一種治療血脂異常的藥物組合物的製作方法

2024-01-24 20:47:15 1

專利名稱：：一種治療血脂異常的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體涉及治療血脂異常的藥物組合物。本發明所述的血脂異常是指臨床上高脂血症等。本發明所述的阻滯劑是指可以延緩藥物在生物體內釋放的藥用輔料，包括但不限於蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯、十八垸醇、聚維酮K30—種或幾種。
背景技術：
：近年來，心血管疾病作為嚴重危害人類健康的一類疾病，發病率和死亡率都呈明顯上升態勢，據世界衛生組織統計，80%以上的心血管疾病由高脂血症造成，過去醫藥界防治心血管疾病側重在降壓藥的使用上，先後發明了不少有效的降壓藥，但是隨著醫藥科學的不斷發展，人們認識到高血脂是發生冠心病及高血壓的主要危險因素。高脂血症初期多數沒有臨床症狀，該病對身體的損害是隱匿、逐漸、進行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動脈粥樣硬化，因為全身的重要器官都要依靠動脈供血、供氧，一旦動脈被粥樣斑塊堵塞，就會導致嚴重後果。大量研究資料表明，高脂血症是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素，動脈硬化引起的腎功能衰竭與高脂血症密切相關。此外，高脂血症也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高脂血症還可導致脂肪肝、肝硬化、膽石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血症等。有些原發性和家族性高脂血症患者還可出現腱狀、結節狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。因此，作為治療高脂血症的藥物的研究與開發，成為藥物研究領域的重點。煙酸是目前唯一一個能使所有血脂異常朝正常方向轉歸的降脂藥物，它對各種血脂成分均產生有益的調節作用。煙酸通過減少肝內極低密度脂蛋白的合成與釋放，降低血液中中間密度脂蛋白和低密度脂蛋白；減少脂肪細胞釋放游離脂肪酸，減少甘油三酯的合成；還能提高高密度脂蛋白水平，因此煙酸具有良好的調節血脂異常的作用。但煙酸亦有較多不足半衰期短，僅25—45分鐘；因具有外周圍血管擴張作用，可導致紅斑、顏面潮熱、皮膚瘙癢、頭痛、乏力等不良反應。針對煙酸具有不良反應較大的不足，煙酸的發展趨勢應以新釋藥技術系統的緩控釋給藥方式為方向並與其他調脂藥物的組合複方研究為目標。中國專利01820935.1、02129253.1、03100575.6、0312234.0、200410024067.5、200410047895.4、200510112698.7公開了將煙酸部分緩釋和有關他汀類藥物的組合，包括與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀與瑞蘇伐他汀的組合，上述專利文獻製備的複方煙酸組合物，雖然針對煙酸的缺陷使煙酸部分緩釋給藥，但煙酸的緩釋為12小時，在12小時煙酸的釋放度高達90。^以上，煙酸釋放的太快，不良反應仍然較大；另外，在臨床應用中，需要一天服用兩次，對患者用藥的依從性不是很好，如果能夠使煙酸緩釋優化成24小時，每日一次給藥，將對複方煙酸製劑在臨床使用帶來巨大的變革。
發明內容基於上述原因，我們科研人員根據煙酸和匹伐他汀或其衍生物的物理化學特性及藥代動力學特性，通過系列的科學實驗，將煙酸部分緩釋與匹伐他汀或其衍生物進行組合，在增效的基礎上，達到減毒的目的(大大降低了不良反應的發生率)，同時，以溶出度和釋放度為指標，發現煙酸與阻滯劑存在著一定的比例關係，符合緩釋製劑的要求，可以達到24小時服用一次，有利於臨床的使用。本發明通過以下技術方案實現的。一種治療血脂異常的藥物組合物，藥物組合物中包括有效成分和藥用輔料，有效成分為煙酸和匹伐他汀或其衍生物組成，煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為250—2000:1。優選的煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為250:1。優選的煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為375:1。優選的煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為500:1。優選的煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為750:1。優選的煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為1000:1。優選的煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為2000:1。優選的有效成分匹伐他汀衍生物為匹伐他汀鈣。其中藥用輔料包括阻滯劑。其中煙酸與藥用輔料阻滯劑的重量比為1:0.1—1。其中藥用輔料阻滯劑為蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯、十八烷醇、聚維酮K30—種或幾種。本發明所述的血脂異常是指臨床上高血脂症等。本發明所述的阻滯劑是指可以延緩藥物在生物體內釋放的藥用輔料，包括但不限於蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯、十八烷醇、聚維酮K30—種或幾種。一、初選藥理實驗根據現有技術中與煙酸進行組合的他汀類藥物，同時將煙酸與匹伐他汀或其衍生物進行組合，根據不同方案進行實驗，實驗方案如下方案l:煙酸和洛伐他汀；方案2:煙酸和辛伐他汀；方案3:煙酸和普伐他汀；方案4:煙酸和氟伐他汀；方案5:煙酸和羅蘇伐他汀；方案6:煙酸和匹伐他汀或其衍生物；實驗方法雄性SD大鼠，適應性餵養周以後，按體重隨機分為空白對照組、正常對照組、模型組、實驗方案組。除空白對照組每天上午8點-9點灌胃L0ml/100g的蒸餾水外，其餘各組灌胄1.0ml/100g脂肪乳劑，組方為30%豬油、10%膽固醇、2%膽酸鹽、0.2%丙基硫氧嘧卩定、20%吐溫80、20%丙二醇、10%蔗糖，用蒸餾水溶成100ml，連續10天。禁食12小時眶靜脈叢取血，檢測血清TC、TG、HDL-C及LDL-C含量，並按血清TC水平重新分組。調整分組後，各組大鼠每天上午按上述造模試驗方法給予脂肪乳劑，乳劑配方變為20%豬油、5%膽固醇、2%膽鹽、0.2%丙基硫氧嘧啶、10%吐溫、10%丙二醇、5%蔗糖用蒸餾水溶成100ml，下午l點-2點按各組給藥劑量尾靜脈或灌胃給藥，連續給藥4周，各方案組按照上述重量份灌胃給藥進行給藥。給藥4周結束後，禁食12小時，股動脈取血，一部分血液用1%肝素抗凝(約4ml)，用於血液流變學檢測。另一部分血液分離血清用於生化指標的檢測。試驗期間每周稱一次體重，按體重調整給藥量，並測定攝食量。給藥4周分別檢測血清TC、TG水平，實驗結果見表l:表3不同方案實驗結果(mmol/L)(mmol/L)1.90±0.34**16.52±4.8310.17±4.54**10.64土4.10**10.90±4.07**10.01±3鄰**10.30±3.85**0.75±0.21**2.47±1.301.97±0.46*1.89±0,44*1.92±0.38**1.95±0.30*1.98±0.28*組組12345常1案案案案案正模方方方方方6_方案6_8.96±3.79**1.23±0.21**"注與模型組比較^P0.01。——"實驗結論通過上述藥效篩選實驗表明，將煙酸與匹伐他汀或其衍生物進行組合，對血脂異常治療作用要優於其餘組合，充分說明將煙酸與匹伐他汀或其衍生物進行組合，是最佳選擇。二、藥理驗證實驗調節血脂作用的研究實驗方案方案l:煙酸；方案2:匹伐他汀鈣；方案3:煙酸與匹伐他汀鈣；實驗方法雄性SD大鼠，適應性餵養一周以後，按體重隨機分為正常對照組、模型組、實驗方案組。除正常對照組每天上午8點-9點灌胃1.0ml/100g的蒸餾水外，其餘各組灌胃1.0ml/100g脂肪乳劑，組方為30%豬油、10%膽固醇、2%膽酸鹽、0.2%丙基硫氧嘧啶、20%吐溫80、20%丙二醇、10%蔗糖，用蒸餾水溶成100ml，連續10天。禁食12小時眶靜脈叢取血，檢測血清TC、TG、HDL-C及LDL-C含量，並按血清TC水平重新分組。調整分組後，各組大鼠每天上午按上述造模試驗方法給予脂肪乳劑，乳劑配方變為20%豬油、5%膽固醇、2%膽鹽、0.2%丙基硫氧嘧啶、10%吐溫、10%丙二醇、5%蔗糖用蒸餾水溶成100ml，下午1點-2點按各組給藥劑量灌胃給藥，連續給藥4周，給藥量為100.2mg/kg。給藥4周結束後，禁食12小時，股動脈取血，一部分血液用1%肝素抗凝(約4ml)，用於血液流變學檢測。另一部分血液分離血清用於生化指標的檢測。試驗期間每周稱一次體重，按體重調整給藥量，並測定攝食量。給藥4周分別檢測血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平，實驗結果見表2tableseeoriginaldocumentpage8常規藥用輔料適量__共制___50片_製備工藝同上。結果該處方較前一處方釋放度有所增大，但仍然較小，至24小時釋放度不到80%。(3)按照表5進行表5煙酸與藥用輔料選擇煙酸25.0g阻滯劑0.05g常規藥用輔料適量共制50片製備工藝同上。結果釋放度測定結果為12小時平均釋放度為79.9%，至16小時就己基本釋放完全，釋放速度稍快。(4)按照表6進行表6煙酸與藥用輔料選擇煙酸25.0g阻滯劑22.5g常規藥用輔料適量共制50片製備工藝同上。結果釋放度測定12小時為67.8%，至20小時達80°/。以上。討論該處方釋放度測定結果很好，因此可以確定為可選處方。通過上述實驗方法，將主藥煙酸與阻滯劑的比例進行優化實驗，最後我們確定煙酸與藥用輔料阻滯劑的重量比為1:O.l—l。註上述常規藥用輔料的選擇，按照現有文獻或科技書籍的藥用輔料，進行常規選擇；上述其餘藥用輔料的選擇可以按照現有文獻或科技書籍記載的藥用輔9料選擇，也可以選擇下述優選的藥用輔料藥用輔料阻滯劑為蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯、十八烷醇、聚維酮K30—種或幾種；藥用輔料崩解劑為羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉、羥丙纖維素、澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種或幾種；藥用輔料抗氧劑為氫醌、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、去甲雙氫愈創木酸、對羥基叔丁基茴香醚、二叔丁基對甲苯酚、焦性沒食子酸及其酯、生育酚、苯基-l-奈基胺、卵磷脂中的一種或幾種。四、溶出度與釋放度實驗取本發明藥物組合物，將煙酸與阻滯劑、藥用輔料混合，製成緩釋顆粒；將匹伐他汀或其衍生物、藥用輔料混合，制粒；製備成雙層複方片劑；(上述藥用輔料按照現有技術選擇)。取發明複方煙酸緩釋片，照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，採用溶出度測定法(中國藥典2000年版—部附錄XC第一法)裝置，以900ml或1000ml0.5%十二烷基硫酸鈉的磷酸二氫鈉溶液(取十二烷基硫酸鈉5g、氫氧化鈉0.2g，用0.01mol/L磷酸二氫鈉溶液溶解並稀釋至近1000ml，用lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0，並加水至1000ml以下同)為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。匹伐他汀或其衍生物溶出度經45分鐘時，取溶液5ml，並及時在操作容器中補充相同溫度的0.5%十二垸基硫酸鈉的磷酸二氫鈉溶液5ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取匹伐他汀或其衍生物對照品適量，精密稱定，加流動相超聲處理使溶解並稀釋成每lml中含匹伐他汀或其衍生物20嗎的溶液，作為對照品溶液。分別精密量取對照液和供試液各20^1注入液相色譜儀，照含量測定項下方法測定，按外標法計算每片的溶出量。溶出度應大於70%，應符合規定。煙酸釋放度經2小時、6小時、12小時、20小時時，分別取溶液5ml，濾過，並及時在操作容器中補充相同溫度的0.5。/。十二垸基硫酸鈉的磷酸二氫鈉溶液5ml。分別量取續濾液lml置25ml量瓶或50ml量瓶中，加0.5%十二烷基硫酸鈉的磷酸二氫鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另稱取煙酸對照品適量，用0.5%十二烷基硫酸鈉的磷酸二氫鈉溶液製成每lml中含煙酸20叱的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在262nm波長處分別測定吸收度，按二者吸收度的比值計算出每片在不同時間的釋放量。本發明複方煙酸緩釋片每片在2小時、6小時、12小時、20小時時，煙酸的釋放度應分別為15%—35%、35%—60%、60%—80%、80%以上，均應符合規定。同理按照上述製備方法和分析方法，將製備的藥物組合物進行研究，也符合上述要求。實驗結論通過上述溶出度和釋放度的研究表明，本發明藥物組合物符合每天服用一次的耍求，具有科學意義。五、製備實施例實施例1煙酸與匹伐他汀重量比250:1，組成藥物組合物，治療血脂異常；組合物為原料製備成製劑，治療血脂異常。實施例2煙酸與匹伐他汀鈣重量比375:1，組成藥物組合物，治療血脂異常；組合物為原料製備成製劑，治療血脂異常。實施例3煙酸與匹伐他汀鈣重量比500:1，組成藥物組合物，治療血脂異常；組合物為原.料製備成製劑，治療血脂異常。實施例4煙酸與匹伐他汀重量比750:1，組成藥物組合物，治療血脂異常；組合物為原料製備成製劑，治療血脂異常。實施例5煙酸與匹伐他汀鈣重量比1000:1，組成藥物組合物，治療血脂異常；組合物為原料製備成製劑，治療血脂異常。實施例6煙酸與匹伐他汀重量比1500:1，組成藥物組合物，治療血脂異常；組合物為原料製備成製劑，治療血脂異常。實施例7煙酸與匹伐他汀鈣重量比2000:1，組成藥物組合物，治療血脂異常；組合物為原料製備成製劑，治療血脂異常。上述實施例1—7中製劑藥用輔料的選擇可以按照現有文獻或科技書籍記載的藥用輔料選擇，也可以選擇下述優選的藥用輔料藥用輔料阻滯劑蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯、十八烷醇、聚維酮K30—種或幾種；藥用輔料崩解劑羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉、羥丙纖維素、澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種或幾種；藥用輔料抗氧劑為氫醌、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、去甲雙氫愈創木酸、對羥基叔丁基茴香醚、二叔丁基對甲苯酚、焦性沒食子酸及其酯、生育酚、苯基-l-奈基胺、卵磷脂中的一種或幾種。上述實施例l一7的製劑製備方法，可以按照現有文獻記載的方法製備，也可12以按照下述方法製備匹伐他汀或其衍生物過篩，藥用輔料包括崩解劑等分別過篩，稱取粘合劑置容量瓶中，加乙醇溶液，攪拌溶解，定容，取已經預處理的主藥、輔料以等量遞加混合均勻，並過篩得混合粉，在混合粉中加入粘和劑，混合均勻，製成軟材，制粒、乾燥、整粒、混合，得到匹伐他汀或其衍生物顆粒；稱取阻滯劑融化，稱取煙酸、藥用輔料混合均勻，加入己融化的阻滯劑中，攪拌混合均勻，制粒、乾燥、整粒、混合，得到煙酸顆粒；取上述顆粒，製備成製劑。實施例8取匹伐他汀或其衍生物2克、藥用輔料，混勻；稱取阻滯劑蜂蠟50克融化，稱取煙酸500克、常規藥用輔料混合均勻，加入已融化的阻滯劑中，攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。實施例9取匹伐他汀或其衍生物1克、藥用輔料，混勻；稱取阻滯劑氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、聚維酮K30共500克融化，稱取煙酸500克、常規藥用輔料混合均勻，攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。實施例10取匹伐他汀或其衍生物1克、藥用輔料，混勻；稱取阻滯劑硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、聚維酮K30共2000克融化，稱取煙酸2000克、常規藥用輔料混合均勻攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。實施例11取匹伐他汀或其衍生物1克、藥用輔料，混勻；取阻滯劑硬脂酸共450克融化，稱取煙酸1000克、常規藥用輔料混合均勻，加入已融化的阻滯劑中攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。實施例12取匹伐他汀或其衍生物1克、藥用輔料，混勻；稱取阻滯劑硬脂酸共375克融化，稱取煙酸750克、常規藥用輔料混合均勻，加入已融化的阻滯劑中；攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。實施例13取匹伐他汀或其衍生物2克、藥用輔料，混勻；稱取阻滯劑硬脂酸、聚維酮K30共225克融化，稱取煙酸1000克、常規藥用輔料混合均勻，加入已融化的阻滯劑中，攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。實施例14取匹伐他汀或其衍生物1克、藥用輔料，混勻；稱取阻滯劑硬脂酸、聚維酮K30共800克融化，稱取煙酸2000克、常規藥用輔料混合均勻，加入己融化的阻滯劑中，攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。實施例15取匹伐他汀或其衍生物1克、藥用輔料，混勻；稱取阻滯劑蜂蠟100克融化，稱取煙酸375克、常規藥用輔料混合均勻，加入已融化的阻滯劑中，攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。實施例16取匹伐他汀或其衍生物1克、藥用輔料，混勻；稱取阻滯劑硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、聚維酮K30共1000克融化，稱取煙酸1500克、常規藥用輔料混合均勻攪拌混合均勻；取上述原料製備成製劑，用於治療血脂異常。注:本發明所要求保護的具體技術方案，不限於上述實施例所表達的技術方案的具體組合。權利要求1、一種治療血脂異常的藥物組合物，藥物組合物中包括有效成分和藥用輔料，其特徵在於有效成分為煙酸和匹伐他汀或其衍生物組成，煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為250-2000∶1。2、根據權利要求l所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為250:1。3、根據權利要求l所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為375:1。4、根據權利要求1所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為500:1。5、根據權利要求1所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為750:1。6、根據權利要求1所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為1000:1。7、根據權利要求1_5任一項所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，其中有效成分匹伐他汀衍生物為匹伐他汀鈣。8、根據權利要求1所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，其中藥用輔料包括阻滯劑。9、根據權利要求7所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，其巾煙酸與藥用輔料阻滯劑的重量比為hO.l—l。10、根據權利要求7所述的一種治療血脂異常的藥物組合物，其中藥用輔料阻滯劑為蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯、十八烷醇、聚維酮K30—種或幾種。全文摘要本發明公開了一種治療血脂異常的藥物組合物，藥物組合物中包括有效成分和藥用輔料，其特徵在於有效成分為煙酸和匹伐他汀或其衍生物組成，煙酸與匹伐他汀或其衍生物的重量比為250-2000∶1；藥用輔料包括阻滯劑，其中煙酸與阻滯劑的重量比1∶0.1-1；本發明通過藥效學篩選實驗確定組合物有效成分的，本發明藥物組合物和製劑具有很好的治療血脂異常的作用。文檔編號A61P3/06GK101559058SQ20081010416公開日2009年10月21日申請日期2008年4月16日優先權日2008年4月16日發明者威姜,李志剛,李若民,米長江,鄯惠珍,金治剛,群顧申請人:北京本草天源藥物研究院