一種拉米夫定片劑及其製備方法
2024-01-26 10:04:15
專利名稱：一種拉米夫定片劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製備方法，特別涉及一種拉米夫定片劑及其製備方法。
背景技術：
B肝病毒(HBV)感染是引發急性、慢性肝炎，肝硬化、和原發性細胞癌的原因。拉米夫定被用來治療慢性B肝病毒傳染所伴隨的B肝病毒的複製及引發的肝臟炎症，是當前治療慢性B型肝炎最經濟有效的藥品。拉米夫定的治療作用不依賴預治療特徵，此外，拉米夫定對a-幹擾素治療無效的病人群體也顯示有效。拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，並以環腺苷磷酸形式通過B型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止。 拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17 19小時。拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對B型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療後的4和 14天內分別出現B型肝炎病毒的血清DNA水平回升。拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定後生物利用度為 80 85%。口服給藥後，最大血藥濃度(Cmax)的平均達峰時間(Tmax)約為1小時。以每日1次，每次IOOmg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度(Cmax)為1. 1 1. 5 μ g/ ml 8 6. 5ymol/L)左右，谷值血藥濃度為 0. 015 0. 020 μ g/ml (0. 065 0. 087ymol/ L)。拉米夫定與食物同時服用可延遲Tmax並降低Cmax (最大至47% )，但不會改變其生物利用度(按藥時曲線下面積計算)，因此，飯前和飯後均可服用。靜脈給藥研究結果表明，拉米夫定平均分布容積為1. 3L/kg，在治療劑量範圍內藥代動力學呈線性，並且與白蛋白的血漿蛋白結合率較低(< 36% )。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經系統，進入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2 4小時後，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0. 12。代謝是拉米夫定清除的一個次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉硫代謝物。由於拉米夫定的肝臟代謝程度低(5 10% )，且血漿蛋白結合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發生相互作用的可能性很小。拉米夫定主要以原形經腎小球過濾和分泌(有機陽離子轉運系統)，自尿中排洩， 腎清除約佔其總清除的70%，平均系統清除率為0. 3L/h/kg，清除半衰期為5 7小時。但目前的拉米夫定片劑質量不穩定。
發明內容
本發明目的在於提供一種拉米夫定片劑，本發明另一目的在於提供該藥物組合物的製備方法。本發明目的是通過如下技術方案實現本發明拉米夫定片劑的原料組成為拉米夫定100 300重量份微晶纖維素100 300重量份羧甲基澱粉鈉44 132重量份澱粉50 150重量份二氧化矽3 9重量份硬脂酸鎂3 9重量份羥丙基甲基纖維素E-154. 758 14. 274重量份滑石粉1. 589 4. 767重量份二氧化鈦1. 589 4. 767重量份紅氧化鐵0. 159 0. 477重量份黃氧化鐵0. 316 0. 948重量份丙二醇1. 589 4. 767重量份。上述原料優選重量配比如下拉米夫定100重量份微晶纖維素100重量份羧甲基澱粉鈉20+M重量份
澱粉45+5重量份二氧化矽3重量份硬脂酸鎂3重量份羥丙基甲基纖維素E-156. 187重量份滑石粉2. 067重量份二氧化鈦2. 067重量份紅氧化鐵0. 207重量份黃氧化鐵0. 412重量份丙二醇2. 067重量份。上述原料優選重量配比如下拉米夫定150重量份微晶纖維素250重量份羧甲基澱粉鈉50重量份澱粉140重量份二氧化矽4重量份硬脂酸鎂8重量份羥丙基甲基纖維素E-155重量份滑石粉4. 6重量份二氧化鈦1.6重量份紅氧化鐵0.4重量份黃氧化鐵0.4重量份丙二醇4. 7重量份。上述原料優選重量配比如下拉米夫定300重量份微晶纖維素150重量份羧甲基澱粉鈉130重量份澱粉60重量份二氧化矽8重量份硬脂酸鎂4重量份羥丙基甲基纖維素E-1514重量份滑石粉1. 6重量份二氧化鈦4. 7重量份紅氧化鐵0.2重量份黃氧化鐵0.9重量份丙二醇1. 7重量份。本發明拉米夫定片劑的具體製備方法如下分別取上述拉米夫定、微晶纖維素過60目篩，羧甲基澱粉鈉過80目篩，澱粉、二氧化矽過200目篩，硬脂酸鎂過100目篩；稱取100重量份的純淨水置於蒸汽鍋中，以蒸汽加熱至90 95°C，加熱停止後加入5 15重量份的澱粉，不斷攪拌，形成澱粉槳，在蒸汽鍋中不斷攪拌下呈半透明糊狀液，通過40目篩網，製成粘合劑，將粘合劑置於密閉容器中，冷卻；按照順序加入已篩分過的拉米夫定、微晶纖維素、20 60重量份羧甲基澱粉鈉、40 135重量份澱粉到流化床，幹混5分鐘，調節流化床設備參數，噴霧加入粘合劑，直至LOD (乾燥失重)顆粒範圍達到3% 5% w/w(重量比)範圍內，關掉流化床設備及加熱器；將流化床設備中的顆粒轉移至篩粉機中，顆粒通過20目篩網，檢查顆粒的外觀大小、置於雙層密閉聚乙烯袋中；將整粒後的小顆粒填入流化床內，並均勻地加入潤滑劑M 72重量份羧甲基澱粉鈉、二氧化矽，持續5分鐘，待排氣蓋開啟15%時，將硬脂酸鎂加入，並進一步混合，2分鐘後，將小顆粒倒入乾淨的密閉桶，在桶頂放上4號篩網；機器設定壓片命令，檢查衝頭及模具，將模具及衝頭固定在機器上，壓片；在密閉容器中，將羥丙基甲基纖維素E-15 與水配製成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化鈦和紅色的氧化鐵和黃色氧化鐵，不斷攪拌，製成均勻的混懸液，然後加入丙二醇，攪拌30分鐘後過100目篩網，將混懸液分批放置；將素片轉移至包衣間，取混懸液加入裝料裝置中，將素片預熱，通過電源加熱鼓風機，打開排出床內空氣，轉速2. 0 3. 0轉/分，進口溫度為50 70°C，直到床體溫度達到40°C，將包衣液持續噴灑直至完成，將包衣片烘乾5分鐘，取出包衣片放置到乾淨的雙層IPC』 S袋中，即得。本發明拉米夫定片劑的具體製備方法，優選如下方法分別取上述拉米夫定、微晶纖維素過60目篩，羧甲基澱粉鈉過80目篩，澱粉、二氧化矽過200目篩，硬脂酸鎂過100目篩；稱取100重量份的純淨水置於蒸汽鍋中，以蒸汽加熱至90°C，加熱停止後加入5重量份的澱粉，不斷攪拌，形成澱粉槳，在蒸汽鍋中不斷攪拌下呈半透明糊狀液，通過40目篩網，製成粘合劑，將粘合劑置於密閉容器中，冷卻；按照順序加入已篩分過的拉米夫定、微晶纖維素、20重量份羧甲基澱粉鈉、45重量份澱粉到流化床，幹混5分鐘，調節流化床設備參數，噴霧加入粘合劑，直至LOD (乾燥失重)顆粒範圍達到3% 5% (重量比)範圍內，關掉流化床設備及加熱器；將流化床設備中的顆粒轉移至篩粉機中，顆粒通過20目篩網，檢查顆粒的外觀大小、置於雙層密閉聚乙烯袋中；將整粒後的小顆粒填入流化床內，並均勻地加入潤滑劑M重量份羧甲基澱粉鈉、二氧化矽，持續5分鐘，待排氣蓋開啟15%時，將硬脂酸鎂加入，並進一步混合，2分鐘後，將小顆粒倒入乾淨的密閉桶，在桶頂放上4號篩網；機器設定壓片命令，檢查衝頭及模具，將模具及衝頭固定在機器上，壓片；在密閉容器中，將羥丙基甲基纖維素E-15與水配製成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化鈦和紅色的氧化鐵和黃色氧化鐵，不斷攪拌，製成均勻的混懸液，然後加入丙二醇，攪拌30分鐘後過100目篩網，將混懸液分批放置；將素片轉移至包衣間，取混懸液加入裝料裝置中，將素片預熱，通過電源加熱鼓風機，打開排出床內空氣，轉速 2. 0 3. 0轉/分，進口溫度為50 70°C，直到床體溫度達到40°C，將包衣液持續噴灑直至完成，將包衣片烘乾5分鐘，取出包衣片放置到乾淨的雙層IPC』 S袋中，即得。本發明拉米夫定片劑用於B型肝炎病毒複製的慢性B型肝炎及愛滋病的輔助治療。本發明拉米夫定片劑溶出速度快，硬度適中，穩定性好、適合工業化生產。與現有拉米夫定片劑相比較具有質量穩定可控的突出特點。下述實驗例和實施例用於進一步說明但不限於本發明。實驗例1對比篩選實驗1. 1用一般配比及製備方法表1用一般配比及製備方法所得拉米夫定片劑實驗數據
Sr, No成分名稱IOOmgMg/片I 內力口1拉米夫定100.002微晶纖維素120.003澱粉45.00
權利要求
1.一種拉米夫定片劑組合物，其特徵在於該片劑的原料組成為 拉米夫定100 300重量份微晶纖維素100 300重量份羧甲基澱粉鈉44 132重量份澱粉50 150重量份二氧化矽3 9重量份硬脂酸鎂3 9重量份羥丙基甲基纖維素E-154. 758 14. 274重量份滑石粉1. 589 4. 767重量份二氧化鈦1. 589 4. 767重量份紅氧化鐵0. 159 0. 477重量份黃氧化鐵0. 316 0. 948重量份丙二醇1. 589 4. 767重量份。
2.如權利要求1所述的拉米夫定片劑組合物，其特徵在於該片劑的原料組成為 拉米夫定100重量份微晶纖維素100重量份羧甲基澱粉鈉44重量份澱粉50重量份二氧化矽3重量份硬脂酸鎂3重量份羥丙基甲基纖維素E-156. 187重量份滑石粉2. 067重量份二氧化鈦2. 067重量份紅氧化鐵0. 207重量份黃氧化鐵0. 412重量份丙二醇2. 067重量份。
3.如權利要求1所述的拉米夫定片劑組合物，其特徵在於該片劑的原料組成為 拉米夫定150重量份微晶纖維素250重量份羧甲基澱粉鈉50重量份澱粉140重量份二氧化矽4重量份硬脂酸鎂8重量份羥丙基甲基纖維素E-155重量份滑石粉4. 6重量份二氧化鈦1. 6重量份紅氧化鐵0. 4重量份黃氧化鐵0. 4重量份丙二醇4. 7重量份。
4.如權利要求1所述的拉米夫定片劑組合物，其特徵在於該片劑的原料組成為 拉米夫定300重量份微晶纖維素150重量份羧甲基澱粉鈉130重量份澱粉60重量份二氧化矽8重量份硬脂酸鎂4重量份羥丙基甲基纖維素E-1514重量份滑石粉1. 6重量份二氧化鈦4. 7重量份紅氧化鐵0. 2重量份黃氧化鐵0. 9重量份丙二醇1.7重量份。
5.如權利要求1所述的拉米夫定片劑的製備方法，其特徵在於該片劑的製備方法為 分別取拉米夫定、微晶纖維素過60目篩，羧甲基澱粉鈉過80目篩，澱粉、二氧化矽過200目篩，硬脂酸鎂過100目篩；稱取100重量份的純淨水置於蒸汽鍋中，以蒸汽加熱至 90 95°C，加熱停止後加入5 15重量份的澱粉，不斷攪拌，形成澱粉槳，在蒸汽鍋中不斷攪拌下呈半透明糊狀液，通過40目篩網，製成粘合劑，將粘合劑置於密閉容器中，冷卻；按照順序加入已篩分過的拉米夫定、微晶纖維素、20 60重量份羧甲基澱粉鈉、40 135重量份澱粉到流化床，幹混5分鐘，調節流化床設備參數，噴霧加入粘合劑，直至LOD乾燥失重顆粒範圍達到3% 5%重量比範圍內，關掉流化床設備及加熱器；將流化床設備中的顆粒轉移至篩粉機中，顆粒通過20目篩網，檢查顆粒的外觀大小、置於雙層密閉聚乙烯袋中；將整粒後的小顆粒填入流化床內，並均勻地加入潤滑劑M 72重量份羧甲基澱粉鈉、二氧化矽，持續5分鐘，待排氣蓋開啟15%時，將硬脂酸鎂加入，並進一步混合，2分鐘後，將小顆粒倒入乾淨的密閉桶，在桶頂放上4號篩網；機器設定壓片命令，檢查衝頭及模具，將模具及衝頭固定在機器上，壓片；在密閉容器中，將羥丙基甲基纖維素E-15與水配製成粘性溶液， 在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化鈦和紅色的氧化鐵和黃色氧化鐵，不斷攪拌，製成均勻的混懸液，然後加入丙二醇，攪拌30分鐘後過100目篩網，將混懸液分批放置；將素片轉移至包衣間，取混懸液加入裝料裝置中，將素片預熱，通過電源加熱鼓風機，打開排出床內空氣，轉速2. 0 3. 0轉/分，進口溫度為50 70°C，直到床體溫度達到40°C，將包衣液持續噴灑直至完成，將包衣片烘乾5分鐘，取出包衣片放置到乾淨的雙層IPC'S袋中，即得。
6.如權利要求5所述的拉米夫定片劑的製備方法，其特徵在於該片劑的製備方法為 分別取拉米夫定、微晶纖維素過60目篩，羧甲基澱粉鈉過80目篩，澱粉、二氧化矽過 200目篩，硬脂酸鎂過100目篩；稱取100重量份的純淨水置於蒸汽鍋中，以蒸汽加熱至 90°C，加熱停止後加入5重量份的澱粉，不斷攪拌，形成澱粉槳，在蒸汽鍋中不斷攪拌下呈半透明糊狀液，通過40目篩網，製成粘合劑，將粘合劑置於密閉容器中，冷卻；按照順序加入已篩分過的拉米夫定、微晶纖維素、20重量份羧甲基澱粉鈉、45重量份澱粉到流化床，幹混5分鐘，調節流化床設備參數，噴霧加入粘合劑，直至LOD乾燥失重顆粒範圍達到3% 5%重量比範圍內，關掉流化床設備及加熱器；將流化床設備中的顆粒轉移至篩粉機中，顆粒通過20目篩網，檢查顆粒的外觀大小、置於雙層密閉聚乙烯袋中；將整粒後的小顆粒填入流化床內，並均勻地加入潤滑劑M重量份羧甲基澱粉鈉、二氧化矽，持續5分鐘，待排氣蓋開啟15%時，將硬脂酸鎂加入，並進一步混合，2分鐘後，將小顆粒倒入乾淨的密閉桶，在桶頂放上4號篩網；機器設定壓片命令，檢查衝頭及模具，將模具及衝頭固定在機器上，壓片；在密閉容器中，將羥丙基甲基纖維素E-15與水配製成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化鈦和紅色的氧化鐵和黃色氧化鐵，不斷攪拌，製成均勻的混懸液，然後加入丙二醇，攪拌30分鐘後過100目篩網，將混懸液分批放置；將素片轉移至包衣間，取混懸液加入裝料裝置中，將素片預熱，通過電源加熱鼓風機，打開排出床內空氣，轉速2. 0 3. 0 轉/分，進口溫度為50 70°C，直到床體溫度達到40°C，將包衣液持續噴灑直至完成，將包衣片烘乾5分鐘，取出包衣片放置到乾淨的雙層IPC』 S袋中，即得。
全文摘要
本發明公開一種拉米夫定片劑組合物及其製備方法。該片劑由拉米夫定、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、澱粉、二氧化矽、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素E-15、滑石粉、二氧化鈦、紅氧化鐵、黃氧化鐵、丙二醇製成。上述原輔料藥分別過篩，製備粘合劑，攪拌、制粒、乾燥，整粒，潤滑，壓片，包衣，即得。本發明拉米夫定片劑溶出速度快、硬度適中，穩定性好、適合工業化生產。
文檔編號A61K31/513GK102258497SQ20111023728
公開日2011年11月30日 申請日期2011年8月18日 優先權日2011年8月18日
發明者齊慧 申請人:海南良方醫藥有限公司