用於兒童和年輕成人的多種維生素糖漿的製作方法

2024-02-25 01:37:15 1

專利名稱：用於兒童和年輕成人的多種維生素糖漿的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含水糖漿形式的改良的藥物和飲食組合物，其主要包括(a)建議兒童或年輕成人攝取的維生素，(b)適當的鈣源，(c)至少一種氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一種增溶劑，(f)至少一種選自甜味劑、調味劑、香味增強劑、防腐劑、抗氧化劑、共溶劑中的另外製劑和(g)水。
2.背景技術維生素和礦物製劑通常給予以處理特定的醫藥條件或作為一般的營養補充劑。近來的研究已說明維生素和礦物質起重要的生理作用並在這些營養物的缺失或過量和人類某些疾病的病原學之間有關聯。參閱例如Diplock的「Antioxdant Nutrients and Disease Prevention An Overview」Am J.Clin.Nutr.，53189-193(1991)；Documenta Geigy Scientific Thbles，457-497，(Diem and Cemtuereds.7版1975)。
也認識到各種人類群體需要不同量和種類的維生素和礦物質以防止或緩和疾病，以及保持一般良好的健康。例如，已知賴氨酸是一種增強胃的重要胺基酸並與維生素D3一起，改進鈣的吸收。現有技術使用賴氨酸作為營養添加劑可以通過下述文獻進行最好的說明Albanese A.A.等人在NY state J，Med.1955；55，3453-3456中描述了賴氨酸在嬰兒食品中的添加，Grabam G.G.等人在Am.J.Clin.Nutr.1969；22(11)，1459-1468中描述在嬰兒中評估富含賴氨酸的小麥粉的影響。CivitelliR.等人，在Nutrition 1992；8(6)，400-405中，揭示(L)-賴氨酸和鈣在人類中的代謝。Fürst P.，在Nutrition 1993；9(1)，71-72中提出(L)-賴氨酸在預防和治療骨質疏鬆症中作為營養的工具。Flodin N.W.，在J.Am.Coll.Nutr.1997；16(1)，7-21中，綜述賴氨酸的代謝作用、藥理學和毒理學。
國際專利申請案WO 03/035027，例如，揭示了一種兒童用的可嚼片，其包括多種維生素組合物、賴氨酸和掩蓋味道的製劑。
俄國專利RU2 189 753號提出可供從出生日到5個月的嬰兒營養的滅菌牛奶產物，其包括牛奶、乳清蛋白質濃縮物、油類、糖、礦物質、水溶性維生素、脂溶性維生素、肌醇、L-肉鹼、牛磺酸和水。
德國實用新型DE201 16 346 U1揭示一種基於維生素、葉酸、鎂、精氨酸、輔酶Q10、類胡蘿蔔素和ω脂肪酸的微量營養組合產物。然而，該文件清楚地陳述那些組份具有低的混溶性，並難以獲得均質的組合物，特別是其含水溶液形式，因為一些組份可能部分或完全成為不可溶的，或在體內具有低吸收。因此，DE201 16 346U1提議將不同的活性成分分成不同的劑型。
不管先前努力改善維生素、礦物質和胺基酸的增補劑，特別是用於兒童，傳統的增補具有多個缺陷。一個值得注意的問題是歸因於不良的混溶性，以及可比擬的高含量的不同維生素，劑型成為非常大的體積，且不易吞咽，尤其是對於兒童。
因此，起因於使兒童順從服用不同劑型的問題，以便完全包括有關微量營養的需求。
因此，對人類，特別是兒童及/或青少年具有提供必要胺基酸和維生素的補充需求。
此外，到目前為止可供兒童利用的維生素和礦物質製劑，並未提供改善食慾及生長的足夠的活性成分。
因此，有要求為兒童提供克服現有技術的前述缺陷的多種維生素和礦物質的補充劑。
發明簡述令人驚訝的是，已經發現以含水糖漿形式的藥物或飲食組合物是最適合兒童的微量營養品，其高度穩定，並提供兒童良好的順從性，它基本上由(a)推薦由兒童或年輕成人攝取的維生素，(b)鈣源，(c)至少一種選自精氨酸和賴氨酸的氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一種增溶劑，(f)至少一種選自甜味劑、調味劑、香味增強劑、防腐劑、抗氧化劑、共-溶劑的另外製劑，以及(g)水所組成。
本發明的另一方面是補充兒童或年輕成人的飲食需求的方法，該方法包括對該兒童或年輕成人投與一種飲食補充量的根據本發明的藥物或飲食單位劑型。
此外，本發明是關於使用根據本發明的藥物或飲食單位劑型，來製備可供補充兒童或年輕成人的飲食需要的醫藥或飲食組合物。
此外，本發明關於一種根據權利要求1至9中任一項的藥物或飲食單位劑型的製劑部分的藥物套合，其包括兩個隔間(I)和(II)，其中隔間(I)含有(a)推薦用於兒童或年輕成人攝取的維生素，(b)鈣源，(c)至少一種氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一種增溶劑，(f)至少一種選自甜味劑、調味劑、香味促進劑、防腐劑、抗氧化劑、共-溶劑的另外製劑；以及隔間(II)含有(g)水，並視需要含有(e)和(f)的液體組份。
發明詳述將組份(a)至(d)與組份(e)至(g)一起調配，成為一種穩定的調配物。該調配物為一種供口服的穩定含水糖漿的形式。
在上下文中所使用的『人』或『其需要之人』或『患者』一詞，是關於需要改善其營養狀態的健康的女性或男性兒童及年輕成人。一般來說，這種人是指在10個月到20歲之間的人，優選是平均年齡為8歲的1到15歲之間的人。
本文中所使用的『有效含量』一詞，意指當以單一劑量形式一起投與組份(a)至(d)時，足以改善營養狀態的含量。一般來說，組份(a)至(d)的組合顯示協同作用，其意是指對營養狀態的影響高於由單一組份(a)至(d)及/或僅有單一組份(a)、(b)、(c)和(d)的添加影響所預期的。
名詞『推薦由兒童或年輕成人攝取的維生素』，應理解為對年輕人有益的維生素。
各種維生素(a)對兒童攝取是安全的。這些維生素包括，例如維生素A或β-胡蘿蔔素、維生素B1(如硫胺素或單硝酸硫胺素)、維生素B2(如核黃素)、維生素B3(如煙酸)、維生素B6(如吡哆素或鹽酸吡哆素)、維生素B9(葉酸)、維生素B12(氰鈷胺素或羥基鈷胺素)、維生素H(生物素)、維生素C(抗壞血酸)、維生素D、維生素E(如dl-α乙酸鹽)、維生素K、D-泛醇(Dexpanthenol)、煙醯胺(尼克醯胺)、生育酚及其混合物。這類維生素可從熟知本技術者已知的來源購得，如Hoffmann-LaRoche Inc.(Nutley，N.J.)。
根據本發明優選的劑型含有至少一種選自β-胡蘿蔔素、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D3、維生素E、葉酸、D-泛醇、煙醯胺和生物素中的維生素，特別是這類劑型，其中由維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素D3、維生素E、D-泛醇和煙醯胺所組成的多維生素混合物。
此外，優選的鈣源(b)是選自乳酸鈣和碳酸鈣，最好是乳酸鈣。
優選的氨基二酸(c)是精氨酸和賴氨酸的混合物。
已知精氨酸是半-必需的胺基酸，因為它通常在人體內含成，但含量不足以涵蓋年輕、正在生長對象的所需。已經證實精氨酸對內分泌功能的影響，並已知其刺激兒茶酚胺、胰島素、胰高血糖素、助乳激素和生長激素的釋放。它也是氧化氮(NO)的前驅物，並認為許多精氨酸的臨床作用是通過其對內皮-衍生的鬆弛因數的影響而調解。
補充精氨酸顯然能夠向上-調節免疫功能，並在免疫營養中精氨酸起重要的作用(按照定義為對免疫功能提供特定營養影響)。精氨酸對小兒科護理中可視為有前途的治療因數，它是NO-合成酶的基質，因為NO在平滑肌放鬆與血流中起主要作用。特別是，一些作者預見這種胺基酸在預防和治療呼吸道問題上，與已提及的在免疫系統中的活性一起有明顯作用。精氨酸的臨床應用的範圍很廣。例如，已經描述該胺基酸有利於具有降低免疫防禦的個體。因為精氨酸的NO-刺激影響，也已報導了該胺基酸對預防及治療心血管疾病是有用的。
賴氨酸是肉鹼的內源合成所必需的，其通過奶與肉以外源的方式提供，在發展中國家經常缺乏這兩種飲食組份。肉鹼是通過線粒體膜輸送長鏈脂肪酸所必需的。在線粒體中，發生脂肪酸的β-氧化作用，因此在禁食期間或在持續體育活動期間提供能量。肉鹼缺乏的臨床症狀為例如肌肉無力、張力減退和腸運動障礙。稻米、小麥、粟、燕麥和裸麥含有極低量的賴氨酸。對於以穀物作為其主要蛋白質來源的族群，建議賴氨酸作為飲食補充。這對嬰兒和學齡前兒童是特別真實的，因為無法另行適當地包含他們的賴氨酸需求。已經證實在學齡前和學齡兒童的飲食中賴氨酸是有限的胺基酸。在這種情況下，胺基酸的不平衡可能導致營養不良。雖然胺基酸不平衡未必出現在工業化國家的健康族群中，但這絕非在世界上其他地方很少發生的。許多研究已經表明在僅依靠穀物維生的兒童的飲食中使用賴氨酸作為添加劑，結果促進了增重。證實賴氨酸在稻米和小麥中是有限的胺基酸，且目前已經證實對這兩種穀物飲食補充賴氨酸的有效性。最近，已經討論了賴氨酸在骨質疏鬆症中對預防和治療介入的兩者的可能用途。臨床研究已提出L-賴氨酸可促進腸道鈣吸收，並同時改善所吸收的鈣的腎臟保留。因此，飲食的L-賴氨酸補充在骨質疏鬆症的預防處理上，似乎是有前途的營養工具。
牛磺酸(2-氨基乙烷磺酸)是所謂有條件的必要胺基酸。發現游離的或以簡單肽的形式，但不能用於蛋白質合成中。在活體內的研究已表明在哺乳動物發育的許多方面，牛磺酸是必要的。此外，低含量的牛磺酸與各種病理學病變有關，包括心肌病、視網膜變性和生長延遲。已知牛磺酸在許多生理學功能中起重要作用，包括解毒作用、膜穩定化、滲透調節和細胞鈣含量的調節。也已使用牛磺酸來治療心血管疾病、癲癇及其他發作的病症、斑疹變性、阿爾茲海默氏症、肝異常和膽囊纖維化。目前的研究已經表明牛磺酸在淋巴細胞中起抗氧化劑-所引起傷害的保護性作用，然而，並非直接是抗氧化劑。以人類為基礎的研究，目前已經對於牛磺酸在免疫和內環境穩定的功能中的有效治療應用方面提供了有價值的訊息，它是先前僅以動物研究為基礎的特徵。因為對於在人體內天然存在的大多數胺基酸而言，用來顯示牛磺酸在營養中的重要性的證據，基本上與流行病學的證據相關連。牛磺酸在中樞神經系統發育中是很重要的，並在預防營養中，在幼年和較晚期在飲食中補充是一種推薦的步驟。也已經證實牛磺酸在幾種細胞類型中涉及程序性細胞死亡的調整。因此，至少可假設牛磺酸在保護免疫系統中是一個相當重要的作用。已經顯示牛磺酸在許多適應症中的有利影響，包括充血性心衰竭和膽囊性纖維化。
需要親水性/親脂性的平衡，以便促使親脂性成分溶解(即維生素D、維生素E和調味劑)。已經發現某些增溶劑(e)適合促使這些親脂性組份溶解在本發明的含水糖漿中。用作增溶劑的物質通常是表面活性劑。這些表面活性劑是兩性的(雙功能)化合物，具有至少一個恐水性和一個親水性部分的分子。該恐水性基團通常是聚醚烴鏈，特別是聚乙烯氧基鏈，有可能的話是具有8至22個碳原子的直鏈。特殊的增溶劑也可具有(二甲基)-矽氧烷鏈或全氟化的烴鏈，作為分子的恐水性部分。親水性基團是帶負電或帶正電荷的(能水合的)，或是中性的極性頭(polar head)基團。在增溶劑中，優選的是非離子增溶劑，特佳的是聚亞烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧基烷氧基化物、乙烯氧基/丙烯氧基嵌段共聚物、聚葡萄糖烷氧基化物和多乙氧基醚，及其類似物，包括各種共聚物、聚合物摻合物，及其經修飾的聚合物。
特佳的是多乙氧基醚，這些是聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，如吐溫20或吐溫80，或其混合物。最優選的增溶劑(e)是由20至60％，特別是大約40重量％的多乙氧基醚80和40至80％，特別是約60重量％的多乙氧基醚20所組成的混合物。
『醫藥組合物』一詞意指一種組合物，其適合處方和OTC藥劑，且僅可由醫生、化學品店或藥房獲得。
『飲食添加劑』一詞意指用於補充規律食物攝取的另外營養元素，以提高生命質量的組合物，且其不僅可獲自藥房，也可不需處方而自由地由雜貨店或超級市場購得。
另外的製劑(f)最好包括至少一種甜味劑、至少一種調味劑、至少一種香味促進劑、至少一種防腐劑、至少一種抗氧化劑，和至少一種共-溶劑。
甜味劑優選選自糖精酸鈉或鈣、環己氨磺酸銨、甘草酸(glycirhizinate)銨、天門冬氨酯(Aspartame)(N-L-α-天冬氨醯基-L-苯丙胺酸1-甲基酯)、葡萄糖和糖醇類(glucitols)，如肌醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇或衛矛醇。
優選的調味劑是選自天然柑橘或橙或紅橘的精油和Prosweet，其為市售的天然香料。
理想的，抗氧化劑將是可溶於糖漿的，並可安全地使用於食品和醫藥製劑中。在水溶性的材料中，發現0.1至1.0毫克/毫升的抗壞血酸充分降低氧化降解作用。
此外，也已發現添加少量的氨基多羧酸，該名詞特別包括酸類的鹽類，可穩定糖漿以抗降解作用。有用的氨基多羧酸及其鹽類是可安全攝取並在糖漿調配劑中有足夠的溶解度，以構成穩定單一相的組合物的那些。可使用的市售化合物包括亞氨基二乙酸、甲基亞氨基二乙酸、氨三乙酸、乙二氨四乙酸(『EDTA』)、二亞乙基三氨五乙酸、1，2-二氨基環己烷-四乙酸、N-羥基乙二胺三乙酸和相關的化合物。二種或多種上述的混合物亦適於使用。從簡便利用性、安全性、效率和成本的觀點來看，目前優選的是EDTA的鈉鹽，而本說明書的其餘部分將集中在那些材料。
本發明的組合物也可含有另外的成分，如共溶劑，包括二甲基異山梨醇(isosorbide)、油類，包括大豆油，以及醇類，如乙醇。共溶劑可包含本發明組合物的0重量％到約2重量％，而較佳的是本發明溶液的約0.0005重量％到約0.5重量％。共溶劑最好是乙醇，並包含本發明溶液的約0.0005重量％到約0.005重量％。油類可包含本發明溶液的0％到大約2重量％。且優選是本發明溶液的0％到約1重量％。
可通過加入少量的無機及/或有機酸，特別是磷酸及/或檸檬酸，經常不超過組合物的約1-2重量％。以調整組合物的pH值。
特別是，另外的製劑(f)基本上包括山梨糖醇、糖精鈉、橙精油、磷酸、檸檬酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、乙二氨四乙酸二鈉、(L)-抗壞血酸和乙醇。
在優選的具體實施例中，根據本發明的組合物基本上由下列組成(a)維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素D3、維生素E、D-泛醇和煙醯胺；(b)乳酸鈣；(c)精氨酸和(L)-賴氨酸鹽酸鹽；(d)牛磺酸；(e)至少一種多乙氧基醚；(f)山梨糖醇、糖精鈉、橙精油、磷酸、檸檬酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、乙二氨四乙酸二鈉、(L)-抗壞血酸和乙醇；以及(g)水。
最佳的是1毫升藥物組合物或飲食添加劑基本上由下列組成(a)0.1至0.3毫克的維生素B1、0.1至0.3毫克的維生素B2、0.2至0.6毫克的維生素B6、10至40單位的維生素D3、0.5至1.5毫克的維生素E、0.2至1.0毫克的D-泛醇和0.7至2.0毫克的煙醯胺；(b)20至150毫克的乳酸鈣；(c)5至15毫克的精氨酸和10至30毫克的(L)-賴氨酸鹽酸鹽；(d)5至15毫克的牛磺酸；(e)3.0至25毫克的至少一種多乙氧基醚；(f)200至300毫克的山梨糖醇(非結晶的)的含有10至40％水的70％溶液、0.5至1.5毫克的糖精鈉、0.5至1.5毫克的橙精油、10至20毫克的磷酸(濃縮物85％)、0.2至1.5毫克的檸檬酸單水合物、0.5至1.5毫克的山梨酸鉀、0.8至2.0毫克的苯甲酸鈉、0.05至0.5毫克的乙二氨四乙酸二鈉、0.5至1.5毫克的(L)-抗壞血酸和0.001至0.1毫克的乙醇；以及(g)水。
組份應維持在溶液中，以達成本發明的益處，且該溶液應在一段時間內，並在消費者應用時正常遭遇到的條件下維持穩定。已經發現本發明揭示的溶液，在許多測試中是穩定且強固的。例如，已經在室溫下『放置』該溶液一段延長的期間，但仍維持澄清和穩定的，沒有活性成分的沉澱。此外，已經使該溶液接受交替的冷凍和室溫條件，而活性成分並未形成結晶，且仍維持穩定和澄清。
本發明的溶液可通過混合成分而製備。該混合最好在升高的溫度下進行，並應用剪切機。雖然應用剪切機並不一定容許任何成分的較大溶解度，但似乎在操作和儲存期間提供溶液的較佳的穩定性。優選的是，然後將活性成分的混合物和賦形劑加至水中。該過程可全部或部分在氮氣氣氛下進行，若有氧氣出現，可能變色或另行傷害溶液中的任何成分。
通常，部分套組將包含水(g)和可視需要的其他液態賦形劑，如共溶劑的瓶體，以及包含容積的瓶蓋，它是用於活性成分(a)至(d)，以及賦形劑(e)和(f)的固體組份的容器。在打開瓶子前，使含於瓶蓋中的組份釋放，並與在含於瓶體中的液體組份混合。這種瓶子由例如歐洲專利申請EP 0 093 090、EP 0344849、EP 0 577 200和EP 0 599 189，以及德國專利申請DE 102 45 172.9所公開，將其全部公開內容以引用的方式併入本文中。
下列的實施例是用於解釋本發明的調配劑。它僅用於舉例說明可能的程式，並非將本發明限制在其內容中。
實施例1利用下列的組份製備多種維生素糖漿
混合活性成分與賦形劑，並溶解於水中。
權利要求
1.一種含水糖漿形式的藥物或飲食組合物，其基本上由(a)建議兒童或年輕成人攝取的維生素，(b)鈣源，(c)至少一種氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一種增溶劑，(f)至少一種選自甜味劑、調味劑、香味促進劑、防腐劑、抗氧化劑、共-溶劑中的另外製劑；以及(g)水所組成，在該改良中，該胺基酸(c)包括精氨酸和賴氨酸。
2.根據權利要求1的組合物，其中維生素(a)是選自維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素D3、維生素E、D-泛醇和煙醯胺中；
3.根據權利要求1或2的組合物，其中該鈣源(b)是選自乳酸鈣和碳酸鈣。
4.根據上述權利要求中任一的組合物，其中該氨基二酸(c)為精氨酸及/或賴氨酸。
5.根據上述權利要求中任一的組合物，其中該增溶劑(e)為至少一種多乙氧基醚。
6.根據上述權利要求中任一的組合物，其中所述另外製劑(f)包含至少一種甜味劑、至少一種調味劑、至少一種香味促進劑、至少一種防腐劑、至少一種抗氧化劑和至少一種共-溶劑。
7.根據上述權利要求中任一的組合物，其中所述另外製劑(f)基本上包含山梨糖醇、糖精鈉、橙精油、磷酸、檸檬酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、乙二氨四乙酸二鈉、(L)-抗壞血酸和乙醇。
8.根據上述權利要求中任一的組合物，其基本上由下列所組成(a)維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素D3、維生素E、D-泛醇和煙醯胺；(b)乳酸鈣；(c)精氨酸和(L)-賴氨酸鹽酸鹽；(d)牛磺酸；(e)至少一種多乙氧基醚；(f)山梨糖醇、糖精鈉、橙精油、磷酸、檸檬酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、乙二氨四乙酸二鈉、(L)-抗壞血酸和乙醇；以及(g)水。
9.根據上述權利要求中任一的組合物，其中1毫升是由下列所組成(a)0.1至0.3毫克的維生素B1、0.1至0.3毫克的維生素B2、0.2至0.6毫克的維生素B6、10至40國際單位的維生素D3、0.5至1.5毫克的維生素E、0.2至1.0毫克的D-泛醇和0.7至2.0毫克的煙醯胺；(b)20至150毫克的乳酸鈣；(c)5至15毫克的精氨酸和10至30毫克的(L)-賴氨酸鹽酸鹽；(d)5至15毫克的牛磺酸；(e)3.0至25毫克的至少一種多乙氧基醚；(f)200至300毫克的山梨糖醇(非結晶的)含有10至40％水的70％溶液、0.5至1.5毫克的糖精鈉、0.5至1.5毫克的橙精油、10至20毫克的磷酸(濃縮物85％)、0.2至1.5毫克的檸檬酸單水合物、0.5至1.5毫克的山梨酸鉀、0.8至2.0毫克的苯甲酸鈉、0.05至0.5毫克的乙二氨四乙酸二鈉、0.5至1.5毫克的(L)-抗壞血酸和0.001至0.1毫克的乙醇；以及(g)水。
10.一種補充兒童或年輕成人的飲食需求的方法，該方法包括對所述兒童或年輕成人給以上述根據權利要求中任一的飲食補充量的藥物或飲食單位劑型。
11.根據上述權利要求1-9中任一的藥物或飲食單位劑型的用途它用於製備一種用於補充兒童或年青成人飲食需求的藥物或飲食組合物。
12.一種用於製備權利要求1-9中任一藥物或飲食單位劑型的可隨即使用的部分套組，其包括兩個隔間(I)和(II)，其中隔間(I)含有(a)建議兒童或年輕成人攝取的維生素，(b)鈣源，(c)至少一種氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一種增溶劑，(f)至少一種選自甜味劑、調味劑、香味促進劑、防腐劑、抗氧化劑、共-溶劑中的另外製劑；以及含有水的隔間(II)。
全文摘要
本發明關於一種含水糖漿形式的改良藥物或飲食組合物，基本上由(a)建議兒童或年輕成人攝取的維生素，(b)適當的鈣源，(c)至少一種氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一種增溶劑，(f)至少一種選自甜味劑、調味劑、香味促進劑、防腐劑、抗氧化劑、共－溶劑的另外製劑，以及(g)水所組成。
文檔編號A61K31/455GK1835752SQ200480023629
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月13日 優先權日2003年8月19日
發明者法布裡齊奧·坎波諾沃, 法比奧·達尼尼 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司