生產n－丁醯－4－氨基－3－甲基－苯甲酸甲酯的方法和新化合物n－(4－溴基－2－甲...的製作方法

2023-11-30 14:30:26 2

專利名稱：生產n－丁醯－4－氨基－3－甲基－苯甲酸甲酯的方法和新化合物n－(4－溴基－2－甲 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於製備N-丁醯-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯的改良方法和新化合物N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺。
4』-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯並咪唑)-2-基]甲基]-聯苯基-2-羧酸是一種有價值的血管緊張素拮抗劑，尤其是一種有價值的血管緊張素II拮抗劑(參見EP-A 502 314)。下述這些羧酸類也簡稱為拮抗劑。
在J.Med Chem(醫藥化學雜誌)1993，4040中描述了拮抗劑的合成，它起始於4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(I)，並使其與丁醯氯反應，得到N-丁醯4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(II)(參見以下反應圖解(1))。 然後將化合物(II)在另一些步驟中轉化為拮抗劑。
對化學式(I)的所需起始化合物是只可以不利的方式獲取。例如，可採用4-硝基-間二甲苯(III)作為起始材料經氧化，將其轉化為4-硝基-2-甲基苯甲酸(IV)(參見Liebigs Ann Chem 144，163(1867))，然後將其酯化為4-硝基-2-甲基-苯甲酸甲酯(V)(參見Chem.Ber.102，2502(1969))，並還原成4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(I)(參見同上前文，Chem.Ber.)。對這種製備化合物(II)的方法說明於以下反應圖解(2)中。 如所看出，用於製備化合物(II)的已知方法包括4個獨立步驟，而且第一步(III)→(IV)是特別不利的，因為它需要長反應時間，而且只無選擇性地，因此收率低地導向(IV)。按照J.O.C32134(1967)報導，反應時間需要20小時，且收率在22.5-27％。
因此，仍然需要一種用於製備化合物(II)的方法，其所需步驟更少並能以有利方式提供化合物(II)。
現已發現一種製備N-丁醯4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(II)的方法，其特徵在於用丁醯氯與鄰甲苯胺(VI)反應，得到N-(2-甲基苯基)丁醯胺(VII)，後者經溴化得到N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺(VIII)，再於鈀催化劑存在下通過與一氧化碳和甲醇的反應將其轉化成N-丁醯-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(II)。以下反應圖解(3)說明了按照本發明的這種方法。 步驟(VII)→(VIII)和(VIII)→(II)是尤其令人驚奇地有利，固為它們使(VIII)和(II)各收率達到95％以上。
按照本發明方法的第一步，即完成由化合物(VI)與丁醯氯製取化合物(VII)的反應，可以採用的方法例如為，將化合物(VI)加至一種惰性溶劑例如芳香族溶劑諸如氯苯、甲苯或二甲苯中，然後在溫度為50-100℃下計量加入丁醯氯。除得到所需化合物(VII)外，還產生鄰甲苯胺鹽酸化物，只要需要，對其可通過進一步加熱，使之完全轉化為醯胺。這種反應的進程能隨後形成氯化氫。可加入甲醇破壞所有殘餘丁醯氯。在冷卻反應溶液之後，該醯胺(VII)沉澱，可通過例如過濾將其分離，其純度一般在98％以上，收率一般在92-95％。
按照本發明方法的第二步，即完成使化合物(VII)溴化為化合物(VIII)的過程，可採用的方法例如為，將化合物(VII)加至乙酸中，在10-80℃下加入1-1.3摩爾量的元素溴和另加的乙酸，並繼續在10-80℃下攪拌該混合物20分鐘至3小時，然後加入0.5-5倍體積的水，分離出所形成的沉澱物，用水加以洗滌，並在真空下對其進行乾燥。以這種方式可獲得化合物(VIII)，即N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺，收率一般在95％以上，純度一般99％以上。
按照本發明方法的第三步，即完成在鈀催化劑存在下使化合物(VIII)與一氧化碳及甲醇反應轉化為化合物(II)，可以採用的方法例如為，將化學式(VIII)的化合物和鈀催化劑裝至壓力容器中，然後加入甲醇與任選的一種或多種非甲醇溶劑和鹼的混合物，接著在90-160℃下增壓至一氧化碳壓力為2-30巴，並保持此壓力直至一氧化碳不再被吸收。
按照本發明方法的第三步中，甲醇可以起著反應參與成分和溶劑的作用。任選地可以另外使用一種或數種非甲醇的有機溶劑。優選的另外的有機溶劑包括烴類如己烷、環己烷、庚烷、苯、甲苯、異構二甲苯及其混合物，氯化烴類如氯苯、二氯苯、二氯甲烷及六氯乙烷，腈類如乙腈，醯胺類如二甲基甲醯胺，和醚類如二噁烷和四氫呋喃。使用這些溶劑對增加一氧化碳在溶液中的溶解度有利。這樣其反應步驟可在較低壓力下完成，對於工業規模，這尤其與需要設備較少及工程安全有關。
所用鈀催化劑例如可以是Pd(PPh3)2X2型，在此Ph＝任選取代苯基，X＝滷素，對其也可由PdX2及PPh3原位加以製備。也可加入過量三苯基膦的組分。按化合物(VIII)計，例如，可以使用0.1-1摩爾％的鈀催化劑。
適用鹼的實例包括鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽和醋酸鹽。但是，優選伯、仲及叔胺，尤其三C1-C10烷基胺。按1摩爾化合物(VIII)計，可以採用0.9-5摩爾的鹼，優選1.05-2摩爾的鹼。
按照本發明方法提供了僅以三步法可製備化合物(II)，其收率高及純度好。按照本發明方法，經三個步驟的收率一般都在90-95％。這在獲取化合物(II)及可由化合物(II)獲取拮抗劑方面是一個很大改進。
按照本發明方法的一個實施方案是合成(VIII)而無需化合物(VII)的中間分離。這在技術上有利，因為一種化合物的中間分離總是需要另外的設備，從而減緩了過程，而且一般都由於分離損失及在母液中的殘留而降低了收率。
在該實施方案中，首先描述製備化合物(VII)。在丁醯基化後通過蒸餾脫除由醯胺化所得(VII)的粗溶液中的惰性溶劑。為了脫除殘留惰性溶劑，可以對化合物(VII)的熔融體加水，並再次進行蒸餾。然後，將所得粗產物(VII)與適合於溴化的溶劑混合一起。優選為乙酸、甲酸、丙酸或其以任何比例與水的混合物，以及稀釋的無機酸如硫酸，或僅是水。在惰性溶劑中添加路易斯酸如氯化鋁、溴化鋁、溴化鐵，或添加元素鐵進行溴化處理同樣是可能的。特別優選乙酸以及乙酸與水的混合物。在溫度10-130℃下，優選30-60℃下，直接將溴加至該反應混合物中。按1摩爾化合物(VII)計，可加入0.9-1.1摩爾的溴，優選1-1.05摩爾的溴。
由於所生成的氫溴酸，所用寶貴的溴僅反應了一半。因此，該實施方案考慮了對1摩爾的化合物(VII)只利用0.45-0.95摩爾的溴，利用以氧化劑，優選為過氧化氫對氫溴酸的再氧化以補足至1摩爾的量，從而完成進一步溴化過程。
溴化處理也可利用氫溴酸完成，並在其添加之後加入一種氧化劑。例如可以每摩爾化合物(VII)加入0.9-1.1摩爾的氫溴酸和等當量的氧化劑，優選過氧化氫。只要適宜，也可使用氫溴酸的水溶液。也可使用溴化物，優選用溴化鉀來代替氫溴酸。可使用溴化物，或如溴化物的水溶液。
所有上述合成中的一個技術問題是，溴化處理的產品(VIII)由於其溶解度性能，在該反應進行約30％到70％之後自發地要發生沉澱，並成為一種微粒固體物。對這種所得懸浮物攪拌困難。因此，工業反應僅在高耗費條件下進行。
這個問題可令人驚奇地得以解決，即通過以同時一方面計量加入溴(公差最多20％，優選10-20％，按各自容積流率計)或溴與氧化劑，另一方面計量加入粗產物(VII)，還可是(VII)與適合溴化的溶劑的混合物來完成溴化處理。可將反應物計量加入其中存有一部分適合溴化的溶劑的容器中。該實施方案同樣是按照本發明方法的組成部分。優選初始進料是乙酸與水的混合物，其比例為0.2∶0.8-0.8∶0.2。特別優選為0.25∶0.75-0.5∶0.5。此外，在溴化之前將(微溶的)化合物(VIII)加至該容器中直到出現懸浮液，也改良了其結晶性能。
化學式(VIII)的化合物屬於新穎的。因此，本發明也涉及化學式(VIII)的化合物，即N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺。這個化合物可以按如上所述方法製備。它提供了按照本發明方法製備化學式(II)化合物的關鍵物質。它的發現改進了化學式(II)的化合物並由它生產的拮抗劑的製取。
實施例實施例1合成N-(2-甲基苯基)丁醯胺(VII)將1128.6克的鄰甲苯胺加至500毫升的甲苯中，並將其加熱至90℃。在2小時內滴加134.3克的丁醯氯。完成滴加後，加熱回流該混合物，並在該溫度下持續攪拌直至氣體生成終止。冷卻該混合物至70℃，向其加入12毫升甲醇，並對其繼續攪拌一小時。加熱該混合物，蒸餾出70毫升以脫出甲醇。接著蒸餾出300毫升的甲苯，再加入400毫升的環己烷。冷卻該混合物至10℃，然後過濾、乾燥，得到199.5克(92％收率)的純度98％的產品。
實施例2合成N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺(VIII)在30℃下加入30g的N-丁醯鄰甲苯胺和150g冰醋酸。攪拌加入在66克冰醋酸中含33克溴的溶液，接著於25-30℃下繼續攪拌1小時。然後將300毫升水加到該反應混合物中，繼續攪拌片刻後，對所得反應混合物過濾，用水洗滌結晶，並經真空乾燥。獲得N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺42.5克(98％收率)，其純度在99.4％。
物理數據熔點 146-147℃紅外吸收光譜 3275cm-1，1649cm-11H核磁共振光譜 δ＝0.93(t，3H)，1.62(qt，2H)，2.19(s，3H)，2.31在400兆赫下 (t，2H)，7.35(m，2H)，7.4(s，1H)，9.27(s，1H)。
實施例3無另加溶劑條件下合成(N-丁醯)-4-氨基3-甲基-苯甲酸甲酯(II)將90克N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺(按實施例2獲得)、1.26克雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和3.78克三苯基膦加至壓力反應釜中。關閉反應釜，用氮氣吹掃，加入400毫升甲醇內含78克三丁胺的無氧溶液。抽真空反應釜，然後用一氧化碳加壓至10巴，並將其加熱到130℃。接著維持14巴的壓力4小時，對反應混合物進行高壓液體色譜法(HPLC)分析(外標法)，顯示生成(N-丁醯)-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯，其總收率95％。
然後使反應溶液與活性碳一起煮沸，脫除催化劑，然後在80℃下用500毫升水與之混合。同時，通過蒸餾儘可能脫出同樣多的甲醇。產物沉澱出來，並通過過濾加以分離。獲得無色結晶73.4克(88％收率)，其純度99.5％。
實施例4另加溶劑條件下合成(II)將20克化合物(VIII)與0.56克雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和3.36克三苯基膦一起加至反應釜中。關閉反應釜，用氮氣吹掃。加入已預先脫氣並保持無氧的其內包括21.7克三正丁胺、100毫升甲醇、100毫升氯苯和400毫升甲苯的溶液。對該反應釜抽真空，並加熱到120℃。在此溫度下，用一氧化碳增壓該反應釜至壓力6巴，並對此批物料進行攪拌，直至一氧化碳不再被吸收。冷卻後從反應釜中抽出反應混合物，用活性碳煮沸脫除反應混合物中的催化劑。經高壓液體色譜法分析，得出轉化率84.4％，選擇性93％。
實施例5經由溴/過氧化氫溴化合成N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺(VIII)加入260克甲苯和85.7克鄰甲苯胺，並將此溶液加熱至90℃。在85-95℃下滴加89.5克的丁醯氯。滴加結束後，用86克甲苯衝洗滴液漏鬥，接著加熱回流該混合物，並繼續攪拌直至氣體生成終止，再加一小時的補充反應時間。接著冷卻該混合物至70-75℃。加入8克甲醇，並在75℃下攪拌該混合物1小時。加熱該混合物(至110-130℃)，並蒸餾脫出甲醇和甲苯。在蒸餾接近結束時，加入50克水，再次蒸餾，以便脫出殘餘甲苯。接著冷卻該混合物至90℃。然後添加850克的乙酸，該溶液被冷卻至50℃。然後緩慢滴加67.1克的溴。接著在50℃下計量加入過氧化氫溶液28.6克。繼續攪拌一小時。這樣得到容積非常大且完全不可攪拌的產物。將此懸浮物加至1500克水中，用500克乙酸衝洗該反應器。過濾此懸浮物，並每次用水500克對其洗滌兩次。乾燥後，獲得化合物(VIII)194.3克(95.8％收率)，其純度99.0％。
實施例6經由溴的溴化並同時計量加入合成N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺(VIII)a)在20℃下裝入3087.5克甲苯。再加入814.2克的鄰甲苯胺。同時加熱此溶液至90℃。在85-95℃下於2小時內計量加入850.3克的丁醯氯。計量加入結束後，加熱回流此混合物，並繼續攪拌直至不再形成氣體，並另加一小時的後反應時間。接著冷卻該混合物至70-75℃。加入76克甲醇，並在75℃下攪拌該混合物1小時。加熱此混合物(至110-130℃)，蒸餾出2600克的餾出物，以脫出甲醇和甲苯。蒸餾接近結束時，加入475克水，再次蒸餾，以便脫出殘餘甲苯。總共抽出餾出物950克。接著冷卻該殘渣至90℃。然後加入3000克的乙酸，冷卻該溶液至20℃。
b)裝入3000克的水、3000克的乙酸和30克的化合物(VIII)，並將其加熱到50℃。在50℃下8小時內同時計量加入1225.5克的溴和按照(a)獲得的化合物(VII)的乙酸溶液。繼續攪拌一小時。然後於2小時內將4000克水泵至該反應混合物中，使之冷卻至20℃，並在20℃下攪拌再1小時。將懸浮物轉送至過濾器中進行抽吸過濾。每次用水2375克洗滌該產物3次。乾燥後，獲得化合物(VIII)為1755.6克(90.2％收率)，其純度99.0％。
實施例7經由溴/過氧化氫的溴化並同時計量加入合成N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺(VIII)a)在20℃下裝入823.3克甲苯。再加入217.1克鄰甲苯胺。同時，加熱此溶液至90℃。在85-95℃下於2小時內計量加入226.7克的丁醯氯。計量加入結束後，加熱回流此混合物，並繼續攪拌直至不再產生氣體，並另加一小時的後反應時間。接著冷卻該混合物至70-75℃。加入20克甲醇，並在75℃下攪拌該混合物1小時。加熱此混合物(至110-130℃)，並蒸餾出808克餾出物，以脫出甲醇和甲苯。在蒸餾接近結束時，加入126克水，再次蒸餾，以便脫出殘餘甲苯。總共抽出餾出物934克。接著冷卻該殘餘物至90℃。然後加入400克的乙酸，並使該反應溶液冷卻至20℃。
b)裝入933克的水、666克的乙酸和8克的化合物(VIII)，並將其加熱到50℃。在50℃於4小時內同時計量加入161.1克的溴和按照(a)獲得的化合物(VIII)的50％乙酸溶液。在同樣溫度下，計量加入115.2克30％過氧化氫溶液。反應結束後，加入1066克水，和冷卻此混合物至20℃。過濾和乾燥後，獲得化合物(VIII)為462.7克(80％收率)，其純度89.6％。
權利要求
1.一種製備N-丁醯-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯的方法，其特徵在於用丁醯氯與鄰甲苯胺反應，得到N-丁醯-4-甲基苯胺，而後者經溴化得到N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺，並在鈀催化劑催化劑存在下將其與一氧化碳和甲醇反應轉化為N-丁醯-4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯。
2.按照權利要求1的方法，其特徵在於完成第一步，即將鄰甲苯胺加至一種惰性溶劑中，然後在溫度50-100℃下計量加入丁醯氯。
3.按照權利要求1和2的方法，其特徵在於完成第二步，即將N-丁醯-2-甲基苯胺加至乙酸中，在10-80℃下加入1-1.3摩爾量的元素溴和另加的乙酸，在10-80℃下繼續攪拌此混合物20分鐘-3小時，然後加入0.5-5倍體積的水，移出所形成的沉澱，用水加以洗滌，並在真空壓下對其進行乾燥。
4.按照權利要求1-3的方法，其特徵在於完成按照本發明方法的第三步，即在壓力容器中加入N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺和鈀催化劑，然後加入甲醇、還可有一種或多種非甲醇溶劑和鹼的混合物，然後在90-160℃下用一氧化碳增壓至2-30巴，並保持該壓力直至一氧化碳不再被吸收。
5.按照權利要求1-4的方法，其特徵在於所用鈀催化劑是Pd(PPh3)2X2型的，在此Ph＝任選取代苯基和X＝滷素。
6.按照權利要求1-5的方法，其特徵在於在第三步加入鹼。
7.一種製備N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺的方法，其特徵在於將鄰甲苯胺加至一種惰性有機溶劑中，然後在50-100℃溫度下計量加入丁醯氯，採用對所得的醯胺熔融體加水並再次蒸鎦的方法脫出該溶劑，將由此獲得的粗醯胺與適合溴化的溶劑混合，並在10-130℃溫度下按每摩爾醯胺添加0.45-0.95的溴和足至1摩爾的氧化劑。
8.一種用於製備N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺的方法，其特徵在於在50-100℃下將丁醯氯計量加入至鄰甲苯胺中，用蒸餾方法脫出溶劑，並任選對所得醯胺的熔融體添加水，並進行再次蒸餾。
9.按照權利要求7的方法，其特徵在於完成此溴化處理，即一方面同時計量加入溴和氧化劑和另一方面計量加入醯胺，使其各自容積流率公差最多20％。
10.一種N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁醯胺，其化學式為
全文摘要
按照本發明通過使鄰甲苯胺與丁醯氯進行反應，使該反應產物進行溴化，並使由此得到的溴化物與一氧化碳和甲醇在鈀催化劑存在下進行反應的方法，以一種特別有利的方式獲得N－丁醯－4－氨基－3－甲基－苯甲酸甲酯。本發明也涉及該重要的新穎化學化合物N－(4－溴－2－甲基苯基)丁醯胺。
文檔編號C07B61/00GK1419535SQ01807204
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月15日 優先權日2000年3月28日
發明者L·羅德菲爾德, T·赫普夫納, A·克勞塞納, H·貝雷 申請人:拜爾公司