製備利奈唑胺中間體的方法

2023-11-30 13:48:01 5

專利名稱：：製備利奈唑胺中間體的方法製備利奈唑胺中間體的方法相關申請的交叉參考本申請要求了2005年2月24日提交的序列號為60/656,778,2005年2月24日提交的序列號為60/656,646和2005年6月14日提交的序列號為60/690,822的臨時申請的^l益，其通過引用併入本文。本發明涉及將中間體R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基疊氮化物轉化為中間體8-^!-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基胺的改進方法，以及所述方法在製備利奈唑胺中的用途。利奈唑胺[(S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-嗯唑烷基]甲基]乙醯胺]為抗微生物劑。利奈唑胺為嗯唑烷酮類，經驗式為C16H2。FN304,具有下式(I)的結構formulaseeoriginaldocumentpage9在默克索引(13thedition,Monographnumber:05526，CASRegistryNumber:165800-03-3)中描述了利奈唑胺，為白色晶體，熔點為181.5-182.5。C。在美國專利No.5，688,792(實施例5)、歐洲專利No.717738、以色列專利No.110,802、加拿大專利No.2，168,560和國際專利公開ffiQ95/07271中公開了利奈唑胺及其製備方法。該嚼唑烷酮由Pfizer,Inc.在美國作為注射液、片劑和口服混懸液上市，名為ZYVOX。其主要用於治療醫院性肺炎、皮膚和皮膚組織感染和萬古黴素耐藥性糞腸球菌感染。美國專利No.5,688,792，在下文中稱為'792專利，要求了利奈唑胺及其用於治療微生物感染用途的權益。該專利還公開了但沒有要求下面的製備方法的權益formulaseeoriginaldocumentpage10方案1Bricker,etal.,J.Med.Chem.,39673-679(1996)中也公開了該製備方法，其中其聲明上述路徑避免使用光氣來製備嚼唑烷酮環的氨基曱酸酯前體。其作者還公開了通過使用鄰苯二甲醯亞胺鉀然後通過用甲基胺水溶液脫去鄰苯二甲醯亞胺來避免使用NaN3。在上述合成中，將具有下面的結構(n)的中間體胺，S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺:CH2NH2n不經分離作為油狀產物或在溶液中與乙酸酐反應得到乙醯胺，利奈唑胺(I)。然後按照在'792專利(col.15,11.22-28)所描述的分離利奈唑胺的方法，其中描述了色譜法和所需流分的分離方法，然後蒸發並研磨產物得到純利奈唑胺。由於回收所需的必要處理，所以利奈唑胺的產率較低。在上述合成中，將中間體疊氮化合物，R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基疊氮化物(m)m通過催化氫化在鈀/碳催化劑存在下，在乙酸乙酯溶劑中還原為其相應的胺，3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(n)。這些反應條件導致了不希望有的水平的反應副產物的產生，從而在中間體胺(n)乙醯化為利奈唑胺(i)時產生不希望有的高水平的雙-利奈唑胺(IV)。需要筒單、有效、工業化的方法來生產純中間體(n)，然後用於製備利奈唑胺(i)而無需在最後的研磨或重結晶之前採用複雜和耗時純化處理，如柱色鐠法。本發明提供了這樣的方法。發明簡述在本發明的一個實施方中，所述還原反應通過催化氫化進行，所述方法包括(a)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基疊氮化物(III)與選自下列的除乙酸乙酯外的有機溶劑混合C廣Q直鏈或支鏈脂肪醇，Q-Cu芳香烴，單-、二-或三-C廣C4烷基取代或未取代苯，除乙酸乙酯外的C廣Q(烷基酯和氯代芳香烴，得到混合物；(b)誘導疊氮化物(m)混合物的催化氫化得到S-N-(4-嗎啉基-3畫氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(11)。在本發明的另一實施方案中，提供了將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(m)還原為S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的方法，所述方法包括(a)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基疊氮化物(m)與直鏈或支鏈脂肪CVQ醇或雙相溶劑系統混合，得到反應混合物；和(b)用選自甲酸和其鹽的還原劑進行還原反應，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)。在又另一實施方案中，本發明提供了將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(III)還原為S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)的方法。該方法包括(a)混合R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(III)和C廣C^烷基酯；(b)用選自硼氫化物和其複合物的還原劑在鹼金屬鹼存在下進行還原反應，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(11)。在特別優選的實施方案中，所用的酯為乙酸乙酯。優選地，所述還原劑為硼氬化鈉或硼氫化鉀。優選地，所用的鹼為鹼土金屬氫氧化物，更優選地，為氫氧化鈉。優選地，所述還原反應進行至完全，通過定期TLC或HPLC分析確定所述還原反應何時進行完全來監控。在又另一實施方案中，本發明提供了將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基疊氮化物(III)還原為S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的方法。該方法包括(a)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基疊氮化物(III)與CVCs直鏈或支鏈脂肪醇，單-、二-或三-C廣C4烷基取代或未取代的苯或C廣C4烷基酯混合；和(b)用亞磷酸三乙酯(triethylphosphite)作為還原劑進行還原反應得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(n)。在本發明的另一方面，提供了製備利奈唑胺(I)的方法，所述方法包括上面描述的將疊氮化物(in)還原為胺(n)的方法之一，然後通過本領域中已知的方法將胺(II)進一步還原為利奈唑胺。所得的利奈唑胺相對於無活性的R-對映體和雙-利奈唑胺(IV)具有高化學純度，且為高產量的，無需冗長而複雜的純化步驟，如色譜法。通過本發明的方法，可製得雙-利奈唑胺(IV)雜質含量小於約3.2%、優選小於約1%、更優選小於約0.10%、最優選小於約0.05%的利奈唑胺(I)。此外，通過本發明的方法，可製得無需進行色譜法純化程序的高純度的利奈唑胺(I)。通過採用本文公開的方法，相對於反應副產物雜質，利奈唑胺(I)的純度大於95%，優選大於98%，最優選大於99%。含量小於約3.2%的利奈唑胺(1)的藥物製劑的方法，所述方法包括a)獲得一個或多個批次的利奈唑胺(I)的一個或多個樣品；b)測定各個樣品中的雙-利奈唑胺(IV)水平；c)根據對各批次樣品的測定，選擇用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺(IV)水平小於約3.2%的批次的利奈唑胺(1);和d)用所選的批次製備包含用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺(IV)含量小於約3.2%的利奈唑胺(I)的藥物製劑。發明詳述本文所用室溫是指約18-約25。C,優選約20-約22°C。本文所用雙相溶劑系統可為有機溶劑和水性溶劑混合物。優選地，所述水性溶劑為水。有機溶劑水的比率為約0.1:1-約10:1,優選為約1:1。所述相轉移劑可選自各種已知相轉移劑，包括溴化四丁銨(TBAB)。本發明涉及將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基疊氮化物(III)還原為其相應的胺3-:^-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-甲基胺(II)的新型的改進的方法。如本文所用，通過還原反應將疊氮化物(-N3)基團轉化為胺(-NH2)基團。在上下文中，所述還原反應可包括催化氬化，如，參見Sheradsky,T.inTheChemistryoftheAzidoGroup,Patai,S.Ed.,IntersciencePress(l971),Chapter6,p,331，或使用其它還原劑。在792專利實施例5中公開的製備利奈唑胺的方法，其中採用乙酸乙酯作為溶劑通過氫化作用將相應的疊氮化物(in)還原為相應的胺(n)。與之相反，本發明公開的還原方法中的氫化作用為在無乙酸乙酯溶劑存在下進行，或用曱酸銨作為還原劑在各種溶劑或溶劑系統中進行。在本發明的一個實施方中，還原過程通過催化氬化進行，所述方法包4舌(a)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基疊氮化物(III)與選自下列的除乙酸乙酯外的有機溶劑混合CVC8直鏈或支鏈脂肪醇，CVCu芳香烴，和單-、二-、三-C,-Q烷基取代或未取代的苯，除乙酸乙酯外的CVQ烷基酯和氯代芳香烴，得到混合物；(b)誘導所述疊氮化物(III)混合物的催化氬化得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)。在該方法中，乙酸乙酯不以可作為溶劑或共溶劑的量存在。無乙酸乙酯存在不包括乙酸乙酯以痕量或以不足以發揮溶劑功能的少量存在。步驟(a)中最優選的有機溶劑為曱苯。為了獲得完全溶解，優選地，所述有機溶劑的量為約28-約40體積，更優選為約35體積(g/mL)。這些體積要小於792專利中提到的體積，因此具有優勢。優選地，當在步驟(a)中混合疊氮化物和有機溶劑時，要達到完全溶解。一般而言，本領域中已知的疊氮化合物的催化氬化通常通過用氮氣衝洗反應混合物3次，用1.5atm的氫氣衝洗反應混合物3次進行，同時保持溫度為約-5。C-約35°C，優選為室溫。所述催化氫化進行至完全優選通過用定期TLC或HPLC分析來監控。該還原反應在催化劑存在下進行。所用催化劑為貴金屬催化劑，如拍、把。優選地，所述貴金屬催化劑為鈀。所述貴金屬催化劑可在惰性載體上如碳、活性炭或氧化鋁(alumina)。優選地，所述貴金屬催化劑為鈀,灰Pd/C。優選地，所述貴金屬催化劑的量為疊氮化合物的約2-20%。優選地，所述催化氬化反應在任何形式的銨包括水溶液和氣體形式、水，C廣C2醇、水或氫氧化鈉存在下進行，其在步驟(a)中加入到反應混合物中。優選地，在步驟(a)中使氨氣在反應混合物中鼓泡通入或將氬氧化銨混合到反應混合物中。在步驟(b)中一旦得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)，可通過本領域中已知的任何方法回收。優選地，通過過濾進行回收，更優選地，通過硅藻土濾器並除去溶劑。在本發明的另一實施方案中，提供了一種方法，其中通過下述方法將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基疊氮化物(m)還原為S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(a)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基疊氮化物(III)與直鏈或支鏈脂肪CVC8醇或雙相溶劑系統混合，得到反應混合物；和(b)用選自曱酸和其鹽的還原劑進行還原反應，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(11)。優選地，所述有機溶劑的量為約10-約25體積，更優選為約15體積(g/mL)。在已知先有技術方法中，要用較大量的溶劑以達到完全溶解。步驟(a)中最優選的溶劑為乙醇或丁醇。優選地，所述還原劑為甲酸銨。該還原反應在催化劑存在下進行。所用催化劑為鋅或貴金屬催化劑，如鉑、耙。優選地，所述貴金屬催化劑為鈀。所述貴金屬催化劑可在惰性載體上如碳、活性炭或氧化鋁。優選地，所述貴金屬催化劑為4巴碳Pd/C。優選地，所述貴金屬催化劑的量為疊氮化合物的約2-20%,而鋅的量為疊氮化合物的約1-2當量。優選地，所述還原反應進行至完全，用定期TLC或HPLC分析進行判斷。在步驟(b)中一旦得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-甲基胺(II)，可用本領域已知的任何方法回收。優選地，通過過濾回收，更優選地，通過硅藻土濾器並除去溶劑。在又另一實施方案中，本發明提供了將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基疊氮化物(m)還原為S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(l1)的方法。該方法包括(a)混合R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(III)和CVC^烷基酯；(b)用選自硼氫化物和其複合物的還原劑在石威金屬鹼存在下進行還原反應，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(11)。在特別優選的實施方案中，所用的酯為乙酸乙酯。優選地，所述還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。優選地，所用的鹼為鹼土金屬氫氧化物，更優選地，為氫氧化鈉。優選地，通過採用定期TLC或HPLC分析使還原反應進行完全，並判斷何時所述反應進行完全。在又另一實施方案中，本發明提供了將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基疊氮化物(III)還原為S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(II)的方法。該方法包括(a)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-甲基疊氮化物(III)與CVC8直鏈或支鏈脂肪醇，單-、二-、三-C廣C4烷基取代或未J^代的苯或C廣Q烷基酯混合。(b)用亞磷酸三乙酯作為還原劑進行還原反應，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)。優選地，將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(ni)與甲苯、苯或乙酸乙酯混合，甲苯為更優選的。優選地，通過採用定期TLC或HPLC分析使還原反應進行完全，並判斷何時所述反應進行完全。在本發明的另一方面，提供了製備利奈唑胺的方法，其包括上面描述的將疊氮化物(III)還原為胺(II)的方法之一，然後用本領域中已知的方法進一步將胺(II)還原為利奈唑胺。相對於無活性的R-對映體和雙-利奈唑胺，所得利奈唑胺具有高化學純度和高產率，無需採用冗長而複雜的純化步驟如色鐠法。在本方法優選的實施方案中，提供了一罐法(onepotprocess),其中胺(II)不從還原反應混合物中沉澱出，而是通過乙醯化作用直接在溶液中轉化為利奈唑胺。即使沒有胺(II)的沉澱作用和/或進一步純化，也可產生不含不希望有的水平的雜質的利奈唑胺(I)，從而不需要用象色譜法那樣的方法純化。當用本發明的方法生產利奈唑胺(I)時，其為高純度的，並基本上不含副產物和不希望有的水平的雜質如雙-利奈唑胺。此外，通過本發明的方法生產純中間體胺(II)的能力避免了對冗長、昂貴且耗時的純化步驟的需要。在製備利奈唑胺的公開的程序中，在將胺轉化為利奈唑胺的乙醯化步驟後需要純化步驟。這就需要冗長的色譜法程序和對所需流分的分離，然後蒸發並研磨產物以得到純利奈唑胺(參見，如美國專利No.5,688，792,atcol.15,11.22-28)。這種操作方法耗時、昂貴且不可避免地降低產量。採用本發明的方法，可得到雙-利奈唑胺雜質含量小於約3.2%、優選小於約1%、更優選小於約0.10%、最優選小於約0.05%的利奈哇胺(I)，。此外，採用本發明的方法，可得到高純度的利奈唑胺(I)而無需進行色譜法純化程序。通過採用本文公開的方法，可得到相對於反應副產物雜質純度高於約95%、優選高於約98%、最優選高於約99%的利奈唑胺(I)。含量小於約3.2%的利奈唑胺(1)的藥物製劑的方法，所述方法包括(a)獲得一個或多個批次的利奈唑胺的一個或多個樣品(I);(b)測定各個樣品中雙-利奈唑胺(IV)的水平；(c)根據對各個批次樣品的測定，選擇用HPLC峰面積法測定雙誦利奈唑胺(IV)水平低於約3.2%的利奈唑胺(1)的批次；和(d)用所選的批次來製備用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺(IV)含量小於約3.2%的利奈唑胺(1)的藥物製劑。優選地，用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺(IV)含量小於約0.25%。更優選地，小於約0.10%，最優選小於約0.05%。如果步驟(b)中用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺含量高於3.2%，可通過從乙酸乙酯結晶來降低。已參照特定的實施方案描述了本發明，本領域熟練技術人員可從說明書了解其他實施方案。本發明還通過參考下面的詳細描述組合物製備和本發明方法用途的實施例做進一步限定。對本領域熟練技術人員顯而易見的是，可對許多原料和方法進行改進而不偏離本發明的範圍。實施例實施例l-比較實施例，根據美國專利No.5，688，792通過催化氳化從疊氮化物(III)中間體製備利奈唑胺在1L反應器中加入6gR-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基疊氮化物(III)和150ml乙酸乙酯，然後加入0.6gPd/C。將該系統用氮氣沖洗3次，用氫氣衝洗3次。將氫氣的壓力設為1.5atm。將反應混合物在RT下攪拌，用定期TLC或HPLC監控反應直至反應完全。通過硅藻土過濾反應混合物，在RT下在三乙基胺存在下用乙酸酐處理所得溶液。濾出沉澱，乾燥，得到含雙-利奈唑胺(IV)3.2。/。的利奈唑胺(I)晶型IV。實施例2-通過催化氫化從疊氮化物(III)中間體製備利奈唑胺在1L反應器中加入9gR-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(III)和150ml甲苯，然後加入0.6gPd/C和20ml氬氧化銨。將該系統用氮氣衝洗3次，用氫氣沖洗3次。將氫氣的壓力設為1.5atm。將反應混合物在RT下攪拌，用定期TLC或HPLC監控反應直至反應完全。用硅藻土過濾反應混合物，所得溶液在RT下用1.5-5當量的乙酸酐處理。濾出形成的沉澱，乾燥，得到利奈唑胺(I)。未檢測到雙-利奈唑胺(4)的痕跡，表明其中含不超過0.01%(w/w)的雙-利奈唑胺(4)。實施例3-通過催化氫化和氫氧化銨從疊氮化物(III)中間體製備不含(R)-利奈唑胺對映體的利奈唑胺在10L反應器中加入150gR-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基疊氮化物(III),然後加入15gPd/C在5L甲苯中的溶液。最後，加入500ml氬氧化銨。將該系統用氮氣衝洗3次，用氪氣沖洗3次。將氫氣的壓力設為1.5atm。將反應混合物在RT下攪拌，用定期TLC或HPLC監控反應直至反應完全。通過^fe藻土過濾反應混合物。向上面形成的包含(S)-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(11)的溶液中逐滴加入乙酸酐(2當量)。將反應混合物在RT下攪拌4小時。在此期間，沉澱出利奈唑胺(I)晶體。過濾該晶體，乾燥。(％利奈唑胺的R-對映體0.6%(w/w)。實施例4-用催化氫化和氨氣(ammoniiimgas)從疊氮化物(IH)中間體製備不含(R)-利奈唑胺對映體的利奈唑胺在10L反應器中加入150g1^-:^-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基疊氮化物(III)和5L曱苯，然後加入15gPd/C(含52%水的10%Pd/C)。將該系統用氨氣鼓泡通入2小時，然後用氮氣衝洗3次，用氫氣沖洗3次。將氫氣的壓力設為1.5arm。將反應混合物在RT下攪拌，直至反應完全。通過硅藻土過濾反應混合物，在RT下用60ml乙酸酐處理所得溶液。濾出沉澱，乾燥，得到利奈唑胺(I)晶型IV(純度99.5%,產率91%)。實施例5-通過催化氫化製備中間體胺(II)在10L反應器中加入150gR-N畫(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5國Pf唑烷基-甲基疊氮化物(ni)，然後加入15gPd/C在5L甲苯中的溶液。最後加入500ml氫氧化銨。將該系統用氮氣衝洗3次，用氫氣沖洗3次。將氫氣的壓力設為1.5atm。將反應混合物在RT下攪拌，用定期TLC或HPLC監控反應直至反應完全。通過硅藻土過濾反應混合物。靜置和/或冷卻沉澱出S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)白色固體，過濾，在5(TC下乾燥過夜。(晶型C,用HPLC測定的總純度為98.6%)。實施例6-通過催化氫化從疊氮化物(III)中間體製備利奈唑胺在IOL反應器中，加入150gR-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基疊氮化物(I^)和5L甲苯，然後加入15gPd/C(含520/。水的10%Pd/C)。將該系統用氨氣鼓泡通入2小時，然後用氮氣衝洗3次，用氫氣衝洗3次。將氫氣的壓力設為1.5atm。將反應混合物在RT下攪拌，用定期TLC或HPLC監控反應直至反應完全。通過硅藻土過濾反應混合物，在RT下用60ml乙酸酐處理所得溶液。濾出沉澱，千燥，得到晶體利奈唑胺(I)(純度99.5%,產率91%)。實施例7-通過催化氬化從疊氮化物(III)中間體製備利奈唑胺在10L反應器中加入150gR-]^-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-甲基疊氮化物，然後加入7.5gPd/C在5.25L甲苯中的溶液。最後，用氨氣鼓泡通入1小時。將該系統用氮氣衝洗3次，用氬氣沖洗3次。將氫氣的壓力設為1.7atm。將反應混合物在RT下攪拌，接著反應直至反應完全。過濾反應混合物。蒸出甲苯至幹。將4.5L乙酸乙酯加入到(S)-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-;5-嗯唑烷基-甲基胺的殘留物中。將該混合物加熱至溶解，過濾。向該溶液中逐滴加入乙酸酐(至少2.5當量)。在RT下攪拌反應混合物2小時(直至反應完全，如果需要，再加入更多的乙酸酐)。在此期間，沉澱出利奈唑胺。過濾晶體，乾燥(晶型IV)。無需進一步純化。實施例8-用甲酸銨製備中間體胺(II)在三頸燒瓶中加入6.4gR-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基疊氮化物(m),然後加入2.5g甲酸銨、23ml乙醇和2^g鋅粉。將反應混合物在RT下攪拌，用定期TLC或HPLC監控反應直至反應完全。然後加入60ml丙酮。過濾反應混合物，蒸發得到固體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基-甲基胺(II)(晶型A,用HPLC測定總純度為96.5%)。實施例9-用還原劑甲酸銨(和氫氧化銨)從疊氮化物(III)中間體製備不含(R)-利奈唑胺對映體的利奈唑胺在三頸燒瓶中加入6.4gR-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基疊氮化物(ni),然後加入100ml丁醇、2.5g甲酸銨和1.3g10%把碳。將反應混合物在80。C下攪拌6小時。過濾反應混合物。向該有機溶液中加入4ml三乙基胺，將混合物冷至(TC。逐滴加入4.7ml乙酸酐。濾出從反應混合物中沉澱出的利奈唑胺(I)。得到2.45g千燥的利奈唑胺(I)晶型IV(純度93.2%;50%產率)。實施例10一用還原劑甲酸銨從疊氮化物(III)中間體製備利奈喳胺在三頸燒瓶中加入6.4gR-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基疊氮化物(m)，然後加入2.5g曱酸銨、2.6g鋅粉、0.6gTBAB和lOOmll:l的乙酸乙酯水混合物。將反應混合物在RT下攪拌2小時，然後加熱回流10小時。過濾反應混合物。分離各相，將水相用乙酸乙酯萃取2次。合併所有有機相，加入4ml三乙基胺，將該混合物冷至0。C。逐滴加入4.7ml乙酸酐。將反應混合物攪拌過夜。得到3.6g乾燥利奈唑胺(I)(純度98.7%,54%產率)。實施例11-用還原劑硼氫化鈉從疊氮化物(in)中間體製備利奈唑胺在三頸燒並瓦中加入IOgR-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(ni)，然後在氮氣下加入lgTBAB、2gNaBH4、1gNaOH顆粒和100ml乙酸乙酯。將反應混合物保持在55X:下過夜。加入水，分離各相。水相用乙酸乙酯洗滌2次。合併有機相。向溶液中加入三乙基胺(IOml)，然後加入10ml乙酸酐。將溶液攪拌過夜。加入30ml石油醚，誘導利奈唑胺(I)晶體沉澱。得到2.6g白色晶體(純度％.2%產率35%)。從胺(II)中間體製備利奈唑胺在25。C下向裝有29g晶體(5)-1^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-賺唑烷基-甲基胺(II)的燒瓶中加入200ml甲苯。逐滴加入乙酸酐(2.5當量)。將反應混合物攪拌過夜。過濾從反應混合物中沉澱出的利奈唑胺(I)。將所得沉澱在烘箱中在50。C下乾燥過夜。所得晶體經PXRD分析顯示為利奈唑胺(I)晶型IV。產率為84.9%,(R)-利奈唑胺對映體含量為0.03%。此外，未檢測到有雙-利奈唑胺(IV)的痕跡，表明雙-利奈唑胺(IV)的含量低於0.01%(w/w)。實施例13-用乙酸酐從胺(II)中間體製備不含雙-利奈唑胺(IV)和(R)-利奈唑胺對映體的利奈唑胺向包含所得(3)-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)的溶液中逐滴加入乙酸酐(2當量)。將反應混合物在RT下攪拌4小時。在此期間，沉澱出粗品利奈唑胺(I)。過濾晶體，乾燥(％利奈唑胺的R-對映體0.6%(w/w)。實施例14-用乙酸乙酯從胺(II)中間體製備利奈唑胺將3gS-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)與50ml乙酸乙酯混合。加入3ml三乙基胺，將所得混合物冷至0。C。逐滴加入2.5ml乙酸酐。將反應混合物攪拌過夜。得到2.5g千燥利奈唑胺(I)晶型IV(純度98.3%產率70%)。實施例15-批處理法將利奈唑胺(1.7g,含3.15%雙-利奈唑胺)與乙酸乙酯(110ml，66V)混合併加熱回流。趁熱過濾該渾濁溶液得到澄清溶液。冷至室溫，過濾晶體，乾燥。得到1.22g(71.3。/。產率)，並分析其雙-利奈唑胺含量。雙-利奈唑胺含量為0.02%。將利奈唑胺(15g,含0.16。/。雙-利奈唑胺)與乙酸乙酯(450ml，30V)混合併加熱回流。趁熱過濾該渾濁溶液得到澄清'溶液。冷至室溫，過濾晶體，乾燥。得到12.5g(83.3。/。產率)並分析其雙-利奈唑胺含量，未4全測到雙-利奈唑胺。HPLC方法ColumnHypersilGold150x4.6,5p檢測限0.1%洗脫劑0.01MK2HPO4:MeOHA:80:20B:50:50表ltableseeoriginaldocumentpage24權利要求1.一種通過催化氫化從R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基疊氮化物(III)製備S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的方法，所述方法包括(a)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基疊氮化物(III)與選自下列的除乙酸乙酯外的有機溶劑混合C1-C8直鏈或支鏈脂肪醇，C6-C12芳香烴，單-、二-或三-C1-C4烷基取代或未取代的苯，除乙酸乙酯外的三-C1-C4烷基酯和氯代芳香烴，得到混合物；和(b)誘導所述疊氮化物(III)混合物的催化氫化，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)。2.權利要求l的方法，其中步驟(a)中的混合進行至完全溶解。3.權利要求1或2的方法，其中步驟(a)中的有機溶劑為曱苯。4.權利要求1、2或3的方法，其中所述有機溶劑的量為約28-約40體積(g/mL)。5.權利要求1-3或4的方法，其中所述有機溶劑的量為約35體積(g/mL)。6.權利要求1的方法，其中催化氫化進行至完全通過採用定期TLC或HPLC分析來監控。7.權利要求1或6的方法，其中催化氫化在貴金屬催化劑存在下進行。8.權利要求7的方法，其中所述貴金屬催化劑為鉑、4巴。9.權利要求7的方法，其中催化氫化在載於惰性載體如碳、活性炭或氧化鋁上的貴金屬催化劑存在下進行。10.權利要求9的方法，其中所述貴金屬催化劑為4巴碳Pd/C。11.權利要求7的方法，其中所述貴金屬催化劑的量為疊氮化合物的約2-約20%。12.權利要求l-5或6的方法，其中催化氬化在任何形式的銨包括水溶液和氣體形式、水、氫氧化鈉或CVC2醇、水或氬氧化鈉的存在下進行。13.權利要求12的方法，其中催化氪化在氨氣或氬氧化銨存在下進行。14.權利要求1-12或13的方法，還包括將胺(II)轉化為利奈唑胺(I)。15.權利要求14的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約3.2%的雙-利奈唑胺(IV)。16.權利要求14的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約1。/。的雙-利奈唑胺(IV)。17.權利要求14的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約0.1。/。的雙-利奈唑胺(IV)。18.權利要求14的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約0.05%的雙-利奈唑胺(IV)。19.權利要求14的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約95%。20.權利要求14的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約98%。21.權利要求14的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約99%。22.—種通過催化氫化從R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基疊氮化物(III)製備S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的方法，所述方法包括混合R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基疊氮化物(III)和直鏈或支鏈脂肪cvc8醇或雙相溶劑系統，得到反應混合物；用選自曱酸和其鹽的還原劑還原所述疊氮化物(m)，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)。23.權利要求22的方法，其中所述醇為乙醇或丁醇。24.權利要求22或23的方法，其中所迷醇的量為所述疊氮化合物的約10體積-約25體積。25.權利要求22、23或24的方法，其中所述醇的量為所述疊氮化合物的約15體積(g/mL)。26.權利要求22-24或25的方法，其中所述雙相溶劑的水性溶劑為水。27.權利要求22-25或26的方法，其中所述雙相溶劑的有機溶劑為乙酸乙酯。28.權利要求22-26或27的方法，其中所述雙相溶劑的有機溶劑水的比率為約0.1:1-約10:129.權利要求28的方法，其中所述雙相溶劑的有機溶劑水的比率為約1:1。30.權利要求22的方法，其中所述方法包括相轉移劑，所述相轉移劑為溴化四丁銨(TBAB)或Aliquot336。31.權利要求22的方法，其中所述還原劑為甲酸銨。32.權利要求22的方法，其中還原反應在鋅或載於惰性載體如碳、活性炭、氧化鋁或鋅上的貴金屬催化劑存在下進行。33.權利要求32的方法，其中所述貴金屬催化劑為鈀碳Pd/C。34.權利要求22的方法，其中所述貴金屬催化劑的量為所迷疊氮化合物的約2-20%。35.權利要求32的方法，其中鋅的量為所述疊氮化合物的約1-2當量。36.權利要求32的方法，其中所述還原反應進行至完全通過採用定期TLC或HPLC分析來判斷。37.權利要求22的方法，還包括將所述胺(II)轉化為利奈唑胺。38.權利要求37的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約3.2%的雙-利奈唑胺(IV)。39.權利要求38的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約1。/。的雙-利奈唑胺(IV)。40.權利要求39的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約0.1。/。的雙-利奈唑胺(IV)。41.權利要求37的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約0.05。/。的雙-利奈唑胺(IV)。42.權利要求37的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約95%。43.權利要求37的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約98%。44.權利要求43的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約99%。45.—種通過還原反應從R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基疊氮化物(m)製備S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)的方法，所述方法包括問混合R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基疊氮化物(in)和c,-(^烷基酯；和(b)用選自硼氫化物和其複合物的還原劑在鹼金屬鹼存在下進行還原反應，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(11)。46.權利要求45的方法，其中所述酯為乙酸乙酯。47.權利要求45的方法，其中所述還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。48.權利要求45的方法，其中所述還原反應進行至完全通過採用定期TLC或HPLC分析來判斷。49.權利要求l的方法，還包括將胺(II)轉化為利奈唑胺(I)。50.權利要求49的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約3.2%的雙-利奈唑胺(IV)。51.權利要求49的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約1。/。的雙-利奈唑胺(IV)。52.權利要求49的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約0.P/。的雙-利奈唑胺(IV)。53.權利要求49的方法，其中所生產的利奈唑胺(I)包含少於約0.05。/。的雙-利奈唑胺(IV)。54.權利要求49的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約95%。55.權利要求49的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約98%。56.權利要求49的方法，其中所生產的純利奈唑胺(I)相對於反應副產物雜質的純度大於約99%。57.—種將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基疊氮化物(III)還原為S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)的方法，所述方法包括(a)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(III)與C廣Q直鏈或支鏈脂肪醇，單-、二-、三-C廣C4烷基取代或未取代的苯或C廣C4烷基酯混合；(b)用辨酸三乙酯作為還原劑進行還原反應得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基胺(II)。58.權利要求57的方法，其中將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物(III)與甲苯、苯或乙酸乙酯混合。59.權利要求57的方法，其中將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基疊氮化物(III)與甲苯混合。60.權利要求57的方法，其中將還原反應進行至完全的監控方61.—種製備包含用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺含量小於約3.2%的利奈唑胺的藥物製劑的方法，所述方法包括a)獲得一個或多個批次的利奈唑胺的一個或多個樣品；b)測定各個樣品中雙-利奈唑胺的水平；c)根據對各批次樣品的測定，選擇用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺的水平小於約3.2%的批次的利奈唑胺；和d)用所選的批次製備包含用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺含量小於約3.2%的利奈唑胺的藥物製劑。62.權利要求61的方法，其中當步驟b)中用HPLC峰面積法測定的水平高於約3.2%時，將所述利奈唑胺從乙酸乙酯中結晶。63.—種製備包含用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺含量小於約3.2%的利奈唑胺的藥物製劑的方法，所述方法包括a)獲得一個或多個批次的利奈唑胺的一個或多個樣品；b)測定各個樣品中雙-利奈唑胺的量；c)確定步驟b)中用HPLC峰面積法測定的雙-利奈唑胺的量是否小於約3.2%;和d)如果步驟b)中用HPLC峰面積法測定的雙-利奈唑胺的量為約3.2%或更高，則通過從乙酸乙酯中結晶來純化，直至用HPLC峰面積法測定雙-利奈唑胺的量小於約3.2%;並用經這樣純化的利奈唑胺來製備藥物製劑；或e)如果步驟b)中用HPLC峰面積法測定的雙-利奈唑胺的量小於約3.2%，則用該利奈唑胺來製備藥物製劑。64.—種製備利奈唑胺(I)的方法，所述方法包括(a)通過下面的方法將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基疊氮化物(III)還原為3-1^-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)，所述方法包括(i)將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-S-嚼唾烷基-甲基疊氮化物(m)與選自下列的除乙酸乙酯外的有機溶劑混合C廣Q直鏈或支鏈脂肪醇，(:6-。12芳香烴，單-、二-或三-C廣C4烷基取代或未取代的苯，除乙酸乙酯外的三-C廣C4烷基酯和氯代芳香烴，得到混合物；誘導所述疊氮化物(ni)混合物的催化氫化，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II);或(ii)混合R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基疊氮化物(m)和直鏈或支鏈脂肪CVC8醇或雙相溶劑系統，得到反應混合物；用選自甲酸和其鹽的還原劑還原所述疊氮化物(III)，得到5->^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II);或(iii)混合R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基疊氮化物CIII)和C「Q烷基酯；用選自硼氫化物和其複合物的還原劑在鹼金屬鹼存在下進行還原反應，得到S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(II);和(b)將上面步驟(i)、(ii)或(iii)中產生的胺(II)轉化為利奈唑胺(I)。全文摘要本發明提供了將R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基疊氮化物(III)轉化為中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺的改進方法，所述方法較以前的方法產生更少的副產物。然後將所述胺(II)轉化為相對於無活性的R-對映體和雙-利奈唑胺(IV)具有高化學純度和高產率的利奈唑胺(I)，無需冗長而複雜的純化步驟如色譜法。文檔編號C07D263/00GK101128442SQ200680005849公開日2008年2月20日申請日期2006年2月23日優先權日2005年2月24日發明者S·法恩,T·尼達姆,V·布勞德申請人:特瓦製藥工業有限公司