治療眼病的營養補充組合物的製作方法

2024-01-26 12:34:15

專利名稱：：治療眼病的營養補充組合物的製作方法治療眼病的營養補充組合物本發明涉及營養或食品補充組合物，該組合物通過對患有某些眼病的人的視力損失的預防、穩定、逆轉和/或治療來增強和促進視網膜健康。更具體地，本發明涉及抗氧化劑和葉黃素補充組合物，其通過減少患有早期險來降低視力損失。因此，本發明的目標是提供一種在黃斑變性和/或視力損失的預防、穩定、逆轉和/或治療中有效的營養或食品補充組合物。本發明的另一目標是提供一種用於預防、穩定、逆轉和/或治療黃斑變性和/或視力損失的安全的營養或食品補充組合物，特別是根據本文所公開的所有具體實施例和權利要求的組合物。本發明的另一目標是提供一種有效和安全的預防、穩定、逆轉和/或治療黃斑變性和/或一見力損失的方法。本發明的另一目標是提供一種製備用於預防、穩定、逆轉和/或治療黃斑變性和/或^L力損失的安全的營養或食品補充組合物的方法。提供下面詳細的描述以使本發明所屬領域的任何技術人員能夠製備和使用它，並且提出了發明人所預期的實施本發明的最佳方式。本發明優選的營養或食品補充組合物是一種用於每日攝入的必需成分的製劑，其優選例如下面表l中所列的量。表1每種組合物、例如膠嚢形式在優選的實施方案中包含下列成分維生素C500mg抗壞血酸4丐二水合物，美國藥典維生素E400(mg)a-醋酸生育酚，美國藥典鋅40mg氧化鋅任選的銅1mg氧化銅(默克索引)o-3脂肪酸總共350mg(以1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1或4:1的DHA:EPA比例co-3酸甘油三酯(歐洲藥典)U0mg葉黃素10mgFloraGlo20%天然來源玉米黃素2mg來自葉黃素組合物可以與被認為適合於預期用途的量的下述賦形劑一起配製，即:明膠175bloombovine甘油99%,美國藥典大豆油小片(氫^f匕的)，NF氫4匕的大豆油美國藥典二氧化鈦美國藥典如上所述的本發明組合物的優選日劑量可以以一個或多個劑量單位，如膠嚢劑、糖錠劑等形式給藥。最優選地，本發明組合物的日劑量以一個劑量單位每日施用三次、每天共3個劑量單位的形式，或以一個劑量單位每曰施用兩次、每天共2個劑量單位的形式來提供。與每天一次攝入全部曰劑量相比，每次劑量為一個或多個劑量單位、每日給藥兩次或三次的形式提供了必需成分吸收的改善和血液濃度的更好維持。組合物，例如本發明組合物的優選製劑的膠嚢劑，其每個膠嚢可含有比上文所述每個膠嚢的最小量更多或更少的量的必需成分。更多量的必需成分是為了補償隨時間遷移可能發生的某些分解。如果必需成分是抗氧化劑如維生素C、E或葉黃素，則這方面是普遍的。更少量的必需成分是為了例如將患者/動物的食物攝入情況考慮進去。金屬鹽例如鋅、銅鹽通常不易分解，因此其通常不比此處所列出的量更多。典型地，本發明組合物含有的成分的所列出量的範圍通常可以是比每種成分的所述量低5%到比每種成分的所述量高5%。因此，所陳述的濃度可以包括所陳述和列出的成分的+/-5重量％，除非另有指定。為了說明的目的，例如400mg維生素E可以包含範圍為380-420mg的維生素E。通過在每個膠嚢中提供更多量的必需成分，可以確保即使出現成分分解，但直到膠嚢的指定失效期時，通過口服給藥的膠囊能提供如膠嚢銷售標籤上所述的成分量的總量。配製本發明組合物中的另一種考慮是根據各種成分的來源和/或生產過程，各種成分的分解速率可能不同。因此，本發明組合物的具體製劑將根據各成分的來源以及產品在失效前的貯存期限的具體長度而變化。通常，營養或食品補充劑的產品貯存期大約是兩到三年。膠嚢製劑也可在一定程度上變化，這取決於在本領域常規的可控公差範圍內的製備規範的輕微偏差。向人類或動物給藥的本發明組合物所預計的變化包括但不限於，提供定時釋放的膠嚢或製備成以單劑量或其他多部分劑量給藥的膠嚢。另外，此處預計也有除口服給藥以外的備選給藥途徑，例如但不限於腹膜內、靜脈內、皮下、舌下、經皮、肌內等給藥方式。優選的給藥途徑是口服途徑。本文所用的術語片劑、膠囊、糖錠劑、小藥丸、栓劑、製劑可互換地使用，除非另有指明。因此，術語片劑、膠嚢、糖錠劑、小藥丸、栓劑、製劑特別地涉及在一個單獨的劑量單位或蓋侖製劑單位或製劑塊中包含了所有組分，其包含在本發明組合物內。本發明組合物中所包含的這些成分現在通過它們的預期功能來描述。而且描述了所需的數量和質量，特別是當認為其重要時。維生素C維生素C是公知的水溶性抗氧化劑。人類依賴於外源性維生素C來滿足他們對維生素C的需求。在人類眼睛的房水中發現了抗壞血酸鹽形式的維生素C。維生素C通常保護視網膜免於光線的副作用。美國對於抗壞血酸形式的維生素C的推薦膳食供給量(RDA)是60mg。本發明組合物提供了優選500mg維生素C或抗壞血酸的日劑量。本文所用的維生素C等同於抗壞血酸，並且反之亦然。抗壞血酸鈣是片劑中維生素C的優選來源，但也可使用其他來源，例如游離的抗壞血酸或抗壞血酸鈉。在優選的方面，本發明的藥物組合物包含500mg抗壞血酸鉤。通常，本發明的組合物包括約30%的過剩量以補償分解。在總日劑量中，維生素C通常以400-600mg，更優選450-550mg，也優選470-530mg，並且甚至更優選480-520mg的量存在。維生素E維生素E也是公知的抗氧化劑。維生素E能與維生素C協同作用來保護重要細胞功能免於一般氧化劑的影響。本發明的DHA(二十二碳六烯酸)補充物需要補充維生素E,其對膜脂起到保護作用。維生素E是一種相對無毒的脂溶性維生素。維生素E易於被氧化，從而在其攝入前的貯存期間顯著地降低它的活性。一旦被攝入，維生素E在體內儲存並且能加入維生素E的全身儲庫長達一年。優選地，本發明組合物提供大約每片20mg維生素E。本文所用的d，l-a-醋酸生育酚代表維生素E,並且是所述片劑中的維生素E的優選來源，但是也可以使用維生素E的其他來源，例如d,l-a-醋酸生育酚和/或維生素E琥珀酸酯。1.0mg的維生素E相當於lIU的d，l-a-醋酸生育酚。或者，1mg的d-a-醋酸生育酚相當於1.5IU的d，l-a-醋酸生育酚。在優選的方面，本發明的藥物組合物包括約400mg的d，l-a-醋酸生育酚，該量通常包括10%的過剩量來補償降解的量。在總日劑量中，維生素E通常以350-450mg，特別是380-420mg，以及尤其是3卯-410mg的量存在。經鋅在保持眼的視網膜健康中是重要的，並且是100種以上參與消化、代謝、生殖和傷口癒合的酶的重要組成部分。鋅的RDA是約40mg。鋅作為直接參與抗氧化防護的酶的輔因子而起作用。視網膜和脈絡膜中的鋅濃度在體內是最高的。研究表明鋅減緩AMD患者的視野損失。優選地，本發明組合物提供每片約40mg鋅。由於氧化鋅提供了元素鋅的最濃縮的形式並能被消化系統良好地耐受，因此鋅在所述片劑中優選氧化鋅的形式。但是，在本發明組合物中也可使用其他形式的鋅，例如葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅、乙酸鋅、氯化鋅、乳酸鋅或硫酸鋅，或者與氧化鋅聯合使用。本文所用的鋅是指鋅鹽，並且更優選地是指氧化鋅、氯化鋅或葡萄糖酸鋅，最優選葡萄糖酸鋅。在優選的方面中，本發明的藥物組合物包含50mg氧化鋅。對於鋅，通常不需要過剩量，因為鋅不易分解。在總日劑量中，鋅通常以30-42mg，更優選34-41mg，並且尤其37-40mg的量存在。銅與鋅類似，是金屬酶的另一種重要的輔因子，並且是超氧化物歧化酶的第二必需的輔因子。銅的總日劑量通常約1.0mg。本發明組合物優選氧化銅形式的銅，但是，在本發明組合物中也可使用其他形式的銅，例如鹼式碳酸銅或葡萄糖酸銅，或者與氧化銅聯合使用。在優選的方面中，本發明的藥物組合物包含1.8mg鹼式碳酸銅。在總日劑量中，銅通常以0.4-1.0mg，更優選地0.6-1.0mg，並且特另寸是0.8-1.0mg的量存在。對於銅，通常不需要過剩量，因為銅不易分解。葉黃素葉黃素是一種類胡蘿蔔素。葉黃素也是在健康眼睛的視網膜中發現的抗氧化劑。葉黃素和玉米黃素是黃葉素類，屬於類胡蘿蔔素類。葉黃素和玉米黃素是視網膜中發現的色素；其主要在黃斑區中，在此處它們起到過濾藍光的作用並且可能有抗氧化作用。這些色素在體內無法合成，因此黃斑色素成分需要外部(食物)補充。葉黃素是玉米黃素的前體。流行病學研究表明葉黃素的消耗可能與眼病如AMD負相關。人類研究表明葉黃素的補充可導致增多的黃斑色素。根據我們的研究，發現補充10mg/天降低了AMD的發生率。因此，本發明組合物優選地提供優選10mg的純葉黃素/片。優選使用純FloraGlo(供應商Roche公司)形式的葉黃素。該來源提供了結晶的葉黃素和玉米黃素，其來自金盞花(萬壽菊屬)提取的金盞花油樹脂。根據它們的標籤，葉黃素、玉米黃素和其他類胡蘿蔔素佔被稱作"FloraGLO結晶葉黃素"的原料重量的80%。當在本發明組合物中提供時，它可以考慮。在優選的方面，本發明的藥物組合物包含55mg葉黃素(20。/。，在紅花油中)，該量包括10%的過剩量用於補償降解。還優選所提供的組合物包含每天約1-20mg，更優選3-17mg，並且甚至更優選7-14mg葉黃素。玉米黃素玉米黃素與葉黃素類似，是一種類胡蘿蔔素。玉米黃素也是在健康眼睛的視網膜中發現的抗氧化劑。優選地，總日劑量可以是約100到2000微克(O.l-2mg),這取決於玉米黃素是用於補充還是替換和/或葉黃素。在優選的方面，本發明的藥物組合物包含800微克玉米黃素，作為葉黃素補充物的部分。co-3脂肪酸10來自co-3類的脂肪酸主要是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。這些脂肪酸修飾例如與膜通透性有關的成分。它們還可改變膜蛋白受體的分布。因此，DHA對於AMD的保護作用可以來自不同的機制，例如在成對的色素上皮-光感受器水平上改善視紫紅質(視網膜色素)再生，和/或可在建立能改善視紫紅質活性的脂質背景中起作用。優選的(o-3脂肪酸的例子是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。在優選的方面，co-3脂肪酸的日劑量是約160mg/天。補充EPA/DHA二者可能是有益的，因為視網膜包含DHA，並且EPA-故描述為DHA的生理前體。co-3脂肪酸的優選來源是魚油。魚油的來源可能對DHA和EPA的含量產生影響。優選地，本發明組合物提供約160mg的co-3脂肪酸/片，更優選240mg的魚油，其含有約佔70%含量的DHA和不同量的EPA,這取決於用作所述co-3脂肪酸來源的魚油的來源。優選的本發明組合物提供每天約100-300mg，更優選地150-250mg的(o-3脂肪酸。在優選的方面，本發明的藥物組合物包含160mg的co-3脂肪酸(240mg的濃縮魚油)。本發明的優點自由基造成局部分子不穩定，導致細胞損傷。自由基的形成是由於新陳代謝、陽光(藍光譜)、其他自由基、缺乏抗氧化劑以及其他因素造成的。該過程可導致由年齡相關性黃斑變性(AMD)和/或糖尿病視網膜病(DR)造成的視力衰退。用某些營養素來補充抗氧化劑可以通過中和電子不平衡來對抗自由基鏈式反應的損傷。對視網膜補充抗氧化能力可以有效地降低氧化劑壓力和減緩或降低視網膜退化。存在有力的科學證據，表明本發明的成分為AMD患者提供了幫助，即，降低了發展成晚期AMD的風險和降低視力損失的危險。另外，本發明的製劑不僅可治療也可預防視網膜變性。本發明另一優點是使用co-3-脂肪酸與特定的更穩定的維生素分子以及特定的更穩定的含鋅和銅的分子的組合。具體而言，抗氧化的維生素(維生素C和E)和礦物質(Zn和/或Cu)可以阻斷自由基對眼的損傷。此外，葉黃素和/或玉米黃素被認為可重建黃斑的眼色素密度，從而提供對視網膜抵禦射線損傷的保護。含有大量二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的co-3脂肪酸預期可觸發/維持感光細胞中的DHA水平，保護眼睛將光刺激翻譯為輸入大腦的神經信號的能力(視網膜處理圖像的能力)。它們也可保護感光細胞免於細胞死亡。EPA預期可抑制COX1和COX2活性，其可控制/降低眼中的炎症事件。本發明的組合物通常具有高度改善的穩定性，其改善的穩定性保證了更好的治療過程，因為穩定的製劑提供了可重現的治療。上述的穩定性通過以下措施來改善含金屬離子的化合物通常選擇那些不是水溶性的，因為水溶性金屬化合物常造成其他活性成分、特別是維生素的分解。對於維生素而言，也使用更穩定的化合物，即，使用a-醋酸生育酚代替a-生育酚和使用抗壞血酸鈣代替抗壞血酸來製備組合物。該獨特的組合產生了本發明組合物的協同的穩定性改善。製造/製備本發明的組合物、膠嚢、製劑或片劑以本身已知的方式製備，例如通過常規的混合、制粒、包衣、溶解或凍幹的方法製備。組合物可^皮滅菌，例如通過適當的分批次、按成分進行滅菌，和/或可以包含賦形劑，例如穩定劑、著色劑、固化劑、潤溼劑和/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑，並且用本身已知的方式製備，例如通過常規的溶解和凍幹的方法製備。所述溶液或混懸液可以包含增粘劑，通常是羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠；以及增溶劑，例如吐溫80聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯；商標為ICIAmericas，Inc，USA。合適的載體特別是填充劑，例如糖類，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素製劑，和/或磷酸鉤，例如磷酸三鉤或磷酸氫銱；以及粘合劑，例如澱粉，如玉米、小麥、大米或土豆澱粉，甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要的話，還有崩解劑，例如上述的澱粉以及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉。其他賦形劑特別地是流動性調節劑和潤滑劑，例如矽酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或鉤、和/或聚乙二醇或其衍生物。口服給藥的組合物也包括由明膠構成的硬或軟膠嚢、由明膠和諸如甘油或山梨醇的增塑劑構成的封口膠嚢。硬膠嚢可以包含顆粒形式的活性成分，例如其與填充劑如玉米澱粉、粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂、以及任選的穩定劑混合。在軟膠嚢中，活性成分優選地溶解或混懸在適當的液體賦形劑中，例如脂肪油、石蠟油或液態聚乙二醇、或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，其中也可加入穩定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類。權利要求1.一種組合物，以日劑量計含有約400-600mg的維生素C，約350-450mg的維生素E，約7-14mg的葉黃素；約30-42mg的鋅；約120-200mg的ω-3脂肪酸，以及任選的約0.4-1.0mg的銅。2.權利要求l的組合物，其中所述銅不存在。3.權利要求l的組合物，其中所述銅是存在的。4.斥又利要求1的組合物，其包含優選地約100至1000樣吏克(O.l-1mg)的量的玉米黃素。5.權利要求1的組合物，其中所述co-3脂肪酸包括二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。6.權利要求1的組合物，其中所述co-3脂肪酸來自含有70重量％的l)HA的魚油。7.權利要求1的組合物，其中所述維生素C包含或基本上由抗壞血酸4丐組成，所述維生素E包含或基本上由d,l-a-醋酸生育酚組成，所述鋅包含或基本上由氧化鋅組成，以及所述的任選的銅，如果其存在的話，包含或基本上由鹼式碳酸酮組成。8.權利要求l的組合物，其是片劑、膠嚢劑或小藥丸，並且包含維生素C500mg抗壞血酸鈣二水合物，美國藥典維生素E400(mg)a-醋酸生育酚，美國藥典鋅40mg氧化鋅任選的銅1mg氧化銅(默克索引)o-3脂肪酸總共350mg，其中所述co-3脂肪酸具有1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1tableseeoriginaldocumentpage09.根據上述權利要求中任意一項的組合物在製備治療和/或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)和/或糖尿病視網膜病(DR)的藥物中的用途。10.權利要求9的用途，其中所述治療和/或預防是降低發展成晚期AMD的危險和降低視力損失的危險。11.在需要其的個體中治療和/或預防AMD和/或DR的方法，該方法包括施用有效量的根據上述權利要求中任意一項的組合物。12.製備穩定的權利要求1的組合物的方法，該方法包括將包含或基本上由抗壞血酸鈣組成的維生素C、包含或基本上由d，l-a-醋酸生育酚組成的維生素E、包含或基本上由氧化鋅組成的鋅、包含或基本上由鹼式碳酸酮組成的銅、以及包含或基本上由含70%的DHA的魚油組成的co-3脂肪酸以常規方式混合。13.—種組合物，其總體上包含所指示的量並且以一、二、三或更多個劑量單位來提供所述的總量(按總量的重量％):tableseeoriginaldocumentpage0`350mg(o-3脂肪酸(DHA:EPA比例4:1)`120mgco-3酸甘油三酯歐洲藥典`10mg葉黃素FloraGlo20%天然來源，和`2mg玉米黃素合成的。14.根據上述權利要求中任意一項的組合物、方法或用途，其中組合物是片劑、膠嚢、糖錠劑、小藥丸或栓劑的形式。15.基本上如上文所定義和/或描述的組合物、製備方法、改善穩定性的方法、治療方法或用途。全文摘要本發明涉及營養或食品補充組合物，該組合物增強並促進視網膜健康。文檔編號A61K31/28GK101583351SQ200780046192公開日2009年11月18日申請日期2007年12月14日優先權日2006年12月15日發明者G·L·基斯申請人:諾瓦提斯公司