複方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其製備方法
2024-01-28 13:49:15
專利名稱：複方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體是複方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其製備方法。
技術背景複方阿司匹林片(解熱止痛片、正痛片、止痛片、APC)含有阿司匹林、非那西丁和咖啡因，是一組方確定並廣泛應用的解熱鎮痛藥，用於發熱、頭痛、神經痛、牙痛、 月經痛、肌肉痛、關節痛。其中阿司匹林和非那西丁均具有解熱鎮痛作用，能抑制下丘腦前列腺素的合成和釋放，恢復體溫調節中樞感受神經元的正常反應性而起退熱鎮痛作用；阿司匹林還通過抑制外周前列腺素等的合成起鎮痛、抗炎和抗風溼作用，阿司匹林還有抑制血小板聚集作用；咖啡因為中樞神經興奮藥，能興奮大腦皮層，提高對外界的感應性，並有收縮腦血管，加強前兩藥緩解頭痛的效果。
以往複方阿司匹林片均採用常規的輔料組成，並用傳統工藝製備(顧學裘主編， 藥物製劑註解)。輔料多採用澱粉、酒石酸或枸櫞酸、滑石粉等傳統輔料，生產中多採用槽型混合機制軟材、搖擺顆粒機制粒、箱式乾燥箱乾燥。近年來，藥品生產企業經過GMP改造後， 設備已經更新，再採用常規的輔料已不能適應新設備的要求；再有由於阿司匹林、非那西丁和咖啡因三者混合後會產生低共熔現象，雖然制粒時採取阿司匹林單獨制粒、非那西丁和咖啡因一起混合制粒的辦法，但採用常規的輔料製得的阿司匹林的單獨顆粒再與非那西丁和咖啡因的混合顆粒混合後，在壓片時仍會產生黏衝現象，導致片劑外觀不合格，而且產品脆碎度經常不合格；還有製得的複方阿司匹林片質量不穩定，產品的脆碎度不好，貯存期間游離水楊酸超出標準規定而導致產品不合格。
複方阿司匹林片生產中黏衝和產品貯存期間游離水楊酸超標是藥品生產企業多年來的一個難題，為此許多人開展了含有阿司匹林製劑的相關工藝和質量研究工作。白寅娟等用正交設計法探討了複方乙醯水楊酸片的最佳生產工藝(黑龍江醫藥，2006. 1)，得出了最佳工藝條件為賦形劑用量O. 02g、漿糊濃度22%、漿糊用量40g、溼混時間15分鐘，但該條件採用22%的漿糊，生產難以操作；萬先倫等應用聚乙烯吡咯烷酮製備複方乙醯水楊酸片(貴州醫藥，2007. 9)，該法用16%的聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制粒；饒光玲等用聚乙二醇製備複方乙醯水楊酸片(貴陽醫學院學報，2009. 1)，以18%、20%聚乙二醇4000乙醇液制粒，後二者均為採用試驗室儀器設備製備，不適於工業化大規模生產，況且聚乙二醇 4000的凝點僅為50 54°C， 在壓片過程中，很易熔化，反而加重了黏衝現象。目前這些研究結果，很難應用於大規模生產。發明內容
在複方藥物中，當各藥物成分組成確定後，輔料的篩選和組成尤為重要，其不僅關係到製劑能否實現，更影響到藥品質量甚至療效。因而，本發明重點篩選了複方阿司匹林片的主要輔料和組成及其製備方法。
本發明通過篩選主要輔料和優化輔料組成以及製備方法的改進，成功地解決了複方阿司匹林片生產過程中黏衝、碎片和游離水楊酸超標的問題。
本發明製備和檢驗複方阿司匹林片時，採用的設備和儀器如下HLSG250型溼法制粒機、YK-160型搖擺式顆粒機、FLB-120型沸騰乾燥制粒機、HD-800A型多向運動混合機、 ZP45A型旋轉式壓片機、BE-TH-225D3型微電腦恆溼恆溫試驗箱、FT-2000型脆碎度檢查儀、 ZB-1C型智能崩解儀。
輔料篩選過程中，基於對藥學知識的認識並參照有關文獻，篩選了輔料包括枸櫞酸、澱粉、二氧化矽、滑石粉、輕質液體石蠟、β-環糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮 Κ30、微晶纖維素、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉。
試驗中探討了多種試驗條件。黏合劑選擇用12% 18%澱粉糊作阿司匹林單獨顆粒以及非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑；用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑；用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑。外加輔料及潤滑劑選擇用二氧化矽作潤滑劑；用滑石粉作潤滑劑；用潤有輕質液體石蠟的滑石粉作潤滑劑；內外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑，內、外加澱粉，外加預膠化澱粉，外加4% 12%微晶纖維素，外加4%澱粉與4%微晶纖維素。制粒工藝選擇採用溼法制粒機混料、搖擺式顆粒機制粒、沸騰乾燥制粒機制粒乾燥顆粒；採用沸騰乾燥制粒機一步制粒。
試驗發現，用12% 18%澱粉糊作阿司匹林單獨顆粒以及非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時黏衝；採用文獻方法用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，壓片時黏衝較重；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，用12% 18%澱粉糊作非那西丁與咖啡因的混合顆粒的黏合劑，壓片時黏衝減輕；用12% 18%澱粉糊作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，用 5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時黏衝減輕； 用5% 15%的聚乙烯吡 咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑， 用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時無黏衝現象，製得的片子外觀光滑美觀。用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，聚乙烯吡咯烷酮Κ30的濃度5%時，製得的顆粒細粉過多，濃度15%時，製得的顆粒又過于堅硬，以10%濃度較好；聚乙烯吡咯烷酮Κ30乙醇溶液的乙醇濃度30 %時，含水量過多，不易乾燥，濃度70 %時，顆粒又疏鬆，細粉太多，以50 %濃度較好；用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑，5%的濃度時，製得的顆粒過於鬆散，細粉太多，用15%的濃度時，製得的顆粒又過于堅硬，採用 10%濃度較好。用滑石粉作潤滑劑，黏衝現象較重；用二氧化矽作潤滑劑，改變不了黏衝現象；用潤有輕質液體石蠟的滑石粉作潤滑劑，黏衝現象加重；內外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑，可以改變黏衝，又有利於崩解和溶出，採用3 %較好；外加澱粉、外加預膠化澱粉，對於改變黏衝有一定作用；外加4% 12%微晶纖維素，黏衝現象隨其用量增加顯著減輕，採用8%較好；外加4%澱粉與4%微晶纖維素不如單加微晶纖維素好。採用溼法制粒機混料、搖擺式顆粒機制粒、沸騰乾燥制粒機乾燥製備阿司匹林的單獨顆粒以及非那西丁和咖啡因的混合顆粒，製得的顆粒壓片時黏衝；採用採用溼法制粒機混料、搖擺式顆粒機制粒、沸騰乾燥制粒機乾燥製備阿司匹林的單獨顆粒，採用沸騰乾燥制粒機一步製備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，壓片時黏衝減輕；採用沸騰乾燥制粒機一步製備阿司匹林的單獨顆粒，採用採用溼法制粒機混料、搖擺式顆粒機制粒、沸騰乾燥制粒機乾燥製備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，壓片時黏衝減輕；採用沸騰乾燥制粒機一步製備阿司匹林的單獨顆粒以及非那西丁和咖啡因的混合顆粒，壓片時無黏衝現象。
優化的條件如下，用10%聚乙烯吡咯烷酮K3050%乙醇溶液作黏合劑經沸騰乾燥制粒機一步製備阿司匹林的單獨顆粒；用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經沸騰乾燥制粒機一步製備非那西丁和咖啡因的混合顆粒；內外加總量為3%十二烷基硫酸鈉；外加 8%微晶纖維素。採用10%聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑經沸騰乾燥制粒機一步製備阿司匹林的單獨顆粒，可使阿司匹林表面包裹一層聚乙烯吡咯烷酮，增加了阿司匹林的穩定性，同時又有助於藥物崩解和溶出；採用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經沸騰乾燥制粒機一步製備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，可使非那西丁和咖啡因表面包裹一層羥丙甲纖維素，避免了阿司匹林和非那西丁、咖啡因三者直接接觸而導致的低共熔現象，製得的顆粒細小、整齊，有利於壓片，同時又有助於藥物崩解和溶出。加入十二烷基硫酸鈉可促進崩解和藥物溶出，並起到潤滑助流作用，防止黏衝。採用微晶纖維素可增加可壓性，並有助流作用，使壓得的片子表面光滑美觀。
採用上述優化的條件，經放大生產驗證可行。生產上用ΖΡ45Α型旋轉式壓片機壓片，每分鐘25 28轉，每分鐘產2250 2520片，連續生產80萬片複方阿司匹林片再無黏衝現象，質量符合衛生部部頒標準WSr65 (B) -89和中國藥典2005年版二部標準，產品質量穩定，貯存期間產品質量無變化。
按中國藥典2005年版附錄《藥物穩定性試驗指導原則》和衛生部部頒標準 WSr65 (B) -89和中國藥典2005年版二部標準，對按實施例1所述條件製得的連續三個批號的產品進行了穩定性加速試驗和長期試驗，並與對照例製得的樣品和市售品做了比較。
1、檢查標準衛生部部頒標準WS1IS (B)-89和中國藥典2005年版二部。
2、檢查項目
2.1外觀為白色片。
2. 2游離水楊酸< 0.4%。
2. 3 脆碎度<1%。
2. 4崩解時限符合規定
2. 5含量每片含阿司匹林(C9H8O4)與非那西丁(CltlH13NO2)均應為標不量的95. O 105. 0% ;含咖啡因(C8H10N4O2 · H2O)應為標示量的90. O 110. 0%。
3、試驗樣品
3.1按實施例1所述條件製得的三批樣品，批號090801、090802、090803。
3. 2對照例製得的樣品，批號S090701。
3. 3從藥店購得的市售品，批號090702。
4、試驗條件
4.1加速試驗按市售包裝，在溫度30°C ±2°C，相對溼度60% ±5%的條件下放置 6個月。在試驗期間第I個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩定性檢查項目檢測， 並與O月比較。
4. 2長期試驗按市售包裝，在溫度25 V ±2°C，相對溼度60 % ±10%的條件下放置，分別於O個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月末取樣一次，按穩定性檢查項目檢測，並與O月 比較。
5、試驗結果穩定性加速結果見表I,穩定性長期試驗結果見表2。
表I穩定性加速試驗結果
時間 (月)游離水楊酸脆碎度 (%)崩解含量(相當於標示量的%)批號性狀時限 (分)阿司匹林非那西丁咖啡岡090801O白色片符合規定O. 0442.599.999.199.1I白色片符合規定O. 0472.799.499.298.92白色片符合規定O. 0582.998.898.998.73白色片符合規定O. 063.598.598.798.6·6白色片符合規定O. 083.898.698.598.4O白色片符合規定O. 052.4101.1101.1101.2I白色片符合規定O. 0582.5100.9100.7100.90908022白色片符合規定O. 062.8101.0100.5100.93白色片符合規定O. 073.299.9100.6100.76白色片符合規定O. 083.699.699.7100.4O白色片符合規定O. 062.699.1100.799.2I白色片符合規定O. 072.799.2100.598.90908032白色片符合規定O· 083.198.9100.298.63白色片符合規定0.093.398.799,998.76白色片符合規定O. 0953.798.699.498.4O白色片符合規定0.65. 699.199.199.7對照例I白色片符合規定0.635.798.898.899.3樣品2白色片符合規定0.76.198.298.599· IS0907013白色片符合規定O. 746.997.598.398.86微粉白色片不符合規定0.87.996.498.498.2O白色片符合規定0.85.998.197.997.1市售品 090702I白色片符合規定O. 836.496· 397.697· O2白色片不符合規定0.97.295.297.596.63微粉白色片不符合規定O. 987.894.596.396.36微粉白色片不符合規定1.49.894.196.196.1
表2穩定性長期試驗結果
權利要求
1.複方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其製備方法，該輔料組成含有黏合劑、潤滑劑、助流劑。
2.如權利要求1所述，篩選的輔料範圍是枸櫞酸、澱粉、二氧化矽、滑石粉、輕質液體石蠟、β_環糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮Κ30、微晶纖維素、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素、十~■燒基硫酸納。
3.如權利要求1所述，篩選的主要輔料組成及其濃度或用量範圍是，用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作黏合劑製備阿司匹林的單獨顆粒，用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑製備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，內外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑，外加4% 12%微晶纖維素。
4.如權利要求1所述，優選的主要輔料組成及其濃度或用量範圍是，用10%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑製備阿司匹林的單獨顆粒，用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑製備非那西丁和咖啡因的混合顆粒；內外加總量為3%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑；外加8%微晶纖維素。
5.如權利要求1所述，用10%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑經沸騰乾燥制粒機於50°C —步製備阿司匹林的單獨顆粒，用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經沸騰乾燥制粒機於60°C—步製備非那西丁和咖啡因的混合顆粒。
全文摘要
本發明涉及複方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其製備方法。該輔料組成含有黏合劑、潤滑劑、助流劑，具體是用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作黏合劑經沸騰乾燥制粒機於50℃一步製備阿司匹林的單獨顆粒，用5％～15％羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經沸騰乾燥制粒機於60℃一步製備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，內外加總量為1％～5％十二烷基硫酸鈉，外加4％～12％微晶纖維素。通過篩選主要輔料和優化工藝條件，解決了複方阿司匹林片壓片時黏衝、碎片、貯存期間游離水楊酸超標的問題。
文檔編號A61K31/167GK102988372SQ20111027062
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月13日 優先權日2011年9月13日
發明者管小明 申請人:廣東九明製藥有限公司