一種血液相容性材料及其製備方法
2024-04-11 09:33:05
專利名稱：一種血液相容性材料及其製備方法
技術領域：
本發明涉及仿生性生物醫用材料，具體涉及一種血液相容性材料及其製備方法。
背景技術：
在生物醫用材料的應用方面，有相當多的器件必須與血液直接接觸，例如各種體 外循環系統、介入治療系統、人工血管和人工心瓣等人工臟器。利用生物學原理設計製造仿 生材料是生物材料領域研究的主要方向。現代生物學研究表明，在正常的生理條件下，生物膜總是以液晶態的雙層相結構 存在，具體到人體血管內膜，宏觀上看血管內膜是極其光滑的，微觀上則呈現複合流體鑲嵌 模型結構。可以說，血管液晶態內膜的有序、流動宏觀光滑、微相分離等特性是其表現出優 良抗凝血性能的重要原因。因此，從仿生設計角度出發，模仿血管內膜的有序流動結構，在 材料表面形成液晶態，從而降低材料表面與血液之間的界面張力，提高血液相容性，有望獲 得具有抗凝血活性的生物材料。暨南大學的周長忍等曾製備了不同種類的聚合物/液晶複合膜來改善材料的血液相容性，並取得一定成效(中國專利說明書CN1072021C)。然而，若將這類複合材料用於 製造人工器官及其它與血液直接接觸的生物材料時還存在以下不足之處1、複合材料的抗凝血性能與人工器官的抗凝血性能比較還未達到理想狀態，致使 材料與血液接觸時仍存在血栓生成的現象；2、材料表面還未達到血管內膜所具備的性能，與人體組織界面之間的生物相容性 性還存有一定差距，材料表面液晶疇的調控仍需改進；3、由於聚合物/液晶複合膜製備過程中選用的是小分子液晶，而小分子液晶在模 擬體液環境中存在流失現象，致使複合膜及其塗層的抗凝血性能有所下降。儘管目前所研製的聚合物/液晶複合膜能有效改善基質材料的抗凝血性能，但離 理想血液相容性生物材料的要求還有差距。主要原因在於前期對聚合物/液晶複合膜表面 性能改進只限於通過調節小分子液晶含量調控液晶疇的分布，還未能對複合膜的表面拓撲 結構，如液晶微區的尺寸、分布的均一性等進行精確調控；二是小分子液晶疇不夠穩定，受 到外部環境影響會發生變形(包括尺寸和取向性)，致使材料表面液晶態結構發生變化，無 法真正以材料的表面結構形態與血液相容性之間的關係為依據對生物材料進行分子設計。
發明內容
針對現有技術存在的缺陷，本發明的首要目的在於提供一種類似於血管內膜表面 結構形態的大分子液晶/聚合物血液相容性材料。本發明的另一目的是提供上述大分子液晶/聚合物血液相容性材料的製備方法。本發明的目的通過以下的技術方案實現一種血液相容性材料，由大分子液晶和 聚合物組成，所述大分子液晶是將小分子膽留型液晶偶聯於聚含氫矽氧烷分子鏈形成的大 分子偶聯物；所述聚合物是醫用高分子材料。
作為優選，所述小分子膽留型液晶化合物是膽留醇四縮五乙二醇、膽留醇三縮四
乙二醇或膽留醇二縮三乙二醇。作為優選，所述聚含氫矽氧烷分子量為2000 20000，含氫量0. 5 0. 8%。作為優選，所述大分子液晶取代度為0. 2 0. 5。作為優選，所述醫用高分子材料是醫用聚醚型聚氨酯(簡稱PU)或醫用聚氯乙稀 (簡稱PVC)。作為優選，所述醫用聚醚型聚氨酯的分子量250000 350000 ；所述醫用聚氯乙稀 的分子量200000 300000。本發明還提供了上述血液相容性材料的製備方法，包括以下步驟(1)將小分子膽留型液晶和聚含氫矽氧烷分子鏈共混，進行偶聯反應，得到大分子 液晶；(2)將大分子液晶與醫用高分子材料溶於共溶劑中，配成混合液；將混合液進行 溶劑相分離，減壓乾燥，製備成液晶/聚合物複合膜；或者(3)將大分子液晶與醫用高分子材料溶於共溶劑中，配成混合液；將混合液採用 表面塗覆方法固定於與血液接觸的醫療器械及製品表面，熱風乾燥，形成仿生塗層。作為優選，步驟(1)中，所述偶聯反應溫度控制在50 55°C，反應時間10_15h。所述偶聯反應的具體的步驟可參考現有的大分子液晶的製備方法，對於本發明， 偶聯反應的一般過程為稱取聚含氫矽氧烷(PMHS)及膽留醇三縮四乙二醇碳酸酯(CTGC) 溶於純化後的氯仿中，然後加入適量的濃度為0. 的氯鉬酸四氫呋喃溶液作為催化劑，通 乾燥純淨的氮氣30分鐘左右，攪拌加熱回流，溫度控制在50 55°C，反應時間10-15h。，得 淡黃色粘稠液體。產物用蒸餾水清洗數遍，置於真空乾燥箱中乾燥24小時，進一步除雜即 得產物 PMHS-CTGC。作為優選，步驟⑵或(3)中，所述共溶劑為三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或石油醚。作為優選，步驟(2)中，所述混合液的質量濃度為1 5%，待溶液混合均勻後除去 氣泡，大分子液晶和醫用高分子材料的質量比為1 9-4 6，更優選質量比範圍是1 9、 2 8、3 7 或4 6。作為優選，步驟(2)中，製備聚合物/液晶複合膜過程中，溫度控制在20 40°C， 溼度控制在45 75%;所述減壓乾燥是在真空乾燥器中，減壓至5 IOmmHg,乾燥10 18 小時。所述溶劑相分離的具體步驟可參考現有技術，對於本發明，溶劑相分離的一般過 程為稱取聚合物及液晶化合物溶於四氫呋喃溶劑中，配成均一混合溶液。將上述混合液澆 鑄於一固定尺寸的玻璃模板上，採用溶劑蒸發法，在室溫下風乾，然後將初成型的膜材料置 於真空乾燥器中，減壓乾燥，除去殘留溶劑。作為優選，步驟(3)中，所述混合液的質量濃度為0. 5 5%。作為優選，步驟(3)中，所述表面塗覆方法包括噴塗，旋塗或浸漬法，塗層厚度為 200 500 μ m ；所述熱風乾燥的溫度為40-80°C，時間為20 60分鐘。本發明提供的血液相容性材料主要用於製造人工血管、人工肺及血液介入導管等 系列產品及製作其它與血液直接接觸的醫療器械及製品的表面塗層。
本發明的基本原理如下本發明從分子水平模擬生物膜表面液晶態結構特徵，將 前期研究成熟的小分子液晶偶聯於低分子量聚合物主鏈中，製得大分子液晶，然後與醫用 高分子共混形成複合材料，通過調節成膜條件使材料表面相分離程度、液晶疇的形態、尺寸 及分布狀態接近於血管內膜液晶態結構，並實現結構的均一性和穩定性，最終使材料的抗 凝血性能達到人體器官抗凝血性能的要求，並使材料表面與人體組織界面之間的生物相容 性接近人體組織之間的生物相容性，並且能有效避免小分子液晶從複合材料中流失，開發 出一種理想的血液相容性複合材料。此外，通過採用各種表面塗覆技術，將高分子液晶/聚 合物固定於與血液接觸的醫療器械及製品表面，形成具有液晶態結構的仿生塗層，有效改 善如體外循環器件、血液介入導管等系列產品及其它與血液直接接觸的生物製品的血液相 容性，開發出一種高分子液晶/聚合物表面仿生塗層，有效改善其血液相容性。本發明與現有技術相比，具有以下優點1、本發明的血液相容性生物材料具有表面拓撲形態的穩定性，避免了小分子液晶 易流失的現象，表面呈現穩定的類似血管內膜液晶態的結構，且材料表面與人體組織界面 之間的生物相容性接近人體組織之間的生物相容性。該材料製成的複合膜或塗層的溶血率 為1. 3 2. 8%，低於生物材料溶血率要求的5%，PU/PMHS-CTGC複合材料表面無紅細胞黏 附，而PVC/PMHS-CTGC表面的紅細胞形態維持良好。2、本發明提供製備方法，操作簡單易行，可精確調控材料表面相分離程度、液晶疇的尺寸及分布，並且能確保材料，其抗凝血性能基本達到人體器官抗凝血性能的要求，在實 際應用和理論上提供了製備新型血液相容性材料的新方法。3、本發明的材料作為與血液接觸的醫療器件表面的仿生塗層，為改善與血液接觸醫療器件的抗凝血性能提供了一個全新的表面改性技術，具有臨床應用價值。
圖1為聚含氫矽氧烷偶聯膽留醇三縮四乙二醇碳酸酯前後的紅外譜圖；(a) CTGC ； (b) PMHS-CTGC。圖 2PHMS-CTGC 的形態結構圖(37°C )；(a)剪切前(b)剪切後(C)載物臺順時針旋轉90°後。圖3為實施例1所得不同液晶含量PU/PMHS-CTGC複合膜的偏光顯微鏡照片；(a) (e)分別對應液晶含量從10% 50%，間隔10%遞增。圖4為實施例3所得不同液晶含量PVC/PMHS-CTGC複合膜的偏光顯微鏡照片； (a) (e)分別對應液晶含量從10% 50%，間隔10%遞增。
具體實施例方式下面結合實施例，對本發明做進一步地詳細說明，但本發明的實現方式並不局限 於此。所用試劑或材料的商業來源氯鉬酸(AlfaAesar公司)；聚含氫矽氧烷(PMHS) (Aldrich公司)；聚含氫矽氧烷偶聯膽留醇三縮四乙二醇碳酸酯(PMHS-CTGC)，實驗室合成；
醫用級聚氨酯(PU) JM-85，Mw = 270, 000，廣州因特聖公司；醫用級聚氯乙烯(PVC)，Mw = 230, 000，廣州因特聖公司；氯仿(AR)，廣州化學試劑廠；二氯乙烷(AR)，廣州化學試劑廠；三氯乙烷(AR)，廣州化學試劑廠；四氫呋喃(AR)，廣州化學試劑廠。實施例1稱取5g聚含氫矽氧烷，將其溶於40mL純化後的氯仿中。將處理好的膽甾醇三縮 四乙二醇碳酸酯(CTGC)溶於適量氯仿，加入至三口燒瓶中，然後加入2mL濃度為0. 的氯 鉬酸四氫呋喃溶液作為催化劑，通乾燥純淨的氮氣30分鐘，攪拌加熱回流，至50°C時滴加 聚含氫矽氧烷氯仿溶液。整個反應過程在氮氣保護下進行，溫度控制在55°C，反應時間10 小時，得淡黃色粘稠液體。產物用蒸餾水洗數遍，置於真空乾燥箱中乾燥24小時，進一步除 雜即得產物PMHS-CTGC。(其它實施例的PMHS-CTGC依此方法製備)圖1為聚含氫矽氧烷偶聯膽留醇三縮四乙二醇碳酸酯前後的紅外譜圖。如圖所 示，曲線(a)中2166cm-l處Si-H特徵吸收峰在曲線(b)中有所減弱，且在3745cm-l出現 了 Si-C特徵吸收峰，可以判定發生了偶聯反應。同時，在1627cm-l、1742cm-l位置分別出 現了 C-0-C、C = 0吸收峰，也可說明產物中按預期引入了相應的官能團。圖2反應的是PMHS-CTGC在37°C下形態結構觀察的偏光顯微鏡照片，其中(a)未 經剪切力作用的結構；(b)受剪切力作用後的結構；(c)受剪切力作用後，將載物臺順時針 旋轉90°後結構的變化。如圖所示，未受剪切力作用前，PMHS-CTGC在偏光顯微鏡下可觀察 到膽留型液晶特有的彩色油狀紋理結構，這是因為液晶化合物CTGC偶聯至PMHS鏈上之後 液晶的螺距仍位於可見光波長範圍內，樣品對入射光發生選擇反射，呈現出生動的彩虹顏 色。經剪切力作用之後仍可看到彩色條紋結構，且這些條帶明暗相間，走向平行。高分子液 晶由許多取向有序的微區組成，在剪切應力作用下原本各自取向的微區沿著力的方向定向 排列形成均一的取向結構；剪切力停止後，在應力馳豫過程中取向結構有恢復形成微區結 構的傾向。而在旋轉載物臺時，由於相鄰兩條帶中分子鏈的取向方向具有明顯差異，並且與 剪切方向成一個固定夾角θ，折射光發生改變而引起條帶的明暗交替變化。這些現象說明 偶聯反應後與產物主鏈相連的液晶在一定溫度範圍內仍為膽甾相液晶，在剪切力下較易發 生取向。稱取0. 5g大分子液晶PMHS-CTGC及4. 5g醫用級聚氨酯(PMHS-CTGC PU = 1 9)，溶解於18. 7mL經純化蒸餾過的四氫呋喃(AR)中，超聲震蕩使溶質分散均勻，配製 成濃度為3%的均一混合溶液。其他質量比(2 8，3 7,4 6,5 5)的混合溶液依此 配製。將上述混合液澆鑄於一固定尺寸的玻璃模板上，採用溶劑蒸發法，在室溫下風乾，溫 度20 40°C，溼度45 75%。然後將初成型的膜材料置於真空乾燥器中，減壓5mmHg， 乾燥13小時，此時複合膜中的殘留溶劑完全揮發，然後將壓力調至正常大氣壓，在乾燥器 內放置一周，製得本發明的分子液晶/聚合物複合膜。複合膜的溶血率為1.34%。圖3為 利用本例提供的方法所得不同液晶含量PU/PMHS-CTGC複合膜的偏光顯微鏡照片。實施例2稱取2. 4g大分子液晶PMHS-CTGC及2. 4g醫用級聚氨酯(PMHS-CTGC PU =5 5)，溶解於76. 2mL經純化過的二氯乙烷(AR)中，超聲震蕩使溶質分散均勻，配製成濃 度為5%的均一混合溶液。其他質量比(1 9,2 8,3 7,4 6)的混合溶液依此配 制。將上述混合液澆鑄於一固定尺寸的玻璃模板上，採用溶劑蒸發法，在室溫下風乾，溫度 20 40°C，溼度45 75%。然後將初成型的膜材料置於真空乾燥器中，減壓IOmmHg,乾燥 18小時，此時複合膜中的殘留溶劑完全揮發，然後將壓力調至正常大氣壓，在乾燥器內放置 一周，製得本發明的分子液晶/聚合物複合膜。複合膜的溶血率為1.4%。此例複合膜的結 構與實施例1類似。
實施例3
稱取2g大分子液晶PMHS-CTGC及4. 7g醫用級聚氯乙烯(PMHS-CTGC PVC = 3 7)，溶解於44. 7mL經純化過的三氯乙烷(AR)中，超聲震蕩使溶質分散均勻，配製成濃 度為的均一混合溶液。其他質量比(1 9，2 8，4 6，5 5)的混合溶液依此配製。 將上述混合液澆鑄於一固定尺寸的聚四氟乙烯模板上，採用溶劑蒸發法，在室溫下風乾，溫 度20 40°C，溼度45 75%。然後將初成型的膜材料置於真空乾燥器中，減壓IOmmHg, 乾燥15小時，此時複合膜中的殘留溶劑完全揮發，然後將壓力調至正常大氣壓，在乾燥器 內放置一周，製得本發明的分子液晶/聚合物複合膜。複合膜的溶血率為2. 16%。圖4為 利用本例所提供的方法得到的不同液晶含量PVC/PMHS-CTGC複合膜的偏光顯微鏡照片。實施例4稱取0. 5g大分子液晶PMHS-CTGC及2g醫用級聚氨酯(PMHS-CTGC PU = 2 8)， 溶解於70. 3mL經純化過蒸餾過的四氫呋喃(AR)中，超聲震蕩使溶質分散均勻，配製成濃度 為4%的均一混合溶液。其他質量比(1 9,3 7,4 6,5 5)的混合溶液依此配製。 將上述混合液澆鑄於一固定尺寸的聚四氟乙烯模板上，採用溶劑蒸發法，在室溫下風乾，溫 度20 40°C，溼度45 75%。然後將初成型的膜材料置於真空乾燥器中，減壓8mmHg， 乾燥12小時，此時複合膜中的殘留溶劑完全揮發，然後將壓力調至正常大氣壓，在乾燥器 內放置一周，製得本發明的分子液晶/聚合物複合膜。複合膜的溶血率為2.3%。此例複合 膜的結構與實施例1類似。實施例5稱取2g大分子液晶PMHS-CTGC及18g醫用級聚氯乙烯(PMHS-CTGC PVC = 1 9)，溶解於89. 9mL經純化蒸餾過的四氫呋喃(AR)中，超聲震蕩使溶質分散均勻，配製 成濃度為2%的均一混合溶液。其他質量比(2 8，3 7,4 6)的混合溶液依此配製。 將上述混合液室溫下採用噴塗工藝，將PMHS-CTGC/PVC混合液塗覆於體外循環靜脈插管內 外表面，熱風乾燥，溫度40 50°C，乾燥30分鐘。製得本發明的液晶仿生塗層。插管的溶 血率為2.3%。此例複合膜的結構與實施例3類似。實施例6稱取5g大分子液晶PMHS-CTGC及7. 5g醫用級聚氨酯(PMHS-CTGC PU = 4 6)， 溶解於126mL經純化過蒸餾過的四氫呋喃(AR)中，超聲震蕩使溶質分散均勻，配製成濃度 為的均一混合溶液。其他質量比(1 9,2 8,3 7)的混合溶液依此配製。採用浸 漬工藝，室溫下將PMHS-CTGC/PU混合液塗覆於體外循環動脈插管內外表面，熱風乾燥，溫 度50 60°C，乾燥40分鐘。製得本發明的液晶仿生塗層。插管的溶血率為2.1%。上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
權利要求
一種血液相容性材料，其特徵在於由大分子液晶和聚合物組成，所述大分子液晶是將小分子膽甾型液晶偶聯於聚含氫矽氧烷分子鏈形成的大分子偶聯物；所述聚合物是醫用高分子材料。
2.根據權利要求1所述的血液相容性材料，其特徵在於所述小分子膽留型液晶是膽 甾醇四縮五乙二醇、膽留醇三縮四乙二醇或膽留醇二縮三乙二醇；所述聚含氫矽氧烷分子 量為2000 20000，含氫量0. 5 0.8% ；所述大分子液晶取代度為0.2 0.5 ；所述醫用 高分子材料是醫用聚醚型聚氨酯或醫用聚氯乙稀。
3.根據權利要求2所述的大分子液晶/聚合物血液相容性材料，其特徵在於所 述醫用聚醚型聚氨酯的重均分子量250000 350000 ；所述醫用聚氯乙稀的重均分子量 200000 300000。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的血液相容性材料的製備方法，其特徵在於包括以 下步驟(1)將小分子膽留型液晶和聚含氫矽氧烷分子鏈共混，進行偶聯反應，得到大分子液晶；(2)將大分子液晶與醫用高分子材料溶於共溶劑中，配成混合液；將混合液進行溶劑 相分離，減壓乾燥，製備成液晶/聚合物複合膜；或者(3)將大分子液晶與醫用高分子材料溶於共溶劑中，配成混合液；將混合液採用表面 塗覆方法固定於與血液接觸的醫療器械及製品表面，熱風乾燥，形成仿生塗層。
5.根據權利要求4所述的血液相容性材料的製備方法，其特徵在於步驟(1)中，所述 偶聯反應溫度控制在50 55°C，反應時間10 15h。
6.根據權利要求4所述的血液相容性材料的製備方法，其特徵在於步驟⑵或(3) 中，所述共溶劑為三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或石油醚。
7.根據權利要求4所述的血液相容性材料的製備方法，其特徵在於步驟(2)中，所述 混合液的質量濃度為1 5%，待溶液混合均勻後除去氣泡，大分子液晶和醫用高分子材料 的質量比為1:9-4:6。
8.根據權利要求4所述的血液相容性材料的製備方法，其特徵在於步驟(2)中，所述 溶劑相分離的溫度控制在20 40°C，溼度控制在45 75% ；所述減壓乾燥是在真空乾燥 器中，減壓至5 IOmmHg,乾燥10 18小時。
9.根據權利要求4所述的血液相容性材料的製備方法，其特徵在於步驟(3)中，所述 混合液的質量濃度為0. 5 5%。
10.根據權利要求4所述的血液相容性材料的製備方法，其特徵在於步驟(3)中，所 述表面塗覆包括噴塗，旋塗或浸漬法，塗層厚度為200 500 μ m ；所述熱風乾燥的溫度為 40 80°C，時間為20 60分鐘。
全文摘要
本發明涉及仿生材料，具體涉及一種血液相容性生物材料及其製備方法。該材料由大分子液晶和聚合物組成，所述大分子液晶是將小分子膽甾型液晶偶聯於聚含氫矽氧烷分子鏈形成的大分子偶聯物；所述聚合物是醫用高分子材料。其製備方法是首先將小分子膽甾型液晶和聚含氫矽氧烷分子鏈進行偶聯反應，得到大分子液晶；再將大分子液晶與醫用高分子溶於共溶劑中，配成混合液；然後將混合液通過溶劑相分離法製備成液晶/聚合物複合膜或者採用表面塗覆方法固定於與血液接觸的醫療器械及製品表面，形成仿生塗層。本發明的材料具有類似生物膜及血管內膜表面的液晶態結構，具有優良的抗凝血性能，並且能有效避免小分子液晶從複合材料中流失。
文檔編號A61L29/12GK101797401SQ20091019394
公開日2010年8月11日 申請日期2009年11月17日 優先權日2009年11月17日
發明者周長忍, 屠美, 曾戎, 趙劍豪 申請人:暨南大學