尼古丁錠劑組合物的製作方法

2024-02-26 09:34:15

專利名稱：尼古丁錠劑組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及尼古丁錠劑組合物，其具有改善的感覺性質(sensory profile)和使 用者依從性。本發明進一步涉及尼古丁錠劑組合物，其包括低含量的緩衝劑，從而提供了最 佳的口腔PH值，並因此提高了尼古丁通過口腔或黏膜組織的吸收。
背景技術：
通常知道，主動和被動吸用菸草產品如香菸、雪茄和菸斗用菸葉(pipetcAacco)， 對吸菸者和遭受二次吸菸的人，均產生嚴重的健康危害。也知道，使用無煙氣形式的菸草如 嚼用菸草(chewing tobacco)、可吐式菸草(spittobacco)和鼻煙菸草(snuff tobacco)也 對使用者產生嚴重的健康危害。此外，在公共場所吸菸正越來越多地受到限制或者不被社 會所接受。因此，吸菸者和其他菸草使用者經常嘗試戒除可能致死的習慣。由於職業和社 會背景對吸菸和其他菸草使用的限制越來越大，其他人也會被迫嘗試削減菸草用量。儘管使用菸草的危害作用已廣為人知，但是依賴尼古丁的大多數個體在克服它們 對尼古丁(通常為香菸形式)依賴性上面臨巨大的困難。這種困難的產生，部分是由於尼 古丁的高成癮性質，以及當人開始從體內排除其已產生依賴性的尼古丁時，會發生強烈的 尼古丁戒斷症狀。實際上，克服尼古丁戒斷症狀對於那些嘗試擺脫尼古丁依賴的人們來說 是關鍵的挑戰。尼古丁戒斷症狀，特別是尼古丁癮，會以不同方式產生。例如，研究表明在嘗試戒 除後，吸菸者聲稱一整天都有中等程度的連續(steady)的尼古丁癮。這種癮對於一些人競 是非常強的，導致這些嘗試戒除的個人中的一些復發並重新使用菸草。除了連續菸癮，吸菸 者還可能經歷陣發性或急性菸癮。這些急性菸癮可能會被許多刺激引發，例如受到吸菸相 關信號、看見吸菸工具，接近其他正在吸菸的人，或者吸入二手菸的影響。如果個人沒有採 取有效的心理應對措施，這些陣發性的菸癮也會導致復發。在嘗試幫助這些希望消除或減少菸草使用的人時，努力使那些有需要的人在一定 程度上緩解尼古丁癮。歷史上，這些努力集中在尼古丁本身的活性和給藥。這種尼古丁替 代治療(NRT)幫助治療強烈的尼古丁戒斷症狀，許多個體在戒除吸菸或其他菸草使用時都 遭遇所述尼古丁戒斷症狀。近幾年來，NRT已經成功地在美國和其他地區商品化。提供的 這種商品化NRT包括尼古丁咀嚼膠(gum)、尼古丁透皮貼片(如NICODERM 牌的貼片 和NICORETTE 牌的咀嚼膠，由 GlaxoSmithKline Consumer Healthcare 銷售)。除了 提供傳統的咀嚼膠和貼片NRT，近來，含有尼古丁的錠劑在美國內部和外部均進行了商品 化。例如COMMIT 牌錠劑向個人提供了另一形式的NRT。美國專利5，110，605 (Acharya 等人)涉及這種錠劑組合物，其包含聚卡波非和藻酸成分。含有尼古丁的錠劑製劑的其他 實例已經公布於大量的專利公開中，包括但不限於美國專利4，967，773 Chaw)；美國專利 5, 549, 906 (Santus)；美國專利 6，183，775 (Ventouras)；和 WO 2007/104575 (Axelsson 等 人)。類似地，美國專利5，593，684 ；5，721，257和5，362，496 (均為Baker等人)披露了吸 煙戒斷的方法和治療體系，使用透皮尼古丁傳遞用於得到基線的尼古丁血漿水平，並且透 黏膜(transmucosal)給藥尼古丁以滿足暫時的菸癮。儘管這些手段作為減少吸菸或戒菸的輔助手段是有用的，但是一直都需要提供改進的錠劑製劑來幫助個體戒除尼古丁使用。 具體而言，仍然需要開發向個人提供傳統水平的菸癮緩解的錠劑劑型，但是設計該錠劑劑 型來改進使用者對NRT程序的依從性。特別地，較小型，具有相當或更快的溶出時間和菸癮 緩解開始的錠劑會促進使用者對NRT治療法的依從性，並且會是有利的。本發明提供了尼古丁錠劑製劑，其具有改善的感官性能、改進的釋放開始和減少 的在口腔中的溶出時間，並且因此具有改進的使用者依從性。發明概述本發明涉及含有尼古丁的錠劑組合物，其包括比傳統的含有尼古丁的口服劑型較 低含量的鹼性緩衝劑，同時實現了最佳的和適口的口腔PH值，並提高了尼古丁通過口腔的 吸收。本發明在主體顆粒內部和外部都包括鹼性緩衝劑，同時與傳統的錠劑(其中緩衝劑 均勻地分散在顆粒內部)相比，總體上摻入了較低含量的鹼性緩衝劑。有利地，本發明組合 物可以配製成比傳統的含尼古丁錠劑小得多的錠劑，並因此具有較少的在口腔中的溶出時 間，同時仍然實現了顯著的尼古丁血漿水平，並得到了與傳統錠劑相當的尼古丁藥物代謝 分布。通過減少溶出時間，優化口腔PH值並改善尼古丁吸收速度，同樣改善了患者依從性。附圖的簡要說明

圖1顯示了實施例1製劑的含有尼古丁的錠劑與實施例2製劑的錠劑的溶出曲線 釋放對時間)，其中在實施例1製劑中緩衝劑在主體顆粒的內部和外部均存在，在實施
例2製劑中所有的緩衝劑都存在於主體顆粒的顆粒內。USP設備I用來進行溶出研究。圖2顯示了實施例1製劑的錠劑和實施例2製劑的錠劑以及實施例5製劑的錠劑 在溶出時在水中的PH值隨時間的變化，在實施例2和5中所有的緩衝劑都存在於主體顆粒 的顆粒內。USP崩解設備用來測量在錠劑崩解和溶出時增加的水中pH值。圖3顯示本發明的錠劑(實施例1)與(versus)傳統錠劑(實施例2)在健康吸 煙者中的尼古丁血漿濃度。發明詳述在本說明書中引用的所有出版物包括但不限於專利和專利申請都引入本文作為 參考，儘管都已列出。除非另外說明，本文中列出的所有份數和百分比都為基於所描述的相關口腔溶解 錠劑總重量的重量百分比。除非另有說明，在本文中使用的術語「一(a)」或「一(an)」包括一種或多種所修 飾的組分。除非另有說明，本發明可能包括下列各組分，由下列各組分組成或基本上由下列 各組分組成。如上所述，本發明的製劑包括主體顆粒成分以及顆粒外成分。「主體顆粒」製劑的使用在如片劑和壓制錠劑的固體劑型中是常見的。通常，製備 主體顆粒以改進固體劑型的可加工性並減少運輸和加工中的易碎性。在不含主體顆粒成分 時，使用高含量非直接可壓縮(compressible)稀釋劑的片劑或錠劑對於加工可能是困難 的，或者會導致易碎性高的產品。在典型的尼古丁錠劑製劑中，如在COMMIT錠劑中，填料或 稀釋劑(在下文中統稱為「稀釋劑」)和溶出調節劑或結合劑(在下文中統稱為「溶出調節 劑」)通常與緩衝劑一起粒化以形成這些主體顆粒。然後，將活性劑以及其它任選的賦形劑和調味劑與主體顆粒混合，接著進行壓制，並製成了這些傳統錠劑製劑的「顆粒外」成分。但是，比較起來，在本發明製劑中，主體顆粒包含至少一種稀釋劑，至少一種溶出 調節劑和至少一種緩衝劑。然後將主體顆粒與尼古丁活性劑、其它鹼性緩衝劑和任選的掩 味劑、調味劑、甜味劑、螯合劑、抗氧化劑或防腐劑、加工助劑如助流劑或潤滑劑或著色劑混合。本文所使用的術語「尼古丁活性劑」是指一種或多種選自下列的化合物尼古丁 ； 尼古丁的衍生物，如尼古丁鹽和尼古丁複合物；菸草提取物或菸葉；產生與尼古丁類似的 生理學作用的任何化合物或組合物，如洛貝林；及其混合物。本領域熟知多種尼古丁活性 劑，並且是市場上可獲得的。用於本發明的合適的尼古丁活性劑包括但不限於尼古丁一酒 石酸鹽、尼古丁二酒石酸鹽、尼古丁鹽酸鹽、尼古丁二鹽酸鹽，尼古丁硫酸鹽、尼古丁氯化鋅 一水合物、尼古丁水楊酸鹽、尼古丁油、尼古丁環糊精複合物、聚合物樹脂如尼古丁離子交 換樹脂複合物(nicotine polacrilex)，及其混合物。該尼古丁活性劑可以本領域熟知的一 種或多種不同的物理形式使用，包括游離鹼形式、包囊形式、離子化形式或噴霧乾燥形式。 在一個實施方案中，該尼古丁活性劑為尼古丁離子交換樹脂複合物。在一個實施方案中，每劑型中尼古丁離子交換樹脂複合物的存在量為約Img至約 IOmg的尼古丁鹼(nicotine base)。每劑型中尼古丁離子交換樹脂複合物的百分比為約 2%至約20%，基於該劑型的總重。在本發明中重要的是，尼古丁活性劑和鹼性緩衝劑中的平衡離子(counter ion) 兩者均存在於本發明製劑中的顆粒外。當尼古丁活性劑為聚合物樹脂如尼古丁離子交換樹 脂複合物時，尼古丁與離子交換樹脂(polacrilex)形成穩定的和水不溶性的離子型複合 物(complex)。給藥後，尼古丁從聚合物樹脂複合物的釋放通過與平衡離子的離子交換過程 進行，該平衡離子同樣通過在口腔中的溶出可以獲得。這導致了游離尼古丁從水不溶性樹 脂中釋放出來，游離尼古丁然後即通過口腔黏膜吸收。在傳統的錠劑製劑中，超過本發明緩 衝劑量兩倍的緩衝劑僅混入主體顆粒中。崩解後，尼古丁仍然結合至離子交換樹脂，因為在 唾液中沒有足夠的陽離子進行交換並從複合物中釋放尼古丁。因此，這些傳統錠劑的尼古 丁直到主體顆粒在口腔中溶解並釋放緩衝劑(平衡離子)都是不可獲得的。因為緩衝劑與 結合性溶出調節劑一起粒化，所以緩衝劑的釋放在一定程度上被減慢了。釋放後，緩衝劑首 先與尼古丁交換，然後必須提高口腔中的PH值以促進尼古丁通過黏膜組織吸收。因此，在 從這些傳統錠劑吸收尼古丁之前存在著延遲。通過在主體顆粒的內部和外部均摻入(incorporation)緩衝劑，已經發現需要較 低含量的緩衝劑以實現口腔中的最佳和合適的PH值以及更快的尼古丁吸收。在本發明中， 通過崩解時在顆粒外緩衝劑存在的平衡離子，尼古丁立即從尼古丁離子交換樹脂複合物中 釋放出來。因此，可以得到稍後從主體顆粒釋放出的所有緩衝劑以升高口腔PH並促使通過 黏膜組織吸收尼古丁。由此，重要的是，沒有溶出調節劑存在於製劑的顆粒外部分，因為這 會通過減緩製劑顆粒外部分的溶出而阻礙口腔中PH值的增加。圖2顯示了相比於其中緩衝劑完全包含在主體顆粒中的錠劑(實施例2和5)通 過本發明製劑(實施例1)實現的PH值的增加。特別地，當使用類似低水平緩衝劑時(實 施例1對實施例6)，當緩衝劑存在於主體顆粒內部和外部而不是僅在主體顆粒內部時，所 實現的最大PH值實際上更高。此外，圖2顯示了，當緩衝劑存在於主體顆粒內部和外部時，緩衝劑的大量減少對於實現最佳PH值以促使尼古丁吸收仍然是足夠的(實施例2對實施 例1)。適用於本發明的鹼性緩衝劑包括但不限於碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、碳酸鉀和碳 酸氫鉀。在一個實施方案中，所述緩衝劑選自碳酸氫鉀、碳酸鈉及其混合物。將所述緩衝劑 混入主體顆粒中，以及混入所述主體顆粒之間的顆粒外空間中。緩衝劑在本發明組合物中 的總量為約5mg至約20mg。在一個實施方案中，緩衝劑在本發明組合物中的總量為約8mg 至約12mg。在一個實施方案中，尼古丁離子交換樹脂複合物對全部緩衝劑的比例為約3 1 至約1 3，按重量計。如上所述，將鹼性緩衝劑混入主體顆粒(顆粒內)和所述主體顆粒之間的顆粒外 空間(顆粒外)中。一般而言，緩衝劑在本發明組合物中的量，以顆粒內緩衝劑與顆粒外緩 衝劑的比例表示，為約5 1至約1 5。在一個實施方案中，顆粒內緩衝劑與顆粒外緩衝 劑的比例為約1 1。用於本發明製劑的主體顆粒通過溼制粒方法或幹制粒方法製備，這些方法對於本 領域技術人員是顯而易見的。在一個實施方案中，使用溼法造粒技術，其中預混合所述至少一種溶出調節劑和 所述至少一種緩衝劑。將預混合的混合物和至少一種填料混合，並用純淨水潤溼。然後將 該混合物加料進入擠出機，在擠出機中壓制該混合物並形成顆粒。使用現有技術中任何已 知的方法如流化床乾燥方法乾燥所得顆粒。然後篩選出合適粒徑的主體顆粒，通常為75um， 200目。然後將主體顆粒與尼古丁活性劑、至少一種緩衝劑、調味劑和甜味劑混合。在混合 和篩選該混合物時，將潤滑劑或助流劑加入該混合物中，然後將最終的混合物壓製成合適 的錠劑。本發明的錠劑的單位重量為每錠劑總重量約IOOmg至約500mg。在一個實施方案 中，本發明錠劑的單位重量為傳統錠劑如COMMIT 錠劑(總單位重量為1.2克)的約四 分之一。在一個實施方案中，本發明錠劑每錠劑總重量為200mg至300mg。適合用於本發明主體顆粒填料包括但不限於麥芽糖醇、麥芽糖、果糖、葡萄糖、海 藻糖、脫水山梨糖醇、蔗糖、糖(sugar)、甘露醇、木糖醇、異麥芽糖(isomalt)、右旋糖、麥芽 糊精、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精、赤蘚糖醇、拉克替醇、聚葡萄糖及其混合物。在一 個實施方案中，填料為甘露醇。在一個實施方案中，甘露醇的存在量為每錠劑約IOOmg至約 300mg，在另一個實施方案中為每錠劑約150mg至約200mg。適合用於本發明的溶出調節劑包括但不限於阿拉伯膠、瓊脂、藻酸或其鹽、卡波 姆、羧甲基纖維素、角叉菜膠、纖維素、殼聚糖、共聚維酮、環糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾 膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、菊粉、甲基纖維素、果 膠、聚卡波非或其鹽、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、普魯藍、澱粉、西黃蓍膠、海藻糖、黃 原酸膠及其混合物。在一個實施方案中，本發明製劑含有的溶出調節劑選自藻酸或其鹽、聚 卡波非或其鹽、黃原酸膠及其混合物。在一個實施方案中，將藻酸鈉、聚卡波非鈣和黃原酸 膠混合在本發明的主體顆粒中。溶出調節劑在本發明的主體顆粒中的存在量為約IOmg至 約30mg每錠劑，在另一實施方案中為每錠劑約15mg至約25mg。任選的賦形劑還可以混合在本發明的製劑中。這些任選的賦形劑可以包含掩味 劑。
適合混合在本發明顆粒外空間的掩味劑包括強效甜味劑和/或調味劑。合適的強 效甜味劑包括但不限於阿司帕坦、乙醯舒泛K、環己基氨基磺酸(cyclamate)及其鹽、甘草 酸及其鹽、新橙皮糖、三氯半乳蔗糖、糖精及其鹽、祝馬丁及其混合物。合適的調味劑包括但 不限於薄荷醇、薄荷、冬青油、甘甜薄荷(sweet mint)，綠薄荷、香草醛、巧克力、咖啡、肉桂、 丁香、菸草、柑桔油(citrus)和食用果香香精，及其混合物。掩味劑存在時，其存在量為約 Img至約50mg每錠劑。另外，在本發明製劑中還可以包含任選的賦形劑，如加工和穩定助劑。加工和穩定 助劑包括但不限於螯合劑、抗氧化劑或防腐劑、助流劑或潤滑劑或著色劑。適用於本發明的 抗氧化劑/防腐劑可以包括苯甲酸鈉、丁基羥基甲苯和生育酚及其鹽。適用於本發明的助 流劑/潤滑劑包括但不限於滑石、玉米澱粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、聚乙二醇、二氧化矽膠體、 硬脂醯醇富馬酸鈉、硬脂酸鎂、植物油和礦物油及其混合物。在一個實施方案中，潤滑劑為 硬脂酸鎂。用於本發明的合適著色劑包括任何適合食品和藥物應用的顏料、染料、色澱或天 然食品色素，如FD&C染料和色澱。當將加工和穩定助劑混入本發明的顆粒外部時，這種助 劑的總量為每錠劑約Img至約25mg。本發明的錠劑可用作菸草替代物，以及作為減少或停止菸草使用的手段。所述組 合物可以用作菸草的全部和部分替代物，並且可以與菸草同時使用作為計劃菸草減少項目 的一部分，例如在徹底戒斷菸草使用之前減少菸草使用時。使用者可以在全天設定的間隔 上使用本發明錠劑作為菸草戒斷治療方案的一部分。或者，使用者可以在響應急性尼古丁 癮時間斷地使用本發明錠劑。在一個實施方案中，使用者可以在全天內以預定的間隔以及 間斷地使用本發明錠劑，從而輔助緩解菸癮。本發明錠劑用於向個人釋放與傳統NRT錠劑或咀嚼膠產品相同量的尼古丁。但是 本發明的錠劑比傳統錠劑更小，並且在給藥至使用者口腔時更快的溶解。在一個實施方案 中，本發明錠劑的體內溶出時間為約5分鐘至約25分鐘，並且平均體內溶出時間比傳統錠 劑快約10倍。在另一個實施方案中，本發明錠劑的體內溶出時間少於約15分鐘。這種在 口腔中的縮短保留時間改善了使用者依從性，即，使用者更有可能吸入錠劑以完成並因此 獲得最大益處。圖3顯示了本發明製劑與(versus)傳統錠劑製劑的生物等效性。本發明釋放尼 古丁的程度(Cmax)和總量(total exposure) (AUC)與傳統錠劑釋放的相同。本發明還涉及減少菸草使用的方法，包括向有此需要的個人給藥本發明組合物。 本發明還涉及減少尼古丁戒斷症狀的方法，包括向有此需要的個人給藥本發明組合物。「需 要」意在分別包括減少菸草使用或尼古丁戒斷症狀的個人需求。「減少」尼古丁戒斷症狀或 菸草使用包括消除尼古丁戒斷症狀或菸草使用。
實施例應當認為，無需進一步的努力改進，本領域技術人員能夠使用前述說明最大程度 的使用本發明。因此，下例實施例被認為僅是示例性的，並不限制本發明的範圍。實施例1、3和4舉例說明本發明的製劑。實施例2和5用於對比。實施例2為傳 統的錠劑組合物，其中所有的緩衝劑存在於主體顆粒內。實施例5為錠劑組合物，其中所有 的緩衝劑存在於主體顆粒內，但是其中碳酸氫鉀和碳酸鈉的總量與本發明實施例1、3和4中存在的總量相當。實施例1-5按照以下方式製備(1)首先通過對列表中的成分進行溼法制粒並且 然後乾燥來製備主體顆粒，(2)然後將主體顆粒與剩餘成分混合，(3)將混合成的混合物壓 製成總重為250mg的錠劑。表1本發明和對比實施例的製劑
權利要求
1.口服錠劑組合物，其包括a)主體顆粒成分，其含有至少一種鹼性緩衝劑；至少一種溶出調節劑； 和至少一種填料；b)尼古丁活性劑；和c)至少一種鹼性緩衝劑。
2.權利要求1所述的口服錠劑組合物，其中所述主體顆粒通過溼法制粒或幹法制粒得到。
3.權利要求1所述的口服錠劑組合物，其中所述至少一種溶出調節劑選自阿拉伯膠、 瓊脂、藻酸或其鹽、卡波姆、羧甲基纖維素、角叉菜膠、纖維素、殼聚糖、共聚維酮、環糊精、乙 基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、 菊粉、甲基纖維素、果膠、聚卡波非或其鹽、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、普魯藍、澱粉、 西黃蓍膠、海藻糖、黃原酸膠及其混合物。
4.權利要求3所述的口服錠劑組合物，其中所述至少一種溶出調節劑選自藻酸或其 鹽、聚卡波非或其鹽、黃原酸膠及其混合物。
5.權利要求4所述的口服錠劑組合物，其中所述至少一種溶出調節劑選自藻酸鈉、聚 卡波非鈣、黃原酸膠及其混合物。
6.權利要求5所述的口服錠劑組合物，其中所述至少一種溶出調節劑為黃原酸膠。
7.權利要求1所述的口服錠劑，其中所述尼古丁活性劑為尼古丁離子交換樹脂複合物。
8.權利要求1所述的口服錠劑，其中所述填料為甘露醇。
9.權利要求1所述的口服錠劑，其中所述鹼性緩衝劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、 碳酸鉀和碳酸氫鉀及其混合物。
10.權利要求1所述的口服錠劑，進一步含有至少一種任選的選自下列的賦形劑掩味 劑、甜味劑、調味劑、螯合劑、抗氧化劑、助流劑或著色劑。
11.權利要求1所述的口服錠劑，其中口服錠劑的單位重量為約IOOmg至約500mg。
12.權利要求11所述的口服錠劑，其中所述口服錠劑在給藥至口腔後在少於15分鐘內 溶解。
13.具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物，其通過以下方法製備a)將至少一種鹼性緩衝劑、至少一種溶出調節劑和至少一種填料粒化成主體顆粒，b)將所述主體顆粒與尼古丁活性劑和鹼性緩衝劑混合；和c)將所述混合物直接壓製成口服錠劑劑型。
14.權利要求13的方法製備的具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物， 其中，所述口服錠劑劑型的單位重量為約IOOmg至約500mg。
15.權利要求14的方法製備的具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物， 其中所述口服錠劑劑型的單位重量為約250mg。
16.權利要求14的方法製備的具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物， 其中所述口服錠劑劑型在給藥至口腔後在少於15分鐘內溶解。
17.權利要求12的方法製備的具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物， 其進一步含有至少一種任選的選自下列的賦形劑掩味劑、甜味劑、調味劑、螯合劑、抗氧化劑、助流劑或著色劑。
18.含有尼古丁的錠劑組合物，其提供了在口腔中的增加的最大pH值和快速的尼古丁 吸收，所述組合物通過以下方法製備a)將至少一種鹼性緩衝劑、至少一種溶出調節劑和至少一種填料粒化成主體顆粒，b)將所述主體顆粒與尼古丁活性劑和鹼性緩衝劑混合；和c)將所述混合物直接壓製成口服錠劑製劑。
全文摘要
本發明涉及尼古丁錠劑組合物，其包括比傳統的尼古丁錠劑低含量的緩衝劑，並且以更小型的、更方便的劑型提供了最佳口腔pH值和迅速的尼古丁吸收。
文檔編號A61K47/00GK102076362SQ200980125040
公開日2011年5月25日 申請日期2009年4月30日 優先權日2008年5月1日
發明者陳麗蘭 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司