吡咯烷基異羥肟酸化合物的製備方法
2024-02-26 21:10:15
專利名稱：吡咯烷基異羥肟酸化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備異羥肟酸衍生物和它們的可藥用鹽的新方法。這些化合物和組合物用作止痛劑、消炎劑、利尿劑、麻醉劑或神經保護劑，或用作治療中風或治療功能性腸疾病例如腹痛的藥劑，以上治療作用適用於哺乳動物，特別是人類。
阿片類(Opioid)鎮痛藥例如嗎啡在治療上非常有用，但是它們的使用被嚴格限制，因為它們的副作用例如藥物依賴性。因此，需要鎮痛藥有很高的作用和減小引起藥物依賴性的傾向。進行大量的藥學和生物化學研究後發現了阿片肽類和阿片受體，並且發現了在包括人類的各種哺乳動物的神經末梢上有各種類型的阿片受體的亞型例如μ、δ、κ，人們從此開始生產新的止痛劑。阿片類鎮痛藥例如嗎啡作為μ-受體激動劑，通過研究將基於κ-受體激動劑的作用與基於μ-受體激動劑的作用分開。最近支持以上觀點的κ-選擇性激動劑被報導，實例EMD-60400A.Barber等，Naunyn-Schmled.Arch.Pharmacol.，345(Suppl.)Abst456.它們中的一些已經進行了臨床研究(Med.Res.Rev.，12525(1992))。
WO96/30339描述了通式如下的化合物及其鹽
其中A是氫、羥基或OY，其中Y是羥基保護基；Ar是任意單或多取代(優選至多三取代)的苯基，取代基選自滷素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基和羰基-C1-C4烷氧基；X是苯基、萘基、聯苯基、2，3-二氫化茚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、1-四氫萘酮-6-基、C1-C4亞烷基二氧基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，這些基團可以任意被至多三取代，取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、NO2、CF3和SO2CH3；和R是氫、C1-C4烷基或羥基保護基。
通式(I)的異羥肟酸衍生物，其中A是氫或羥基和R是氫或C1-C4烷基，對於阿片κ-受體顯示顯著的激動劑活性。因此這些κ激動劑作為哺乳動物特別是人類的鎮痛劑是特別有用的。它們也被用作消炎劑、利尿劑、麻醉劑或神經保護劑，或用作治療中風或治療功能性腸疾病例如腹痛的藥劑，治療作用適用於哺乳動物，特別是人類。
本發明為以上通式I的化合物提供了一種便利的合成方法，其中A是羥基、Ar是苯基或至多被三取代的苯基，取代基選自氯、甲基和CF3，更優選3，4-二氯苯基和R是氫。優選與Ar基團連接的碳原子的構型是(S)。
可以通過本發明的方法製備的優選的各個化合物是2-(3，4-二氯苯基)-N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺；2-(4-溴苯基)-N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺；N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-]-(S)-苯基乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺；2-(2，3-二氯苯基)-N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺；2-(2，4-二氯苯基)-N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺；2-(2，5-二氯苯基)-N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺；2-(2，6-二氯苯基)-N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺；N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙醯胺；2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺；和
2-(3，4-二甲基苯基)-N-羥基-N-[2-(3-(S)-羥基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯基乙基]乙醯胺。
本發明也為製備通式I的化合物提供了有用的新中間體；這些中間體包括結構如下的化合物
組合物其含有如下結構化合物
和
結構如下的化合物
結構如下的化合物
結構如下的化合物
和結構如下的化合物
和結構如下的化合物
通式I的化合物可以通過以下反應流程方便製備。
其中A是羥基或OY，其中Y是羥基保護基；Ar是任意單或多取代(優選多至三取代)的苯基，取代基選自滷素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基和羰基-C1-C4烷氧基；X是苯基、萘基、聯苯基、2，3-二氫化茚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、1-四氫萘酮-6-基、C1-C4亞烷基二氧基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，這些基團可以任意被至多三取代，取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、NO2、CF3和SO2CH3；和R是苄基。
我們發現了提供預先發現的不穩定的中間體進行結合和除去保護基而成為可用化合物的反應流程。發現苯甲醯基作為Y的保護基是特別有用的。選擇性分裂保護異羥肟酸的苄基需要選擇合適的催化劑。
在實施例9(步驟9)中的去保護化合物含有對氫化條件非惰性的另外的官能度。特別是，3，4-二氯芳環易發生脫滷作用，和異羥肟酸部分的氮氧鍵有水解成仲醯胺的潛在活性。這些不希望的反應通過適當地選擇催化劑和酸含量加以控制。大範圍的篩選氫化催化劑以便將兩種副反應的程度降至最小(優選Johnson Matthey型A11190A-5)。此外，酸含量可以很大程度地減小脫滷作用。雖然在酸存在下發現額外的脫氧合作用，但此副產物在後續步驟中被清除。化合物特殊鹽的形成顯示在下面流程中，關鍵的中間體結晶便於提純。
製備2-(3，4-二氯苯基)-N-羥基-N-[1-(S)-苯基-2(1-吡咯烷基)乙基]乙醯胺對甲基苯基磺酸鹽的詳細反應流程顯示如下和詳細描述見實施例1-10。
實施例通過以下實施例解釋說明本發明。當然這些實施例的具體細節並不是為了限制本發明。
實施例1苯甲酸1-苄基-吡咯烷-3-基酯在0℃，15分鐘內，向100.0g S-N-苄基-3-羥基吡咯烷(0.56mol，1.0當量)的500ml二氯甲烷中加65.0ml苯甲醯氯(0.56mol，1.0當量)。另外再攪拌此反應1小時。HPLC分析顯示僅剩餘痕量的起始物。在0℃，向得到的黃色漿液中加入溶解在500ml水中的59.4g碳酸鈉(0.56mol，1.0當量)。分離兩層，並用另外的500ml二氯甲烷萃取水層。常壓除去揮發物得到155.1g(98％)標題化合物，為油狀物，不需另外提純而直接用於下一步。
實施例2苯甲酸吡咯烷-3基酯對甲基苯磺酸鹽向25.0g實施例1的化合物(89mmol，1.0當量)的250mlTHF溶液中加7.5g10％的鈀炭(50％水溼)和16.9g(89mmol，1.0當量)對甲苯磺酸單水合物。然後在50磅/平方英寸和50℃的帕爾搖瓶中將此混合物氫化過夜。第二天上午清除氫氣和通過硅藻土過濾混合物除去催化劑。HPLC分析顯示僅剩餘痕量的起始物。用THF洗滌濾餅和真空除去揮發物，得到漿液。另外用異丙醚替換THF，接著過濾和真空乾燥，得到30.2g(89％)的標題化合物，為白色固體。
實施例3苯甲酸1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基酯向在125ml甲苯中的25.0g實施例2的化合物(69mmol，1.0當量)的兩相混合物中加入溶解在20ml水中的2.75g氫氧化鈉溶液(69mmol，1.0當量)，接著加8.27g(69mmol，1.0當量)的(S)-氧化苯乙烯。將反應混合物加熱回流過夜，直至HPLC分析顯示僅剩餘痕量的起始物時。冷卻至室溫，分離兩層溶液。用另外的溶解在20ml水中的1.4g氫氧化鈉(35mmol，0.5當量)溶液洗滌有機層，接著用20ml水再洗滌一次。真空除去甲苯溶劑，得到19.77g(92％)的濃油狀物，放置固化。粗產物含約1.2∶1.0區域異構體混合物，無需進一步提純而直接用於下一步。
實施例4苯甲酸1-(2-氯-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基酯向在500ml二氯乙烷中的50.0g(161mmol)實施例3的化合物的混合溶液中加24.7ml(177mmol，1.1當量)三乙胺。在0℃，在20分鐘內並保持小於5℃下滴加入13.7ml(177mmol，1.1當量)的甲磺醯氯。將此混合物溫熱至室溫和2.5小時後TLC分析(矽膠，254nm，60∶40己烷/乙酸乙酯)顯示起始物耗盡。標題化合物的溶液直接用於下步反應。為了分析評價目的，用碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物樣品和真空除去揮發物，得到標題化合物，為油狀物。
實施例5苯甲酸1-(2-苄氧基氨基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基酯以另外的25.4ml三乙胺(354mmol，2.2當量)和30.8g(193mmol，1.2當量)鄰苄基羥胺·HCl處理實施例4化合物的溶液。將反應混合物加熱至50℃然後將100ml異丙醇加到溶解的鄰苄基羥胺·HCl中。在氮氣氣氛下，將反應混合物攪拌回流過夜。第二天上午，TLC分析(矽膠，254nm，60∶40己烷/乙酸乙酯)顯示起始物耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，然後加入400ml 1N NaOH驟停反應(混合物的pH11)。在分離兩層溶液後，用250ml水洗滌有機相。分離有機層和真空除去揮發物，得到粗CP-447139，為油狀物。
實施例6苯甲酸1-(2-苄氧基氨基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基酯草酸鹽將實施例5的粗油溶於500ml異丙醇，和用20.3g(161mol，1.0當量)草酸·2H2O處理。將得到的漿液攪拌過夜，然後冷卻至0℃和過濾。將溼濾餅再成漿於300ml熱異丙醇中。將漿液放冷至室溫過夜。第二天上午過濾固體和先用異丙醇再用異丙醚洗滌產物濾餅。真空乾燥固體得到48.1g(59％)的標題化合物，為灰白色固體。
實施例7苯甲酸N-苄氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-乙基]-乙醯胺酯室溫下，向899g(4.37mmol)的3，4-二氯苯基乙酸的10.5升的二氯甲烷溶液中加586g(4.62mol，1.05當量)的草醯氯。接著小心加入31g(0.42mol，0.1當量)的二甲基甲醯胺(小心氣體逸出)。當放出的氣體沉降後，快速加入等份的甲醇以確保反應完成，即轉變成相應的甲酯。HPLC分析顯示僅剩痕量的起始物。(3，4-二氯-苯基)-乙醯氯溶液用於下一步。
向在10.5升二氯甲烷中的2118g(4.18mol)的實施例6產物的漿液中加入在21升水中的1780g(21.1mol，5當量)的碳酸氫鈉漿液(小心氣體逸出)。將此兩相混合物冷卻至0℃並在保持小於10℃下，以一定的速率加入(3，4-二氯-苯基)-乙醯氯(4.37mol，1.05當量)的二氯甲烷溶液。監測pH並維持在8-9。加完後，HPLC分析顯示起始物耗盡。加入另外的10.5升水並在室溫下攪拌過夜。第二天上午停止攪拌並分離兩層溶液。收集有機層和真空濃縮得油狀物，無需進一步提純而直接用於下一步(粗品純度93.9％)。
實施例8N-苄氧基-2(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-乙基]-乙醯胺向實施例7的粗產物(4.18mol，理論值)的26升1∶1(V/V)THF和甲醇的混合溶液中加入溶解在6.5升水中的356g(8.28mol，2.0當量)的氫氧化鋰·H2O溶液。室溫下攪拌反應混合物過夜。第二天上午pH大於13，和HPLC分析顯示起始物耗盡。然後在保持內溫小於40℃下，真空除去揮發物。向此粗產物中加入13升二氯甲烷和13升水。分離兩層溶液，和以另外13升水洗滌有機相。真空除去溶劑得到粗產物(1990g，通過兩步反應產率為理論值的95％)，其被直接用於下步反應(粗純度84.1％)。
實施例92-(3，4-二氯-苯基)-N-羥基-N-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-S-苯基-乙基]-乙醯胺用995ml(12mol，3當量)的濃鹽酸和400g 5％Pd·C(50％水溼，JohnsonMatthey型A11190A-5)處理在40升甲醇中的實施例8的產物(3.98mol，理論值)溶液。抽空和用氮氣吹洗三次後，調整氫氣得到輕微的正壓。另外加氫保持輕微的正壓。通過TLC(矽膠，90∶10二氯甲烷∶含有氫氧化銨的甲醇，起始物的Rf為0.65，產物的Rf為0.30)監測反應進程，約5小時起始物耗盡。將系統抽空並用氮氣吹洗三次。通過硅藻土過濾除去催化劑，接著用30升甲醇洗滌催化劑濾餅。然後將含產物的溶液小心地加入溶解在10升水中的1350g(16mol，4當量)碳酸氫鈉中以中和HCl/MeOH。然後真空除去甲醇，接著加入4升二氯甲烷和2升水。分離兩層溶液後，另外加入10升水洗滌有機相，再次分離，無需另外提純而直接進行成鹽步驟。
實施例102-(3，4-二氯苯基)-N-羥基-N-[1-(S)-苯基-2(1-吡咯烷基)乙基]乙醯胺對甲基苯基磺酸鹽用757g(3.98mol，1.0當量)對甲苯磺酸·H2O處理前實施例的2-(3，4-二氯苯基)-N-羥基-N-[1-(S)-苯基-2(1-吡咯烷基)乙基]乙醯胺(3.98mol理論值)的二氯甲烷溶液並攪拌溶解。接著通過0.2微米的濾膜過濾除去顆粒物。然後用乙酸乙酯替換二氯甲烷至最終體積為6升。放冷至室溫後，產物沉澱出並攪拌過夜。第二天上午將漿液冷卻至0℃90分鐘和過濾。用2×500ml冷乙酸乙酯洗滌濾餅。乾燥後重量為1529g，兩步的產率為理論值的66％。HPLC測定，此時的純度為96.5％。
用7.5升水處理上述1514g固體，並在室溫下攪拌此漿液過夜。過濾固體並用2升異丙醚洗滌濾餅。乾燥後，重量為1440g(95.1％，HPLC測定純度為97.3％)。
用5升6∶1的乙酸乙酯∶甲醇處理上述1429g固體。加熱漿液至溶解，然後將溶液冷卻至50℃。加入3升異丙醚，然後將反應混合物冷卻至30℃使沉澱。在15℃攪拌2小時後，過濾產物。用2升異丙醚洗滌濾餅，然後通過烘箱乾燥，得到1219g白色固體(85.3％，HPLC純度為99.6％)。
權利要求
1.如下結構的化合物
2.含如下結構的化合物的組合物
和
3.如下結構的化合物
4.如下結構的化合物
5.如下結構的化合物
6.如下結構的化合物
7.如下結構的化合物
8.一種如下結構的化合物的製備方法
其中TsOH是對甲苯磺酸，該製備方法包括結構如下的化合物與對甲苯磺酸反應。
9.權利要求8的方法進一步包括如下通式化合物的製備方法
通過從如下結構的化合物中除去苄基得到
其中Bn是苄基。
10.權利要求9的方法進一步包括如下通式化合物的製備方法
其中以Bn(苄基)代替Bz基，其中Bz是
通過氫化結構如下的化合物得到
11.權利要求10的方法進一步包括如下通式化合物的製備方法
其中Bz是
和Bn是苄基，在鹼存在下，通過如下通式的化合物與3，4-二氯苯基乙醯氯反應得到。
12.權利要求11的方法進一步包括如下通式化合物的製備方法
其中Bz是
和Bn是苄基，通過通式如下的化合物與草酸反應得到。
13.權利要求12的方法進一步包括如下通式化合物的製備方法
其中Bz是
和Bn是苄基，在鹼存在下，通過通式如下的化合物與NH2Bn反應得到。
14.權利要求13的方法進一步包括如下通式化合物的製備方法
其中Bz是
，在鹼存在下，通過通式如下的化合物的混合物與甲磺醯氯反應得到。
15.權利要求14的方法進一步包括如下通式的兩種化合物的混合物的製備方法
其中Bz是
，在鹼存在下，通過通式如下的化合物
與通式如下的化合物反應得到。
16.權利要求15的方法進一步包括如下通式化合物的製備方法
在對甲苯磺酸存在下，通過通式如下的化合物與氫反應得到。
17.權利要求16的方法進一步包括如下通式化合物的製備方法
通過通式如下的化合物與苯甲醯氯反應得到。
18. 2-(3，4-二氯苯基)-N-羥基-N-[1-(S)-苯基-2(1-吡咯烷基)乙基]乙醯胺對甲苯磺酸酯的製備方法，其包括如下所示的一系列化學反應
全文摘要
異羥肟酸衍生物的製備方法,其可作為有用的止痛藥,消炎藥或神經保護劑。
文檔編號A61K31/00GK1245799SQ9910893
公開日2000年3月1日 申請日期1999年7月1日 優先權日1998年8月24日
發明者K·M·德弗裡斯, B·C·范德普拉斯 申請人:輝瑞產品公司