一種枸地氯雷他定的口腔崩解組合物的製作方法
2024-01-22 14:19:15
一種枸地氯雷他定的口腔崩解組合物的製作方法
【專利摘要】本發明的目的在於提供一種包含枸地氯雷他定的口腔崩解組合物，具體的是一種包含枸地氯雷他定的口腔崩解片，以及其製備方法。可以顯著提高藥品穩定性，臨床用藥的安全性更有保證。
【專利說明】一種枸地氯雷他定的口腔崩解組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種枸地氯雷他定的組合物，具體涉及枸地氯雷他定的組合物的口腔崩解片，屬於醫藥領域。
【背景技術】
[0002]蕁麻疹，(Urticaria)是一種常見的皮膚病。系多種不同原因所致的一種皮膚黏膜血管反應性疾病。表現為時隱時現的、邊緣清楚的、紅色或白色的瘙癢性風團，中醫稱「癮疹」，俗稱「風疹塊」。發病機制:過敏、自身免疫、藥物、飲食、吸入物、感染、物理刺激、昆蟲叮咬等原因引起肥大細胞依賴性和非肥大細胞依賴性導致的炎症介質(組胺、5-羥色胺、激肽及慢反應性物質等)的釋放，造成血管擴張、血管通透性增加、炎症細胞浸潤。
[0003]枸地氯雷他定是將枸地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉反應而形成的一種新的鹽類化合物，本品在體內快速轉化為枸地氯雷他定發揮作用。枸地氯雷他定為非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥，為枸地氯雷他定的活性代謝物，可通過選擇性的阻斷外周Hl受體，抑制各種過敏性致炎的化學介質的釋放，如:抑制肥大細胞和嗜鹼細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹的相關症狀。它具有抗過敏、抗組胺、抗炎三效合一的優勢，具有起效快、效力強、無心臟毒性、藥物相互作用少以及無食物禁忌等優點。
[0004]枸地氯雷他定和枸地氯雷他定供臨床選擇的劑型有片劑、膠囊劑、分散片、糖漿劑、顆粒劑、幹混懸劑、固體脂質體等。片劑在體內吸收必須經過崩解、溶出等過程，經過胃腸道吸收才能到達血液循環，而片劑在生產過程中，常因輔料、工藝等原因造成片劑難以崩解，藥物難以溶出，吸收緩慢，從而使藥物達不到應有的治療作用。膠囊主要是明膠組成，遇水會變粘，服用時容易粘在嘴裡，導致吞服困難。另外，普通片及膠囊，用水吞服，由於這些劑型體積比較大，不適合吞咽能力較弱的老人和小孩服用。糖漿雖克服了片劑和膠囊的上述缺點，但其生產和運輸不方便，且在糖漿中必須加入防腐劑，對人體產生傷害，同時藥物在溶液中的穩定性較差，在貯藏的過程中易變質，可能會影響藥物的療效。由於枸地氯雷他定水溶性差，其顆粒劑、幹混懸劑的藥物不能完全溶解，混懸在水中，服用後藥物的吸收緩慢，從而降低了藥物的生物利用度。
[0005]CN1268377C公開了一種枸地氯雷他定幹混懸劑及其製備方法，其將枸地氯雷他定原料進行包衣然後與其他輔料進行混合製備幹混懸劑，從而改善枸地氯雷他定的穩定性，但這種幹混懸劑工藝較複雜，生產困難。
[0006]US2002/123504中公開了幾種解決枸地氯雷他定製劑不穩定性的方法，包括:
1.使用無水枸地氯雷他定原料；2.增加枸地氯雷他定的粒徑；3.採用無吸溼性的枸地氯雷他定；4用保護性輔料對枸地氯雷他定原料包衣；5.避免使用酸性輔料和乳糖等輔料。枸地氯雷他定是仲胺類化合物，對酸和糖類物質敏感，極易發生mailIard反應而產生N-甲醯化枸地氯雷他定，不僅如此，枸地氯雷他定的伯胺對氧氣敏感，容易被空氣氧化，降解生成去氯枸地氯雷他定和去氫枸地氯`雷他定等雜質，造成製劑顏色加深變成棕色。[0007]專利CN102614178A公開了一種枸地氯雷他定的口腔崩解片，其添加有枸櫞酸鈣、微晶纖維素、甘露醇、低取代羧丙基纖維素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉。
[0008]在現有的枸地氯雷他定製劑中，枸地氯雷他定的有關物質的含量已成為質量控制的一個關鍵參數，到目前為止，枸地氯雷他定的穩定性控制問題一直未得到很好的解決。根據臨床的需要，以及為了克服現有技術缺陷，我們開發了穩定性好、患者順應性好、工藝簡單、成本低的枸地氯雷他定製備。
[0009]可廣泛用於多種以IgE介導的變態反應病，包括支氣管哮喘，喘息性支氣管炎，過敏性咳嗽，過敏性鼻炎，過敏性花粉症，過敏性結膜炎，急性或慢性蕁麻疹，異位性皮炎，接觸性皮炎，光敏性皮炎，食物變態反應，藥物變態反應，昆蟲變態反應等。對於由免疫複合物引起的血管炎型病變如過敏性紫癜等亦有一定療效。
[0010]CN101524353A公開了一種和左西替利嗪的口服過敏複方組合物。
[0011]然而現有技術中並沒有關於枸地氯雷他定的聯合應用，更沒有一種穩定的口腔崩解片。
【發明內容】
[0012]發明人通過大量的實驗發現，選用枸地氯雷他定製成的崩解片有效克服了主藥穩定性差的問題，同時提高了藥物的溶出度，增加了藥物在體內的保留時間，對於蕁麻疹的治療起到了協同作用，具有預 料不到的技術效果。
[0013]本發明的目的在於提供一種包含枸地氯雷他定的口腔崩解組合物，具體的是一種包含枸地氯雷他定的口腔崩解片，以及其製備方法。可以顯著提高藥品穩定性，臨床用藥的安全性更有保證。
[0014]到現在為止，雖然已知有各種類型的口腔崩解片，但是，至今還並不知道不需使用特殊的賦形劑和製造設備等、只利用簡便的製備方法所得到的成形性和崩解性充分優異的口腔崩解片。目前已知的口腔崩解片雖然具有優異的口腔崩解性，但是被指出在使用方面不具備足夠的硬度。本發明人認為其原因在於，賦形劑本身不兼備優異的崩解性和優異的成形性。因此，通過深入研究，發現:通常來說，崩解性優異而成形性較差的澱粉通過加工處理或者在呈現出α化度時，其成形性和崩解性兩方面都具有優異的性質。基於以上發現，經進一步反覆研究，發現(I)將具有微晶纖維素與藥物混合併製成片劑時，可以得到作為口腔崩解片的物理強度高、而且服用後口腔崩解性優異的口腔崩解片，從而完成本發明。雖然目前已知採用澱粉類製備的口腔崩解片，但是，目前人們還不知道的是:具有特定微晶纖維素可以用作枸地氯雷他定的具有優異的成形性和崩解性的口腔崩解片的賦形劑。
[0015]本發明涉及以下內容:一種口腔崩解片，其中在該片劑中分散存在微晶纖維素，並且其含有枸地氯雷他定和糖類。其中，所述糖類是海藻糖。
[0016]一種口腔崩解片的製備方法，其特徵在於，將枸地氯雷他定、微晶纖維素以及糖類混合，壓片。
[0017]所述的口腔崩解片，還含有其他粘合劑澱粉糊，所述澱粉糊為一般的，無需特殊加工的澱粉。所述的口腔崩解片，其中將微晶纖維素、枸地氯雷他定、海藻糖用所述澱粉糊。
[0018]一種口腔崩解片的製備方法，其中，將微晶纖維素、枸地氯雷他定和糖類用澱粉糊，再將該物與賦形劑混合，並打片。
[0019]在本說明書中，術語「口腔崩解片」是指無需為了服用片劑而攝取水，在口腔內基本上僅依靠唾液在I分鐘內、優選在40秒內、更優選在30秒內崩解的片劑。上述口腔內的崩解時間，是指將片劑含在口腔內時，在舌頭等的活動處於自然狀態下的值。例如，在健康成年男子的口腔內，口中不含水、只含試驗用片劑，通過測定僅依靠唾液使所述片劑完全崩解並溶解時所需的時間，由此來確定口腔內崩解的時間。其間，不必限制舌頭的自然活動
坐寸ο
[0020]在本發明中，如果口腔內的崩解時間在40秒內，則認為其具有良好的口腔崩解性。
[0021]在本說明書中，術語「(片劑的)硬度」是指通過打片等形成的片劑的硬度。例如，片劑的硬度用使該片劑破碎所需要的力(單位:N)來表示，該數值越大片劑越硬。在本發明中，在對口腔崩解片進行評價時，由於具有優異的製造性以及在流通過程中具有優異的保存穩定性，所以(例如)在進行片劑硬度測定時，使用通常使用的Schleuniger片劑硬度計(Schleuniger公司製造)進行測定,並以50N作為測定基準。
[0022]本發明的口腔崩解片中，相對於該製劑的總重量，所含的微晶纖維素的比率為30~70重量％，優選為40~80重量％，更優選為50~70重量％。`
[0023]海藻糖是所謂「成形性高的(糖類)」，其屬於(例如)用直徑為8mm的搗杵，在10~50kg/cm2的打片壓力下將150mg的糖類打片時,硬度顯示為2kg以上的糖。其成形性高，給製劑帶來了足夠的硬度，又確保了良好的崩解性，而葡萄糖、甘露醇等成形性較低，無法提供所需硬度。同時，採用聚乙二醇等確保硬度時又降低了崩解性能。相對於片劑的重量，所述的加入量優選為20~55重量％,更優選為30~45重量％。所述枸地氯雷他定的加入量為5~20重量％。除了本發明中所使用的經加工的澱粉以外的澱粉的加入量，相對於經加工的澱粉和糖類的總重量，為0.5~25重量％。
[0024]在本發明中，對於方法沒有特別的限制，只要能夠將枸地氯雷他定和賦形劑形成的形態即可。所述的方法可以列舉:例如，利用噴霧乾燥法、流化層法、攪拌法、轉動法等各種方法進行製備。
【具體實施方式】
[0025]以下的各實施例中，利用以下的各試驗方法對口腔崩解片進行各種評價。
[0026](I)硬度試驗
使用Schleuniger片劑硬度計(Schleuniger公司制)進行測定。片劑的硬度用使片劑破碎時所需的力(單位:N)來表示，該數值越大則片劑越硬。
[0027](2) 口腔崩解試驗
健康成年男子在口腔中不含水的條件下，含服試驗片劑，測定片劑僅依靠唾液而完全崩解、溶解時所需要的時間。
[0028]本發明不僅提供了一種口腔崩解片，更是提供一種枸地氯雷他定的聯用的組合物，兩者起到意想不到的對於蕁麻疹的協同作用，製備的製劑均有良好的崩解性和足夠的硬度，在運輸和貯存過程中的穩定性更好，提高了經濟和社會效益。
[0029]本發明的實施例僅僅是用於說明本發明而給出，並非是對於本發明的限制。所以在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的範圍。
[0030]實施例1
將該微晶纖維素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊
0.5g混和。利用壓片機，使用直徑8.0mm、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為55N，在口腔中的崩解時間為15秒。
[0031]實施例2
將實微晶纖維素5g、枸地氯雷他定lg、海藻糖2.95g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊0.6g混和。利用壓片機，使用直徑8.0_、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為45N，在口腔中的崩解時間為18秒。
[0032]實施例3
將微晶纖維素6.5g、枸地氯雷他定0.5g、海藻糖3.05g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊0.6g混和。利用壓片機，使用直徑8.0mm、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為IOkN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為48N，在口腔中的崩解時間為23秒。
[0033]實施例4
將微晶纖維素5g、枸地氯雷他定lg、海藻糖2.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊0.8g混和。利用壓片機，使用直徑8.0mm`、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為IOkN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為50N，在口腔中的崩解時間為14秒。
[0034]實施例5
將該微晶纖維素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊
0.5g混和。利用壓片機，使用直徑8.0mm、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為58N，在口腔中的崩解時間為13秒。
[0035]實施例6
將該微晶纖維素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊
0.5g混和。利用壓片機，使用直徑8.0mm、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為53N，在口腔中的崩解時間為43秒。
[0036]實施例7
將該微晶纖維素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊
0.5g混和。利用壓片機，使用直徑8.0mm、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為31N，在口腔中的崩解時間為16秒。
[0037]實施例8
將微晶纖維素、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊0.5g混和。利用壓片機，使用直徑8.0_、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為28N，在口腔中的崩解時間為12秒。[0038]實施例9
將微晶纖維素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、甘露醇4.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊0.5g混和。利用壓片機，使用直徑8.0_、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為35N，在口腔中的崩解時間為15秒。
[0039]由上述實施例可知，枸地氯雷他定在微晶纖維素和海藻糖的存在既具有良好的崩解性能，也具有足夠的硬度，保證了貯存的穩定性。
[0040]實施例10
將微晶纖維素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊0.5g混和。利用壓片機，使用直徑8.0_、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為55N，在口腔中的崩解時間為15秒。
[0041]實施例11
將微晶纖維素4.5g、海藻糖4.55g、硬脂酸鎂0.05g、澱粉糊0.5g混和。利用壓片機，使用直徑8.0_、曲率9.6R的衝頭，在打片壓力為12kN的條件下，將該混合物成型為重量為200mg的片劑。所得到的片劑的硬度為55N，在口腔中的崩解時間為15秒。
[0042]實施例12
測定實施例1、10、11對於蕁麻疹的治療效果。
[0043]90例慢性蕁麻疹患者來自皮膚科門診，均符合慢性蕁麻疹診斷學標準，隨機分為三組，三組間性別、年齡、病程均無顯著差異。
[0044]療效評價，觀察患者瘙癢程度、風團或丘疹發證大小及數目，按四級評分法(0-3分)計分。症狀積分下降指數=(治療前積分-治療後積分)/治療前積分*100%。
[0045]療效判斷:治癒，症狀積分下降指數> 90% ;顯效90% >症狀積分下降指數> 60% ；好轉:60% >症狀積分下降指數> 20% ;無效:症狀積分下降指數< 20%.有效率=有效例數/組例數*100%。
[0046]對照組:市售枸地氯雷他定片，每天IOmg,連用30天。
[0047]治療組:使用實施例7的製劑。用法用量，枸地氯雷他定，IOmg每天，連用30天。
[0048]結果見表1。
[0049]表1臨床療效比較
【權利要求】
1.一種枸地氯雷他定的組合物，具體為口腔崩解片，其特徵在於:其包含枸地氯雷他定和崩解劑。
2.根據權利要求1所述的枸地氯雷他定組合物，其特徵在於包括崩解劑、粘合劑、填充劑、潤滑劑。
3.根據權利要求2所述的枸地氯雷他定組合物，其特徵在於所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、微晶纖維素(MCC)、交聯羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸超多孔水凝膠微粒(SPH)、藥用弱酸性陽離子交換樹脂Indion414、羥丙基澱粉複合物的任意一種或多種任意比例的混合物。
4.根據權利要求2所述的枸地氯雷他定組合物，其特徵在於所述的填充劑為乳糖、無水乳糖、葡萄糖、甘露醇、澱粉、糊精、碳酸鈣、微晶纖維素、微粉纖維素中的任意一種或多種任意比例的混合物。
5.根據權利要求2所述的枸地氯雷他定組合物，其特徵在於所述的粘合劑為澱粉漿、糖眾、阿拉伯膠、海藻糖及其 鹽類，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醯胺中的任意一種或多種任意比例的混合物。
6.如權利要求2所述枸地氯雷他定的組合物，其特徵在於所述的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠中的任意一種或多種任意比例的混合物。
7.根據權利要求1所述的枸地氯雷他定，其特徵在於:該組合物為口腔崩解片，由枸地氯雷他定、微晶纖維素、海藻糖、澱粉以及適量硬脂酸鎂組成，其中: 枸地氯雷他定的加入量為總重量的5~20%，微晶纖維素的加入量為總重量的30~70%，海藻糖的加入量為總重量的20~55%，所述澱粉為澱粉糊，加入量為微晶纖維素和海藻糖的重量和的0.5~25%， 所述的微晶纖維素、枸地氯雷他定、海藻糖和澱粉硬脂酸鎂的總重量之和為所述口腔崩解片總重量的100%以下。
8.根據權利要求7所述的枸地氯雷他定的口腔崩解片的製備方法，其特徵在於:包含以下步驟:用其他粘合劑將微晶纖維素、枸地氯雷他定和海藻糖粘合，再將該物與硬脂酸鎂混合，並壓片。
【文檔編號】A61K31/4545GK103721265SQ201310686141
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月16日 優先權日:2013年12月16日
【發明者】施猛, 劉恩桂, 杜松, 範仁峰 申請人:揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司