改進的候選藥物及其製備方法

2024-01-27 18:31:15

專利名稱：：改進的候選藥物及其製備方法改進的候選藥物及其製備方法本申請是以下申請的分案申請申請日2004年6月21日；申請號200480023758.1(PCT/IB2004/002563);發明名稱同上。相關申請本申請要求以下申請的優先權2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/482,058，由代理人登記號(AttorneyDocketNo.)NBI-156-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,135,由代理人登記號NBI-156-2確認，兩個申請題目均為斜備^f治^f/定為Vff^W^合參W合4'^在。2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX，由代理人登記號NBI-156確認，申請題目為攻迷W娛逸秀錄及^賴備才法，2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,906，由代理人登記號NBI-162-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,047,由代理人登記號NBI-162-2確認；和2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX,由代理人登記號NBI-162A確認，申請題目均為治^與澱#舉齊^-咖^^4^才法*邀合參。本申請涉及於2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,984,由代理人登記號NBI-152-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,116，由代理人登記號NBI-152-2確認，兩個申請題目均為#賴澱粉#齊冷W^合參和2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX，由代理人登記號NBI-152確認，申請題目為浙^/澱為v/f冷^必合務w秀參賴^y。本申請涉及於2002年12月24日提交的美國臨時專利申請號60/436,379，由代理人登記號NBI-154-1確認，申請題目為/r^zf漆覆'《y^^f^^^#法；2003年6月23日提交的美國臨時專利申請60/482,214，由代理人登記號NBI-154-2確認；2003年10月24日提交的美國發明專利申請號10/746,138，由代理人登記號NBI-154確認；和國際專利申請號PCT/CA2003/002011,由NBI-154PC確認，申請題目為治^^々-澱為Vf齊^^^^^W治^VS斜^/。本申請還涉及2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,918,由代理人登記號NBI-149-1確認；2003年10月17日提交的美國臨時申請號60/512,017，由代理人登記號NBI-149-2確認；以及2004年6月18日提交的美國專利申請號10/XXX,XXX,由代理人登記號NBI-149確認，申請題目為資^^V繁桌f豸^治《才法。本申請還涉及2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX,由代理人登記號NBI-162B確認，申請題目為刺備浴^f與/定粉岸f^-々^^^^才法々遂合#;和也於2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,928,由代理人登記號NBI-163-1確認；2003年10月17曰提交的美國臨時專利申請號60/512,018，由代理人登記號NBI-163-2確認；和2004年6月18日提交的美國申請10/XXX,XXX,由代理人登記號NBI-163確認，所有申請題目均為f治;jf與/定為V,f*合遊。本申請還涉及題為治^f澱為v^^r#w才法的美國專利申請號08/463,548,現今為美國專利No.5,972,328,由代理人登記號NCI-003CP4確認。上述各專利申請和專利的全部內容均以其整體內容結合到本發明中作為參考，所述整體內容包括但不限定於其說明書、權利要求書和摘要，以及其任何圖示、表或附圖。本發明的背景化合物，1，3-丙二磺酸二鈉鹽，是一個自二十世紀三十年代以來的文獻(例如參見G.C.H.Stone，J.Am.Chem.Soc.，58，488(1936))中已知的化合物。1,3-丙二磺酸二鈉鹽的合成基於1,3-二溴代丙烷與亞硫酸鈉在水性介質中的反應，如以下流程所示formulaseeoriginaldocumentpage7然而，已知的合成策略存在著許多明顯的問題，使得這種製備1,3-丙二磺酸二鈉鹽的方法不是最佳的，例如不能高效率地大規才莫製備藥學上可接受的組合物。例如，最初的合成(由Stone記栽)涉及一個使用鉛、鋇和銀的鹽以除去無機物質，隨後反覆沉澱的後處理步驟，得到的收率非常低。具體地講，存在認為對動物(如人)有毒性的副產物(如烷化劑)的生成的可能。除原料和反應產物外，存在幾種相關的可能的有機副產物以及其它無機化合物(硫酸鹽和亞硫酸鹽)。下列流程概述了反應混合物中所有可能的化合物。氏0個formulaseeoriginaldocumentpage7Br,|Na2S03Na2S03[O]Na2S04另一個存在的方法學的問題涉及產物的純化需要大量的乙醇。該反應生成1摩爾1,3-丙二磺酸二鈉鹽，而相應生成2摩爾當量NaBr，從而建立一個不利的產物質量平衡，即產生明顯的廢物。為了除去大量的溴化鈉，使用乙醇來沉澱產物，而將溴化鈉留在上清液中。使用大體積的乙醇有兩個直接的影響。首先是溶劑的成本，其次是產量的降低(受限於反應容器的容量)，其反過來增加了整個過程的成本。此外，由於在純化中使用了大體積的乙醇，每批次規才莫相對較小。因此降低了產物的產量，從而增大了終產物的實際成本。另夕卜，3-M-l-丙磺酸的已知的合成基於在水溶液中3-氯-l-胺(3-CPA)鹽酸鹽與亞硫酸鈉的反應。該反應生成l摩爾產物，而相應地生成2摩爾當量NaCl,從而建立一個不利的產物質量平衡，即產生明顯的廢物。另外，在該製備過程中，需要用濃HC1沉澱氯化鈉，接著用乙醇將產物從水溶液中沉澱出來。此外，存在認為對動物(如人)有毒性的副產物(如烷化劑)的生成的可能。例如，原料，3-CPA，可能持續存在於目標產物中；即使其水平較低，在給予藥物組合物中的所述化合物時，也可能引起關注。A尉澱為V/賴最近已發現諸如3-氨基-l-丙磺酸和1，3-丙二磺酸二鈉鹽的化合物可用於治療澱粉樣變性。澱粉樣變性指特徵為出現澱粉樣蛋白纖維的一種病理性疾病。澱粉樣變性是一種泛指一組不同疾病但該組各種不同疾病中均可觀察到特殊的蛋白質沉積(細胞內或細胞外)的通用術語。雖然它們的出現變化多樣，但所有的澱粉樣蛋白沉積具有共同的形態學特性，能被特殊染料的染色(如剛果紅)，並在染色後在偏振光中具有特徵性的紅-綠雙折射現象。它們還享有共同的超微結構特徵和共同的X-射線衍射及紅外光譜。澱粉樣蛋白相關疾病或者可局限於一個器官或波及多個器官。第一種情況被稱之為"局部性澱粉樣變性"，而第二種情況被稱之為"全身性澱粉樣變性"。某些澱粉樣蛋白病是自發的，但大多數的這些疾病是以先前已存在的疾病的併發症出現。例如，原發性澱粉樣變性(AL澱粉樣蛋白疾病)可能沒有顯現任何其它的病理學症狀，或者可能伴隨有血漿細胞惡液質或多重骨髓瘤。繼發性澱粉樣變性通常看起來與慢性感染(如肺結核)或慢性炎症(如風溼性關節炎)有關。在其它類型的家族性澱粉樣變性中也可以看到一種家族形式的繼發性澱粉樣變性，例如，家族性地中海發熱(FMF)。這種家族性類型的澱粉樣變性是遺傳性得到的，只在特殊人群中發現。在兩種原發性和繼發性的澱粉樣變性中，均在數個器官中發現沉積，因此認定為全身性澱粉樣蛋白疾病。"局部性澱粉樣變性"是那些趨於涉及單器官系統的疾病。不同的澱粉樣變性特徵也在於在沉積中出現的蛋白質的類型。例如，神經變性疾病，如瘙癢病、牛海綿狀組織腦病、克雅氏病等，特徵在於在中樞神經系統中出現和聚集朊病毒蛋白質(稱之為AScr或PrP-27)的抗蛋白酶形式。類似地，阿爾茨海默氏病，另一種神經變性性疾病，特徵在於神經炎色斑和神經纖維的纏結混亂。在這種情況下，在軟組織和血管中發現的澱粉樣蛋白色斑是由纖維性的AP-澱粉樣蛋白質的沉積而形成。其它疾病，如成年發作糖尿病(II型糖尿病)，特徵在於澱粉樣蛋白纖維在胰臟內的局部性地聚集。這些澱粉樣蛋白物質一旦形成，目前尚未清楚在原位能明顯溶解澱粉樣蛋白沉積、預防進一步的澱粉樣蛋白沉積或者預防澱粉樣蛋白沉積的發生的廣泛*接受的治療或處理方法。每種澱粉樣生成的(amyloidogenic)蛋白質都具有經受構型改變並構成P-摺疊(sheet)以及形成可在細胞內或細胞外沉積的不溶性纖維的能力。各種澱粉樣生成的蛋白質，儘管M酸序列不同，但都具有形成纖維和與其它成分(如蛋白聚糖、澱粉樣P物質和補體成分)結合的相同的性質。另外，各種澱粉樣生成的蛋白質儘管具有不同的M酸序列，但卻表現出相似性，如能結合蛋白聚糖的粘多糖(GAG)的部分(稱之為GAG結合位點)的區域以及其它促進P-摺疊形成的區域。蛋白聚糖是有著各種大小和結構的大分子，幾乎遍布於全身。可以在細胞內間隙中、在細胞表面發現它們，它們也是細胞外基質的一部分。所有蛋白聚糖的基本結構都由一個核心蛋白質和至少一個(通常為多個)連接於核心蛋白質的多糖鏈(GAGs)組成。現已發現許多不同的GAGs,包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質素、肝素和透明質酸鹽(hyaluronan)。在特定的情況中，澱粉樣蛋白纖維一旦沉積，即可對周圍細胞產生毒性。例如，已表明構成如老年斑的AP纖維與阿爾茨海默氏病患者的死亡神經元細胞、退化的神經突、細胞星狀體細胞過多和小神經膠質增生有關。當體外試驗時，表明寡聚的(可溶的)和纖維狀的AP肽能夠引發小神經膠質(腦巨噬細胞)的一個活化過程，這解釋了在阿爾茨海默氏病患者的腦內發現存在的小神經膠質過多症和大腦炎症。寡聚的和纖維AP肽兩者也能誘發體外神經元細胞死亡。參見MPLambert,等，屍roc.A^L4c^.&,."&495，6448-53(1998)。在II型糖尿病患者中可見另一類型的澱粉樣變性中，已表明所述澱粉樣生成的蛋白質IAPP,當以寡聚形態或纖維構成時，能誘發體外P-胰島細胞毒性。因此，II型糖尿病患者的胰腺中出現IAPP纖維是P胰島細胞(Langerhans)損失和導致胰島素血症的器官功能紊亂的主要原因。另一類型的澱粉樣變性與P2微球蛋白有關，這在長期血液透析的患者中發現。經受長期血液透析的患者在腕骨溝裡和個別關節的膠原質豐富組織中會產生&2-微球蛋白纖維。這導致劇烈的疼痛、關節石更化和腫大。澱粉樣變性也是阿爾茨海默氏病的特徵。阿爾茨海默氏病是一種大腦的破壞性疾病，其可導致越來越嚴重的失憶，引起痴呆、身體無力以及經過相當長的一段時間的死亡。隨著發達國家的人口老齡化，阿爾茨海默氏病患者的數量達到流行病的比例。患有阿爾茨海默氏病的人在成年期逐漸發展為越來越嚴重的痴呆，並伴隨著大腦三種主要結構的改變大腦多重部位神經細胞瀰漫性損失；細胞內蛋白質沉積物的聚集(稱之為神經纖維纏結)；圍繞著畸形神經末端(營養不良的神經突)和活性的小神經膠質(小神經膠質過多症和細胞星狀體細胞過多症)的細胞外蛋白質沉積物的聚集(稱之為澱粉樣蛋白或老年斑)。這些澱粉樣蛋白色斑的一個主要組成是澱粉10樣-P肽(A^)，一種39-43胺基酸蛋白質，其通過斷裂P-澱粉樣前體蛋白質(APP)而產生。對阿爾茨海默氏病中AP沉積的相關性已進行了廣泛的研究，參見，如Selkoe,7>ewA,'"Ce〃8，447-453(1998)。Ap自然產生於內質網("ER")、Golgi器官或內涵體-溶菌酶途徑中的澱粉樣前體蛋白質("APP")的代謝過程中，並且大多數通常以40("APl-40，，)或42("A|3l-42，，)胺基酸肽的形式分泌(Selkoe，^""w.i^v.Ce〃說o/.10,373-403(1994))。AP作為阿爾茨海默氏病的首要原因的作用通過下列事實得到支持阿爾茨海默氏病的老年斑中存在細胞外Ap沉積、懷有突變體阿爾茨海默氏病相關基因(如澱粉樣前體蛋白質、早老素I和早老素II)的細胞中A|3的產生增加；以及細胞外可溶性的(寡聚的)或纖維AP對培養基中細胞的毒性。參見，如Gervais，￡5,'op/2^miev/ew，40-42(2001秋季)；May，DDr6,459-62(2001)。儘管對阿爾茨海默氏病存在針對症狀的治療，但目前不能預防或治癒該病。阿爾茨海默氏病的特徵是彌散性和神經炎性色斑、腦血管病和神經纖維纏結。現認為色斑和血管澱粉樣蛋白是由不溶性AP澱粉樣蛋白質沉積形成的，可將其描述為彌散性或纖維狀。目前還認為可溶性寡聚AP和纖維狀AP都具有神經毒性和炎性。另一類型的澱粉樣變性是腦澱粉樣蛋白血管病(CAA)。CAA是澱粉樣蛋白-P纖維在軟腦膜和大腦皮層動脈、小動脈和靜脈的內壁中特定性地沉積。這通常與阿爾茨海默氏病、唐氏症候群和正常老化有關，也與各種與中風或痴呆相關的家族性疾病有關(參照Frangione等，Amyloid:J.ProteinFoldingDisord.8，Suppl.l，36-42(2001))。現有的治療P-澱粉樣蛋白疾病的療法幾乎全部是針對症狀性的治療，僅提供臨時性的或局部的臨床幫助。儘管已有報導可提供部分症狀緩解的某些藥物，但目前尚未有綜合性藥物療法能預防或治療如阿爾茨海默氏病。發明概述目前存在一種對藥學上有用(例如治療澱粉樣變性)的磺酸酯衍生的化合物(例如3-氨基-l-丙磺酸和1，3-丙二磺酸二鈉鹽)的製備新方法的需求，該方法需具備產物純度增大、副產物的潛在毒性降低以及成本合理的特點。因此，在一個方面，本發明涉及一種大規模製備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此大規^莫地製備磺酸酯衍生的化合物。在另一方面，本發明涉及一種製備藥用的磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備藥用的磺酸酯衍生的化合物。本發明的另一個方面是一種製備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物。本發明的另一個方面涉及一種製備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中磺酸酯衍生的化合物選自1,3-丙二磺酸二鈉鹽、1,4-丁二磺酸二鈉鹽、3-氨基-l-丙磺酸、3-氨基-l-丙磺酸鈉鹽、3-(二曱氨基)-1-丙磺酸、3-(l,2,3,6-四氫吡咬基)-l-丙磺酸、3-(1,2,3,4-四氬異者啉基)-1-丙磺酸、3-(4-M-4-苯基哌啶-l-基)-l-丙磺酸、3-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氬吡啶-l-基]-l-丙磺酸、3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-丙磺酸、3-(4-乙醯基-4-苯基哌啶-l-基)-l-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-l,2,3，6-四氫吡啶-l-基]-l-丙磺酸、3-色氨基(tryptamino)-l-丙磺酸、3-(l,2,3,4-四氫萘基氨基)-l-丙磺酸、3-(l-金剛烷基氨基)-l-丙磺酸、3-(2-降水片基氨基)-l-丙磺酸、3-(2-金剛烷基氨基)-l-丙磺酸、3-(4-(羥基-2-戊基)氨基)-l-丙磺酸和3-(叔丁基氨基)-l-丙磺酸。在另一個方面，本發明涉及一種製備磺酸酯衍生的化合物的方12法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中磺酸酯衍生的化合物選自表2或表3中所列的化合物。在另一個方面，本發明涉及一種製備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-氨基-l-丙磺酸。本發明的另一個方面涉及一種製備>黃酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為1，3-丙二磺酸。在另一個方面，本發明涉及一種製備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開>5黃內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(二甲氨基)-l-丙磺酸。在另一個方面，本發明涉及一種製備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(叔丁基)氨基-l-丙磺酸。在另一個方面，本發明涉及一種製備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開^t內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(l-金剛烷基氨基)-l-丙磺酸。在另一個方面，本發明涉及一種製備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-(2-金剛烷基氨基)-l-丙磧酸。本發明的另一個方面涉及一種製備磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備磺酸酯衍生的化合物，其中所述磺酸酯衍生的化合物為3-壬基氨基-l-丙磺酸。本發明的另一個方面涉及一種製備包含候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開^5黃內酯環，得到一種候選藥物；然後將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。在另一個方面，本發明涉及一種製備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含用於抑制患者澱粉樣蛋白沉積的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然後將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。在另一個方面，本發明為一種製備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含一種用於治療患者澱粉樣變性的候選藥物和藥學上可接受的栽體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然後將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。在另一個方面，本發明涉及一種製備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含一種用於治療或預防患者的澱粉樣蛋白相關疾病的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然後將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。本發明的另一個方面涉及一種製備1,3-丙二磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為亞硫酸根陰離子，如此得到1，3-丙二磺酸化合物。本發明的另一個方面涉及一種製備3-氨基-l-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為氨，如此得到3-氨基-l-丙磺酸化合物。本發明的另一個方面涉及一種製備3-氨基-l-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為疊氮化物，然後還原該疊氮基為氨基，如此得到3-氨基-l-丙磺酸化合物。在另一個方面，本發明涉及一種製備3-氨基-l-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑為千胺，然後將所述開環的磺內酯去千基化，如此得到3-氨基-l-丙磺酸化合物。本發明的另一個方面是一種化合物，例如1,3-丙二^^黃酸化合物或3-氨基-l-丙磺酸化合物，其通過在此所述的本發明方法製備。本發明的另一個方面涉及一種通過以下方法製備的磺酸酯衍生的化合物，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到磺酸酯衍生的化合物，其中所述親核試劑為亞硫酸鹽，如此製備磺酸酯衍生的化合物。本發明的另一個方面涉及一種通過以下方法製備的石黃酸酯衍生的化合物，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到磺酸酯衍生的化合物，其中所述親核試劑為胺，如此製備氨基磺酸酯衍生的化合物。在另一個方面，本發明涉及一種製備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含用於抑制患者澱粉樣蛋白沉積的候選藥物(PDC)和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種預選的候選藥物，其中將所述PDC進行抑制患者澱粉樣蛋白沉積的能力的預選；然後將該候選藥物與藥學上可接受的載體混合，形成一種藥用組合物。在某些實施方案中，該方法包括純化所述候選藥物的步驟。在另一個方面，本發明涉及一種製備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含一種用於治療患者澱粉樣變性的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物，其中將所述PDC進行治療患者澱粉樣變性的能力的預選；然後將該候選藥物與藥學上可接受的載體混合；形成一種藥用組合物。在某些實施方案中，該方法包括純化所述候選藥物的步驟。本發明的另一個方面涉及一種製備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含一種用於治療或預防患者的澱粉樣蛋白相關疾病的候選藥物和藥學上可接受的載體，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物，其中將所述PDC進行治療或預防患者的澱粉樣蛋白相關疾病的能力的預選；然後將候選藥物與藥學上可接受的載體混15合；形成一種藥用組合物。在某些實施方案中，該方法包括純化所述候選藥物的步驟。本發明的另一個方面是一種增加磧酸酯衍生的化合物的產量的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此得到產量增加的磺酸酯衍生的化合物。本發明的另一個方面涉及一種純度增加的候選藥物，所述候選藥物包含基本上無副產物的磺酸酯衍生的化合物。在另一個方面，本發明是一種藥學上有用的候選藥物，它包含適合用於藥用組合物的磺酸酯衍生的化合物。在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1,3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含溴化物。在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1,3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1,3-丙二磺酸或其鹽，其中硫酸鹽含量小於1.4%。在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1,3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含至少一種選自下列的副產物1,3-丙二醇、3-溴-丙-l-醇、1,3-二溴丙烷和3-溴-丙基磺酸酯。本發明的另一個方面涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-l-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含氯化物。本發明的一個方面的實施方案涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-l-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。在另一個方面，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-l-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含3-CPA。本發明的另一個方面涉及一種候選藥物，它包含純度大於或等於95%並且不含溴化物和氯化物的磺酸酯衍生的化合物。發明詳述本發明涉及製備藥學上有用(例如治療澱粉樣變性)的磺酸酯衍生的化合物(例如3-氨基-l-丙磺酸和1,3-丙二磺酸二鈉鹽)的製備方法，該方法具備產物純度增大、副產物的潛在毒性降低的特點。預想本發明的製備方法(例如合成策略)可應用於製備大量的有商業價值的化合物。/.本發銀的才法因此，在一實施方案中，本發明涉及一種大規衝莫製備^f黃酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此大規模地製備磺酸酯衍生的化合物。在一實施方案中，所述磺內酯環的開環反應由下式代表Nu+丄-R5zr6R3'、r4r3'、r'其中n-l-5，例如1或2;Nu為親核試劑；M是氫或成鹽基團；R1、R2、R3、R4、115和W獨立選自基本上對發生反應的能力沒有幹擾的任何取代基，例如在這裡提及的取代基，例如氬或取代或未取代的烷基。例如，在某些實施方案中，本申請不考慮的某些取代基是那些比磺內酯環的硫更具反應活性的取代基，或者是那些能導致原料發生聚合反應的取代基，例如某些胺。在有機合成中，常將磺酸酯作為離去基團。在SN2反應中，親核試劑可進攻通過單價氧原子共價連接的磺酸酯基團的碳原子。該反應引起親核試劑置換磺酸酯基團。在a,co-烷烴磺內酯的實例中，其中所述磺酸酯具有一個硫結合Ca和氧結合Cca的環狀結構，該反應導致形成一個co-取代-a-鏈烷磺酸衍生物。市售提供的磺內酯一般為1,3-丙烷磺內酯和1,4-丁烷磺內酯。在一具體的實施方案中，所述磺內酯環的開環反應由下式代表17Nu+其中n4或2;Nu為親核試劑；M是氫或成鹽基團，例如鈉。術語"磺酸酯衍生的化合物"包括可以通過本發明的方法製備的、包含磺酸酯基作為官能團的任何化合物。在此所用的"磺酸酯基"是與碳原子結合的-S03H基或-S03X，其中X是陽離子基團或成酯的基團。類似地，"磺S臾"化合物具有與碳原子結合的-S03H基團。在此所用的"硫酸根"是與碳原子結合的-OS03H基或-OS03X，其中X是陽離子基團或成酯的基團；而"硫酸"化合物有與碳原子結合的-OS03H基團。依照本發明，適宜的陽離子基團可以是氫原子或形成鹽的金屬離子。在某些實例中，陽離子基團實際上可以是磺酸酯衍生的化合物上的另一個基團，其在生理的pH下帶正電荷，例如氨基。包含與磺酸酯衍生的化合物共價結合的陽離子基團的此類化合物本身可被稱作"內鹽"或"兩性離子"。在一特定的實施方案中，當Nu為亞碌i^酸根陰離子，n等於1，R1、R2、R3、R4、115和116是氬，M是鈉時，上述反應變成以下反應生成1,3-丙二磺酸二鈉鹽。在另一特定的實施方案中，當Nu為氨(在有機溶劑或水溶液中)，n等於l,R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫，M是氬時，上述反應變成以下反應生成3-氨基-l-丙磺酸。術語"親核試劑(Nu)，，為本領域所認知，包含有活潑電子對的任何18化學基團，該基團可參與親核取代，例如磺內酯環的Sn2型幵壞。例如，本發明的親核試劑包括但不限於陰離子親核試劑，例如滷化物(Cr、Br—、r)、疊氮化物、硝酸鹽、腈、碳酸鹽、氫氧化物、氰化物、磷酸鹽、磷酸鹽、硫化物、亞硫酸鹽、硫酸鹽、羧酸鹽、膦酸鹽、磺酸鹽；含氮的親核試劑，例如氨(或氫氧化銨)、胺(伯、仲、和叔胺)、天然或非天然的氛基酸、芳烴(例如吡啶及其衍生物、吡。秦及其衍生物、三。秦及其衍生物、吡咯及其衍生物、吡唑及其衍生物、哌啶及其衍生物、三唑及其衍生物、四唑)、肼、脲、石危脲、胍、醯胺和尿烷；含氧或硫的親核試劑，例如醇(醇鹽)、酚(酚鹽)、硫醇(烷基和芳基硫化物)。本發明的親核試劑的具體實例包括，但不限於亞硫酸鈉、氣態氨、氫氧化銨、二曱胺、疊氮化物、千基二曱胺、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫異喹啉、4-M-4-苯基哌啶、4-(4-氟苯基)-l,2,3,6-四氬吡啶、4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇、4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇、4-乙醯基-4-苯基哌啶鹽酸鹽、4-(4-氯苯基)-l,2，3，6-四氬吡啶、色胺、1,2,3,4-四氫-1-萘胺、1-金剛烷胺、2-氨基降水片烷(norbornane)、2-M金剛烷、2-氨基-l-戊醇和叔丁胺。在特定的實施方案中，親核試劑是亞硫酸鹽陰離子。在另一個實施方案中，磷酸或其等價物(如其酯)可用作親核試劑(生成瞵醯基鏈垸磺酸)。用於術語"大規模製備"中的術語"大規模"包括所得產物的量大於下列數值的反應，例如大於26g，例如大於30g，例如大於35g，例如大於40g,例如大於45g,例如大於50g，例如大於60g，例如大於70g,例如大於80g，例如大於90g，例如大於100g,例如大於200g,例如大於500g,例如大於lkg，例如大於2kg,例如大於5kg，例如大於10kg,例如大於20kg,例如大於40kg,例如大於60kg和例如大於100kg。娛這絲在一實施方案中，本發明涉及一種製備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備純度增加的磺酸酯衍生化的候選藥物。術語"候選藥物(PDC)"包括藥學上有用的或純度增加的、且適合用於治療疾病(例如紊亂)的磺酸酯衍生的化合物，例如包括但不限於通過本發明方法製備的磺酸酯衍生的化合物。在一實施方案中，所述PDC可用於治療或預防與澱粉樣蛋白-相關的疾病。在一具體的實施方案中，所述候選藥物可用於抑制患者的澱粉樣蛋白沉積。在另一具體的實施方案中，所述候選藥物可用於治療患者的澱粉樣變性。在另一具體的實施方案中，所述候選藥物可用於治療阿爾茨海默氏病、腦澱粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、黃斑變性、AA澱粉樣變性、AL澱粉樣變性、唐氏症候群、輕度的認知損傷、II型糖尿病和遺傳性腦出血。在另一實施方案中，所述候選藥物預防或抑制澱粉樣蛋白低聚反應或沉積、細胞毒性或神經變性。術語"純度增加"用於指基本上無副產物，例如毒性副產物(即作給予患者服用的所製備的藥用組合物中被技術人員優先忽略的副產物)的磺酸酯衍生的化合物的最終產物，例如候選藥物，即從粗品或純化的反應混合物中分離出的藥物，例如包括但不限於通過本發明方法製備的磺酸酯衍生的化合物。應指出的是，本發明的純度增加的化合物並不受限於製備所述化合物的反應規模。術語"基本上無副產物"中所用的術語"基本上無"是指例如在終產物中，如藥學上可接受的候選藥物中存在的副產物的量小於或等於10%,例如小於或等於9%，例如小於或等於8%，例如小於或等於7%，例如小於或等於6%，例如小於或等於5%,例如小於或等於4%,例如小於或等於3%，例如小於或等於2%,例如小於或等於1.5%,例如小於或等於1.4%，例如小於或等於1%,例如小於或等於0.5%，例如小於或等於0.4%,例如小於或等於0.3%，例如小於或等於0.2%,例如小於或等於0.175%，例如小於或等於0.15%,例如小於或等於0.125%,例如小於或等於0.1%,例如小於或等於0.75%,例如小於或等於0.5%，例如小於或等於0.25%和例如0%。在特定的實施方案中，純度增加的磺酸酯衍生的化合物基本不包含有機副產物，如由碳原子組成或至少部分組成的副產物，例如3-溴-丙-l-醇(或在背景章節中所描述的任何其它可能的中間體)。在另一個特定的實施方案中，純度增加的磺酸酯衍生的化合物基本不包含含氮的有機副產物，即含有氮的有機副產物，例如3-CPA。在本發明的另一具體的實施方案中，純度增加的磺酸酯衍生的化合物基本不包含無機副產物，如不包含任何碳原子的副產物，如無機鹽例如Br鹽(例如NaBr)、Cl鹽(例如NaCl)、SCb鹽或S04鹽。應指出的是，副產物的百分含量中所用的百分率描述的是相對於終產物(例如藥用組合物)的重量的百分率(即重量/重量，w/w)。在其中所述磺酸酯衍生的化合物是1,3-丙二磺酸或其酯或其鹽的一實施方案中，所述硫酸鹽含量小於或等於1.5%,而任意其它副產物的含量各小於0.5%。在其中所述磺酸酯衍生的化合物是3-氨基-l-丙磺酸或其酯或其鹽的另一實施方案中，所述硫酸鹽含量小於或等於0.2%，亞硫酸鹽含量小於或等於0.2%,鈉的含量小於或等於1.0%，氯化物的含量小於或等於0.2%，副產物的總含量小於2.0%。在另一實施方案中，本發明涉及一種製備藥學上有用的磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此製備藥學上有用的磺酸酯衍生的化合物。術語"藥學上有用的"包括純度適宜於藥用組合物(即可給予患者C例如人))的磺酸酯衍生的化合物，例如包括但不限於通過本發明方法製備的磺酸酯衍生的化合物。在某些實施方案中，藥學上有用的化合物從粗反應混合物中獲得，不需要進一步純化。在另一實施方案中，將從粗反應混合物中獲得的藥學上有用的化合物在摻入藥用組合物之前需進行純化。在某些實施方案中，該藥學上有用的化合物的純度大於或等於90%，例如大於或等於91%純度，例如大於或等於92%純21度，例如大於或等於93%純度，例如大於或等於94%純度，例如大於或等於95%純度，例如大於或等於96%純度，例如大於或等於97%純度，例如大於或等於98%純度，例如大於或等於98.2%純度，例如大於或等於98.4%純度，例如大於或等於98.6%純度，例如大於或等於98.8%純度，例如大於或等於98.9%純度，例如大於或等於99%純度，例如大於或等於99.1%純度，例如大於或等於99.2%純度，例如大於或等於99.3%純度，例如大於或等於99.4%純度，例如大於或等於99.5%純度，例如大於或等於99.6%純度，例如大於或等於99.7%純度，例如大於或等於99.8%純度，例如大於或等於99.9%純度，以及例如大於或等於100%純度。應指出的是，本發明的藥學上有用的化合物並不受限於製備所述化合物的反應規衝莫。在另一實施方案中，本發明涉及一種製備包含候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到一種候選藥物；然後將所述候選藥物與藥學上可接受的載體混合，形成所述藥用組合物。在另一實施方案中，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含l,3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含溴化物。在此所用的術語"不含"指完全沒有諸如在合成過程中帶入反應物中的副產物(如溴化物)的參照物的磺酸酯衍生的化合物的最終產物，例如候選藥物，即從粗品或純化反應混合物中分離的藥物。例如，在某些實施方案中，術語"不含"指不包含通過環境因素而非合成過程而引入的雜質，例如殘留的鈉。在另一實施方案中，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含l,3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含鈉。在另一實施方案中，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含l，3-丙二磺酸或其鹽，其中硫酸鹽含量小於1.4%。在某些實施方案中，硫酸鹽含量小於1.0%,例如小於0.9%，例如小於0.8%,例如小於0.7%，例如小於0.6%，例如小於0.5%，例如小於0.4%,例如小於0.3%，例如小於0.2%，例如小於0.1%和例如小於0.05%。在另一實施方案中，本發明涉及一種純度增加的候選藥物，它包含1,3-丙二磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含至少一種選自下列的副產物1,3-丙二醇、3國溴-丙-l-醇、1,3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸鹽。在具體實施方案中，所述候選藥物不含至少兩種選自下列的副產物1,3-丙二醇、3-溴-丙-l-醇、1,3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸鹽。在另一具體實施方案中，所述候選藥物不含至少三種選自下列的副產物1,3-丙二醇、3-溴-丙-l-醇、1,3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸鹽。在另一具體實施方案中，所述候選藥物不含四種選自下列的副產物1,3-丙二醇、3-溴-丙-l-醇、1,3-二溴丙烷和3-溴-丙磺酸鹽。本發明的另一實施方案涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-l-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含氯化物。本發明的另一實施方案涉及一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-l-丙磺酸或其鹽，其中所迷候選藥物不含鈉。在另一實施方案中，本發明為一種純度增加的候選藥物，它包含3-氨基-l-丙磺酸或其鹽，其中所述候選藥物不含3-CPA。本發明的另一實施方案涉及一種包含磺酸酯衍生的化合物的候選藥物，所述化合物純度大於或等於95%,例如大於或等於96%，例如大於或等於97%，例如大於或等於97.5%,例如大於或等於98%，例如大於或等於98.5%，例如大於或等於98.75%，例如大於或等於99%,例如大於或等於99.25%，例如大於或等於99.5%，例如大於或等於99.9%,並且不含溴化物和氯化物。本發明的另一實施方案涉及一種純度增加的候選藥物，它包含基本上不含副產物的磺酸酯衍生的化合物。在另一實施方案中，本發明是一種藥學上有用的候選藥物，它包含適用於藥物組合物的磺酸酯衍生的化合物。此外，應指出的是所述化合物(例如本發明的化合物)可以同時具有在此所述的純度增加和藥學上有用的特性。23本發明的方法可進一步包括一個純化反應產物(即磺酸酯衍生的化合物(例如從本發明的磺內酯環開環反應方法學得到的候選藥物))的步驟。本方法還可進一步包括修飾該候選藥物的步驟，例如在結預與現有的方法學相比，本發明的反應/方法學在以下幾個方面具有優勢和或有益條件。在一實施方案中，本發明的製備方法比現用的方法更有優勢。在某些實施方案中，本發明的方法具有有益的反應特性(BRP)。術語"有益的反應特性或BRP"包括比進行相同反應的現有方式更為有益的一種反應的特性。該特性可能是適於與現有的方法學比較的任何特性，而使得該特性在本質上相當於或優於現有的方法學的特性。這種特性的實例包括但不限於原料的安全性、反應時間、能源消耗、反應安全性、產物質量平衡(廢物減少)、反應的清潔度、廢物、生產量、^琉酸鹽水平/後處理(即考慮反應的後處理)、全過程時間以及目標產物的總成本。下面討論應用於1,3-丙二磺酸二鈉鹽的製備的一些有益的具體反應特性的實例。在目前用於製備1,3-丙二磺酸二鈉鹽的方法學中，原料是1,3-二溴丙烷，這是一種有毒的催淚性液體。因此，使得在反應中的所述原料的存儲和使用變得困難。相反地，雖然1,3-丙磺內酯是有毒的，但是1,3-丙磺內酯的優點是在室溫下它是結晶性固體。因此，將該原料儲存在乾燥環境中具有明顯的優勢，例如在容器損壞的情形下。而且，由於1,3-丙磺內酯能快速水解為傷害性較小的3-羥基-l-丙磺酸，所以賊出的汙染物很容易處理。遊源漭,€，^:^#全#1,3-二溴丙烷反應需要較高溫度(卯至IO(TC),而在某些實施方案中，1,3-丙磺內酯反應在冷卻條件下(10至15。C)進行，至少是在反應開始時，為使原料的水解(副反應)最小化，以及吸收其放熱而進行。所述放熱由作為溶液的1,3-丙磺內酯加入到亞硫酸鈉的冷水溶液中的可控的速率控制。在加入過程中，達到穩定的溫度。然後，將混合物溫度降低至例如循環冷卻系統的溫度。在一實施方案中，在加入結束後，不使用冷卻設備協助，即可能將反應溫度冷卻至室溫，這樣可減少能源消耗。差參理論上，對於1,3-二溴丙烷路線，45%質量的副產物是廢物；相比之下1,3-丙磺內酯路線的廢物量為0%。而且，在1,3-二溴丙烷路線中，大部分固體廢物在沉澱的濾液的溶液中。該濾液是卣化的廢物，因此處理的成本較高。關於廢物的總量，如果在1,3-二溴丙烷路線中僅用兩次沉澱，1,3-丙磺內酯路線可比1,3-二溴丙烷路線減少廢物約50%。如果1,3-二溴丙烷路線需要更多次沉澱，則1,3-丙烷磺內酯路線的優勢更大。1,3-二溴丙烷路線的產物質量平衡只有55%;相比之下，1,3-丙磺內酯路線為100%。1,3-丙磺內酯合成路線只有一個副反應通過水的1,3-丙磺內酯水解，該反應只生成一種副產物(3-羥基-l-丙磺酸鈉鹽，見下式)。HO^^^S03Na由於該副產物是離子性的，很易通過離子液相色譜檢測。另外，在本申請的方法中，亞硫酸鹽沒有明顯的進一步氧化為硫酸鹽(硫酸鹽在亞硫酸鈉中作為雜質存在，不分等級)。另一個優勢是該反應沒有生成NaBr或其它無機鹽。因此，反應混合物清除變得更加容易。事實上，即使終產物純化利用乙醇沉澱，與在1,3-二溴丙烷路線中除去無機鹽所用的乙醇量相比，該反應利用的乙醇量顯著減少。減少乙醇的體積可通過增大批體積而增加所述產物的產量，也可降低生產成本。刪除純化中除去NaBr的步驟也可減少反應過程所要求的時間。相反地，如上所述，在1，3-二溴丙烷路線中，理論上可能且通常獲得幾種副產物。某些這類副產物(如1,3-丙二醇)是非離子性的，使得需要使用另外的分析技術進行分析，例如氣相色譜。此外，在1,3-二溴丙烷路線中，在反應過程中，有一些亞硫酸鹽氧化為硫酸鹽。此外，1,3-二溴丙烷路線中所達到的硫酸鹽的水平有時可需要進行另外的處理，以使硫酸鹽降低至藥用組合物可接受的限度。減少/除去硫酸鹽的已知方法一直利用鋇，即將硫酸鹽沉澱為不可溶的鋇鹽(在水溶液中)。除去硫酸鹽和亞硫酸鹽的鋇處理方法存在兩個問題(1)當將最終的候選藥物給予動物患者(如人)時，最終的候選藥物中存在的殘留重金屬(鋇)可能引起問題，和(2)製備過程中的勞動量/步驟的增加的問題。對於一個2000L的反應器，1,3-二溴丙烷路線的生產量的範圍在每批33-38kg之間。對於一個2000L的反應器，1,3-丙磺內酯路線的預期生產量約為每批260kg(即與現有的1,3-二溴丙烷路線相比，增大了5.8-6.8倍)。在某些實施方案中，生產量可由"載荷量"來定義，反過來，可用下列等式計算載荷量產物量x100%=載荷量反應體積例如，在一個2000L的反應器中，一批260kg磺內酯的載荷量(如上所述)為13%，相比之下，1,3-二溴丙烷路線的載荷量約為1.8%。在一實施方案中，本發明涉及一種增加磺酸酯衍生的化合物的生產量的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，如此得到生產量增大的磺酸酯衍生的化合物。術語"增大的生產量"是一個表明生產量改善了的過程(獨立的規模)的特徵，例如本發明的化學合成過程。此外，增大的生產量是一個可測定的量，可在質量上(即顯示生產量的質量上的改進)或者在數量上(即顯示生產量的數量上或可計量上的改進)兩方面測定，並且可例如通過比較該過程的載荷量進行測量/測定。在本發明的某些實施方案中，載荷量大於現有方法學的載荷量。在具體的實施方案中，磺內酯路線的載荷量大於或等於2。/。，例如大於或等於3%，例如大於或等於4%，例如大於或等於5%，例如大於或等於6%,例如大於或等於7%，例如大於或等於8%，例如大於或等於9%,例如大於或等於10%,例如大於或等於11%,例如大於或等於12%,例如大於或等於13%以及例如大於或等於15%。為了選擇適宜的反應條件，對本發明的合成化學進行考察。對下列方面進行了可能的最優化進行該反應的溶劑和共溶劑；原料消耗和副產物形成所用的反應模式；反應混合物的後處理和純化；產物中的含水量。流程(流程l)如下所示，條件的實例(如原料、溶劑和溫度)僅用於說明，並不是作為限定。&oy5\屍Na2S03+廣\-^NaOZ8^^3、0^產物27流程1^刺在一實施方案中，選擇本發明方法中使用的主溶劑，以使該溶劑能具有溶解(至少部分溶解)原料的能力，例如親核試劑(即當亞硫酸鈉是親核試劑原料時，可選擇水作為主要溶劑)。在另一實施方案中，選擇本發明方法中使用的主溶劑，以使該溶劑不影響(例如增加或顯著降低)所要求的親核試劑的親核特性(即複合分子中的所要求的原子)。例如，在本發明的某些實施方案中，當所要求的親核試劑是亞硫酸根陰離子的硫時，選擇的溶劑為H20，它增加亞硫酸根陰離子的硫的親核力。共溶劑可包括任何如下溶劑與主溶劑至少可部分溶混的溶劑(這樣可進行該反應)；與原料(例如磺內酯環)至少可部分溶混的溶劑；以及基本上不影響磺內酯環的開環反應的溶劑。示例性的溶劑包括但不限於，曱醇、曱苯、四氬吹喃、乙腈、丙酮和1,4-二氧六環。在各具體的實施方案中，共溶劑是丙酮。丙酮相對價廉，毒性不太大，並且易於回收。在選擇丙酮作為共溶劑的實施方案中，由於丙酮的存在，1,3-丙磺內酯相對地極少降解，例如沒有降解。使用一種共溶劑溶解^黃內酯(例如1,3-丙磺內酯)有很多原因(1)磺內酯在室溫下可能是固體。(2)熔化的磺內酯可能具有粘性，因此共溶劑可幫助降低粘性並使得便於轉移。(3盧黃內酯在水中的溶解度可以是有限的(例如已觀察1,3-丙磺內酯的溶解度有限，但未測定)。然而，1,3-丙磺內酯在水/甲苯中的分配係數為1.4。因此，即使只使用少量甲苯以保持1,3-丙磺內酯的液態，1,3-丙磺內酯也優先與水相結合。(4)即使使用帶恆溫器的水浴鍋(即限制熱交換)，磺內酯的稀釋也有助於控制所述放熱反應。此外，共溶劑的使用量應足以使開環反應得以進行。在一個具體的實施方案中，共溶劑的使用量為每克1,3-丙磺內酯使用lmL丙酮。在某些實施方案中，基於基本上無毒性的特徵選擇各溶劑，即主溶劑和共溶劑。此外，適宜的溶劑在室溫和環境壓力下為液體，或者在反應中所用的溫度和壓力條件下保持液態。有用的溶劑不具體地加以限制，只要它們不幹擾反應本身(即，它們優選是惰性溶劑)且它們溶解一定量的反應物即可。依據情況不同，可將溶劑蒸餾或脫氣。溶劑可以是，例如脂肪族烴(例如己烷、庚烷、輕石油、石油醚、環己烷或曱基環己烷)和面代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化^碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)；芳烴(例如苯、甲苯、四氫化萘、乙苯或二曱苯)；醚(例如二甘醇二曱醚、甲基-叔-丁基醚、甲基-叔-戊基醚、乙基-叔-丁基醚、乙醚、二異丙基醚、四氬呋喃或甲基四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷或二甘醇二曱醚)；腈(例如乙腈)；S同(例如丙酮)；酯(例如乙酸曱酯或乙酸乙酯)；及其混合物。在某些實施方案中，將第一等分部分親核試劑加入到所述磺內酯中後，反應快速進行，即通過NMR觀察當加入親核試劑時，第一個半當量完全消耗。在加入終點時過量10%,約5%原料在加入完成後數分鐘內尚未反應(通過NMR測定，在水層中可見)。在該點之後，隨酸性增加，磺內酯(例如1,3-丙烷磺內酯)的消失減慢。在一實施方案中，在反應後處理時，除去過量的磺內酯，例如1,3-丙磺內酯。在另一實施方案中，通過水解除去過量的磺內酯，例如1，3-丙磺內酯。此外，為了限制不必要的純化步驟，可使用HPLC分析法測定需要多少過量的磺內酯來消耗親核試劑，例如亞硫酸鈉。溫產才面在一實施方案中，在循環冷卻系統(例如裝有銅線圈的水浴)的溫度下，平衡該亞硫酸根陰離子溶液。觀察到反應混合物的溫度快速升高到一個穩定水平，得到穩定的狀態，即通過冷卻系統的除熱能力使反應的放熱達到平衡。在某些實施方案中(如下所示)，對於300g規^莫的反應，溫度升高的改變小於5°C。在某些實施方案中，在原料加入l小時後，原料相對濃度的改變出現相對地緩慢。可使用HPLC(實時地)監控反應。然而，猝滅殘留的亞硫酸鹽(例如過氧化氬)和破壞過量的磺內酯(例如1,3-丙烷磺內酯)的方法可以是必需的，原因是在磺內酯(例如1,3-丙磺內酯)在HPLC柱的流動相中，依賴於放置在HPLC自動進樣器區域的時間，所述磺內酯不能按常規方式降解。在其中原料為1,3-丙磺內酯的一個實例中，已確定溫度越低，原料的水解越慢。在一實施方案中，在反應結束時，升高溫度，例如增大所需反應的速度和/或增加過量的原料的水解。在另一實施方案中，與溫度升高的同時，保持pH在4-6的範圍內。iO^^發效才法賴備^^合參適用於本發明的治療性製劑的磺酸酯衍生的化合物通常包含至少一個與取代或未取代的脂肪族基團(例如取代或未取代的烷基，例如丙基或丁基)共價結合的磺內酯基團。在另一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少兩個與取代或未取代的脂肪族基團共價結合的磺內酯基團。在另一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少一個與取代或未取代的低級烷基共價結合的磺內酯基團。在一類似的實施方案中，所述磺酸酯衍生酯基團。在某些實施方案中，本發明涉及取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸，或其酯或其醯胺的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)的製備。例如，本發明涉及一種為取代或未取代的烷基磺酸，或其酯或其醯胺化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。在另一實施方案中，本發明涉及一種為取代或未取代的低級烷基磺酸，或其酯或其醯胺化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。類似地，本發明包括一種為(取代或未取代的氨基的)-取代的烷基磺酸，或其酯或其醯胺化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。在另一實施方案中，所述化合物是一種(取代或未取代的氨基的)-取代的低級烷基磺酸，或其酯或其醯胺化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。已表明烷基磺酸的組合物(包括例如3-氨基-l-丙烷磺酸及其某些鹽)可用於治療與澱粉樣蛋白-P相關的疾病，包括阿爾茨海默氏病和腦澱粉樣蛋白血管病。參見W096/28187、WO01/85093和美國專利號5,840,294。在此所用的術語"烷基磺酸"包括取代或未取代的烷基磺酸以及取代或未取代的低級烷基磺酸。特別值得注意的是氨基取代的化合物，本發明涉及取代或未取代的氨基取代的烷基磺酸以及取代或未取代的氨基取代的低級烷基磺酸，其實例為3-氨基-l-丙基磺酸。還應指出的是，在此所用的術語"烷基磺酸"與術語"鏈烷磺酸"同義。"磺酸，，或"磺酸鹽"基是與碳原子結合的-S03H或-S(VX+，其中X+是陽性相反離子基團。類似地，"磺酸"化合物具有與碳原子結合的-S03H或-SCVX+，其中X+是陽性相反離子基團。在此所用的"硫酸根"是與碳原子結合的-OS03H或-OSCVX""，而"硫酸"化合物是與碳原子結合的-SCbH或-OSCVX+，其中X+是陽性相反離子基團。依照本發明，適合的陽性基團可以是氫原子。在某些情況下，所述陽性基團實際上可以是所述治療性化合物上的另一個基團，所述化合物在生理pH下帶正電荷，例如氨基。"相反離子"有助於保持電中性，在本發明組合物中是藥學上可接受的。含有與陰離子基團共價結合的陽離子的化合物可稱之為"內鹽"。示例性的烷基磺酸的一個基團具有以下結構YsH^so3x其中Y是氨基(具有式-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立為氫、烷基、芳基或雜環基，或Ra和Rb與其相連的氮原子一起形成在環內具有3至8個原子的環基團)或磺酸基團(具有式-S(VX^，n是1至5的整數，X是氫或陽離子基團(例如鈉)。某些示例性的烷基磺酸包括如下本發明的化合物通常可通過諸如在此所述的通用的反應流程中說明的方法或其修飾的方法，採用易獲得的原料、試劑和常規合成步驟製備。在這些反應中，也可能利用本身已知的各種不同的變量，但在此並未提及。例如可根據本領域已知的不同方法，製備具有相同的通用性質的在此所述的化合物的官能團和結構上的等價物(其中製備了取代基的一或多個簡單的變量，它們對化合物的基本性質或用途不產生不良影響)。可根據如在所提供的具體方法中說明的在此所述的合成流程和方案，很容易地製備本發明的藥物。還應清楚可使用本領域中標準的各種保護和脫保護策略(參見如Greene和Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis")。相關領域技術人員將清楚任何具體的保護基團(如氨和羧基保護基)的選擇將根據隨後反應的條件，依據被保護基團的穩定性而定，並能清楚做出適當的選擇。本領域技術人員有關這些方面的知識通過下列大量的化學文獻的舉例進一步i兌明J.P.Greenstein和M.Winitz的"ChemistryoftheAminoAcids"，JohnWiley&Sons,Inc.NewYork(1961);R.Larock的"ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers(1989);T.D.Ocain等,J.Med.Chem.31,2193-99(1988);E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31,2199-10(1988);M.Bodansky和A.Bodansky的"PracticeofPeptideSynthesis"，Springer-Verlag,NewYork(1984);T.Greene和P.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(1991);G.M.Coppola和H.F.Schuster6勺"AsymmetricSynthesis:ConstructionofChiralMoleculesUsingAminoAcids"，JohnWiley&Sons,Inc.NewYork(1987);J.Johns的"TheChemicalSynthesisofP印tides"OxfordUniversityPress,NewYork(1991》以及P.D.Bailey的"IntroductionofP印tideChemistry"JohnWiley&Sons,Inc.，NewYork(1992)。本發明中的化學結構根據本領域已知的常規標準繪製。因此，當所繪製的原子(如碳原子)表示具有不滿足的化合價時，則推定該化合價由氫原子滿足，即使不必要明確繪出該氫原子。本發明某些化合物的結構包括產生立體化學的碳原子。應清楚除另有說明之外，由這些不對稱產生的異構體(如所有的對映體和非對映體)包括在本發明的範圍之內。即，除另有指明，任何手性碳中心可以具有(R)-或(S)-立體化學。可通過經典的分離技術以及通過立體化學控制的合成，獲得基本上純的這些異構體。另外，適當時，鏈烯可包括E-或Z-幾何異構體。此外，本發明化合物可以以非溶劑化物形式以及具有可接受的溶劑(如水、THF、乙醇等)的溶劑化物形式存在，以及以多晶型(如包括假多晶型(pseudopolymorphic)存在)。通常認為，對於本發明的目的來講，所述溶劑化物形式等同於非溶劑化形式。術語"溶劑化物，，代表包含一個或更多化合物分子的集合體，和一個或更多個分子藥用溶劑例如水、乙醇等。在一實施方案中，本發明涉及(至少部分涉及)具有化合物的組合物的製備方法，所述化合物為式I-A化合物或其藥學上可接受的鹽formulaseeoriginaldocumentpage33其中R為取代的或未取代的環烷基、芳基、芳基環烷基、雙環或三環、雙環或三環稠合的環具體，或者取代的或未取代的C2-do烷基；R"選自氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪哇基、苯並噻唑基和苯並咪唑基；Y為SCVX^、OSCVX+或SSCVX+;X+為氫、陽離子基團、成酯基團(即作為前藥)；L和I^各自獨立為取代的或未取代的d-C5烷基或者不存在，前提是當W為烷基時，匸不存在。在另一實施方案中，本發明涉及(至少部分涉及)具有化合物的組合物的製備方法，所述化合物為式II-A化合物或其藥學上可接受的鹽.R2r1_,,—Am—(CH2)n—YKL(H-A)其中W為取代的或未取代的單環、雙環、三環或苯並雜環基團，或者是取代的或未取代的C2-C!o烷基；W選自氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基，或者與R1連接形成雜環；Y為SCVX+、OS(VX+或SS(VX^X+為氫、陽離子基團、成酯基團；m為0或1;n為1、2、3或4;L為取代的或未取代的d-C3烷基或者不存在，前提是當R1為烷基時，L不存在。在一具體的實施方案中，n是3或4。在另一實施方案中，本發明涉及(至少部分涉及)具有化合物的組合物的製備方法，所述化合物為式III-A化合物及其藥學上可接受的鹽.xR4aR5e,N—(CH2)n—眷-A-R"R7aR6a(邁-A)34其中A為氮或氧；R"為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)X-Q，或者當A是氮時，A和R"—起可為天然或非天然的氬基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基；x為0、1、2、3或4;n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R和1173各自獨立為氬、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、滷素、氨基、四唑基，或者相鄰環原子上的兩個R基團與環原子一起形成雙鍵。在一具體的實施方案中，n是3或4。在某些實施方案中，R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R^是式IIIa-A的部分(ma-A)其中m為0、1、2、3或4;RA、RB、Rc、RD和RE獨立選自氫、卣素、羥基、烷基、烷氧基、卣代烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯並漆唑基和苯並咪唑基；及其藥學上可接受的鹽和酯。在一具體的實施方案中，n是3或4。在某些實施方案中，該化合物不是3-(4-苯基-l,2,3,6-四氫-l-吡啶基)-l-丙磺酸。成酯基團或部分包括當結合時形成酯的基團。這些基團的實例包括取代的或未取代的烷基、芳基、鏈烯基、炔基或環烷基。可能的酯的具體實例包括曱基、乙基和叔丁基酯。另外，形成鹽的陽離子實例包括本發明所述的藥學上可接受的鹽以及鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋅、鐵和銨。在其它的實施方案中，形成鹽的陽離子是鈉鹽。在另一實施方案中，本發明至少部分涉及具有化合物的組合物的製備方法，所述化合物為式IV化合物及其藥學上可接受的鹽和酯其中A為氮或氧；R"為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)X-Q,或者當A是氮時，A和R11—起可為天然或非天然的氛基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並p塞哇基和苯並咪唑基；x為0、1、2、3或4;n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、117和1173各自獨立為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氛基、滷素、氨基、四唑基、R"和RS與其相連的環原子一起形成雙鍵，或者R6和R7與其相連的環原子一起形成雙鍵；m為0、1、2、3或4;R8、R9、R1G、R"和R"獨立選自氫、卣素、幾基、烷基、烷氧基、滷代烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、M、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯並漆哇基和苯並咪哇基。在一具體的實施方案中，n是3或4。在另一實施方案中，本發明包括具有化合物的組合物的製備方法，所述化合物為式V-A化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥formulaseeoriginaldocumentpage36其中A為氮或氧；R"為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)X-Q，或者當A是氮時，A和R11—起可為天然或非天然的胺基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並遙哇基和苯並咪哇基；x為0、1、2、3或4;n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;aa為天然或非天然的胺基酸殘基；m為0、1、2或3;R"為氫或保護基團；R"為氫、芳基或烷基。在一具體的實施方案中，n是3或4。在另一實施方案中，本發明包括具有化合物的組合物的製備方法，所述化合物為式VI-A化合物或其藥學上可接受的鹽-N-~(CH2)n—S—A-R"iS(VI-A)5、6、7、8、9或10;R"為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)X-Q,或者當A是氮時，A和R11—起可為天然或非天然的胺基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並漆唑基和苯並咪唑基；x為0、1、2、3或4;R"為氫、烷基或芳基；yi為氧、>琉或氮；丫2為碳、氮或氧；R^為氬、烷基、氨基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳R22Y1R2i,Y2一C一其中n為1、2、3、4、A為氧或氮；37基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯並咪哇基；R"為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並瘞哇基、苯並咪唑基，或者如果丫2為氧時，R"不存在；R"為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並謬唑基、苯並咪唑基；或者如果丫1為氮時，R"為氫、羥基、烷氧基或芳氧基；或者如果Y為氧或硫時，R"不存在；或者如果丫1為氮時，R"和R"可連接形成環狀基團。在一具體的實施方案中，n是3或4。在另一實施方案中，本發明包括具有化合物的組合物的製備，所述化合物為式VII-A化合物及其藥學上可接受的鹽(vn-A)其中n為2、3或4;A為氧或氮；R"為氫、形成鹽的陽離子、成酯基團、-(CH2)X-Q，或者當A是氮時，A和RH—起可為天然或非天然的氬基酸殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪哇基、苯並p塞唑基或苯並咪唑基；x為0、1、2、3或4;G為直接的鍵或者氧、氮或硫z為0、1、2、3、4或5;m為0或1;1124選自氬、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、芳醯基、烷基羰基、氨基烷基羰基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並p塞唑基和苯並咪唑基；R"各自獨立選自氫、面素、M、幾基、烷lL&、硫醇基、氨基、硝基、烷基、芳基、碳環或雜環基。在一具體的實施方案中，n是l或2。可通過本發明方法製備的其它化合物包括，例如，下式(I-B)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前藥X為氧或氮；Z為OO、S(0)2或P(0)OR7;m和n各自獨立為O、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;W和R"各自獨立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、與X—起形成天然或非天然的胺基酸殘基，或者是-(CH2)p-Y;Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並遂唑基和苯並咪唑基；p為0、1、2、3或4;W是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；W是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並漆唑基或苯並咪唑基。在其它的實施方案中，m是0、l或2。在另一實施方案中，n是0、l或2，如1或2。在另一個進一步的實施方案中，RS是芳基，如雜芳基或苯基。在另一個進一步的實施方案中，Z為S(0)2。在另一實施方案中，通過本發明方法製備的化合物為下式(II-B)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前藥其中:formulaseeoriginaldocumentpage40X—R(n-B)其中X為氧或氮；m和n各自獨立為O、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;W為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基，或是與X—起形成天然或非天然的胺基酸殘基的部分，或者是-(CH2)P-Y;Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並p塞唑基和苯並咪唑基；W各自獨立選自氫、滷素、羥基、硫醇基、氨基、M、硝基、烷基、芳基、碳環或雜環基；W是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是選自(但不限於)下列的二價連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基；以及q為l、2、3、4或5。在一具體的實施方案中，n是l或2。在另一實施方案中，通過本發明方法製備的化合物為下式(III-B)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前藥formulaseeoriginaldocumentpage40(m-B)其中X為氧或氮；m和n各自獨立為O、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;q為1、2、3、4或5;R'為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基，或是與X—起形成天然或非天然的胺基酸殘基的部分，或者是隱(CH2)p-Y;Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並遂唑基和苯並咪哇基；p為0、1、2、3或4;W是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；RS選自氫、卣素、氨基、硝基、羥基、羰基、硫醇基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、醯基、烷基氨基和醯基氨基；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是選自(但不限於)下列的二價連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基。在一具體的實施方案中，n是l或2。在另一實施方案中，通過本發明方法製備的化合物為下式(IV-B)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；m和n各自獨立為O、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;q為1、2、3、4或5;W為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、41芳基，或是與X—起形成天然或非天然的氬基酸殘基的部分，或者是-(CH2)P-Y;Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並p塞哇基和苯並咪唑基；p為0、1、2、3或4;W是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；Rs選自氫、卣素、氨基、硝基、羥基、羰基、硫醇基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、醯基、烷基氨基、醯基氨基。在一個進一步的實施方案中，m是0。在一具體的實施方案中，n是l或2。在另一實施方案中，本發明涉及式(V-B)的化合物NHR2Z…B)其中Z為C=0、S(0)2或P(0)OR7;W為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基，或是與x—起形成天然或非天然的胺基酸殘基的部分，或者是-(CH2)P-Y;Y是氫或選自下列的雜環部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並漆唑基和苯並咪唑基；m和n各自獨立為O、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;W是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；和W是取代的或未取代的雜環。在另一個進一步的實施方案中，m是0或1。在另一個實施方案中，n是0或l。在另一個進一步的實施方案中，W是漆唑基、嗯唑基、吡唑基、口引咮基、吡啶基、噻嗪基、漆吩基、苯並噻吩基、二氫咪唑基、二氫噻唑基、嗨唑烷基、噻唑烷基、四氫嘧咬基或嗯。秦基。在另一實施方案中，Z是S(0)2。在一具體的實施方案中，n是l或2。在另一個進一步的實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少一個與氨基取代的脂族基團共價結合的磺酸酯基。在類似的實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少二個與氨基取代的脂族基團共價結合的磺酸酯基。在另一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少一個與氨基取代的低級烷基共價結合的磺酸酯基。在類似的實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物具有至少二個與氨基取代的低級烷基共價結合的磺酸酯基。本發明另一實施方案涉及製備1,3-丙二石黃酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑是亞硫酸根陰離子，如此製備1,3-丙二磺酸化合物。術語"l，3-丙二磺酸化合物"包括1,3-丙二磺酸或其任何的衍生物，包括取代的衍生物及藥學上可接受的鹽，它們能夠通過本發明的方法製備。本發明另一實施方案為製備3-氨基-l-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑是氨(或氫氧化銨)，如此製備3-氨基-l-丙磺酸化合物。本發明另一實施方案為製備3-氛基-l-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑是疊氮化物；然後還原該疊氪基為氨基，如此製備3-氨基-l-丙磺酸化合物。本發明另一實施方案為製備3-氨基-l-丙磺酸化合物的方法，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，其中所述親核試劑是苄胺；然後將所述千基化的中間體去千基化，如此製備3-氨基-l-丙磺酸化合物。術語"3-氨基-l-丙磺酸化合物"指3-氨基-l-丙磺酸或其任何的衍生物，包括取代的衍生物及藥學上可接受的鹽，它們能夠通過本發明的方法製備。在一實施方案中，本發明涉及通過所述方法製備的磺酸酯衍生的化合物，該方法包括用親核試劑打開磺內酯環，得到磺酸酯衍生的化合物，其中所述親核試劑是亞疏酸根陰離子或氨，如此製備磺酸酯衍生的化合物。在具體實施方案中，所述^5黃酸酯衍生的化合物為1,3-丙二磺酸化合物或3-氨基-l-丙磺酸化合物。在另一實施方案中，本發明包括任何新的化合物或藥用組合物，所述藥用組合物包含本文所述的本發明化合物。例如，本文所列化合物(例如表3和4)以及含有所述化合物的藥用組合物都是本發明的一部分。另外，上述的化合物包括含有本領域認可的取代基的同系物，這些取代基並不明顯影響所述同系物執行其預定功能的能力，並且並不明顯影響通過本發明方法製備所述同系物的能力。在本發明的某些實施方案中，本發明的所述磺酸酯衍生的化合物包括，但不限於1,3-丙二磺酸二鈉鹽、1,4-丁二磺酸二鈉鹽、3-氨基-l-丙磺酸、3-M-l-丙磺酸鈉鹽、3-(二曱絲)-l-丙磺酸、3-(1,2,3,6-四氫吡啶基)-l-丙磺酸、3-(l,2,3,4-四氫異喹啉基)-l-丙磺酸、3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙磺酸、3-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸、3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)_4-羥基哌啶-1-基-1-丙磺酸、3-(4-乙醯基-4-苯基哌啶-l-基)-l-丙磺酸、3-[4-(4-氯苯基)-l,2,3,6-四氫吡啶-:i-基]-l-丙磺酸、3-色氨基-l-丙磺酸、3-(l,2,3,4-四氫萘基氨基)-l-丙磺酸、3-(l-金剛烷基氨基)-l-丙磺酸、3-(2-降冰片基氨基)-1-丙磺酸、3-(2-金剛烷基氨基)-1-丙磺酸、3-((4-羥基-2-戊基)氨基)-l-丙磺酸和3-(叔丁基氨基)-l-丙磺酸。在本發明另一實施方案中，本發明的所述磺酸酯衍生的化合物包括，但不限於表3和4中所列的化合物。在一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物不是4-苯基-l-(3-磺基丙基)-l,2,3,6-四氫吡啶。在另一實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物不是3-(l-曱基-2-苯基乙氨基)-丙烷-l-磺酸或其鹽。在各具體實施方案中，所述磺酸酯衍生的化合物可大規模地製備，可以是藥學上有用的磺酸酯衍生的化合物，和/或是純度增加的磺酸酯衍生的化合物。44中公開的那些2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,906(由代理人登記號NBI-162-1確認)、2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,047(由代理人登記號NBI-162-2確認)、2004年6月18日提交的美國專利申請號10/XXX，XXX(由代理人登記號NBI-162A確認)以及2004年6月18日提交的美國專利申請號10/XXX，XXX(由代理人登記號NBI-162B確認)，以上所有申請題目均為治^/宏,#多^^§^;^#^才法弄逸合#;2003年6月23曰提交的美國臨時專利申請系列No.60/480,928(由代理人登記號NBI-163-1確認)，2003年10月17日提交的美國臨時專利申請系列No.60/512，018(由代理人登記號NBI-163-2確認)和2004年6月18曰提交的美國專利申請號10/XXX,XXX,(由代理人登記號NBI-163確認)，以上所有申請題目均為^7於治;^與澱粉#多^-和滅痴發'^-^^^病付才法與逸合#。除非另外指明，本發明中的化學基團可以是取代的或未取代的。在某些實施方案中，術語"取代的'，指所述基團在所迷基團上而非氫上有取代基，從而使該分子具有所要求的功能。取代基的實例(不限於此)包括選自下列的基團直或支鏈烷基(優選CrC5)、環烷基(優選CrC8)、烷氧基(優選C-C6)、硫代烷基(優選CrC6)、鏈烯基(優選C2-C6)、炔基(優選C2-C6)、雜環基、碳環基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如千基)、芳氧基烷基(如苯氧基烷基)、芳基乙醯M(acetamidoyl)、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或者其它此類醯基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR，R")Q-3NR，R"0-NH2)、(CR，R")0.3CN(如-CN)、-N02、滷素(如-F、畫Cl、-Br或-I)、(CR，R"V3C(滷素)3(如-CF3)、(CR，R，，)o國3CH(滷素)2、(CR，R，，)o國3CH2(卣素)、(CR，R")0.3CONR，R"、(CR，R")o—3(CNH)NR，R"、(CR,R")o.3S(0)1.2NR，R"、(CR，R，，)0-3CHO、(CR，R")0-3O(CR，R"V3H、(CR，R")0—3S(O)0-3R，(如-S03H、-OS03H)、(CR，R，，)。國30(CR，R"V3H(如畫CH20CH3和-OCH3)、45(CR，R")o-3S(CR，R")。_3HO-SH和-SCHs)、(CR，R，，V3OH(>-OH)、(CR，R，，V3COR，、(CR，R")o-3(取代的或未取代的苯基)、(CR，R"V3(C3-C8環烷基)、(CR，R，，)。-3C02R，(如-C02H)或(CR，R，，V30R,具體，或者任何天然存在的胺基酸的側鏈；其中R，和R"各自獨立為氫、Q-Cs烷基、C2-Cs鏈烯基、C2-Cs炔基或芳基。"取代基"還可包括例如卣素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷tta^氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根(phosphate)、膦酸根(phosphonato)、次膦酸根(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、醯基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱醯基和脲基)、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根(sulfate)、磺酸酯基(sulfonato)、氨磺醯基(sulfamoyl)、亞磺醯氨基、硝基、三氟曱基、疊氮基、雜環基、芳基烷基或者芳族或雜芳族基團。應清楚"取代"或"由...取代"包括暗示的前提條件是這些取代合乎被取代的原子和取代基的可允許的化合價，並且所述取代產生穩定的化合物，例如，不自發進行轉化，如通過重排、環合、消除等。此處所用的術語"取代的"意指包括所有允許的有機化合物的取代基。廣義地講，可允許的取代基包括有機化合物的非環狀和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族的取代基。所述可允許的取代基可以是適當的有機的化合物的一個或多個相同或不同的取代基。在某些實施方案中，"取代基"可選自例如卣代基、三氟甲基、硝基、氰基、d-C6烷基、C2-Q鏈烯基、C2-C6炔基、d-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、Q-C6烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、C廣Q烷基羰基、C廣Cs烷氧基羰基、C廣C6烷氧基、C廣C6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳基烷基以及芳基(包括雜芳基)。此處所用的術語"胺"或"氨基"是指式-NRaRb的未取代的或取代的基團，其中Ra和Rb各自獨立是氫、烷基、芳基或雜環基，或者Ra和Rb與其相連的氮原子一起形成在環中具有3-8個原子的環基團。因此，除另有說明，術語氨基包括環氨基，如哌咬基或吡咯烷基。因此，此處所用的術語"烷基氨基"指具有與其相連的氨基的烷基。適合的烷基氨基包括具有1至約12個碳原子的基團，優選1至約6個碳原子。術語氨基包括其中氮原子與至少一個碳或雜原子共價結合的化合物或基團。術語"二烷基氨基"包括其中氮原子結合至少兩個烷基的基團。術語"芳基氨基"和"二芳基氨基"包括其中氮原子分別結合至少一或兩個芳基的基團。術語"烷基芳基氨基"指結合至少一個烷基和至少一個芳基的氨基。術語"烷基氨基烷基"指被烷基氨基取代的烷基、鏈烯基或炔基。術語"醯胺"或"氨基羰基"包括包含結合羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或基團。術語"脂族基團"包括特徵為直或支鏈，一般具有l-22個碳原子的有機化合物。脂族基團包括烷基、鏈烯基和炔基。所述各鏈可以為支鏈或者交聯的鏈。烷基包括具有一或多個碳原子的飽和的烴，包括直鏈烷基和支鏈烷基。術語"脂族基團"包括三或多個碳原子的閉環結構。脂族基團包括是飽和環經的環烷或環烷烴、具有2個或多個雙4定的不飽和的環烯烴以及具有三鍵的環炔。它們不包括芳族基團。環烷烴的實例包括環丙烷、環己烷和環戊烷。環烯烴的實例包括環戊二烯和環辛四烯。脂族基團還包括多環的環(如稠合的環結構)和取代的脂族基團，如烷基取代的脂族基團。"多環基"或"多環基團"包括兩個或更多個環(如環烷基、環烯基、環炔基、芳基或雜環基)，其中一般通過一或多個共同的碳連接兩個鄰接的環，如所述環為"稠合環"或"螺環"。通過非鄰接的原子連接的環稱之為"橋"環。此處所用術語"烷基"包括具有一或多個碳原子的飽和烴，包括直鏈烷基，如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等；環狀烷基(或者"環烷基"或"脂環"或"碳環，，具體)，如環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等；支鏈烷基，如異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基等；以及烷基取代的烷基，如烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。因此，本發明涉及例如取代的或未取代的烷基磺酸，其可以是取代的或未取代的直鏈烷基磺酸、取代的或未取代的環烷基磺酸以及取代的或未取代的支鏈烷基磺酸。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有30個或30個以下的碳原子，如d-C30的直鏈或者C3-C30的支鏈。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有20個或20個以下的碳原子，如C廣C2o的直鏈或者C3-C2o的支鏈，更優選具有例如18個或18個以下的碳原子。另外，實例性環烷基在其環結構上具有4-10個碳原子，例如在環結構上具有4-7個碳原子。術語"低級烷基，，指在鏈中具有l-8個碳原子的烷基，以及在環結構中具有3-8個碳原子的環烷基。除特別指明碳原子數外，"低級烷基"中的"低級"指該部分具有至少一個到少於約8個碳原子。在某些實施方案中，直鏈或支鏈低級烷基在其骨架上具有6個或更少的碳原子(如C廣C6的直鏈、C3-C6的支鏈)，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。同樣地，環烷基在其環結構上可具有3-8個碳原子，例如在環結構上具有5或6個碳原子。"CVC6烷基"中的術語"d-CV，指含有l-6個碳原子的烷基。另外，除另有指明外，術語烷基包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"，後者指在所述烴骨架的一或多個碳上具有代替一或多個氫原子的取代基的烷基。這些取代基可包括例如鏈烯基、炔基、卣代基、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基M、二烷基氮基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、醯基M(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲醯基和脲基)、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸酯基、氨磺醯基、亞磺醯氨基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或者芳基(包括雜芳基)。術語"鏈烯基"和"炔基"指類似於烷基(包括直鏈和支鏈以及環狀結構)且分別包含至少一個雙鍵或三鍵的不飽和的脂族基團。適合的鏈烯基和炔基包括具有2至約12個碳原子的基團，優選具有2至約6個碳原子的基團。芳基也可與非芳族的脂環或雜環稠合或橋連而形成多環(如萘滿)。那些在環結構中具有雜原子的芳基也被稱為芳族雜環、雜環、雜芳基或雜芳族，其例如包括由雜原子或不是石友的原子的加入而形成的任何環。所述環可以是飽和的或不飽和的，並可含有一或多個雙鍵。某些雜環基的實例包括吡咬基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基和吲哚基。術語"雜原子"包括除碳或氫外的任何元素。優選的雜原子為氮、氧、硫和磷。雜環基還包括閉合的環結構，其中環中的一或多個原子不是碳元素，而是例如氮、硫或氧。雜環基可以是飽和的或不飽和的，而諸如吡咯和^^喃的雜環基可具有芳族特性。它們包括稠合的環結構，例如會啉和異喹啉。雜環基的其它實例包括吡啶和噪呤。雜芳族和雜脂族基團的實例可具有1-3個分離的或稠合的環，其每個環中具有3至約8個成員並且具有一或多個N、O或S原子，如香豆素基、會啉基、吡咬基、吡。秦基、嘧吱基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、嗨唑基、咪唑基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、四氫呋喃基、四氬p比喃基、哌啶基、嗎啉子基和吡咯烷基。另外，應清楚本發明化合物的藥學上可接受的鹽也包括在本發明範圍之內。本發明還包括本文所述的化合物的藥學上可接受的鹽。"藥學上可接受的"指化合物、物質、組合物或劑型，在合理的醫學判斷範圍49內，它們適用於與人體或動物的組織接觸，而無過量毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，並具有相當合理的利益/風險比。"藥學上可接受的鹽"包括例如通過製備其酸或鹼式鹽而修飾的化合物的衍生物，它們為本領域技術人員所熟知和/或在本申請以下或別處進一步說明。藥學上可接受的鹽的實例包括鹼性殘基(如胺)的無機或有機酸式鹽；以及酸性殘基(如羧酸)的鹼式鹽或有機鹽。藥學上可接受的鹽包括由例如無毒性的無機或有機酸形成的母體藥物的常規的無毒性鹽或季銨鹽。這些常規的無毒性鹽包括那些衍生自以下無機酸的鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由以下有機酸製備的鹽，如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯曱酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯曱酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙磺酸(參見,侈寸^口Berge等,"PharmaceuticalSalts",/.屍/"rw.Scz'.66，1-19(1977))。可通過常規化學方法，用含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成藥學上可接受的鹽。通常可在水或有機溶劑中或者在這兩種溶劑的混合溶劑中，使這些化合物的游離酸或^5威的形式與化學計量的適當的鹼或酸反應，製備這些鹽。本發明涉及本發明化合物的鹽的形式和^A成形式。例如，本發明不僅涉及本發明所示的化合物作為鹽的具體鹽的形式，而且本發明還包括所述化合物的其它藥學上可接受的鹽以及酸和/或鹼的形式。本發明還涉及本發明所示的化合物的鹽的形式。另外，一般將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以藥用組合物/製劑的形式給予患者。本發明製劑還可包含藥學上可接受的載體。術語"藥學上可接受的載體"包括藥學上可接受的物質、組合物或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包嚢物質，它們涉及在患者內運送或運輸本發明化合物或者將本發明化合物運送或運輸至患者以使其發揮預定的功能。這些化合物一般可被從一個器官或肌體的一部分轉運或運輸到另一個器官或肌體的另一部分。各載體必須是"可接受的"，意指與製劑的其它組分相容，並且對患者無害。可用作藥學上可接受的載體的物質的某些實例包括糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末化黃耆膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇；多元醇類，如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝液；以及其它藥物製劑中所用的無毒性的相容的物質。本發明所用的"藥學上可"^妄受的載體"還包括任何和所有的包衣劑、抗細菌劑和抗真菌劑、以及吸收延遲劑等能與所述化合物的活性相容的試劑，並且對於患者來講是生理上可接受的。還可將輔助的活性化合物加入到該組合物中。所述組合物中還可以存在溼潤劑、乳化劑和潤滑劑(如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香味劑、防腐劑和抗氧劑。藥學上可接受的抗氧劑的實例包括水溶性抗氧劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、石危酸氫鈉、偏亞石危酸氫鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚等；以及金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。在某些實施方案中，將本發明的活性化合物以足以在患者中抑制澱粉樣蛋白沉積或治療或預防澱粉樣變性的治療上有效的劑量給予。相對於未治療的患者，"治療有效量"優選抑制至少約20%，例如至少約40%,例如甚至至少約60%，或者至少約80%的澱粉樣蛋白沉積。化合物抑制澱粉樣蛋白沉積的能力可採用可在人疾病中預測抑制澱粉樣蛋白沉積的效能的動物模型系統評估。或者，化合物抑制澱粉樣蛋白沉積的能力可通過考察所述化合物抑制澱粉樣生成的蛋白質和基膜的組分之間的相互作用的能力進行評估，如採用上述的結合測定方法。這些藥物的毒性和治療效果可通過標準藥學方法，用細胞培養或實驗動物測定，如測定LD50(半數致死量)和ED50(半數有效量)。毒性和治療效果之間的劑量比率是治療指數，可用LD50/ED50的比率表示，優選顯示大的治療指數的藥物。雖然可以使用呈現毒副作用的藥物，但應小心設計一條使這類藥物靶向作用於受影響組織的傳遞系統，以使對未受影響的細胞的潛在損害最小，從而降低副作用。術語"患者"包括其中可出現澱粉樣變性或者容易患有澱粉樣蛋白疾病的活的有機體，澱粉樣蛋白疾病有例如阿爾茨海默氏病、唐氏症候群、CAA、透析相關(P2M)的澱粉樣變性、繼發性(AA)澱粉樣變性、原發性(AL)澱粉樣變性、遺傳性澱粉樣變性、糖尿病等。患者的實例包括人、猴、牛、羊、山羊、狗和貓。術語"患者"包括動物(如哺乳動物，例如貓、狗、馬、豬、牛、羊、山羊、嚙齒類動物、如小鼠或大鼠、兔、松鼠、熊、靈長類動物(如黑猩猩、猴、大猩猩和人))以及雞、鴨、北京鴨、鵝及其轉基因物種。在本發明的某些實施方案中，患者需要通過本發明方法治療，基於此種需要的治療進行選擇。需要此種治療的患者為本領域所公認，包括已鑑定患有與澱粉樣蛋白沉積相關的疾病或病症或澱粉樣變性的患者、具有此類疾病或病症的症狀的患者或者有患此類疾病患病風險的患者，並且期望這些患者在診斷(如醫學診斷)的基礎上得益於治療(如治癒、癒合、預防、緩解、減輕、改變、補救、改善、改進或影響所述疾病或病症、所述疾病或病症的症狀或所述疾病或病症的風險)。可採用已知的方法，以有效抑制患者澱粉樣蛋白沉積的劑量及給藥時間段，給予患者本發明的組合物。達到治療效果的所必需的所述磺酸酯衍生的化合物的有效量可根據諸如以下因素變化患者臨床部位已沉積的澱粉樣蛋白的量、患者的年齡、性別和體重以及所述磺酸酯衍生的化合物抑制患者中澱粉樣蛋白沉積的能力。可調節劑量方案以提供最佳的治療響應。例如，可以每日以數個分劑量給藥，或者可按治療情況的緊急所示，按比例降低該劑量。本發明的磺酸酯衍生的化合物(如3-氨基-l-丙磺酸)的有效劑量範圍的非限定實例為每日每kg體重l-500mg。一名普通的本領域技術人員將能研究相關因素，並在沒有過度的實驗的情況下作出有關所述磺酸酯衍生的化合物的有效量的決定。對於具體的患者、組合物和給藥方式，可以改變本發明藥用組合物中活性成分的準確劑量水平，以獲得能夠有效達到所要求的治療響應同時對患者不產生毒性的活性組分的量。所選擇的劑量水平將依賴於多種因素，包括所使用的本發明具體化合物的活性、正在使用的所述具體化合物的給藥次數、排洩率、治療的持續時間、與所用的具體化合物聯合使用的其它藥物、化合物或物質、正在治療患者的年齡、性別、體重、症狀、健康狀況和先前治療史等醫學領域熟知的因素。具有本領域普通經驗的醫生(如臨床醫生或獸醫)能很容易確定所需要的藥用組合物的有效量並開具處方。例如，為達到所要求的治療效果，醫生或獸醫可能以低於所需劑量的水平開始給予藥用組合物中所用的本發明的化合物，然後逐漸增加劑量直至獲得所要求的效果。給藥方案能影響所構成的有效量。可在澱粉樣變性發生之前或之後給予患者所述製劑。另外，可每日或連續地以幾個分劑量以及交錯的劑量形式給予，或者可將劑量以連續輸注給予，或者通過大劑量注射給予。另外，根據治療或預防情況的緊急所示，可按比例的增加或降低所述製劑的劑量。53在具體實施方案中，為易於給藥和劑量均勻性，製備劑量單位形式的組合物特別有利。本發明中所用的劑量單位形式指適合作為給予所治療的患者單位劑量的物理性的分立單位；各單位含有計算能產生所要求治療效果的預先測定量的磺酸酯衍生的化合物以及所要求的藥用載體。本發明單位劑量形式的具體要求通過並直接依賴於以下內容(a)所述磺酸酯衍生的化合物的獨特特徵以及要達到的具體治療效果，以及(b)在混合/配製這類用於治療患者澱粉樣蛋白沉積的磺酸酯衍生化化合物的製劑的領域中固有的限制。可將上述製劑摻入在藥學上可接受的載體中的有效抑制澱粉樣變性的量的藥用組合物中。在另一實施方案中，本發明涉及用於治療澱粉樣蛋白相關疾病的藥用組合物以及製備這類藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含任3和4中包括的化合物。還可將所述^f黃酸酯衍生的化合物經胃腸外、腹膜內、脊柱內或大腦內給藥。可製備在甘油、液體聚乙二醇及其混合物或在油類中的分散液。在普通貯存和使用條件下，這些製劑可含有預防微生物生長的防腐劑。為進行所述磺酸酯衍生的化合物的非胃腸外給藥的給藥，可能有必要將該化合物用一種物質包衣或者與該物質一起給藥，所述物質能預防其失活。例如，可將所述磺酸酯衍生的化合物在適當載體(如脂質體或稀釋劑)中給予患者。藥學上可接受的稀釋劑包括，例如，鹽水和水溶性緩沖溶液。脂質體包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳劑以及常規的脂質體(Strejan等，A^wra,7wmwo/.7，27(1984))。在一實施方案中，適用於注射使用的藥用組合物包括無菌水溶液(可溶於水)或者分散液以及用於臨時配製的無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。所述組合物必須無菌，並且必須是具有易於注射能力的程度的流體。在製備和儲存條件下必須穩定，並且必須能夠防止微生物(如細菌和真菌)的汙染作用。所述載體可以是溶劑或分散介質，其包含水、乙醇、聚醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適合的混合物以及植物油。可例如通過使用包衣料(如卯磷脂)、通過在分散情況下保持所要求的粒子體積以及通過使用表面活性劑，保持適當的流動性。預防微生物作用可通過各種抗細菌和抗真菌劑實現，例如對羥基苯曱酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸、漆汞撒等。在許多情況下，優選在組合物中包括等滲劑，如糖、氯化鈉或者聚醇(如甘露糖醇和山梨醇)。通過在組合物中包含一種能延長吸收的物質(如單硬脂酸鋁或明膠)，可延長注射用藥用組合物的吸收。無菌注射溶液可通過將在適當溶劑中的所要求量的所述磺酸酯衍生的化合物與按要求的以上所列的一種或多種成分的組合混合，然後通過無菌過濾製備。通常分散液可通過將所述磺酸酯衍生的化合物加入到含有例如基本分散介質以及所要求的以上所列的其它成分的無菌栽體中製備。在製備用於製備無菌注射溶液的無菌粉末時，優選的製備方法為真空乾燥和冷凍乾燥法，其得到一種所述活性成分(即所述磺酸酯衍生的化合物)加上以上無菌過濾溶液中任何所要求的其它成分的粉末。例如，所述磺酸酯衍生的化合物可與惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起經口服給藥。也可將所述磺酸酯衍生的化合物和其它成分封入硬或軟殼明膠膠嚢中、壓製成片劑或者直接摻入患者的飲食中。為口服給藥，可將所述磺酸酯衍生的化合物與賦形劑混合，以可消化的片劑、頰內片劑、錠劑、膠嚢劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、包藥幹糊片劑等形式使用。當然，所述組合物和製劑中該磧酸酯衍生的化合物的百分比可以變化。在這些治療用組合物中所述磺酸酯衍生的化合物的量為能獲得適宜劑量的量。適於口服給藥的製劑一般為單位劑量形式，可通過藥學領域熟知的任何方法製備。與載體物質混合產生單一劑型的活性組分的量一般55為產生治療作用的化合物的量。一般來講，若以100%計，該活性成分的量的範圍為約1%至約99%，優選約5%-70%，更優選約10%-30%。可任選將本發明藥用組合物的片劑和其它固體劑型(如錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑)刻痕或者用包衣和外殼製備，如腸衣和其它藥物製劑領域熟知的其它包衣製備。還可將它們製成能提供緩慢和控制釋放其中活性組分的製劑，採用例如不同比例以提供所要求釋放方式的羥丙基甲基纖維素、其它的多聚體基質、脂質體或微球體。可通過例如經截留細菌的薄膜過濾或者在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，進行滅菌，所述無菌固體組合物可在臨用前將其溶解於無菌水中或者某些其它的無菌注射用介質中。這些組合物還可任選含有遮光劑，並且這些組合物可以是僅在或優選在胃腸道某一部位釋放(任選以延遲的方式釋放)活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟類。所述活性成分還可以是微嚢的形式，如果適合，含有一或多種上述的賦形劑。任選的一或多種輔助成分混合一起的步驟。通常可將本發明化合物與液體載體或者細分散的固體載體或者兩者均勻地並緊密的混合在一起，如果必要再將產品定型來製備所述製劑。適用於口服給藥的本發明製劑可以為各自含有預定量的作為活性成分的本發明化合物的下列形式膠嚢、扁嚢劑、丸劑、片劑、錠劑(釆用矯味基質，通常為蔑糖和阿拉伯膠或黃耆膠)、粉末劑、顆粒劑，或者為在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者為水包油或油包水的液體乳劑，或者為酏劑或糖漿劑，或作為錠劑(採用惰性基質，如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)或者作為口清洗劑等。還可將本發明化合物作為輸注液、藥糖劑或貼劑給藥。在用於口服給藥的本發明固體劑型(膠嚢劑、片劑、丸劑、錠劑、粉末劑、顆粒劑等)中，將所述活性成分與一或多種藥學上可接受載體(如檸檬酸鈉或磷酸氫4丐)或任何下列物質混合填充劑或添加劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或矽酸；粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；保溼劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；溶液延緩劑，如石蠟；吸收加速劑，如季銨鹽化合物；著溼劑，如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯；吸收劑，如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；以及著色劑。在膠嚢劑、片劑和丸劑中，所述藥用組合物還可包含緩衝劑。應用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑，還可在軟和硬填充膠嚢中，將類似類型的固體組合物用作為填充劑。片劑可通過任選與一或多種輔助成分壓制或模塑製備。壓製片可採用粘合劑(如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製備。模壓片可通過在適當的機器中，用惰性液體稀釋劑將溼潤的粉末化的化合物模壓製備。本發明的磺酸酯衍生的化合物口服給藥時有效。因此，在一實施方案中，優選的給藥途徑為口服給藥。為進行所述磺酸酯衍生的化合物的給藥，可能有必要將該化合物包衣，或者將所述化合物與預防其失活的物質一起給藥。例如，可將所述治療活性的化合物用一種物質包衣，該物質能防止所述化合物被酸作用或者可導致化合物失活的其它自然條件的作用。為保證體內的正確分布，可將本發明化合物製成製劑。脂質體包括水包油包水CGF乳劑以及常規的脂質體(Strejan等，J.A^wra/附ww"o/.7，27(1984))。例如，所述血腦屏障(BBB)排除很多高度親水性的化合物；為保證本發明的磺酸酯衍生的化合物通過BBB,可將它們製成例如脂質體。製備脂質體的方法參見例如美國專利Nos.4,522,811;5,374,548;和5,399,331。所述脂質體可包括一或多種能選擇性進入特定細胞或器官("耙向部位")從而提供靶向藥物轉運的基團(參見，例如V.V.RanadeC//".屍/anwaco/.29,685(1989))。單巴向部分的實例包括葉酸(folate)或生物素(參見，例如Low等的美國專利號5,416,016);甘露糖香(Umezawa等(1988)，5/o由m.所—,i仏Com聽w.153:1038);抗體(P.G.Bloeman等(1995)，Kfi^SLe仏357，140;M.Owais等(1995)，爿w"w/cro6.C7emoAe廣39:180);表面蛋白A受體(Briscoe等(1995)，j肌/.1233:134);gpl20(Schreier等(1994)，C7^附.269:9090);還可參見K.Keinanen和M丄丄aukkanen(1994)，F5^S丄",.346:123;丄J.Killion和U.Fidler(1994)，Immimomethods4:273。在本發明的具體實施方案中，可將所述磺酸酯衍生的化合物與選自下列的的藥物一起給藥，例如能改變所述磺酸酯衍生的化合物釋放的藥物，如羥丙基曱基纖維素(HPMC)，助流劑/稀釋劑，如矽烷基化的微晶纖維素，填充劑，如磷酸氬4丐，粘合劑/崩解劑，如澱粉1500，潤滑劑，如硬脂酸粉末或硬脂酸鎂，內層包衣劑(subcoat),如OpadryIIWhite，外層包衣劑(topcoat)，如OpadryIIWhite或OpadryClear,腸衣，如Acryleze,及其任何它們的組合。本發明的某些實施方案在下列專利中討論2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,984(由代理人登記號NBI-152-1確認)、2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,116(由代理人登記號NBI-152-2確認)以及2004年6月18日提交的美國專利申請號10/—，—，(由代理人登記號NBI-152確認)，所有申請題目均為#教澱粉摔多^^必合參W麟艦本發明化合物的口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分外，液體劑型可包含本領域內常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸節酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、荒麻油和芝麻油)、甘油、四氬呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，所述口服組合物還可包括賦形劑，如溼潤劑、乳化劑和混懸劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、香P未劑和防腐劑。除活性成分外，混懸劑可含有懸浮劑，如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、aluminummetahydroxide、膨潤土、瓊脂和黃耆膠及其混合物。除本發明化合物外，粉末劑可含有賦形劑，如乳糖、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鉀和聚醯胺粉末或這些物質的混合物。這些組合物還可以包含賦形劑，如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。預防微生物作用可通過各種抗細菌和抗真菌劑實現，例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸等。還可要求在組合物中包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。另外，通過在組合物中包含延長吸收的試劑(如硬脂酸鋁或明膠)，可延長注射用藥用組合物的吸收。為易於給藥和劑量均勻性，製備劑量單位形式的非腸道組合物特別有利。本發明中所用的劑量單位形式指適合作為給予所治療的患者單位劑量的物理性的分立單位。各單位含有計算能產生所要求治療效果的預先測定量的磺酸酯衍生的化合物以及所要求的藥用載體。本發明單位劑量形式的具體要求通過並直接依賴於以下內容(a)所述磺酸酯衍生的化合物的獨特特徵以及達到的具體治療效果，以及(b)在合成這類治療患者澱粉樣蛋白沉積的磺酸酯衍生的化合物的領域中固有的限制。因此，本發明包括供氣霧、口服和非腸道給藥的藥物製劑，所述製劑包含在藥學上可接受的媒介物中的本發明所述的各化學式的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)。本發明還包括被冷凍乾燥並可配製成藥學上可接受的給藥劑型(如通過靜脈內、肌內或皮下給藥)的這類化合物或其鹽類。還可透皮或經皮給藥。根據本發明，本發明所述的化學式的化合物及其藥學上可接受的鹽可以以固體形式經口服或吸入給藥，或者以溶液劑、懸浮液或乳劑59形式經肌內或靜脈內給藥。或者，所述化合物或其鹽還可以以脂質體混懸液形式經吸入、靜脈內或肌內給藥。還可提供適於通過吸入給藥的氣霧劑形式的藥用製劑。這些製劑的多數固體顆粒的溶液劑或混懸劑。可將所要求的劑型置於小盒子中並使成霧狀。通過壓縮空氣或通過超聲能形成包含所述藥物或鹽的液滴或固體顆粒完成噴霧給藥。所述液滴或固體顆粒應具有的顆粒體積的範圍為大約0.5-5微米。固體顆粒可通過按本領域任何適當的方法鹽而獲得。所述固體顆粒或液滴的體積更優選為例如大約1-2微米。在這個方面，可用商品化氣霧劑以達到此目的。當適用於氣霧劑給藥的藥用製劑為液體形式時，所述製劑優選包含在包含水的載體中的本發明所述的任何化學式的水溶性化合物或其鹽。可以加入表面活性劑，.所述表面活性劑能將所述製劑的表面張力降低至足以形成當進行氣霧劑給藥時所要求的體積範圍的液滴。經口給藥的組合物還包括液體溶液劑、乳劑、混懸劑等。適用於製備這些組合物的藥學上可接受的媒介物是本領域熟知的。用於糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑的載體的一般成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體糖、山梨醇和水。對於混懸劑，一般的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃耆膠和藻酸鈉；一般的溼潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80;—般的防腐劑包括對羥基苯曱酸甲酯和苯曱酸鈉。經口給藥的液體組合物還可包括一或多種諸如以上^Hf的甜味劑、矯味劑和著色劑的組分。還可通過常規方法，將藥用組合物包衣，一般用pH或時間依賴性包衣材料，這樣所述目標化合物可在所要求的局部應用附近的胃腸道中或者在延長所要求的作用的不同時間處釋放。這類劑型一般包括，但不限於一或多種乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸聚乙烯鄰苯二曱酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、蠟類及蟲膠。內和鼻腔內劑量形式。這些組合物一般包含一或多種可溶性的填充物，如糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合劑，如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧曱基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包括以上公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和矯味劑。還可將本發明組合物局部給予患者，例如通過將所述組合物直接放置於或噴灑在患者的表皮或表皮組織上，或者通過"貼劑"經皮給藥。這類局部組合物包括例如洗劑、霜劑、溶液劑、凝膠劑和固體。這些局部組合物優選包含有效量的，通常至少約0.1%，優選約1%-5%的本發明化合物。局部給藥的適合的載體一般以一種連續薄膜的形式留在皮膚處，並能抵抗通過排汗或水的浸潤的除去。載體通常為天然的有機物，其具有在其中分散或溶解所述治療性化合物的能力。所述栽體可包括藥學上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。為改善體內的適當分布，還可將本發明化合物製成製劑。例如，血腦屏障(BBB)排除很多高度親水性的化合物。為保證本發明的親水性高的磺酸酯衍生的化合物通過BBB,可將它們製成例如脂質體。製備脂質體的方法參見例如美國專利Nos.4,522,811;5,374,548;和5，399,331。所述脂質體可包括一或多種能選擇性進入特定細胞或器官("耙向部位，，)從而提供靶向藥物傳遞的基團(參見，例如V.V.Ranade丄C//".屍/wrm"co/.29，685(1989》。輩巴向基團的實例包括葉酸或生物素(參見，例如Low等的美國專利號5,416,016);甘露糖普(Umezawa等(1988),Aoc/zem.尺a153,1038);抗體(P.G.Bloeman等(1995)，357，140;M.Owais等(1995),/4w/mz'c廠o6.C77ewoAe廠.39,180);表面蛋白A受體(Briscoe等(1995)，^w.丄/V^zo/.1233，134);gpl20(Schreier等(1994),./.5,。/.C7e附.269，9090);還可參見K.Keinanen和M丄丄aukkanen(1994),F五^S丄e".346，123;J丄Killion和I丄Fidler(1994)，Immunomethods4,273。在優選的實施方案中，將本發明的磺酸酯衍生的化合物製成脂質體；在更優選的實施方案中，所述脂質體包括靶向部分。為確保本發明化合物通過BBB,可將本發明化合物與BBB轉運載體偶合(有關BBB轉運載體和機理的綜述，參見例如Bickel等，爿dv.DragDe/,'veo/AeWe鄉46，247-79(2001))。轉運載體的實例包括陽離子化的白蛋白或運鐵蛋白受體的OX26單克隆抗體；這些蛋白分別經吸附介導和受體介導的胞吞轉運作用通過BBB。耙向作用於受體介導的傳遞系統進入大腦的其它BBB轉運載體實例包括諸如胰島素、胰島素樣生長因子(IGF-I和IGF-II)、血管緊張素II、心臟和腦的促尿鈉排洩肽(ANP和BNP)、白細胞介素I(IL-1)和運鐵蛋白的因子。還可使用結合這些因子的受體的單克隆抗體作為BBB轉運載體。具有吸附介導的胞吞轉運的靶向機理的BBB轉運載體實例包括陽離子基團，如陽離子化的LDL、白蛋白或與多熔素偶合的辣根過氧化酶、陽離子化白蛋白或陽離子化免疫球蛋白。諸如強腓肽同系物E-2078和ACTH同系物依比拉肽的小的石鹹性寡肽也可通過吸附介導的胞吞轉運通過大腦，並且是潛在的轉運載體。其它BBB轉運載體靶向作用於將營養物質轉運至大腦的系統。這類BBB轉運載體的實例包括己糖部分(如葡萄糖)、單羧酸(如乳酸)和中性胺基酸(如苯丙氨酸)、胺(如膽鹼)、鹼性胺基酸(如精氨酸)、核苷(如腺苷)、嘌呤鹼(如腺嘌呤)和胸腺激素(如triiodothyridine)。營養轉運的細胞外區域的抗體也可用作轉運載體。其它可能的載體包括血管緊張素II和ANP，它們可能與調節BBB滲透性有關。在某些情況下，可在轉運進入大腦之後，將連接所述磺酸酯衍生的化合物和轉運載體的鍵斷裂，以釋放該生理活性化合物。連接鍵的實例包括二硫鍵、酯鍵、硫醚鍵、醯胺鍵、酸性不穩定連接以及Schiff鹼性連接鍵。還可用抗生物素蛋白/生物素連接鍵，其中抗生物素蛋白與BBB藥物傳遞載體共價結合。抗生物素蛋白本身可作為藥物傳遞載體。在某些實施方案中，本發明方法可用於治療與其中出現澱粉樣蛋白沉積的任何疾病有關的澱粉樣變性。臨床上，澱粉樣變性可為原發性的、繼發性的、家族性的或孤立性的。另外，通過澱粉樣蛋白中所含的澱粉樣生成的蛋白的類型，已將澱粉樣蛋白加以分類。在一實施方案中，通過本發明方法製備的所述磺酸酯衍生的化合物用於用作治療澱粉樣蛋白相關疾病的藥用組合物中。許多澱粉樣蛋白相關疾病是已知的，其它也是確定存在的。AA澱粉樣變性通常是引起持續性急性期反應的許多疾病的一種表現形式。這種疾病包括慢性炎性疾病、慢性局部或全身性細菌感染和惡性腫瘤。活性的或繼發的(AA)澱粉樣變性的最常見的形式似乎是長期持續性炎症的症狀的結果。例如，風溼性關節炎或家族性地中海熱病(它是一種遺傳病)的患者會出現AA澱粉樣變性。術語"AA澱粉樣變性"和"繼發性(AA)澱粉樣變性"可交替使用。AA纖維通常由血清澱粉樣A蛋白質(ApoSAA)的蛋白水解斷裂形成的8000道爾頓片斷(AA肽或蛋白質)組成，ApoSAA是一種主要在肝細胞中合成的、響應於諸如IL-1、IL-6和TNF這樣的細胞因子的循環載脂蛋白。一經分泌，ApoSAA就立即與HDL複合。儘管AA纖維可遍及於體內，但優選存在於實質性器官中。腎通常是一個沉積部位，肝臟和脾也可受到影響。在心臟、胃腸道和皮膚中也可觀察到沉積物。可導致AA澱粉樣變性的發生的潛在性疾病包括，但不限於炎性疾病，例如風溼性關節炎、兒童慢性關節炎、強直性脊推炎、牛皮63癬、牛皮癬性關節炎、Reiter氏症候群、成人斯蒂爾氏病、Behcet氏症候群和Crohn氏病。AA沉積還可由'隻性細菌感染產生，如麻瘋病、肺結核、支氣管擴張、褥瘡潰瘍、慢性腎盂腎炎、骨髓炎和Whipple氏病。某些惡性腫瘤也能導致AA纖維澱粉樣蛋白沉積。這些病包括如何杰金氏症候群、腎癌、腸癌、肺和泌尿生殖道癌、基底細胞癌以及毛髮細胞白血病。其它可能與AA澱粉樣變性有關的潛在疾病有Castleman氏病和Schnitzler氏綜合4正。j丄澱為、^^^(^發^澱為、脊^鉤AL澱粉樣蛋白沉積通常與B淋巴細胞系的幾乎任何的體液不調有關,範圍從漿細胞惡性病(多發性骨髓瘤)至良性單克隆的Y球蛋白病。澱粉樣蛋白沉積物的出現有時可能是潛在性體液不調的一個首要指標。在CWremDn/g7^ge",2004,5159-171中也詳細描述了AL澱粉樣變性。AL澱粉樣蛋白沉積物的纖維由單克隆免疫球蛋白輕鏈或其片斷構成。更明確地講，所述片斷源自輕鏈(K或A)的N-末端區域，且包含其所有或部分的可變(VL)域。沉積物通常出現在間葉細胞的組織中，引起外周和自主神經系統神經病、腕骨溝症候群、巨舌、限制性心肌症、關節肥大性關節病、免疫性體液不調、骨髓瘤和隱秘性體液不調。然而，應指出的是還涉及幾乎所有的組織，特別是臟器(如腎、肝臟、脾和心)。遽傳^全,澱為Vff#遺傳性全身澱粉樣變性有很多形式。儘管它們是相對罕見的疾病，但成人發作的症狀和它們的遺傳模式(通常正染色體顯性)導致這種疾病在普通人群中持續發病。通常可將該症狀歸於前體蛋白中特定點的突變，從而導致產生不同的澱粉樣生成的肽或蛋白質。表l概述這些疾病的典型形式的纖維組合物。tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage67數據得自TanSY，Pepys認，Amyloidosis./f/對o/7aAo/ogy,25(^5入4C/3-W4(Nov1994),WHO/IUISNomenclatureSubommittee，NomenclatureofAmyloidandAmyloidosis.BulletinoftheWorldHealthOrganisation1993;71:10508;以及Merlini爭，ClinChemLabMed2001;39(11):1065-75。表1中提供的數據是示例性的，並不限制本發明的範圍。例如，已描述了轉甲狀腺素蛋白基因中40個以上的單獨的點突變，所有這些都能引起家族性澱粉樣蛋白多發性精神病的臨床上的相似形式。一般來說，任何遺傳性澱粉樣蛋白病也可偶發性出現，而且疾病的遺傳性和偶發性形式均呈現相同的有關澱粉樣蛋白的特徵。例如繼發性AA澱粉樣變性的最普遍形式是偶發性出現，例如，是正在進行的炎症的結果，而與家族性地中海熱病無關。因而也可將以下關於遺傳性澱粉樣蛋白病的通論應用於偶發性澱粉樣變性中。轉甲狀腺素蛋白(TTR)是一種14千道爾頓蛋白質，有時也稱之為前白蛋白。它由肝臟和脈絡叢產生，其功能是運輸甲狀腺激素和維生素A。至少50種不同的各自以一個單個的胺基酸的改變為特徵的蛋白質形式，是導致不同形式的家族性澱粉樣蛋白多發性神經病的原因。例如在55位以脯氨酸取代亮氨酸，導致特別顯著發展形式的神經病；在111位以蛋氨酸取代亮氨酸，導致Danish患者嚴重的心臟病。從患有全身性澱粉樣變性患者的心臟組織中分離的澱粉樣蛋白沉積物顯示沉積物由TTR及其片斷的不同種類混合物組成，共同稱之為ATTR,對其全長序列已作鑑定。ATTR纖維成分可從這類色斑中提取，根據本領域已知的方法，可測定其結構和序列(例如，Gustavsson，A.等，LaboratoryInvest.73:703-708，1995;KametaniF.等，Biophys.Res.Commun.125;622-628，1984;Pras，M.等，PNAS80:539-42，1983)。具有在分子載脂蛋白Al中位點突變(例如，Gly—Arg26;Tip—Arg50;Leu—Arg60)的患者呈現一種以載脂蛋白Al或其片斷(AapoAl)的沉積為特徵的澱粉樣變性的形式("Ostertag型")。這些患者具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)，並呈現外周神經病或腎衰竭。所述酶的溶菌酶a鏈的突變(例如lie—Thr56或Asp—His57)是在英國家庭中報導的Ostertag型非神經病性遺傳性澱粉樣蛋白的另一種形式的基礎。在此，所述突變的溶菌酶蛋白(Alys)的纖維沉積，患者通常呈現損傷性的腎功能。所述蛋白質，不同於在此描述的大多數形成纖維的蛋白，通常以整體(非片斷)形式出現(Benson,MD.等，CIBAFdn.Symp.199:104-131，1996)。免疫球蛋白輕鏈傾向於形成不同形態學的聚集體，包括纖維狀(例如AL澱粉樣變性和AH澱粉樣變性)、粒狀(例如輕鏈沉積病(LCDD)、重鏈沉積病(HCDD)和輕-重鏈沉積病(LHCDD))、晶體(例如獲得性Farconi氏症候群)和微管(例如冷球蛋白血症)。AL和AH澱粉樣變性分別通過免疫球蛋白輕鏈和重鏈和/或其片斷的不溶性纖維的形成標明。在AL纖維中，發現比k鏈更高濃度的A鏈，如AVI鏈(入6鏈)。Am鏈也略有提高。Merlim等，CLINCHEMLABMED39(11):1065-75(2001)。重鏈澱粉樣變性(AH)通常以IgGl亞類的y鏈澱粉樣蛋白的聚合體為特徵。Eulita等，PROCNATLACADSCIUSA87:686542-46(1990)。澱粉樣變性發生和非澱粉樣變性發生的輕鏈的比較表明前者可包括似乎能使蛋白質的摺疊不穩定且促進聚合的置換或取代。現已能將AL和LCDD與其它澱粉樣蛋白病區別開來，原因是它們具有由產生抗體的B細胞的贅生性擴張生成的較小群落的單克隆輕鏈或其片段。AL聚合體一般是A鏈的非常有序的纖維。LCDD聚合體是k和入鏈的相對不定形聚合體，多數為K,某些情況下為KlV。Bellotti等，JOURNALOFSTRUCTURALBIOLOGY13:280-89(2000)。患有AH澱粉樣變性的患者的澱粉樣變性發生和非澱粉樣變性發生的重鏈間的比較表現出組分丟失和/或被改變。Eulitz等，PROCNATLACADSCIUSA87:6542-46(1990)(以分子量明顯低於非澱粉樣變性發生重鏈為特徵的致病性重鏈)；和Solomon等人，AMJHEMAT45(2)171-6(1994)(以完全由非澱粉樣變性發生重鏈的VH-D部分組成為特的澱粉樣變性基因重鏈)。因此，檢測和監控治療患有或具有患AL、LCDD、AH等病症危險的患者的潛在方法包括，但不限於測定澱粉樣變性發生的輕鏈或重鏈(例如澱粉樣蛋白A、澱粉樣蛋白k、澱粉樣蛋白kIV、澱粉樣蛋白Y或澱粉樣蛋白Yl)的存在或沉積的降低的血漿或尿的免疫測試法。腐澱為、嵌'^大腦澱粉樣蛋白的最常見類型主要由AP肽纖維組成，可導致與偶發性(非遺傳性)阿爾茨海默氏病相關的痴呆。事實上，偶發性阿爾茨海默氏病的發生率大大超過遺傳性所顯示的形式。儘管如此，在兩種類型中，纖維肽形成的色斑非常相似。腦澱粉樣變性包括那些其中病因因素為澱粉樣蛋白的疾病、病症、病態和其它腦結構或功能異常。澱粉樣蛋白相關疾病所影響的腦的區域可能是包括脈管系統的基質，或包括功能性或解剖性區域的軟組織，或神經元本身。患者不需接受對具體已知的澱粉樣蛋白相關疾病的明確性診斷。術語"澱粉樣蛋白相關疾病"包括腦澱粉樣變性。澱粉樣-P肽("AP")是一種39-43胺基酸肽，由已知為P澱粉樣前體蛋白("PAPP")的較大的蛋白質的蛋白酶解獲得。PAPP的突變導致家族性形式的阿爾茨海默氏病、唐氏症候群、腦澱粉樣蛋白血管病和老年性痴呆，其均以A&纖維和其它組分組成的色斑的腦沉積物為特徵，以下將詳細描述。與阿爾茨海默氏病有關的APP中的已知突變出現在與P或Y-分泌酶的斷裂部位最近處，或在Ap之內。例如717位最4妄近於生成AP過程中的APP的y-分泌酶斷裂的部位；而670/671位最接近於p-分泌酶斷裂的部位。在任何這些殘基中的突變均可導致阿爾茨海默氏病，可能由APP生成的AP的42/43胺基酸形式數量的增長所引起。阿爾茨海默氏病的家族性形式僅佔10%患者人群。最常發生的阿爾茨海默氏病是偶發性病症，而其中APP和AP並不具有任何的突變。不同長度的AP肽的結構和序列是本領域熟知的。這類肽可依照本領域熟知的方法製備或依照已知方法從腦中提取(例如，GlennerandWong,Woc/em.Aes.Co附w.129,，885-90(1984);GlennerandWong,5/oc/^附.^"C6w附.122，1131-35(1984))。另外，商業上可提供各種形式的肽。APP在大多數細胞中被表達並被本質性地代謝。所述主要的代謝途徑似乎是通過暫時性稱之為a-分泌酶的酶斷裂A0序列中APP，從而導致稱之為APPsoc的可溶性外區域片斷的釋;^。該斷裂阻止AP肽的形成。與這種非澱粉樣生成途徑相反，APP也在A0的W-和C-末端分別通過稱之為p-和Y-分泌酶的酶斷裂，隨後將Ap釋放到細胞外空間中。迄今為止，已確定BACE是P-分泌酶(Vasser等，Sc/e"ce286:735-741,1999)，而早老素與Y-分泌酶活性有關(DeStrooper等，M7化re391,387-90(1998》。所述39-43胺基酸AP肽通過P-和y-分泌酶的酶的連續性蛋白水解斷裂澱粉樣前體蛋白(APP)而生成。儘管A(340是主要的生成形式，但A(3總數的5-7%以AP42存在(Cappai爭，丄說oc/zew.0〃說o/.31,885-89(1999))。AP肽的長度似乎能顯著性地改變其生物化學/生物物理性質。明確地講，AP42的C-末端上的另外兩個胺基酸親水性極差，由此可能增加AP42聚合的傾向。例如，Jarrett等人證實與AP40相比，AP42在體外聚合非常快，這表明AP的較長鏈形式可能是與最初播種阿爾茨海默氏病中神經炎性斑有關的重要的病理性蛋白質(Jarrett等，說oc/ze/m;^y32，4693-97(1993);Jarrett等，/4朋.K」o^.&/.695，144-48(1993))。通過近來對遺傳性家族形式的阿爾茨海默氏病("FAD")實例中AP特異形式的組成的分析，也基本證實了該假設。例如與AP40相比，與FAD關聯的APP的"London(倫敦)"突變形式(APPV717I)能選擇性增加AP42/43形式的產生(Suzuki等，&/e"ce264，1336-40(1994))，而APP的"Swedish(瑞典)"突變形式(APPK670N/M671L)能增加AP40和AP42/43兩者的水平(Citron等，Atow^360，672-674(1992);Cai，&/e"ce259，514-16，(1993))。還觀察到在早老素-l("PSl")或早老素-2("PS2")基因中與FAD-關聯的突變將導致Ap42/43產物的選擇性地增加，而非AP40(Borchelt等，Wewra"17，1005-13(1996))。這種發現在表明在腦AP42中選擇性增加的表達PS突變的轉基因小鼠模型中得到證實(Borchelt,"丄〃^WDt^爭，A^wraofegewera"ow5(4),293-98(1996》。關於阿爾茨海默氏病病因學的前提性假設是由於AP42的產生和釋放的增加或者清除(降解或腦清除)的降低所引起的Ap42腦濃度的增加是該疾病病理學的原因性事件。在AP或APP基因中多重突變部位已被確定，它們臨床上與痴呆或腦出血有關。CAA疾病的實例包括，但不限於伴有冰島型澱粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-I);HCHWA的Dutch變型(HCHWA-D;一種Ap中的突變)；Ap的佛蘭德突變；AP的北極區突變；AP的義大利突變；Ap的愛荷華州突變；家族性英國痴呆(Britishdementia);和家族性丹麥痴呆(Danishdementia)。CAA也可是偶發性的。除另有說明外，此處所用的術語"P澱粉樣蛋白"、"澱粉樣蛋白-P"等指澱粉樣P蛋白質或肽，澱粉樣e前體蛋白質或肽，其中間體、變體和片段。具體地講，"AP"指通過APP基因產物蛋白水解過程生成的任何肽，特別是與澱粉樣蛋白病理學有關的肽，包括AP1畫39、AP1-40、AP1-41、AP1國42和AP1畫43。為了便於命名，在此可將"AP1-42"稱之為"Ap(l-42)"或簡單地為"Ap42"或"AP42"(對在此討論的任何其它澱粉樣肽同法命名)。此處所用術語"P澱粉樣蛋白"、"澱粉樣蛋白-P"和"AP"意義相同。除另有指定外，術語"澱粉樣蛋白"指可溶性(例如單體的或寡聚的)或不溶性(例如具有纖維結構或在澱粉樣蛋白色斑中)的澱粉樣生成的蛋白質、肽或其片段。參見例如MPLambert等，Prac.A^7A:ac/.95,6448-53(1998)。"澱粉樣變性"或"澱粉樣蛋白病"或"澱粉樣蛋白-相關疾病"指一種以澱粉樣蛋白纖維的存在為特徵的病理症狀。"澱粉樣蛋白"是一個通用術語，是指在很多不同疾病中發現的一組多變但特定的蛋白質沉積(細胞內或細胞外)。雖然它們出現不同，但所有的澱粉樣蛋白沉積具有共同的形態學特性、用特殊染料染色(例如剛果紅)以及在染色後在偏振光下具有特徵性的紅-綠色雙折射現象。它們還享有共同的超微特徵和共同的X-射線衍射和紅外光譜。凝溶膠蛋白是一個連接片斷和肌動蛋白絲的結合鉤的蛋白質。蛋白質187位的突變(例如Asp—Asn;Asp—Tyr)導致形成遺傳性全身性澱粉樣變性，所述疾病通常在芬蘭的患者以及荷蘭或日本血統的人中發現。在患者中，凝溶膠蛋白片斷(Agel)中形成的纖維通常由胺基酸173-243(68kDa羧基末端片斷)組成，在血管和基膜中沉積，導致角膜營養失調和頭顱神經病，進一步發展為外周神經病、營養不良性皮膚改變和在其它器官中沉積(Kangas,H等，HumanMol.Genet5(9):1237-1243，1996)。其它突變的蛋白質，例如纖維原蛋白(AfibA)的突變oc鏈和突變抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C(Acys)也形成纖維並產生特徵性的遺傳性疾病。AfibA纖維形成腎病的非神經病性遺傳性澱粉樣蛋白特徵的沉積。Acys沉積是冰島報導的遺傳性腦澱粉樣蛋白血管病的特徵(Isselbacher,Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine,McGraw-Hill，SanFrancisco,1995;Benson等)。至少在某些情況中，已證明患有腦澱粉樣蛋白血管病(CAA)的患者具有包含一種與澱粉樣P蛋白質結合的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的非突變形式的澱粉樣蛋白纖維(Nagai，A.等，Molec.Chem.Neuropathol.33:63-78,1998)。現認為某些形式的朊病毒疾病是可遺傳的，佔病案的高達15%以上，而先前認為它們在自然界中是主要傳染性的。(Baldwin等，ResearchAdvancesin爿/z/je/wer、D/seoye^e/a&dZ)/sonafera,JohnWileyandSons,NewYork,1995)。在遺傳性和偶發性朊病毒疾病中，患者均出現由正常朊病毒蛋白(PrpSc)的異常同工型組成的色斑。主要的突變同工型PrpSe,也>^皮稱之為AScr,與正常細胞蛋白質不同，差別在於對蛋白酶降解的抗性、洗滌萃取後的不溶性、在繼發性溶酶體中的沉積、翻譯後的合成以及高P-摺疊片內容物。目前已建立導致克雅氏病(CJD)、Gerstmann-Straussler-Scheinker症候群(GSS)和致命性家族性失眠症(FFI)的至少五個突變的遺傳4關4妄(Baldwin,同上)。從搔癢症纖維中提取纖維肽的方法、測定序列的方法以及製備這類肽的方法均為本領域已知的(例如Beekes，M.，等，J.Gen.Virol.76:2567-76,1995)。例如，已將一種形式的GSS與密碼子102處的PrP突變體連接，而將端腦GSS與密碼子117處的突變體分離。密碼子198和217處的突變導致GSS的形成，其中阿爾茨海默氏病特徵的神經炎色斑包含PrP而非AP肽。某些形式的家族性CJD與密碼子200和210處的突變有關；在家族性CJD和FFI中都已發現密碼子129和178處的突變(Baldwin,同上)。/沐定為、鼓#73澱粉樣蛋白局部沉積在腦中是常見的，特別在老年人中。腦中最常見的澱粉樣蛋白類型主要由AP肽纖維構成，其導致痴呆或偶發性(非遺傳性的)阿爾茨海默氏病。腦部澱粉樣變性最常出現的是偶發性的而非家族性的。例如，偶發性阿爾茨海默氏病和偶發性CAA的發生率大大超出了家族性AD和CAA的發生率。此外，該疾病的偶發性和家族性形式不能彼此區分(它們的區別僅在於存在或不存在遺傳性的基因突變)；例如，偶發性和家族性AD中的臨床症狀和形成的澱粉樣蛋白色斑非常相象(如果不相同的話)。腦部澱粉樣蛋白血管病(CAA)指在leptomingeal和大腦皮層動脈、細動脈和靜脈的壁中有澱粉樣蛋白纖維的特定沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合病症和正常老化有關，也與各種涉及中風或痴呆的家族病有關(參見Frangione等，Amyloid:J.ProteinFoldingDisord.8，Suppl.136-42(2001))。CAA可偶發性或遺傳性地發生。老半全^^澱為v^^無論全身性或局部性澱粉樣蛋白的沉積都隨年齡而增加。例如，在老年人的心臟組織中經常發現野生型轉曱狀腺素蛋白(TTR)的纖維。這些可能是無症狀的、臨床休眠的，或可能導致心臟衰竭。無症狀的纖維局部沉積也可能出現在腦(AP)、前列腺的脂肪澱粉質(々2微球蛋白)、關節和精嚢中。力遽浙初^的/定為V一fyi(DiM)由^微球蛋白(^M)纖維組成的色斑通常在長期接受血液透析或腹膜透析的患者中出現。^微球蛋白是一種11.8千道爾頓的多肽，是出現在所有有核細胞上的ClassIMHC抗原的輕鏈。在正常環境下，/^M通常分布在細胞外空間，除非出現腎功能損壞，在這種情況下，"2M被轉移至組織中，在該組織中其聚合形成澱粉樣蛋白纖維。諸如在腎功能損壞情況下的清除失敗能導致在腕骨溝和其它部位的沉積(主要在關節的膠原質豐富的組織裡)。不同於其它的纖維蛋白，々2M分子不是由較長的前體蛋白質斷裂而產生，而是一般以非片斷形式出現在纖維中。(Benson,同上)。已表明這種澱粉樣蛋白前體的保留和沉積是DRA的主要致病過程。DRA特徵為外周關節骨關節病(例如，關節硬化、疼痛、腫大等)。組織中々2M的異構體、糖化/^M或/^M的聚合體是最常見的澱粉樣蛋白發生的形式(與天然的/^M相反)。不同於其它類型的澱粉樣變性，/^M大部分局限在骨關節部位。很少見內臟的沉積物。這些沉積偶爾會與血管和其它重要的解剖學部位有關。儘管為了去除&M改進了透析方法，但大多數患者細胞質的々2M濃度顯著高於正常值。這些升高的-2M濃度通常導致促成死亡率的糖尿病相關的澱粉樣變性(DRA)和cormorbidities。腐^澱為、存,^和潛尿^在一個世紀前，當在患有嚴重的高血糖症的患者的胰腺中出現纖維狀蛋白質聚合體時，首次被描述為胰島透明變性(澱粉樣蛋白沉積)(Opie,EL.,J五jcp.A^i.,5:397-428，1901)。如今，主要由胰島澱粉樣多肽(IAPP)或糊精組成的胰島澱粉樣蛋白是90。/。以上的所有II型糖尿病(也稱之為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)病例的特徵性組織病理學的標誌。這些纖維狀沉積物由胰島澱粉樣多肽(IAPP)或糊精聚合引起，糊精是源自一個較大的前體肽的37胺基酸肽，稱為pro畫IAPP。IAPP在響應P-細胞促分泌素後，與胰島素聯合分泌。該病理特徵與胰島素依賴型(I型)糖尿病無關聯，它是各種臨床顯型診斷為NIDDM(II型糖尿病)的一致的特徵。對貓的縱向研究和對猴子的免疫細胞化學研究表明胰島澱粉樣蛋白的逐漸增長與分泌胰島素的(3-細胞的數量的顯著性降低以及疾病嚴重程度的增加有關。最近，轉基因的研究強化了IAPP色斑形成和p-細胞凋亡及功能失調間的關係，表明澱粉樣蛋白沉積是n型糖尿病嚴重程度增加的主要因素。也已表明iapp引起體外的p-胰島細胞毒性，表明n型或i型糖尿病患者(胰島移植後)的胰腺中出現的iapp纖維可促成胰島p-細胞(Langerhans)的損失和器官功能失調。在II型糖尿病患者中，胰腺IAPP的沉積導致寡聚IAPP的形成，從而導致作為不溶性纖維狀沉積的IAPP-澱粉樣蛋白集結，最終破壞生成胰島素的胰島^細胞，導致P糹田月包才員誄毛和衰3曷(Westermark，P.，Grimelius，L.，/4cto屍加Z.A//cro6/o/.Sca"d,虛乂W,291-300，1973;deKoning,EJP.,等，D/aZ"o/o一36,378-384，1993;以及Lorenzo,A.，等，淑匿服.756-760，1994)。IAPP作為纖維狀沉積的聚集還可對前-IAPP對血漿中正常IAPP的比率造成影響，原因是在沉積物中捕獲IAPP而增大了這個比率。|3細胞質量的減少可通過高血糖症和胰島素血症證明。這種P細胞質量的損失可導致需要胰島素治療。由一個具體類型或多個類型的細胞的死亡或機能失常引起的疾病可通過移植入患者相應類型細胞的健康細胞治療。這種方法已被用於I型糖尿病患者。通常在移植前將捐獻者的胰腺的胰島細胞在體外培養，使它們在分離過程後恢復或降低其免疫原性。然而，在很多情況下，由於移植細胞的死亡，胰島細胞的移植不成功。低成功率的一個原因是IAPP，IAPP構成有毒的低聚物。毒性作用可由纖維低聚物的細胞內和細胞外的沉積造成。該IAPP低聚物可形成纖維，並在體外轉變成為對細胞有毒性的。另外，在細胞移植後，IAPP纖維可能繼續生長，導致細胞死亡或功能失調。甚至當細胞來自健康的捐獻者並且接受移植的患者未患有以纖維存在為特徵的疾病時，也會出現上述情況。例如，依照在國際專利申請(PCT)號WO01/003680中描述的方法，也可將本發明化合物用於製備移植的組織或細胞中。本發明化合物也可穩定前-IAPP/IAPP、前-胰島素/胰島素的濃度比率以及C-肽水平。另夕卜，作為功效的生物學標記物，不同試驗的結76果，如所述精氨酸-胰島素分泌試驗、葡萄糖耐受性試驗、胰島素耐受性和靈敏性試驗，都可用作P細胞質量降低和/或澱粉樣蛋白沉積物的聚集的指標。可將這類藥物與其它靶向作用於胰島素抵抗、肝糖生成以及胰島素分泌的藥物共同使用。這些化合物可通過保護P-細胞功能而不需胰島素治療，並可用於保護胰島的移植。濃,好i旅定為W郝內分泌器官可存在澱粉樣蛋白沉積，尤其是在老年人中。分泌激素的腫瘤也可能包含源自激素的澱粉樣蛋白色斑，其纖維由多肽激素(如降4丐素(曱狀腺的髓質癌))和心臟的促尿鈉排洩肽(單獨的心臟澱粉樣變性)構成。這些蛋白質的序列和結構在本領域是熟知的。澱粉樣蛋白病有多種其它形式，通常表現為澱粉樣蛋白的局部沉積。這些疾病通常可能是特定的纖維前體的局部產生或缺乏分解代謝或者纖維沉積傾向於特定組織(例如關節)的結果。這種原發性沉積的實例瘤狀AL澱粉樣蛋白、皮膚澱粉樣蛋白、內分泌澱粉樣蛋白以及腫瘤-相關的澱粉樣蛋白。其它澱粉樣蛋白-相關疾病包括表l中所描述的那些，例如家族性澱粉樣蛋白多發性神經病(FAP)、老年的全身性澱粉樣變性、腱鞘炎、家族性澱粉樣變性、Ostertag-型非神經病性澱粉樣變性、顱神經病、遺傳性腦出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性克雅氏病、Gerstmann-Straussler-Scheinker症候群、遺傳性海綿狀組織腦病、朊病毒疾病、家族性地中海熱病、Muckle-Well氏症候群、腎病、耳聾、風滲、肢痛、心肌症、皮膚淤結、多發性骨髓瘤、良性單克隆跛足病、巨球蛋白血症(maccoglobulinaemia)、骨髓瘤相關的澱粉樣變性、甲狀腺的髓質癌、孤立的前房澱粉樣變性和糖尿病。不管臨床環境如何，可給予本發明化合物治療性地或預防性地治療與澱粉樣蛋白纖維形成、聚集或沉積有關的疾病。本發明化合物可採用以下任何機理以改善澱粉樣蛋白-相關疾病的過程，例如，但不限於減慢澱粉樣蛋白纖維形成或沉積的速率；減輕澱粉樣蛋白沉積的程度；抑制、減少或預防澱粉樣蛋白纖維形成；抑制澱粉樣蛋白引發的炎症；增強從例如腦中對澱粉樣蛋白的清除；或保護細胞免受澱粉樣蛋白引起的(寡聚體或纖維狀)毒性。在一實施方案中，可給予本發明化合物治療性地或預防性地治療與澱粉樣蛋白-p纖維形成、聚集或沉積有關的疾病。本發明化合物可採用以下任何機理以改善澱粉樣蛋白-p相關疾病的過程(以下所列僅供說明並不做限定)減慢澱粉樣蛋白-P纖維形成或沉積的速率；減輕澱粉樣蛋白-P沉積的程度；抑制、減少或預防澱粉樣蛋白-&纖維形成；抑制由澱粉樣蛋白-l3誘發的神經變性或細胞毒性；抑制澱粉樣蛋白-P引發的炎症；增強從腦中對澱粉樣蛋白-e的清除；或促進AP更好地分解代謝。本發明化合物在進入腦部後(在穿透血腦屏障後)或從外周血管系統，可有效控制澱粉樣蛋白-P沉積。當從外周作用時，化合物可改變腦和血漿間AP的平衡，從而促進AP從腦部排出。AP從腦部排出的增加可導致AP腦濃度的降低，因此促進AP沉積的減少。另外，滲透入腦的化合物可通過直4妻作用於腦部AP而控制沉積，例如通過保持其處於非纖維形式或促進其從腦中清除。本化合物可減慢APP過程；可通過巨噬細胞或神經元細胞增加纖維的降解；或可通過活化的微神經膠質降低AP生成。這些化合物還可防止腦中的AP與細胞表面的相互作用，因此預防神經毒性、神經變性或炎症。在一優選的實施方案中，該方法用於治療阿爾茨海默氏病(例如偶發性或家族性AD)。還可用該方法預防性地或治療性地治療其它臨床出現的澱粉樣蛋白-P沉積，如唐氏症候群患者和患有腦澱粉樣蛋白血管病("CAA")、遺傳性腦出血或早期的阿爾茨海默氏病的患者。在另一實施方案中，該方法用於治療輕度的認知損傷。輕度的認知性損傷("MCI")是一種以病態輕微但在思考技巧中出現可測定的損壞為特徵的症狀，其與痴呆的存在沒有必要的關聯。MCI通常(但不一定)在阿爾茨海默氏病之前出現。另外，APP和澱粉樣蛋白-P蛋白質在肌纖維中的異常沉積與偶發性的包涵體肌炎(IBM)的病理學有關(Askanas，V.等(1996)爿cat/.5""W&493:1314-1319;Askanas,V.等(1995)Cz^re"f0戸"/o"/"i^ewwaM/ogy7:486-496)。因此，本發明化合物可用於預防性地或治療性地治療其中澱粉樣蛋白-P蛋白質在非神經區域不正常沉積的疾病，例如通過將本化合物傳遞到肌纖維中治療IBM。另外，已表明AP與異常的細胞外沉積有關，即稱之為脈絡膜小疣，在患有與年齡相關的斑點變性(ARMD)的患者中，它沿著視網膜色素化的上皮的基表面沉積。在老年患者中，ARMD是視力不可逆喪失的原因。現認為AP沉積是局部炎症的一個重要原因，促使視網膜的色素上皮萎縮、脈絡膜小疣生物合成和ARMD發病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18)，11830-5(2002》。在一個實施方案中，本發明也涉及治療或預防患者(優選是人)澱粉樣蛋白-相關疾病的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的本文所述的下列化學式或其它的化合物，以降低或抑制澱粉樣蛋白纖維形成或沉積、神經變性或細胞毒性。在另一個實施方案中，本發明涉及治療或預防患者(優選是人)澱粉樣蛋白-相關疾病的方法，該方法包括給予該患者治療量的本文所述的下列化學式或其它的化合物，以改善或穩定認知功能或者預防、減慢，或中止患有腦澱粉樣變性諸如阿爾茨海默氏病、唐氏症候群或腦澱粉樣蛋白血管病的患者中認知功能的進一步的退化。這些化合物也可以改善這些患者的日常生活的質量。本發明治療性的化合物可通過諸如以下途徑治療與II型糖尿病有關的澱粉樣變性，例如穩定血糖、預防或減少P細胞量的損失、降低或預防由於P細胞量的損失所致的高血糖症以及調節(例如增加或穩定)胰島素的生成。本發明化合物還可穩定前-IAPP/IAPP濃度的比率。79本發明治療性的化合物可通過諸如以下途徑治療AA(繼發性)澱粉樣變性和/或AL(原發性)澱粉樣變性，例如穩定腎功能、減少蛋白尿、增加肌氨酸酐的清除(例如至少50%或以上或至少100%或以上)，或者減輕慢性腹瀉或體重增加(例如10%或以上)。術語"澱粉樣蛋白沉積的抑制，，包括降低、預防或終止澱粉樣蛋白的形成(例如纖維形成)，抑制或減慢患有澱粉樣變性患者(如已有澱粉樣蛋白沉積)的進一步的澱粉樣蛋白沉積，以及減少或逆轉有澱粉樣變性發生跡象的患者的澱粉樣蛋白纖維生成或沉積。例如，本申請所設計的抑制澱粉樣蛋白沉積的程度，其範圍可包括例如基本上完全消除澱粉樣蛋白沉積或降低澱粉樣蛋白沉積。相對於未經治療的患者，或相對於在治療前已治療的患者，測定對澱粉樣蛋白沉積的抑制作用，或者通過臨床可測的指標的改善測定，例如糖尿病患者的胰腺功能，或在患有腦澱粉樣變'性的患者(例如阿爾茨海默氏病或腦澱粉樣蛋白血管病患者)的情況下，穩定認知功能或預防認知功能的進一步退化(即預防、減慢或終止疾病進展)進行測定，或改善諸如CSF中AP或T的濃度的參數進行測定。在某些實施方案中，可通過例如抑制澱粉樣生成的蛋白質和基膜的組分之間的相互作用、增加澱粉樣蛋白-P從腦中的清除，或者抑制澱粉樣蛋白-誘發的神經變性或細胞毒性(例如，通過可溶性或不溶性澱粉樣蛋白(如纖維)誘發、澱粉樣蛋白沉積和/或澱粉樣蛋白-P誘發，如上所述)，或防止腦細胞受A^的有害影響，從而抑制澱粉樣蛋白沉積。此處所用的患者的"治療"包括給予患者應用或服用本發明組合物，或應用或給予來自患者的細胞或組織本發明組合物，所述患者患有澱粉樣蛋白-相關疾病或病症、具有這種疾病或病症的徵狀，或具有患這種疾病或病症的危險(或易感染性)，其目的是治癒、治療、減輕、緩解、改變、補救、改進、改善或影響所述疾病或病症、所述疾病或病症的4正狀，或患這種疾病或病症的危險性(或易感染性)。術語"治療"指在治療或緩解損傷、病狀或症狀中的任何成功跡象，包括任何200910139819.5說明書第77/140頁客觀或主觀的參數，例如消除、減輕、削弱症狀，或使損傷、病狀或症狀更能為患者所忍受；減慢退化或衰退的速率；使退化的終點衰弱降低；改善患者的身體上或精神上的安寧；或在某些情況下預防痴呆的發生。症狀的治療或緩解可基於客觀或主觀的參數，包括身體檢查的結果、精神病的評價，或認知的測試，如CDR、MMSE、ADAS-Cog或本領域已知的其它測試法。例如，本發明的方法通過減慢認知衰退的速率或減輕其程度，成功地治療患者的痴呆症。在一實施方案中，術語"治療"包括保持患者的CDR等級在其基線等級或在0。在另一實施方案中，術語治療包括降低患者CDR等級約0.25或以上、約0.5或以上、約1.0或以上、約1.5或以上、約2.0或以上、約2.5或以上或約3.0或以上。在另一實施方案中，術語"治療，，還包括與先前的對照組相比，降低患者CDR等級的增加率。在另一實施方案中，該術語包括降低患者CDR等級的增加率為相對於先前的或未治療的對照組增加為約5%或以上、約10%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上或約100%。在另一實施方案中，術語"治療"還包括在MMSE中保持患者的得分。術語"治療"包括增加患者的MMSE得分約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約7.5分、約10分、約12.5分、約15分、約17.5分、約20分或約25分。該術語還包括與先前的對照組相比，減小患者MMSE得分的降低率。在另一實施方案中，該術語包括減小患者MMSE得分的降低率為先前的或未治療的對照組的降低的約5%或以下、約10%或以下、約20%或以下、約25%或以下、約30%或以下、約40%或以下、約50%或以下、約60%或以下、約70%或以下、約80%或以下、約90%或以下或約100%或以下。在另一實施方案中，術語"治療"還包括在ADAS-Cog中保持患者的得分。術語"治療"包括降低患者的ADAS-Cog得分約1分或以上、約2分或以上、約3分或以上、約4分或以上、約5分或以上、約7.5分或以上、約10分或以上、約12.5分或以上、約15分或以上、約17.5分或以上、約20分或以上、約25分或以上。該術語還包括與先前的對照組相比，減小患者ADAS-Cog得分的增加率。在另一實施方案中，該術語包括減小患者ADAS-Cog得分的增加率為先前的或未治療的對照組的增加的約5%或以上、約10%或以上、約20%或以上、約25%或以上、約30%或以上、約40%或以上、約50%或以上、約60%或以上、約70%或以上、約80%或以上、約90%或以上或約100%。在另一實施方案中，術語"治療"，例如治療AA或AL澱粉樣變性，包括血清肌氨酸酐清除的增加，例如，增加肌氨酸酐的清除率10%或以上、20%或以上、50%或以上、80%或以上、90%或以上、100%或以上、150%或以上、200%或以上。術語"治療"還可包括緩解神經病症候群(NS)。也可包括緩解慢性腹瀉和/或體重的增加，例如，10%或以上、15%或以上，或20%或以上。不希望被理論束綽，在某些方面本發明的藥用組合物包含預防或抑制在腦中或其它影響的器官(局部作用)內的或遍及全身(全身作用)的澱粉樣蛋白纖維形成的化合物。本發明的藥用組合物在進入腦部後(在穿透血腦屏障後)或來自外周時，可有效控制澱粉樣蛋白沉積。當在外圍作用時，藥用組合物的化合物可改變腦和血漿之間的澱粉樣生成的肽的平衡，促進澱粉樣生成的肽離開腦部。它還可以促進澱粉樣蛋白(可溶性)的清除(或分解代謝)，而後由於減少澱粉樣蛋白質在諸如肝、脾、胰腺、腎、關節、腦等特定器官中的聚集，從而預防澱粉樣蛋白纖維的形成和沉積。澱粉樣生成的肽從腦部離開的增加可導致澱粉樣生成的肽在腦中濃度的降低，因此有助於減少澱粉樣生成肽的沉積。具體地講，藥物可降低澱粉樣-肽的水平，例如在CSF和血漿中的AI340和A(342的水平，或者該藥物可降低澱粉樣/肽的水平，例如在CSF中的AP40和AP42的水平，並能增加其在血漿中的水平。制沉積，例如通過保持其處於非纖維的形式或促使它從腦中的清除、通過增加它在腦中的降解，或保護腦細胞免受澱粉樣生成的肽的有害影響而進行。藥物也可導致澱粉樣蛋白質濃度的降低(即在特定的器官內，從而達不到激發澱粉樣蛋白纖維形成或沉積所需要的臨界濃度)。此外，本文所述的化合物可抑制或降低澱粉樣蛋白和細胞表面組分(例如，構成基膜的糖胺聚糖或蛋白多糖)之間的相互作用。所述化合物還可阻止澱粉樣肽與細胞表面的結合或粘附，已知該結合或粘附過程可導致細胞損傷或毒性。類似地，所述化合物可阻止澱粉樣蛋白-誘發的細胞毒性或小神經膠質的活化作用或澱粉樣蛋白-誘發的神經毒性，或者抑制澱粉樣蛋白誘發的炎症。所述化合物還可降低澱粉樣蛋白聚集、纖維形成或沉積的速率或量，或者所述化合物降低澱粉樣蛋白沉積的程度。前述作用機理不應構成對本發明範圍的限定，原因是無須這些信息亦可進行本發明。術語"基膜"指包含醣蛋白和蛋白多糖的細胞外基質，包括層粘連蛋白、IV型膠原蛋白、纖維結合素、agrin、硫酸皮膚素和硫酸乙醯肝素蛋白多糖(HSPG)。在一實施方案中，通過幹擾澱粉樣生成的蛋白質和^L酸糖胺聚糖(諸如HSPG)之間的相互作用，抑制澱粉樣蛋白沉積。已知^l酸糖胺聚糖存在於所有類型的澱粉樣蛋白中(參見Snow等，Lab.Invest56，120-23(1987))，並且澱粉樣蛋白沉積和HSPG沉積同時出現在澱粉樣變性的動物模型中(參見Snow等，Lab.Invest56，665-75(1987)。已報導澱粉樣生成蛋白質中與HSPG結合部位的一致圖形(參見CardinandWeintraubArteriosclerosis9，21-32(1989))。在另一實施方案中，所述藥用製劑能抑制澱粉樣生成的蛋白質和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用，因而抑制澱粉樣蛋白沉積。本發明的磺酸酯衍生的化合物抑制澱粉樣生成的蛋白質和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用的能力，可以通過體外結合測試評估，例如實施例中所述的方法或Kisilevsky等在US5,164,295中描述的方法。簡單地講，將諸如聚苯乙烯微量滴定板的固體載體用澱粉樣生成的蛋白質(如血清澱粉樣A蛋白或P-澱粉樣前體蛋白(P-APP))包被，並阻斷任何殘留的疏水性表面。在試驗化合物的存在或不存在下，將該包被的固體載體與各種濃度的基膜成分(優選HSPG)一起培養。將所述固體載體充分洗塗以除去未結合的物質。然後通過檢測可檢測的物質，應用直接作用於與可4企測物質(如酶，例如鹼性磷酸酯酶)軛合的基膜成分的抗體，來測定基膜成分(如HSPG)與澱粉樣生成蛋白(如P-APP)的結合。抑制澱粉樣生成蛋白質和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用的化合物將降低被檢測的物質的量(例如將抑制^皮糹僉測的酶活性的量)。等價物本領域技術人員將清楚或釆用常規的實驗方法能夠清楚，對本發明所述的具體流程、實施方案、權利要求以及實施例尚有眾多的等同替換。這些等同替換也被認定在本發明範圍之內，並涵蓋於其後所附的權利要求書中。例如應該清楚反應條件中的改動，包括反應時間、反應大小/體積和試驗試劑，如溶劑、催化劑、壓力、氣體條件(如氮氣氣氛)以及還原/氧化劑等，具有本領域認可的其它的反應條件以及還應用常規實驗條件，都包括在本申請的範圍之內。應清楚本發明中無論任何情況下提供的數值和範圍，例如受試群體的年齡、劑量和血液水平，這些數值和範圍所包括的所有數值和範圍均包括在本發明範圍之內。另外，本申請還包括這些範圍中的所有數值以及數值範圍的上限或下限。引用的參考文獻本申請全文引用的所有的參考文獻、授權的專利以及公開的專利申請均通過引用結合到本文中。應該清楚地是本申請或在"相關申請"部分中確定的申請中描述的任何化合物的用途均包括在本發明範圍之內，並意欲被本發明所涵蓋，並且至少這些目的被特別地結合到本發明中，而且進一步地將所有其它目的特別地結合到本發明中。實施例本發明通過下列實施例進一步說明，所述實施例並不構成對本發明的任何限定。下列實施例示例性說明本發明方法在小規^莫、大規j莫和生產性規j莫製備大範圍的各種磺酸酯衍生的化合物中的用途。通過本發明方法製備的化合物的具體實例在下表2、3和4中給出。可通它實例在全文特別結合到本發明中作為參考的下列文獻中說明2003年6月23日提交的美國臨時專利申請號60/480,906(由代理人登記號NBI-162-1確認)、2003年10月17日提交的美國臨時專利申請號60/512,047(由代理人登記號NBI-162-2確認)、2004年6月18日提交的美國申請號10/XXX,XXX(由代理人登記號NBI-162A確認)以及2004年6月18日提交的美國申請號10/XXX,XXX,(由代理人登記號NBI-162B確認)，所有申請題目均為治#f^y《;^^^^方法和邀合救實施例1/,j_丙二^^凝二辨i"義^r合成在氮氣氛下，向脫氣的水(550mL)中一次性加入亞硫酸鈉(150g，1.19mol)。室溫下，將混合物攪拌10分鐘。(實際上，在整個反應過程中均進行有效地攪拌)。待亞硫酸鈉溶解後，將混合液冷卻至大約10。C(內溫)。向該冷卻的混合液中滴加入1,3-丙磺內酯(155g，1.27mol)的丙酮(100mL)溶液，或者用60分鐘的時間通過插管加入。調節滴加速度以保持內溫低於15°C。加入完成後，將內溫保持低於15。C15分鐘，然後溫熱至15。C。然後在15。C下，將混合物攪拌3小時。接著將混合物冷卻至內溫10°C。向該冷卻的、攪拌的混合物中，用45-60分鐘的時間，通過加料漏鬥或插管加入無水乙醇(900g,I.IL)。另外，在加入乙醇期間，保持溫度低於15°C。在5。C(內溫)下，將該混懸液攪拌至少2小時。通過抽氣過濾，從該冷的混合物中收集固體。將濾餅用90。/o乙醇(2x300mL)洗滌，然後減壓風乾約60分鐘。將該空氣乾燥的濾餅溶解於Millipore水(約300mL)中，使濾餅和加入的水的總重量不超過770g(需要將混合物短暫加熱以確保出現完全溶解)。用1N氫氧化鈉將該溶液的pH調節至9-10。將該溶液通過濾紙(或在線濾器)過濾。然後將濾液攪拌並冷卻至l(TC(內溫)。向該攪拌的、冷的混合液中，用60-90分鐘的時間，通過加料漏鬥或插管加入無水乙醇(980g，1.2L)。在加入期間，保持溫度低於15。C，然後加入乙醇完成後，在5。C(內溫)下，將得到的混懸液攪拌最少2小時。通過抽氣過濾，從該冷的混合物中收集固體。將濾餅用冷的(0。C)、90。/。乙醇(2x300mL)洗滌，然後在抽氣下空氣乾燥1小時。將該空氣乾燥的濾餅轉移至清潔的容器中，打碎至小塊，在真空乾燥箱(7(TC,〈2mmHg)中乾燥15-18小時。得到為白色結晶固體的終產物260-262g(90-91Q/。收率)NMR(H和"C)，MS(ESr)和FTIR確證結構；Br(。/。w/w)未檢測到(O.P/。)；S04=，<1%;3-羥基-l-丙磺酸，未檢測到(<0.1%);殘留溶劑(丙酮、乙醇、甲苯(如果用曱苯-氘化的乙醇》，未檢測到；含水量，<1%;無水結晶形式；表觀密度，0.77±0.05g/ml。實施例2W_丙橫凝二辨^邦j,魂模合成在氮氣氛下，向脫氣的水(550kg)中，一次性加入亞石克酸鈉(150g,1.19mol)。然後室溫下，將混合物攪拌30分鐘。如果必要，加熱以加速亞硫酸鈉的溶解。(實際上，在整個反應過程中均進行有效地攪拌)。待亞硫酸鈉溶解後，將混合液冷卻至大約l(TC(內溫)。用2小時，向86該冷卻的混合液中加入1,3-丙磺內酯(155g)的丙酮(100L)溶液。調節滴加速度以保持內溫低於15°C。加入完成後，將內溫保持低於15。C1小時，然後溫熱至15。C。在15。C下，將混合物攪拌3-5小時，再冷卻至內溫10。C，用1-2小時時間，將無水乙醇(900kg)加入到該冷卻的、攪拌的混合物中。在加入乙醇期間，保持溫度低於15。C。在5。C(內溫)下，將該混懸液攪拌至少2小時。通過抽氣過濾，從該冷的混合物中收集固體。接著將濾餅用90%乙醇(2x300L)洗滌，然後在氮氣流下，在濾器上空氣乾燥1-2小時。將該乾燥的濾餅溶解於Millipore水(約300kg)中，使濾餅和加入的水的總重量不超過770kg(需要將混合物短暫加熱以保證完全溶解)。用1N氫氧化鈉將該溶液的pH調節至7-8。然後將該溶液過濾(或使用在線濾器)。將濾液攪拌並冷卻至l(TC(內溫)。向該攪拌的、冷的混合液中,，用l-2小時的時間，加入無水乙醇(980kg)。在加入期間，保持溫度低於15。C,然後加入乙醇完成後，在5。C(內溫)下，將得到的混懸液攪拌最少2小時。通過過濾，從該冷的混合物中收集固體。將濾餅用冷的(0。C)、90。/。乙醇(2x300L)洗滌，然後在氮氣流下在濾器上乾燥約1小時。將該乾燥的濾餅轉移至真空乾燥箱(10(TC，〈mmHg)中乾燥15-18小時。得到為白色結晶固體的終產物，約260kg。所得到的產物用以下說明(90-91%收率)NMR和13C),MS(ESr)和FTIR確證結構；Br(o/。w/w)未檢測到(0.1Q/。)；S04=，<1%;3-羥基-l-丙石黃酸，未^r測到(O.P/。)；殘留溶劑(丙酮、乙醇、甲苯(如果用甲苯-氘化的乙醇》，未檢測到；含水量，250°C。(b)J-減差-7-丙碌凝，韻if:通過蒸汽浴加熱，將3-氨基-l-丙磺酸(50.1g，製備見上)溶解於蒸餾水(200mL)中。向該水溶液中加入氫氧化鈉(15.8g)。在蒸氣浴上將該混合物加熱，直至氬氧化鈉溶解於該溶液中。將該水溶液過濾，將漏鬥用蒸餾水(50mL)洗滌。將合併的水溶液(濾液和洗液)在旋轉蒸發器上蒸發至幹，然後在8(TC真空箱中乾燥過夜。在回流溫度下，將該固體物質在無水乙醇(150mL)中攪拌30分鐘。將混合物在冰水浴中冷卻1小時。收集固體物質，用無水乙醇(50mL)洗滌，然後在80'C真空箱中乾燥過夜，得到為白色結晶性粉末的標題化合物(55.6g，96%)，mpl98-199°C。(3)3-^^-2-丙磺凝及^鉤A—產真^祭術溶濕(a)3-^J^-丙確爿磁室溫下，向攪拌的氫氧化銨(28%水溶液，100mL)和丙酮(1200mL)的混合液中，加入1,3-丙磺內酯(61.1g,0.5mol)的丙(100mL)溶液。在低速攪拌下，將該混合液慢慢加熱至溫和回流30分鐘。將混合液溫和回流2小時，然後冷卻至室溫。收集固體物質，用丙酮(2xl00mL)洗滌。然後在回流溫度下，將該固體用乙醇(95%，500mL)處理20分鐘。過濾收集白色固體，用乙醇洗滌(2x50mL)，在7(TC下乾燥，得到白色固體(56.0g)。通過短暫加熱，將該粗產物溶解於水(90mL)中。向該熱溶液中加入乙醇(630mL)。將混合液保持室溫1小時，收集固體，用95。/。乙醇(3x50mL)洗滌，在70。C下乾燥，得到白色結晶固體，47.5g(68%)。(4)3-虞差-厶丙碌凝及^鉤崖一兩步義^(a)jJMH.'J-^^^-7-丙碌發將1,3-丙磺內酯(12.2g，O.lmol)的丁醇(50mL)溶液慢慢加入到卡胺(10.7g，O.lmol)的丁醇(lOOmL)溶液中。室溫下，將混合物攪拌2小時，在回流下加熱2小時，然後冷卻至室溫。向該混合物中加入丙酮(150mL)。過濾收集沉澱，用丙酮(3xl00mL)洗滌，真空千燥，得到無色固體，16.5g。將得到的粗產物溶解於熱甲醇(200mL)和水(10mL)中。將該熱溶液過濾以除去雜質。將濾液冷卻，形成大量結晶。在接著的步驟中，將丙酮(200mL)力口入到含有晶體的溶液中。過濾收集晶體產物，用丙酮洗滌，在7(TC下真空乾燥過夜，得到為無色結晶固體的化合物。得量15.3g。mp>200。C。(b)#紫2.'3-^^-7-丙確P凝將上述獲得的中間體去千基化，得到高質量和高收率的目標化合物。(5)3-虞Jt-A丙碌磁及^鉤j—滯#^(a)3-^扇^-7-丙碌虔，韻#:室溫下，將l,3-丙磺內酯(0.5g,4mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到疊氮化鈉(0.26g，4mmo1)的四氫呋喃(5mL)和水(10mL)的混合液中，然後攪拌24小時。減壓除去四氬呋喃，形成白色沉澱。過濾收集白色固體，真空乾燥。得到精細的白色固體的所需物質(0.27g，18%)。'HNMR和MS與所期望的結構一致。(b)#豕2.'3-^^-7-a^^磁，韻_益將該疊氮化物氫解或Staudinger還原(如果要求游離的酸形式，接著用濃鹽酸處理)。(6)二fjt郝餘^浙(a)3-〖二fj^4H-丙橫凝—二f麼;^諒淡(1)將二甲胺(40°/。水溶液，250mL)置於裝備有磁力攪拌棒的圓底燒並瓦中。將該溶液在水-丙酮浴中冷卻。攪拌下，向該冷溶液中滴加入1,3-丙磺內酯(40.0g,327mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液。將內溫保持在-5至-10。C之間。加入完畢後，移去外浴，將混合物攪拌30分鐘。內溫達到10。C。將混合液轉移至分液漏鬥中，棄去有機層。將水層用二氯甲烷(2x50mL)洗滌，然後通過燒結玻璃漏鬥過濾。在旋轉蒸發器上濃縮濾液，得到固體殘留物。在回流下，將該固體殘留物與乙醇(400mL)加熱IO分鐘，然後在水浴中冷卻。過濾收集固體物質，用乙醇(2x50mL)洗滌，在7(TC下乾燥，得到白色結晶固體50.0g(91%)。(該產物含有1.0-1.5。/。的二-N-取代的產物，可根據要求進一步純化)。(2)用1.5小時時間，將l，3-丙磺內酯(164g,1.34mol)的THF(82mL)溶液滴加到二甲胺(40wt。/。水溶液，1700mL，13.4mol)的冷(-10。C)溶液中。控制加入速度，使反應容器內的溫度保持在-10至-5。C。在1小時和3小時間隔時，取樣分析。反應完成時，即減壓除去溶劑和過量的試劑。加入氬氧化銨(5M,lOOmL)溶解固體，將溶液濃縮至幹，重複進行2次。將殘留物溶解於水(80mL)中，通過在-10。C下慢慢加入乙醇(1000mL)重結晶，得到179g(80%)。過程控制分析(IPC)表明雜質為€hIO、0"TJ、1,①*—々、S,、『.S,O"O/、0H,量為108%。主產物的NMR和MS與所期望的結構一致。(b)JY:f^4H-丙橫虔一二^麼囈^:將U陽丙磺內酯(6Ug，0.5mol)溶解於丙酮(600mL)中。室溫下，以100-150cc/min的流速，向該攪拌的丙酮溶液中通入二曱胺氣體。持續通入二曱胺8小時(在反應期間，混合物溫度應升至約45°C)。將反應混合液冷卻至室溫，用丙酮(900mL)和己烷(300mL)稀釋。然後將該混合物攪拌30分鐘。91收集固體物質，用丙酮(3x60mL)洗滌，在70。C下乾燥，得到結晶性產物。將粗產物懸浮於曱醇(5體積)中，將該混合液溫熱至回流。滴加水直至得到澄清的溶液。過濾收集固體物質，用冷(5。C)甲醇(2x70mL)洗滌，然後在7(TC下乾燥，得到為白色結晶性粉末的標題化合物(約為預期的80g)。(7)3<二f^4H-丙橫虔一滯3JtC(a)K，差二f^4H-丙橫戚，室溫下，用15分鐘，將千基二甲胺(35.7g,264mmol)的1,4-二氧六環(30mL)溶液滴加到1,3-丙磺內酯(3Ug，254mmol)的1,4-二氧六環溶液中。然後將該奶白色混合液加熱回流，保持加熱(100-100.5。C)4小時。將混合物冷卻並放置室溫下過夜，在用水浴冷卻至9.(TC。過濾收集白色固體，用丙酮(2x50mL)洗滌，在60。C真空箱中乾燥。經^NMR檢測，得到的固體(70.37g)含有0.25當量的1,4-二氧六環。然後將該固體懸浮於3體積的無水乙醇中，將得到的混懸液加熱回流2小時。然後在冰水浴中，將混合液冷卻至2.0。C。過濾收集固體物質，用冷(約TC)乙醇(2x40mL)漂洗。將濾餅空氣乾燥30分鐘，然後在6(TC真空箱中乾燥18小時。得到為白色固體的終產物(61.28g，94%)。HNMR和13CNMR以及MS與所期望的結構一致。(b),築U-f二f^4H-丙橫發通過在80%脫氣甲醇中，將以上得到的中間體用曱酸銨和催化量的10%披釔碳處理，然後進行正確的後處理，進行所述中間體的去千基化，收率96%。(c)#紫1'J-(二f^4)-7-丙碌虔通過在室溫下，在90%甲醇中，將以上得到的中間體用10。/。Pd/C(w/w)和50p.s.i.H2處理，進行所述中間體的去千基化。將該混合物經硅藻土墊過濾，用曱醇洗滌，定量得到所要求的產物。如上所指，在一實施方案中，所述磺內酯的開環反應如下表示formulaseeoriginaldocumentpage93其中11=1，Nu為千基二甲氨基，其進一步的步驟為在氫氣氣氛下，用披把碳除去千基部分。(8)3-",二J，6-歐產裙5t4H-丙橫凝及餘^浙(a)J-fi，2，3，6-歐產裙5t^M-^^凝室溫下，將l,3-丙磺內酯(8.1g)的丁酮(50mL)溶液加入到攪拌的1,2,3,6-四氫吡啶(4.6g)的丁酮(100mL)溶液中。將混合物在50。C短暫加熱。過濾收集沉澱，用丁酮和乙醚洗塗，在7(TC下乾燥，得到NMR純品形式的標題化合物，11.0g(870/0)。從水(40mL)和乙醇(600mL)中進一步沉澱，得到白色結晶固體產物。(b)J-",2,3，兵歐產^喹琳4^-丙碌發將1,2,3,4畫四氫異喹啉(26.6g，200mmol)和1,3-丙磺內酯(24.5g，200mmol)的丁酮(250mL)混合液回流2小時。將混合物在冰浴中冷卻。過濾收集沉澱，用丙酮(3x100mL)洗滌，在真空箱中(70。C)乾燥，得到粗產物(48g)。將粗產物用990/。乙醇(900mL)重結晶，得到為白色結晶固體的終產物36g(70%)。(c)3-^-^jU-^^^定小4H-丙碌乾將4-絲-4-苯基哌啶鹽酸鹽(2.0g，9.0mmol)與1NNaOH(20mL)混合，加入CH2C12(20mL)。分離各相。將水相用CH2Cl2(20mL)提取兩次以上。合併有機層，經MgS04乾燥，過濾，減壓蒸發至幹。室溫下，向哌啶(1.43g，7.7mmo1)的丙酮(20mL)溶液中加入1,3-丙磺內酯(1.02g，8.5mmo1)。然後將混合物加熱回流2小時。將得到的混懸液冷卻至室溫。過濾收集固體，用丙酮洗滌，減壓千燥。將固體用MeOH(和痕量水)重結晶，得到800mg(34%)的純的3-(4-氰基-4-苯基哌啶-l-基)-l-丙磺酸。(d)^/^^-處多4^,2，3，6-四產裙定-7-^/-7-丙碌虔:將4-(4-氟苯基)-l,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(2.58g,14.5mmol)與1NNaOH(20mL)混合，加入CH2Cl2(20mL)。將兩相溶液振搖。有機層經MgS04乾燥，減壓蒸發除去溶劑。將得到的游離胺(1.96g，13.7mmol)溶解於丙酮(30mL)中。室溫下，向該溶液中加入1,3-丙磺內酯(1.74g,14.5mmo1)。然後將混合物加熱回流過夜。僅沉澱少量化合物。攪拌下，將得到的混懸液冷卻至室溫，大量固體沉澱。將該混懸液與加入的少量曱醇加熱，直至固體完全溶解。將得到的溶液在回流下加熱數分鐘，攪拌下冷卻至室溫。過濾收集固體，用曱醇洗滌，減壓千燥。進行分離步驟，得到1.33g(32。/。)的3-[4-(4-氟苯基)-l,2,3,6-四氫吡啶-l-基]-l-丙磺酸。(e)丄/^~-^苯4^/-在差^定-7-^/-7-丙碌凝室溫下，向4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(2.51g，9.8mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入1,3-丙磺內酯(1.28g，10.7mmo1)。然後將混合物加熱回流2小時。僅沉澱少量化合物。攪拌下，將得到的混懸液冷卻至室溫，加入50%甲醇/丙酮以沉澱最大量的化合物。過濾收集固體，用50Q/o曱醇/丙酮(2x25mL)洗滌，真空乾燥。進行分離步驟，得到2.11g(57。/。)純的3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-丙磺酸。(f)>/^~_^《4)一-*^喊定-^^/^-丙橫虔室溫下，向4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇(2.5g,11.8mmol)的丙酮(25mL)溶液中加入1,3-丙磺內酯(1.56g,13.0mmo1)。然後將混合物加熱回流2小時。將反應物冷卻至室溫。過濾收集固體，用丙酮(2x20mL)洗滌，真空乾燥。進行分離步驟，得到2.83g(72。/。)純的3-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-丙(g)3-—乙應j-4-4差嫉定-7-4H-丙碌凝將4-乙醯基-4-苯基咪啶鹽酸鹽(3.32g，12.5mmol)與1NNaOH(20mL)混合，加入CH2C12(20mL)。將兩相溶液振搖，有機層經Na2S04乾燥，過濾，減壓蒸發。室溫下，將1,3-丙磺內酯(1.20g，10.0mmol)加入到4-乙醯基-4-苯基哌咬(l.83g，9.0mmol)的丙酮(22mL)溶液中。然後將混合物加熱回流2小時，接著冷卻至室溫。過濾收集固體，用丙酮(2x20mL)洗滌，真空乾燥。進行分離步驟，得到2.65g(90。/。)的3-(4-乙醯基-4-苯基哌啶-l-基)-l-丙磺酸。(h)3-/4-~-^末4^,2，3，6腳歐產^定畫2師差/層7畫丙碌虔:將4畫(4-氯苯基)國l,2,3，6-四氬吡咬鹽酸鹽(2.52g,10.9mmol)與1NNaOH(20mL)混合，加入CH2Cl2(20mL)。將兩相溶液振搖。有機層經Na2S04乾燥，過濾，減壓蒸發除去溶劑。室溫下，將1,3-丙磺內酯(1.41g,11.8mmol)加入到4-(4-氯苯基)-l,2,3,6-四氬吡啶(2.07g，10.7mmol)的丙酮(25mL)溶液中。然後將混合物加熱回流2小時，接著冷卻至室溫。過濾收集固體，用丙酮(2x20mL)洗滌，真空乾燥。然後將產物通過50。/。甲醇/丙酮溶液(75mL)純化。加入25mL冷丙酮，將該混懸液保持回流5分鐘。過濾收集固體，用丙酮(2x25mL)洗滌。進行分離步驟，得到1.48g(32。/。)的3-[4-(4-氯苯基)-l,2,3,6-四氫吡咬國l誦基〗-l-丙磺酸。(9)(a"-悉麼差-J-丙碌虔將色胺(24g，0.15mol)溶解於丁酮(200mL)和丙酮(100mL)的混合液中。向該混合液中加入1，3-丙石黃內酯(18.3g)的丙酮(100mL)溶液。將混合物在回流溫度下加熱1小時，然後冷卻至室溫。過濾收集沉澱，用丙酮洗滌(2xl00mL)。在回流溫度下，將該固體溶解於950/o乙醇(600mL)和水(100mL)的混合液中，將混合物通過硅藻土墊過濾。在旋轉蒸發儀上將濾液濃縮至約100mL體積。在4。C下，將殘留物冷卻l小時。過濾收集該結晶固體，用乙醇(3x70mL)洗滌，在70。C乾燥，得到終產物(16g)。(b)J-(7，2，K-四恭喜^4K-丙^^:在80。C下，將1,2,3,4畫四氫-萘胺(24.8g，0.168mol)和1,3-丙磺內酯(20.58g，0.168mol)在曱苯(300mL)中攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫。向該混合液中加入己烷(500mL)。過濾收集沉澱，用己烷洗滌(2xl00mL)，在60。C下乾燥，得到粗產物(40g)。在回流溫度下，將粗產物溶解於乙醇(800mL)和水(80mL)的混合液中。過濾該熱溶液，然後將濾液冷卻至-l(TC。過濾收集該結晶固體，用乙醇(2x50mL)洗滌，在70。C下真空乾燥，得到為白色結晶的終產物26g。從母液中回收13g為淺粉紅色的產物。(c)3-(7-會聘^^4H-丙碌發將l-金剛烷胺鹽酸鹽(80g,0.426mol)用NaOH(10。/o水溶液，400mL)處理。將游離的胺用二氯曱烷提取(lx400mL，和2xl00mL)。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經石危酸鈉(10g)乾燥。然後減壓除去溶劑。將得到的白色蠟狀固體與乙腈(50mL)共蒸發。將得到的固體懸浮於乙腈(200mL)中。用20分鐘，將該混懸混合液滴加到1，3-丙磺內酯(53g，0.426mol)在乙腈(300mL)和THF(200mL)中的溶液中。在機械攪拌幫助下，在回流下，將該稠厚的混合液攪拌2小時。然後將該混懸液冷卻至13°C。過濾收集沉澱，用乙腈(2xl00mL)、乙醚(lxlOOmL)漂洗，然後空氣乾燥30分鐘。將該固體進一步在60。C下真空乾燥，得到第一批產物(104.17g)。從濾液中收集第二批產物，按相同方式真空乾燥(3.39g)。兩批的NMR光譜相同。將兩批產物和並，混懸於曱醇(720mL)中，然後將混合液加熱回流。用45分鐘滴加入水(490mL)。當該固體溶解後，立即將該溶液保持回流30分鐘。將混合物放置1.5小時。使冷卻至4(TC。將混合液再冷卻至5。C，在該溫度下攪拌過夜。過濾收集該白色薄片狀固體，用冷(0。C)曱醇漂洗(2xl25mL),空氣乾燥60分鐘，然後在6(TC真空乾燥箱中千燥過夜，得到白色片狀固體(97.1g，83%)。(d)J-P-箏W^^肩4)j-丙^^凝將1,3-丙磺內酯(8.1g，65.7mol)的2-丁酮(10mL)溶液加入到2-氨基降水片烷(7.3g，65.7mol)的2-丁酮(50mL)溶液中。在60。C下，將混合物攪拌1小時。將該混懸液冷卻至室溫，過濾收集得到的固體，用乙醇(2x20mL)洗滌。將粗產物用95%乙醇重結晶，得到白色結晶固體的所要求的產物(8.2g,53%)。(e)^H2-會銀處J^^4H-丙碌凝將2-氨基金剛烷鹽酸鹽(10g)用NaOH的水溶液處理。將釋放出的游離胺用二氯曱烷提取。有機層經硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。室溫下，將得到的白色固體真空乾燥30分鐘。將游離的2-氨基金剛烷(7.98g，52mmol)溶解於THF(52mL)中。向該溶液中加入1,3-丙磺內酯溶液(7.4g,60mmo1的THF溶液)。將混合物加熱回流4小時，然後在水浴中冷卻。過濾收集固體物質，空氣乾燥15分鐘，進一步真空乾燥，得到粗產物(11.2g)。將該粗產物在曱醇/水(60mL/35mL)中重結晶。在水箱中4。C冷卻後，過濾收集固體，用曱醇漂洗，在6(TC真空乾燥箱中乾燥，得到白色結晶的沙狀固體(10.45g,74%)。(f)3-^-殺差-2-zi4)^4H-丙碌乾'將2-氨基-l-戊醇(10g，94mmol)加入到1,3-丙磺內酯(12.6g，100mmol)的2-丁酮(95mL)溶液中。將混合物加熱回流3.5小時。然後將混合物冷卻至室溫，再在冰浴中冷卻。接著過濾收集固體，用冷THF漂洗，空氣乾燥20分鐘。將該固體的乙醇(80mL)混懸液加熱回流1小時，然後在水水浴中冷卻。過濾收集固體，用冷乙醇漂洗。空氣乾燥15分鐘，然後在60。C真空乾燥箱中過夜。得到為精細白色粉末的終產物(14.49g,68%)。(g)3乂炎7"差賓4H-丙碌乾'用25分鐘，將叔丁基胺(53.1mL，0.5mol)滴加入1,3-丙磺內酯(63.5g，0.52mol)的THF(425mL)溶液中。將混合物在45。C加熱1.5小時，接著回流1.5小時。在保持回流下，蒸發掉155mLTHF。將得到的混懸液用冰浴冷卻至5"C。通過抽濾收集固體，用冷THF漂洗(CTC，2x50mL)。將溼濾餅在抽氣下空氣乾燥30分鐘，然後在6(TC的真空乾燥箱中乾燥過夜，得到粗產物(75.59g)。將該粗物質混懸於無水乙醇(275mL)中，將混合物加熱回流2小時，然後將混合物冷卻至l(TC。通過抽濾收集固體，抽氣下空氣乾燥30分鐘，然後在60。C的真空乾燥箱中乾燥過夜，得到為精細白色4分末的終產物(74.6g，77%)。NMR和MS與結構一致。同樣地，按類似的方式，可製備表2和3中所列的下列化合物。表2.由1，3-丙磺內酯開環反應得到的產物化合物3-氨基-l-丙磺酸和鈉鹽3-二曱氨基-l-丙磺酸和鈉鹽3-(l-哌啶基)-l-丙磺酸3-苯基氨基-l-丙磺酸和鈉鹽1,4-哌溱二(丙磺酸)3-[l-(l，2,3,6-四氫吡咬基)]-l-丙磺酸3-[2-(l,2，3，4-四氫異壹啉基)]-l-丙磺酸3-(4-吡啶基氨基)-l-丙磺酸和鈉鹽3-(4-千基哌。秦基氨基)-l-丙磺酸3-(3-吡咬基氧基)-l-丙磺酸3-(4-喹唑啉基氧基)-l-丙磺酸3-(苄基氨基)-l-丙磺酸氫氧化(3^黃基丙基)三乙銨，內鹽3-((2-(3-吲咮基)乙基)氨基)-l-丙磺酸3-(2-(6,7-二曱氧基-l,2，3,4-四氫異喹啉基))-l-丙磺酸3-(1-(l,2,3,4-四氫喹啉基))-l-丙磺酸3-(l,2,3,4-四氫-9H-吡啶並[3,4-b]吲咮基)-l-丙磺酸和鈉鹽3-(2-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基))-l-丙磺酸3-(2-(3-曱氧基羰基-l,2,3,4-四氫異喹啉基))-l-丙磺酸3國(N,N-二乙基氨基)-l-丙石黃酉臾3-(1,2,3,4-四氫-1-萘基氨基)-l-丙磺酸3-(l-吡咯烷基)-l-丙磺酸3-(4-千基-1-哌啶基)-1-丙磺面3-(2-(1,2,3,4,5,6,7，8-四氫異喹啉基))-l-丙磺酸3-((3-羥基-l-丙基)氨基)-l-丙磺酸98tableseeoriginaldocumentpage99N-(3-磺基丙基)甘氨酸3-(5-曱氧基色胺基(tryptamino))-l-丙磺酸3-(二千基氨基)-l-丙磺酸，鈉鹽N-叔丁氧基羰基-3-M丙磺酸，鈉鹽N-千氧基羰基-3-氨基丙磺酸，單水合物，單氯化鈉4-石爽-N-(3-磺基丙基)-L-苯丙氨酸曱酉旨l-(3-磺基丙基)-4-苯基吡啶錨4-苯基-l-磺基丙基-l,2,3,6-四氫吡啶，鈉鹽3-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)]-l-丙磺酸3-[2-(6-曱氧基-1,2,3，4-四氫異喹啉基)]-l-丙磺酸，鈉鹽3-[2-(8-曱氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)]-l-丙磺酸，鈉鹽3-膦醯基丙磺酸，三鈉鹽3-(2-羥基乙基)氨基-l-丙磺酸3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸3-[(R)-2-羥基-l-丙基]氨基-l-丙磺酸3-[(dl)-l-輕基-2-丙基]氨基-l-丙磺酸3-(4-羥基-l-丁基)氨基-l-丙磺酸3-。-羥基-l-戊基)氨基-l-丙磺酸3-(6-羥基-1-己基)氨基-1-丙磺酸3-(4-羥基苯基)氨基-l-丙磺酸(+)-3-[(S)-2-羥基-l-丙基]氨基-l-丙磺酸(+)-3-[(S)-l-羥基-2-丙基]氨基-l-丙磺酸(-)-3-[(R)-l-羥基-2-丙基]氨基-l-丙磺酸(+)-3-[(S)-l-羥基-2-丁基]氨基-l-丙磺酸(-)-3-[(R)-l-羥基-2-丁基]氨基-l-丙磺酸3-[(dl)-l-羥基-2-戊基]氨基-l-丙磺酸3-[(dl)-6-羥基-2-己基]氨基-l-丙磺酸100tableseeoriginaldocumentpage101tableseeoriginaldocumentpage102tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104S03H3-[4-(4-氟苯基)哌。秦-l-基]-l-丙磺酸3-(3,4-二甲氧基千基)氨基-l-丙磺酸、S03HL-苯基-L-苯基-牛磺酸N-千氧基羰基-3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸鈉鹽o、S03NaN-千氧基羰基-4-氨基-l-丁磺酸鈉鹽0-S03NaIN-節氧基羰基-3-氨基-l-丙磺酸鈉鹽o)3NaO-H{[(二苯曱基氨基)羰基]氨基卜l-丙磺酸o105tableseeoriginaldocumentpage106,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)甲基)氨基]-1-丙磺酸3-(3,4-二曱氧基節基M)-l-丙磺酸S03H3-(3,4,5-三曱氧基苄基氨基)-l-丙磺酸/NH'■S03H0.3-(2,3-二曱氧基苄基氨基)-l-丙磺酸S03H0,\3-(3，5-二曱氧基千基M)-l-丙磺酸3-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-l-丙磺酸/。、/o—H3-(3,4-二羥基千基氨基)-l-丙磺酸HO、3-(1-金剛烷基)M-1-丙磺酸107tableseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage109廣noh3-(叔戊基)氨基-l-丙磺酸S03H3-(l,1-二曱基-2-羥基乙基)氨基-l-丙磺酸HOS03H3-(l-羧基-l-曱基乙基氨基)-l-丙磺酸HOSQ3H3-[(1R,2S)-2-曱基環己基]氨基-1-丙磺酸H、a乂SO，HCH,3-(2,3-二甲基環己基)氨基-l-丙磺酸S03HCH，CH。3-新戊基氨基-l-丙磺酸S03H3-枯基氨基-l-丙磺酸110tableseeoriginaldocumentpage111tableseeoriginaldocumentpage1123-環丁基氨基小丙磺酸Soo3-(3,3,5-三甲基環己基)M-l-丙磺酸H3CH3CCH33-(2-茚滿基氨基)-l-丙磺酸3-(4-聯苯基氨基)-l-丙磺酸S03H3-[(111,25)-2-羥基-1-(曱氧基曱基)-2-苯乙基]M-1-丙磺酸OH,SO,HCH2OGH3隱[(1R,2R,3R,5S)-1,2,6,6-四曱基二環並[3丄1]庚-3陽基]氨基畫1.SH3H3CH3C3-(2-甲氧基-l-甲基乙基)氨基-l-丙磺酸113tableseeoriginaldocumentpage114tableseeoriginaldocumentpage115tableseeoriginaldocumentpage116imageseeoriginaldocumentpage117tableseeoriginaldocumentpage118tableseeoriginaldocumentpage119tableseeoriginaldocumentpage120tableseeoriginaldocumentpage121tableseeoriginaldocumentpage122tableseeoriginaldocumentpage123tableseeoriginaldocumentpage124imageseeoriginaldocumentpage125tableseeoriginaldocumentpage126tableseeoriginaldocumentpage127tableseeoriginaldocumentpage128tableseeoriginaldocumentpage129tableseeoriginaldocumentpage130imageseeoriginaldocumentpage131tableseeoriginaldocumentpage132tableseeoriginaldocumentpage133tableseeoriginaldocumentpage134tableseeoriginaldocumentpage135imageseeoriginaldocumentpage136tableseeoriginaldocumentpage137tableseeoriginaldocumentpage138tableseeoriginaldocumentpage139tableseeoriginaldocumentpage140imageseeoriginaldocumentpage141tableseeoriginaldocumentpage142tableseeoriginaldocumentpage143o實施例3質譜測試可使用本發明磺酸酯衍生的化合物抑制澱粉樣生成的蛋白質和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用的能力，來評估所述化合物的藥學適用性。具體地講，可採用本文以下說明的質譜("MS")測試法，測定本發明磺酸酯衍生的化合物與澱粉樣蛋白纖維的結合。得到的MS測試數據能洞察化合物結合AP的能力。將樣品製成包含20%乙醇、200juM試驗化合物和20yM溶解的AP40的水溶液。通過加入0.1%氬氧化鈉水溶液，將各樣品的pH值調節至7.4(士0.2)。然後使用WatersZQ4000質譜儀，通過電噴霧電離質譜，分析所述溶液。在樣品製備後的2小時內，以25nL/mm的流速直接輸注導入樣品。源頭溫度保持在70。C,所有分析的錐孔電壓為20V。用Masslynx3.5軟體處理數據。權利要求1.一種製備基本上純的磺酸酯衍生的化合物的方法，該方法由下面的反應式表示其中n＝1或2；Nu為親核試劑；M是氫或成鹽基團；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立是氫或取代或未取代的烷基。2.權利要求1的方法，其中所述磺內酯環的開環反應由下面的反應式表示0formulaseeoriginaldocumentpage2其中n-l或2，及Nu為親核試劑。3.權利要求1或2的方法，其中所述親核試劑選自陰離子親核試劑、含氮的親核試劑、含氧的親核試劑和含硫的親核試劑。4.權利要求3的方法，其中所述親核試劑選自亞硫酸鈉、氨氣、氬氧化銨、二曱胺、疊氮化物、千基二曱胺、1，2,3,6-四氫吡啶、1,2,3，4-四氫異喹啉、4-氰基-4-苯基哌啶、4-(4-氟苯基)-l,2,3,6-四氫吡啶、4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇、4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇、4-乙醯基-4-苯基哌啶、4-(4-氯苯基)-l,2,3,6-四氫吡啶、色胺、1,2,3,4-四氬-1-萘胺、l-金剛烷胺、2-氨基降冰片烷、2-氨基金剛烷、2-氨基-l-戊醇、磷酸、亞磷酸鹽和叔丁胺。5.權利要求3的方法，其中所述親核試劑是亞硫酸根陰離子。6.權利要求1的方法，其中所述方法具有選自以下的有益的反應特性(BRP):原料的安全性、反應時間、能源消耗、反應安全性、產物質量平衡(廢物減少)、反應的清潔度、廢物、生產量、硫酸鹽水平/後處理、全過程時間以及目標產物的總成本。7.—種製備包含候選藥物和藥學上可接受的載體的藥用組合物的方法，該方法包4舌如權利要求1或2定義，用親核試劑打開磺內酯環，得到候選藥物；和將所述候選藥物與藥學上可接受的栽體混合；形成藥用組合物。8.權利要求7的方法，它還包括純化所述候選藥物的步驟。9.權利要求8方法，它還包括進一步修飾所述候選藥物。10.權利要求7的方法，其中所述候選藥物用於抑制患者的澱粉樣蛋白沉積。11.權利要求7的方法，其中所述候選藥物用於治療患者的澱粉樣變性。12.權利要求7的方法，其中所述候選藥物用於治療或預防患者的澱粉樣蛋白相關疾病。13.權利要求12的方法，其中所述澱粉樣蛋白相關疾病選自阿爾茨海默氏病、腦澱粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、黃斑變性、AA澱粉樣變性、AL澱粉樣變性、唐氏症候群、輕度認知損傷、II型糖尿病和遺傳性腦出血。14.一種用權利要求1-13中任一項的方法製備的基本上純的化合物。15.—種用權利要求5的方法製備的基本上純的1，3-丙二磺酸化合物或其鹽。16.—種用權利要求4的方法製備的基本上純的3-氨基-l-丙磺酸化合物或其鹽。17.—種純度增加的候選藥物，它包含由權利要求l-13任一項的方法製備的、基本上無副產物的磺酸酯衍生的化合物。18.權利要求17的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小於或等於2%的副產物。19.權利要求18的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小於或等於1%的副產物。20.權利要求19的純度增加的候選藥物，其中所述純度增加的候選藥物包含小於或等於0.2%的副產物。21.權利要求17-20任一項的純度增加的候選藥物，其中所述副產物包括有機副產物。22.權利要求17-20任一項的純度增加的候選藥物，其中所述副產物包括含氮的有機副產物。23.權利要求17-20任一項的純度增加的候選藥物，其中所述副產物包括無機副產物。24.權利要求15的純度增加的候選藥物，其中所述1，3-丙二磺酸化合物或其鹽的硫酸鹽含量小於或等於1.5%,並且其任何其它副產物的含量均小於0.5%。25.權利要求16的純度增加的候選藥物，其中所述3-氨基-l-丙磺酸化合物或其鹽的硫酸鹽含量小於或等於0.2%,亞硫酸鹽的含量小於或等於0.2%,鈉的含量小於或等於1.0%，氯化物的含量小於或等於0.2%,總副產物的含量小於2.0%。全文摘要本發明涉及可在藥學上用於例如治療澱粉樣變性病、純度增加且副產物的潛在毒性降低的磺酸酯衍生的化合物，例如3-氨基-1-丙磺酸和1，3-丙二磺酸二鈉鹽的製備方法。文檔編號C07C335/00GK101597196SQ200910139819公開日2009年12月9日申請日期2004年6月21日優先權日2003年6月23日發明者D·米涅奧爾特,X·吳,X·孔申請人:貝盧斯健康(國際)有限公司