薰草菌素的藥用組合物的製作方法

2024-01-22 13:56:15

專利名稱：薰草菌素的藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及乳劑形式的局部藥用組合物，其包含薰草菌素衍生物。
尤其涉及包含式I薰草菌素衍生物或其可藥用鹽和潤滑劑的局部藥用組合物，下文簡稱為「本發明的組合物」， 其中R是甲基、甲氧基或乙基。
式I化合物是已知的，例如USP 5′990′116的實施例6(R＝乙基，下文稱為化合物A)，實施例16(R＝甲氧基，下文稱為化合物B)和實施例17(R＝甲基，下文稱為化合物C)，其內容引入本文作為參考。
優選是6-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-4-乙基-喹唑啉(化合物A)。
這些化合物可用於局部治療過度增殖紊亂，例如光化性角化病、肛門生殖器疣、脂溢性角化症和皮膚癌。過度增殖皮膚紊亂常伴有角化過度。具體而言，光化性角化病是伴有角質和乾性皮膚損害的皮膚疾病。
過度增殖紊亂的治療包括破壞性方法(冷凍療法、電乾燥法和刮除術、切除治療)和局部化學療法。破壞性方法和手術可造成疼痛、起泡、瘢痕和色素變化，因此，優選局部化學療法，尤其是對多重損傷的患者而言如此。
對薰草菌素、例如上文定義的式I化合物而言，其作用機理知之尚少，但是與其它抗增殖藥物類似，它們可引起皮膚刺激。例如，在乙醇/水中含0.5％w/w式(I)薰草菌素的組合物對體外人表皮模型而言顯示出嚴重的皮膚刺激可能性。
現已發現，包含薰草菌素或薰草菌素衍生物、例如上文定義的式I化合物以及潤滑劑的組合物可配製成具有良好物理-化學穩定性、良好滲透性和良好耐受性的組合物，並允許應用於皮膚(如臉)和黏膜。它們避免了薰草菌素在皮膚和黏膜中的高局部濃度，因此耐受良好。
因此，本發明一方面提供了如下定義的局部藥用組合物其包含薰草菌素或薰草菌素衍生物、例如上文定義的式I化合物或其可藥用鹽，以及潤滑劑。
適宜的潤滑劑選自例如i)液態脂肪醇，它是飽和和/或不飽和的，支鏈和/或直鏈的，具有如C8-C24鏈。優選油醇，例如已知且可從例如德國Henkel以商標HD EutanolR自商業獲得的產品；ii)液態蠟，例如天然、合成、半合成或乳化的蠟，優選肉豆蔻酸異丙酯，如已知且可從德國Henkel自商業獲得的產品；芥酸油酯，如已知且可從例如德國Henkel以商標CetiolRJ600自商業獲得的產品；己二酸二異丙酯，如已知且可從例如德國Dargoco以商標Isopat1794自商業獲得的產品；和/或油酸油酯，如已知且可從德國Henkel以商標CetiolR自商業獲得的產品；iii)具有例如C8-C24脂肪酸的甘油二酯和甘油三酯，如中鏈脂肪酸甘油三酯，如MiglyolR812。MiglyolR812是包含辛酸-癸酸甘油三酯的分餾椰子油，分子量為約520道爾頓。脂肪酸組成C6最大約3％，C8約50-65％，C10約30-45％，C12最大為5％；酸值約0.1；皂化值約330-345；碘值最大為1。MiglyolR812可從如德國Hüls Chemie AG自商業獲得；iv)丙二醇單-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇辛酸酯，可以以商標MiglyolR840自商業獲得(H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete2第5版，編者CantorVerlag Aulendorf，第1130-1131頁)，以及丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和丙二醇硬脂酸酯；v)凡士林，例如白凡士林，例如已知且可從例如德國Mineral Chemie AG自商業獲得的產品；
vi)組分i)-v)的任意混合物。
基於組合物總重以重量計，本發明的組合物中薰草菌素或薰草菌素衍生物存在的量為約0.01至約10％，例如約0.05至約3％，例如約0.1至約2％，例如約0.2至約1％，例如約0.2至約0.8％。
基於組合物總重以重量計，潤滑劑存在的量為約5至約40％，優選約5至約30％。
本發明的組合物優選為乳劑形式，更優選為水包油型乳劑。因此，本發明進一步提供了乳劑形式、例如水包油型乳劑形式的局部藥用組合物，其包含薰草菌素或薰草菌素衍生物，如式I化合物或其可藥用鹽，以及潤滑劑。
優選將薰草菌素或薰草菌素衍生物、例如式I化合物或其可藥用鹽溶於親脂組分如潤滑劑中，以均勻持續的方式從製劑中釋放，由此避免薰草菌素衍生物在皮膚或黏膜中的高局部濃度，即引起刺激的濃度。
在另一方面，本發明因此提供了包含薰草菌素或薰草菌素衍生物、例如式(I)化合物或其可藥用鹽的局部藥用組合物，其避免了薰草菌素在皮膚或黏膜中的高局部濃度，由此耐受良好。
本發明的組合物可進一步包含親水組分，例如丙二醇；己二醇；液態聚乙二醇如PEG200、300、400或600；和/或甘油(丙三醇)。基於組合物總重以重量計，親水組分存在的量為約1％至約20％，如約1至約5％。
本發明的組合物可進一步包含水，如純化水。基於組合物總重以重量計，水存在的量為約20至約90％，如約35至約80％。
本發明的組合物可進一步包含乳化劑。這些乳化劑描述於標準教科書中，如Fiedler，loc.cit.和A.H.Kibbe「藥用輔料手冊」(Handbook ofPharmaceutical Excipients，2000，Pharmaceutical出版社，倫敦(UK)和美國藥學會(American Pharmaceutical Association)，華盛頓(US)聯合出版)。適宜乳化劑的實例包括i)失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇單C12-18脂肪酸酯；失水山梨醇倍半C12-18脂肪酸酯；失水山梨醇三C12-18脂肪酸酯，如已知且可以以商標Span或Arlacel自商業獲得的產品。特別優選的產品是
-SpanR20，失水山梨醇單月桂酸酯，其D25約為1，HLB約為8.6，粘度約為3900-4900mPa′s；-ArlacelR83，失水山梨醇單倍半油酸酯，其D25約為1，HLB約為3.7，粘度約為1500mPa′s；和-SpanR60，失水山梨醇單硬脂酸酯，其HLB約4.7，酸值約5-10(Fiedler，loc.cit.，第1571-1572頁；「藥用輔料手冊」(Handbook ofPharmaceutical Excipients，loc.cit.，第511頁)；ii)聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，例如還稱為聚山梨酯類型的單-和三-月桂酯、棕櫚酯、十八烷基酯和油酯，它已知且可以以商標Tween自商業獲得(Fiedler，loc.cit.第1754-1757頁；「藥用輔料手冊」，loc.cit.，第416頁)，包括產品TweenR-20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯]；-21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇單月桂酸酯]；-40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯]；-60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯]；-65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]；-80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯]；-81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇單油酸酯]；-85[聚氧乙烯(20)聚山梨酯三油酸酯]。
特別優選的這類產品是TweenR20和TweenR60；iii)脂肪醇硫酸鹽，如月桂硫酸鈉和十六/十八烷基硫酸鈉，優選十六/十八烷基硫酸鈉，如已知且可從德國Henkel以商標LanetteRE自商業獲得的產品(Fiedler，loc.cit.，第1007-1008頁)；iv)聚氧乙烯烷基醚，如C12-C18醇的聚氧乙烯二醇醚，如聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯油基醚，或者聚氧乙烯十八烷基醚，如已知且可以以商標BrijR自商業獲得的產品(Fiedler，loc.cit.，第325-327頁；藥用輔料手冊，loc.cit.，第407頁)；v)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知且可以以商標MyrjR自商業獲得的聚氧乙烯硬脂酸酯(Fiedler，loc.cit.，第1166-1167頁；「藥用輔料手冊」，loc.cit.，第420頁)。特別優選的該類產品是例如MyrjR52，即聚氧乙烯40硬脂酸酯，其D25約1.1，熔點約40-44℃，HLB值約16.9，酸值約0至1，且皂化值約25-35；vi)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如已知且可以以商標PluronicR、EmkalyxR和PoloxamerR自商業獲得的那些(Fiedler，loc.cit.，第1330-1332頁，1334頁；「藥用輔料手冊」，loc.cit.，第386頁)，尤其是PoloxamerR188和PluronicRF68，其D25約1.1，熔點約40-44℃且HLB值約16.9；vii)聚乙二醇甘油醚的酯，其具有至少一個游離羥基和脂肪族C6-C22羧酸。實例包括甘油單硬脂酸酯(PEG-20)；viii)天然或氫化蓖麻油與環氧乙烷的反應產物。聚乙二醇氫化蓖麻油可以以商標CremophorR(Fiedler，loc.cit.，第472-475頁)獲得。特別適宜的是-CremophorRRH 40，其皂化值約50-60，酸值小於約1，水含量(Fischer)小於約2％，nD60約1.453-1.457，且HLB約14-16；-CremophorRRH 60，其皂化值約40-50，酸值小於約1，碘值小於約1，水含量(Fischer)約4.5-5.5％，nD25約1.453-1.457，且HLB約15-17；和-CremophorREL，其分子量(蒸汽滲透壓測定法)約1630，皂化值約65-70，酸值約2，碘值約28-32和nD25約1.471。
還適宜的是可以以商標NikkolR(Fiedler，loc.cit.，第1210-1211頁)、EmulginR(Fiedler，loc.cit.，第637頁)、MapegR(Fiedler，loc.cit.，第1086頁)和IncrocasR(Fiedler，loc.cit.，第908頁)獲得的各種表面活性劑(tenside)；ix)聚乙烯甘油酯，可以以商標LabrafilR(Fiedler，loc.cit.，第880頁)、尤其是LabrafilRM2130CS自商業獲得；x)甘油失水山梨醇脂肪酸酯，可以以商標ArlacelR481自商業獲得，分子量約630，HLB值約4.5(Fiedler，loc.cit.，第247-249頁)；和xi)組分i)-x)的任意混合物。
應當理解，乳化劑可以是包含副產物或與其製備相關的未反應原料的複合混合物，例如由聚氧乙烯化反應製備的乳化劑可以包含另外的副產物，如聚乙二醇。
當組合物是油包水型乳劑時，所選擇的乳化劑優選具有約10-15的HLB值。當乳劑是水包油型乳劑時，所選擇的乳化劑優選具有約4-8的HLB值。可以使用具有不同HLB值的乳化劑組合以獲得所需HLB值。基於組合物總重以重量計，乳化劑存在的量優選為約1至約30％，更優選為約10至約25％。
本發明的組合物優選為霜劑、洗劑或乳凝膠(emulsion gel)的形式，尤其是霜劑。
如果期望的話，本發明的組合物可包含增稠劑(consistency agents)，優選增稠劑的混合物。適宜的增稠劑包括例如i)固態醇，具有例如C12-C24鏈，如十六醇和/或十八醇。十六醇和十八醇可從德國Henkel分別以例如商標LorolRC16和LorolRC18自商業獲得；ii)脂肪酸和脂肪醇的酯。它們可包括具有例如C12-C24鏈的飽和或不飽和脂肪酸與具有例如C12-C24鏈的伯醇的酯化化合物，例如棕櫚酸十六醇酯，可從德國Henkel以商標CutinaRCP自商業獲得；iii)甘油單硬脂酸酯，已知且可以以商標ImwitorR(Fiedler，loc.cit.，第906-907頁；「藥用輔料手冊」，loc.cit.，第225頁)、尤其是ImwitorR960自商業獲得；iv)固態脂肪酸，具有例如C12-C24鏈，例如硬脂酸及其鹽如硬脂酸鋁或硬脂酸鎂；v)固體蠟，如蜂蠟或巴西棕櫚蠟；和vi)組分i)至v)的任意混合物。
基於組合物總重以重量計，增稠劑存在的量優選為約1至約30％，例如約4至約10％。
如果期望的話，本發明的組合物可包含膠凝劑。適宜的膠凝劑包括卡波姆，如交聯聚(丙烯酸)聚合物，如已知且可以以商標CarbopolR自商業獲得的那些(Fiedler，loc.cit.，第367-372頁；「藥用輔料手冊」，loc.cit.，第79頁)。優選是CarbopolR974P和CarpopolR1342。基於組合物總重以重量計，膠凝劑存在的量優選為約0.2至約2％，更優選少於約1％。
本發明的組合物可進一步包含防腐劑，例如酌情為微生物生長抑制劑，如尼泊金甲酯或丙酯、苯乙醇、苯甲醇、丙二醇、山梨酸和氯甲酚。防腐劑的量基於組合物總重以重量計優選為約0.05至約1％。
組合物可進一步包含抗氧化劑，例如酌情為丁基羥甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞硫酸鈉、丁羥茴醚、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯和生育酚。基於組合物總重以重量計，抗氧化劑存在的量優選為約0.01至約2.5％。
如果期望的話，可加入pH修飾劑以使組合物的pH為例如約4至6，或者通過加入可藥用緩衝體系來調節，或者通過加入氫氧化鈉溶液(10％)來調節。期望pH值為4至6，以避免皮膚和黏膜刺激。
可以理解的是，儘管上文參考具體功能描述了賦形劑，但是任何具體賦形劑可具有可選擇的或者多重的功能，例如，丙二醇可作為例如親水組分和/或防腐劑起作用。
本發明的組合物可通過常規方法如下製備在升高溫度如約60至約80℃，將適量薰草菌素溶於親脂組分如親脂載體和增稠劑中，攪拌勻化下加入水相。優選向水相中加入其它親水賦形劑，如緩衝劑、膠凝劑和防腐劑。乳化劑可加入親脂或親水組分中，這取決於它們的HLB值。勻化後，將所得組合物攪拌冷卻至室溫。
因此，本發明另一方面提供了本發明的組合物的製備方法，該方法包括優選在升高溫度如約60至約80℃下，將如上文定義的式I薰草菌素衍生物或其可藥用鹽溶於潤滑劑，以及如果存在的話，和任選的其它親脂組分如增稠劑中，並且如果存在水相的話，攪拌勻化下加入水相。
本發明的組合物標明用於薰草菌素的已知適應症，尤其是用於治療過度增殖紊亂如光化性角化病、肛門生殖器疣、脂溢性角化症和皮膚癌。
因此，本發明另一方面提供了用於治療過度增殖紊亂的本發明的組合物，所述的過度增殖紊亂例如是光化性角化病、肛門生殖器疣、脂溢性角化症和皮膚癌。
本發明另一方面提供了治療過度增殖紊亂的方法，所述的過度增殖紊亂例如是光化性角化病、肛門生殖器疣、脂溢性角化症和皮膚癌，該方法包括將本發明的組合物施用於需要其的患者的皮膚或黏膜上。
另一方面，本發明提供了本發明的組合物在製備用於治療過度增殖紊亂中的藥物中的用途，所述的過度增殖紊亂例如是光化性角化病、肛門生殖器疣、脂溢性角化症和皮膚癌。
本發明的組合物的有效性可通過標準臨床試驗來觀察。
代表性的臨床試驗如下進行在患有光化性角化病、肛門生殖器疣和/或脂溢性角化症和/或皮膚癌的患者中，進行本發明的組合物的隨機單中心雙盲組內載體對照研究，組合物劑量基於組合物總重以重量計為例如10cm2上0.1-2％活性劑，相當於約0.1-1mg/cm2的劑量。總共15至36名受治療者用組合物治療，一天一次或兩次，至多兩周。對每種經處理的損傷，分別評價對紅斑、水腫、瘙癢、灼痛/螫刺/疼痛和腐蝕的治療效果。評估每種治療的局部耐受性和美容效果，以及常規安全參數，包括血液學和血液化學。發現本發明的組合物有效。
薰草菌素的精確量和待施用的組合物取決於若干因素，例如所期望的治療持續時間和活性劑的釋放率。在較大型受治療者如人中，通過在待治療區域每天一或多次(例如每天1-5次)局部應用基於組合物總重以重量計0.01至約10％、例如0.05至3％、優選0.1至2％、更優選0.2至1％、最優選約0.8％的薰草菌素，可取得滿意效果。一般而言，該組合物在皮膚和黏膜上的應用面積可以小至1cm2至大至1m2。薰草菌素組合物在皮膚和黏膜上的適宜負荷範圍是0.1mg/cm2至10mg/cm2，例如2mg/cm2。
本發明通過下列實施例舉例說明。使用下列縮寫Ex.＝實施例編號V＝體積實施例1-9水包油型霜劑乳劑
實施例1-9的製劑顯示出良好的物理-化學穩定性，如體外採用人表皮模型和臨床研究(參見實施例11)中所測試的，為弱刺激性至中等刺激性。
在實施例1-9中，化合物A可用化合物B或化合物C代替。
實施例10體外滲透性實施例1-4中的化合物A在人皮膚中的體外滲透性良好；8小時後表皮中化合物A的濃度為0.4至1.3μg/cm2(小牛血清/PBS 1∶2v/v；pH＝7.4)。
實施例11臨床研究用實施例4的組合物對總共36名光化性角化病患者每日1次或2次進行治療，至多兩周。實施例4的製劑有效。局部耐受性和美容效果良好。不良反應較小。化合物A的血漿濃度低，為0.034-3.3ng/ml。
權利要求
1.局部藥用組合物，包含式I薰草菌素衍生物或其可藥用鹽以及潤滑劑， 其中R是甲基、甲氧基或乙基。
2.權利要求1的組合物，其中潤滑劑是肉豆蔻酸異丙酯。
3.權利要求1的組合物，為乳劑形式。
4.權利要求3的組合物，為水包油型乳劑形式。
5.權利要求1-4中任一項的局部藥用組合物，其避免了薰草菌素在皮膚或黏膜中的高局部濃度，並耐受良好。
6.權利要求1的組合物的製備方法，該方法包括優選在升高溫度如約60至約80℃下，將如權利要求1定義的式I薰草菌素衍生物或其可藥用鹽溶於潤滑劑，以及如果存在的話，和任選的其它親脂組分如增稠劑中，並且如果存在水相的話，攪拌勻化下加入水相。
7.權利要求1-4中任一項的組合物，用於治療過度增殖紊亂，例如光化性角化病、肛門生殖器疣、脂溢性角化症和皮膚癌。
8.權利要求1-4中任一項的組合物在製備用於治療過度增殖紊亂的藥物中的用途，所述的過度增殖紊亂例如是光化性角化病、肛門生殖器疣、脂溢性角化症和皮膚癌。
9.治療過度增殖紊亂的方法，所述的過度增殖紊亂例如是光化性角化病、肛門生殖器疣、脂溢性角化症和皮膚癌，該方法包括將權利要求1-4中任一項的組合物施用於需要其的患者的皮膚或黏膜。
全文摘要
局部藥用組合物，例如是乳劑形式，其包含式I薰草菌素衍生物或其可藥用鹽以及潤滑劑和任選的其它賦形劑，其中R是甲基、甲氧基或乙基。
文檔編號A61K31/185GK1835770SQ200480023530
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月18日 優先權日2003年8月19日
發明者K·克裡韋特 申請人:諾瓦提斯公司