一種旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其製備方法和應用的製作方法

2024-01-24 20:59:15 2

一種旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，具體公開了一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，同時研發了阿羅洛爾酸式鹽的製備方法和應用，本發明技術人員通過大量的研究試驗得出，本發明製得的S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽是晶體產物，可用於製備在治療原發性高血壓，心絞痛、心動過速性心律失常和原發性震顫藥物或保健品中的應用。
【專利說明】一種旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其製備方法和應用。
【背景技術】
[0002]S-(-)_阿羅洛爾，化學名稱為S-㈠_5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺，是一種具有P受體阻滯劑，兼有微弱的a受體阻滯作用的藥物，用於治療原發性高血壓、心絞痛、心動過速性心率失常和原發性震顫。經放射性配體結合研究證明，阿羅洛爾與P和a受體親和力上存在差異，它在人體內以P受體阻滯佔優勢，a受體阻滯活性較弱，阿羅洛爾的a受體阻滯作用和P受體阻滯作用之比為1:8。但是，a受體阻滯劑可引起體位性低血壓、眩暈、昏厥、心悸和水鈉瀦留等不良反應。
[0003]專利US393240中公開了阿羅洛爾的化合物，即5_[2_[ (3_叔丁胺基_2_羥丙基)巰基]_4_噻唑基]-2_噻吩甲醯胺，以及其製備方法。J.Pharmaceutical Sciences,67 (9)，1978，pl334中描述了阿羅洛爾消旋體鹽酸鹽的製備工藝。專利EP0105996中公開了阿羅洛爾的另外一種旋光異構體，R-(+)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺，該專利中公開了應用R-阿羅洛爾的a受體拮抗作用治療眼內壓升高。專利EP0105996中雖然公開了 S-(-)_阿羅洛爾，但未提供其製備方法。
[0004]因為阿羅洛爾化學結構式中具有一個手性碳原子，即存在兩種旋光異構體，研究人員發現S構象的阿羅洛爾不穩定，容易變成RS消旋共存，而純S構象阿羅洛爾成鹽後不但不易消旋，而且溶出度高。本發明提供了一種新的旋光純阿羅洛爾酸式鹽，即s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，是一種a受體阻滯作用和P受體阻滯作用之比更小的酸式鹽，這種酸式鹽不但能夠顯著改善治療特性，而且在維持原來療效的情況下能夠顯著降低a受體阻滯引起的不良反應。本發明提供了旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽的製備方法，同時還提供了旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽，即S-(`-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺酸性鹽在製備治療原發性高血壓、心絞痛、心動過速性心律失常和原發性震顫藥物和保健品中的應用。

【發明內容】

[0005]本試驗研發人員經過大量的試驗研究，研製了以下的旋光純阿羅洛爾酸式鹽，酸式鹽是單一對映體的無機酸鹽和有機酸鹽，其中無機酸為鹽酸鹽、稀硫酸鹽、氫溴酸鹽、稀硝酸鹽、甲磺酸鹽，有機酸鹽為葡萄糖酸鹽、枸椽酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和扁桃酸鹽,發現其中鹽酸鹽、枸櫞酸鹽和酒石酸鹽的藥理作用顯著,更進一步發現鹽酸鹽治療效果更優。
[0006]本發明的鹽是旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽、旋光純阿羅洛爾枸椽酸鹽和旋光純阿羅洛爾酒石酸鹽，即S-(-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽、S-(-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺枸椽酸鹽和S- (-) -5- [2- [ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺酒石酸鹽。
[0007]本發明優選的鹽是旋光純S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽。
[0008]本發明通過以下技術方案實現的:
[0009]本發明S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽的製備方法
[0010](一)【5-乙醯基噻吩-2-甲醯胺】的合成:
[0011]I)將白色固體起始原料【5-乙醯基噻吩-2-羧酸】、甲苯、二甲基甲醯胺加入三口圓底燒瓶中，並於室溫下加入二氯亞碸，起始原料沉積瓶底，液面分明，無明顯反應現象；
[0012]2)混懸液升溫到50_70°C，伴隨大量氣泡產生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小時反應完全，製得醯氯溶液；
[0013]3)將製得的醯氯溶液冷卻到室溫，氮氣吹5_15min除去殘留產氣，備用；
[0014]4)三口圓底燒瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，機械攪拌，冰水浴降溫至4-7°C，緩慢滴加上述製得的醯氯溶液，滴加過程控溫1-5°C，滴加結束後，室溫攪拌
0.5-1.5h ；
[0015]5)減壓濃縮反應液至幹，加水浸泡過夜得分散的液固混合物，抽濾，濾餅純淨水洗滌，40-60°C鼓風乾燥到不再失重，得【5-乙醯基噻吩-2-甲醯胺】；
[0016](二)【5_溴乙醯基噻吩_2_甲醯胺】的合成
[0017]I)三口圓底燒瓶中加入【5-乙醯基噻吩-2-甲醯胺】、冰乙酸，於85_95°C加熱溶解，得到澄清溶液，緩慢降溫到50-70°C，未見固體析出，反應液仍為棕色澄清溶液；
[0018]2)緩慢滴加液溴，滴加過程中控溫55_65°C，滴加完畢，繼續攪拌，HPLC監測，
1.5-2.2h反應結束，將反應液減壓濃縮得到粘稠液固混合物，無水乙醇浸泡過夜，抽濾，收集固體，無水乙醇淋洗抽乾，40-60°C鼓風乾燥得到【5-溴乙醯基噻吩-2-甲醯胺】；
[0019](三)【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】的合成
[0020]I)將【5-溴乙醯基噻吩-2-甲醯胺】，二甲基甲醯胺置於三口瓶中，冰水浴攪拌降溫，溫度為0-5 °C，得到懸濁溶液A ；
[0021]2)氨基二硫代甲酸銨溶於二甲基甲醯胺與甲醇的混合溶液中，冰水浴降溫，控溫為0-5 °C左右，得到溶液B ;
[0022]3)將溶液B—次性倒入溶液A中，反應瞬間升溫到10_20°C，隨後降到0_5°C，撤冰水浴，室溫攪拌15-45min，得到溶液C ；
[0023]4)將溶液C於55_75°C下回流5h，反應完全，降到室溫，加入純淨水，室溫下攪拌，析出固體，抽濾，收集固體，蒸餾水淋洗，40-60°C鼓風乾燥得到【5-(2_巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】；
[0024](四)【(R)-5- (2- ((3-氯_2_羥丙基)巰基)~4~噻唑基)_2_噻吩甲醯胺】的合成
[0025]I)將【5-(2_巰基-4-4噻唑基)-2_噻吩甲醯胺】，乙腈置於三口瓶中，攪拌下回流
0.5-lh,保溫，加入(R)-環氧氯丙烷，繼續回流反應至HPLC監測反應結束；
[0026]2)將反應液降溫到室溫，抽濾得到酒紅色澄清液體，室溫攪拌析晶，有大量黃色固體析出，攪拌過夜，冰水浴中繼續攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈淋洗，40-60°C鼓風乾燥稱重得固體產物【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】；
[0027](五)【(S)-5-[2_[(3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]_4_噻唑基]_2_噻吩甲醯胺】的合成
[0028]I)將【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)_4_噻唑基)_2_噻吩甲醯胺】、甲醇，叔丁胺置於三口瓶中，輕微回流反應過夜；
[0029]2)減壓濃縮除去溶劑得到粘稠物，用甲基叔丁基醚和甲醇混合物溶解粘稠物，得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】；
[0030](六)S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽的製備
[0031]I)在(五)中通入鹽酸氣體至飽和停止，析出固體，抽濾，乾燥，得到[(S) _5_[2_[ (3-叔丁胺基_2_輕丙基)疏基]-4_噻唑基]_2_噻吩甲酸胺】鹽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽；
[0032]2)在(五)中加入1.1~1.2倍量的稀硫酸，室溫反應4h，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】硫酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾稀硫酸鹽；
[0033]3)在(五)中加入1.1~1.2倍量的氫溴酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】氫溴酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾氫溴酸鹽；
[0034]4)在(五)中加入1.1~1.2倍量的稀硝酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】硝酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾硝酸鹽；
[0035]5)在(五)中加入1.1~1.2倍量的甲磺酸，加熱反應4h，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】甲磺酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾甲磺酸鹽；
`[0036]6)在(五)中加入1.1~1.2倍量的葡萄糖酸，加熱反應4小時，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】葡萄糖酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾葡萄糖酸鹽；
[0037]7)在(五)中加入1.1~1.2倍量的枸椽酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】枸椽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾枸椽酸鹽；
[0038]8)在(五)中加入1.1~1.2倍量的富馬酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】富馬酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾富馬酸鹽；
[0039]9)在(五)中加入1.1~1.2倍量的酒石酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】酒石酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾酒石酸鹽；
[0040]10)在(五)中加入1.1~1.2倍量的馬來酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】馬來酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾馬來酸鹽；
[0041]11)在(五)中加入1.1~1.2倍量的琥珀酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】琥珀酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾琥珀酸鹽；
[0042]12)在(五)中加入1.1~1.2倍量的扁桃酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】扁桃酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾扁桃酸鹽； [0043]本發明製得的S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽、枸櫞酸鹽和酒石酸鹽是晶體產物，可用於製備在治療原發性高血壓，心絞痛、心動過速性心律失常和原發性震顫藥物或保健品中的應用。
具體實施例
[0044]本發明無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾為鹽酸鹽、稀硫酸鹽、氫溴酸鹽、稀硝酸鹽、甲磺酸鹽S-(-)-阿羅洛爾，有機酸鹽S-(-)-阿羅洛爾為葡萄糖酸鹽、枸椽酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥拍酸鹽和扁桃酸鹽s-(-)-阿羅洛爾。
[0045]實施例1本發明無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾糖漿劑
[0046]將蔗糖30g和三氯蔗糖Ig溶解在60ml溫水中，冷卻後加入無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾lg，並加入橙香精調味劑0.05g，將混合物用水稀釋得到糖漿劑100ml。
[0047]實施例2本發明有機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾糖漿劑
[0048]將蔗糖30g和三氯蔗糖Ig溶解在60ml溫水中，冷卻後加入有機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾lg，並加入橙香精調味劑0.05g，將混合物用水稀釋得到糖漿劑100ml。
[0049]實施例3本發明無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾腸溶衣片
[0050]取無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機過18目篩網，在烘箱中乾燥。乾燥後用20目篩整粒並與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機中用5mm直徑的衝頭將幹混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧於片芯上，製得腸衣片。
[0051]實施例4本發明有機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾腸溶衣片
[0052]取有機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機過18目篩網，在烘箱中乾燥。乾燥後用20目篩整粒並與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機中用5mm直徑的衝頭將幹混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧於片芯上，製得腸衣片。
[0053]實施例5本發明無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾注射劑
[0054]將無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾2g溶解在水中，加水至最終體積為1000ml，調節pH值；將溶液經0.22 iim濾膜過濾並立即分裝在IOml無菌安瓿中，熔封。121°C溼熱滅菌12min,即得無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾注射劑。
[0055]實施例6本發明有機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾注射劑
[0056]將有機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾2g溶解在水中，加水至最終體積為1000ml，調節pH值；將溶液經0.22 iim濾膜過濾並立即分裝在IOml無菌安瓿中，熔封。121°C溼熱滅菌12min,即得有機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾注射劑。
[0057]實施例7本發明無機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾膠囊劑
[0058]將無機酸鹽S-(-)-阿羅洛爾50g與乳糖940g、微晶纖維素40g和羥丙纖維素60g混合，用水溶液攪拌制粒，過18目篩，乾燥，用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂IOg混合均勻，裝A 3號膠囊中，得I萬粒含有無機酸鹽s-(-)-阿羅洛爾的膠囊劑。
[0059]實施例8本發明有機酸鹽S-㈠-阿羅洛爾膠囊劑
[0060]將有機酸鹽S-(-)_阿羅洛爾50g與乳糖940g、微晶纖維素40g和羥丙纖維素60g混合，用水溶液攪拌制粒，過18目篩，乾燥，用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂IOg混合均勻，裝A 3號膠囊中，得I萬粒含有有機酸鹽s-(-)-阿羅洛爾的膠囊劑。
[0061]實施例9本發明S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽腸溶衣片
[0062]取S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機過18目篩網，在烘箱中乾燥。乾燥後用20目篩整粒並與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機中用5mm直徑的衝頭將幹混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧於片芯上，製得腸衣片。
[0063]實施例10本發明S-(-)_阿羅洛爾枸櫞酸鹽腸溶衣片
[0064]取S-(-)_阿羅洛爾枸櫞酸鹽100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機過18目篩網，在烘箱中乾燥。乾燥後用20目篩整粒並與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機中用5mm直徑的衝頭將幹混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧於片芯上，製得腸衣片。
[0065]實施例11本發明S-(-)_阿羅洛爾酒石酸鹽腸溶衣片
[0066]取S-(-)_阿羅洛爾酒石酸鹽100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機過18目篩網，在烘箱中乾燥。乾燥後用20目篩整粒並與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機中用5mm直徑的衝頭將幹混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧於片芯上，製得腸衣片。
[0067]穩定性試驗研究
[0068]此項試驗是在加速條件下進行，其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩定性，取s-(-)-阿羅洛爾，本發明s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，按市售包裝，在溫度400C ±2°C、相對溼度75%±5%的條件下放置3個月，所以設備應能控溫±2°C、相對溼度±5%，並能在真實溫度與溼度進行監測。在試驗期間第I個月、I個月、2個月、3個月末分別取樣一次，按穩定性重點考察項目監測，測定R構象為雜質的百分數，結果見表1。
[0069]
【權利要求】
1.一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，其特徵是酸式鹽為旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽、旋光純阿羅洛爾枸椽酸鹽和旋光純阿羅洛爾酒石酸鹽。
2.如權利要求1所述的一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，其特徵是酸式鹽為旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽。
3.如權利要求1所述的一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽製備方法，其特徵是包括如下步驟: (一)【5-乙醯基噻吩-2-甲醯胺】的合成: 1)將白色固體起始原料【5-乙醯基噻吩-2-羧酸】、甲苯、二甲基甲醯胺加入三口圓底燒瓶中，並於室溫下加入二氯亞碸，起始原料沉積瓶底，液面分明，無明顯反應現象； 2)混懸液升溫到50-70°C，伴隨大量氣泡產生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小時反應完全，製得醯氯溶液； 3)將製得的醯氯溶液冷卻到室溫，氮氣吹5-15min除去殘留產氣，備用； 4)三口圓底燒瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，機械攪拌，冰水浴降溫至4-7°C，緩慢滴加上述製得的醯氯溶液，滴加過程控溫1-5°C，滴加結束後，室溫攪拌0.5-1.5h ； 5)減壓濃縮反應液至幹，加水浸泡過夜得分散的液固混合物，抽濾，濾餅純淨水洗滌，40-60°C鼓風乾燥到不再失重，得【5-乙醯基噻吩-2-甲醯胺】； (二)【5-溴乙醯基噻吩-2-甲醯胺】的合成 1)三口圓底燒瓶中加入【5-乙醯基噻吩-2-甲醯胺】、冰乙酸，於85-95°C加熱溶解，得到澄清溶液，緩慢降溫到50-70°C，未見固體析出，反應液仍為棕色澄清溶液； 2)緩慢滴加液溴，滴加過程中控溫55-65°C，滴加完畢，繼續攪拌，HPLC監測，1.5-2.2h反應結束，將反應液減壓濃縮得到粘稠液固混合物，無水乙醇浸泡過夜，抽濾，收集固體，無水乙醇淋洗抽乾，40-60°C鼓風乾燥得到【5-溴乙醯基噻吩-2-甲醯胺】； (三)【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】的合成 1)將【5-溴乙醯基噻吩-2-甲醯胺】，二甲基甲醯胺置於三口瓶中，冰水浴攪拌降溫，溫度為0-5°C，得到懸濁溶液A; 2)氨基二硫代甲酸銨溶於二甲基甲醯胺與甲醇的混合溶液中，冰水浴降溫，控溫為`0-5 °C左右，得到溶液B ; 3)將溶液B—次性倒入溶液A中，反應瞬間升溫到10-20°C，隨後降到0-5°C，撤冰水浴，室溫攪拌15-45min，得到溶液C ； 4)將溶液C於55-75°C下回流5h，反應完全，降到室溫，加入純淨水，室溫下攪拌，析出固體，抽濾，收集固體，蒸餾水淋洗，40-601:鼓風乾燥得到【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】； (四)【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】的合成 1)將【5-(2_巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】，乙腈置於三口瓶中，攪拌下回流`0.5-lh，保溫，加入(R)-環氧氯丙烷，繼續回流反應至HPLC監測反應結束； 2)將反應液降溫到室溫，抽濾得到酒紅色澄清液體，室溫攪拌析晶，有大量黃色固體析出，攪拌過夜，冰水浴中繼續攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈淋洗，40-60°C鼓風乾燥稱重得固體產物【(R) -5- (2- ((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】； (五)【(S)-5-[2-[(3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】的合成 1)將【(R)-5- (2- ((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】、甲醇，叔丁胺置於三口瓶中，輕微回流反應過夜； 2)減壓濃縮除去溶劑得到粘稠物，用甲基叔丁基醚和甲醇混合物溶解粘稠物，得到【(S)-5-[2-[(3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】;(六)S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽的製備 1)在(五衝通入鹽酸氣體至飽和停止，析出固體，抽濾，乾燥，得到【(S)-5-[2-[(3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】鹽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純s-(-)-阿羅洛爾鹽酸鹽； 2)在(五)中加入1.1~1.2倍量的枸椽酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】枸椽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾枸椽酸鹽； 3)在(五)中加入1.1~1.2倍量的酒石酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，乾燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺】酒石酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)_阿羅洛爾酒石酸鹽。
4.如權利要求3所述的一種旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽製備方法，其中優選50-60%乙醇重結晶。
5.一種旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽在製備用於原發性高血壓藥物或保健品中的應用。
6.一種旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽在製備用於心絞痛藥物或保健品中的應用。
7.一種旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽在製備用於心動過速性心律失常藥物或保健品中的應用。
8.一種旋光純S-(-)- 阿羅洛爾酸式鹽在製備用於原發性震顫藥物或保健品中的應用。
【文檔編號】A23L1/29GK103613586SQ201310534787
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月1日 優先權日:2013年11月1日
【發明者】黃華 申請人:北京博愛旺康醫藥科技有限公司