納米抗菌材料與抗凝組分的組合物及其等離子體製備方法
2024-04-15 14:50:05
1.本發明屬於醫用材料領域,具體涉及一種納米抗菌材料與抗凝組分的組合物及其等離子體製備方法。
背景技術：
2.對於需要長期與血液接觸的醫療器械來說，既要降低血栓的形成，又要防止細菌的感染，因此，製備具有抗菌抗凝血功能的組合物具有極其重要的意義。將無機抗菌材料與經典抗凝組分-肝素相結合是一種最為常見的策略，如中國專利201410103079.0抗菌抗凝血高分子材料及其製備方法和應用，公開了一種包含聚合物基體材料、一氧化氮供體物質、親水性材料和抗菌劑的高分子材料。在此基礎上，還可以加入季銨鹽抗菌劑來提升抗菌性能。日本專利jph10152579a antithrombogenic composition to which antimicrobial property is imparted公開了一種可用於血液透析膜、血漿分離膜、人工肺用膜材料、片狀肺用片狀材料的含有(a)脂溶性粘多糖和(b)銀和沸石的組合物，該組合物能夠容易地賦予作為基材的聚合物抗血栓形成性和抗菌性，該抗血栓和抗菌組合物包括(a)(a1)粘多糖如肝素(金屬鹽)與(a2)季銨離子如式(r1-r3各自為1-12c烷基、6-12c芳基、7-20c芳烷基；r4為1-25c烷基)的離子絡合物(例如，a1:a2重量比為40:1:1:4的離子絡合物)和(b)無機抗菌劑例如銀抗菌劑或抗菌玻璃作為基本成分。該組合物通常通過混合法、塗布法等添加到如血漿分離膜的基材中。考慮到肝素的生物活性，若採用磷酸膽鹼作為抗凝組分時，如何將無機抗菌材料與其構成抗菌抗凝組合物是一個需要解決的技術問題。
技術實現要素：
3.現有技術中沒有涉及將納米無機抗菌材料與磷酸膽鹼結合構建抗菌抗凝血組合物及其製備方法。針對現有技術存在的問題，本發明的目的在於提出一種納米無機抗菌材料與磷酸膽鹼組分的組合物及其等離子體製備方法。
4.本發明是利用大氣壓等離子體處理含有金屬鹽、磷醯膽鹼、有機矽季銨鹽的混合物，使得有機矽與磷醯膽鹼形成聚合物，在將單體聚合的同時，利用等離子體中的電子將金屬鹽還原金屬納米顆粒，這種無機抗菌納米顆粒包裹在聚合物的網絡中，既可實現納米材料的抗菌性能，又降低納米材料進入人體的可能性。而且，該組合物可以賦予作為醫用材料的抗凝血特性和抗菌抑菌性。
5.本發明一個方面提供一種納米無機抗菌材料與抗凝組分的組合物的等離子體製備方法，包括以下步驟：
6.s1)將金屬鹽、磷醯膽鹼單體、有機矽季銨鹽置於溶劑中，並在分散混合均勻；
7.s2)將步驟s1)所得混合物置於大氣壓等離子體區域下進行處理，並離心取上層清液，即為製備得到的組合物。
8.進一步地，所述的金屬鹽選自銀的無機鹽、鈦的無機鹽或鋅的無機鹽。
9.進一步地，所述的銀的無機鹽選自滷化銀、硝酸銀、硫酸銀；所述的鈦的無機鹽選
自滷化鈦、硫酸鈦、硝酸鈦；所述的鋅的無機鹽選自滷化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅。更進一步地，所述滷化銀選自氯化銀、溴化銀或碘化銀；所述滷化鈦選自氯化鈦、溴化鈦或碘化鈦；所述滷化鋅選自氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅。
10.進一步地，所述的磷醯膽鹼單體選自甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、甲基丙稀醯乙基磺基甜菜鹼、2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、丙烯醯胺乙基磷醯膽鹼、甲基丙烯醯胺乙基磷醯膽鹼、二棕櫚醯磷醯膽鹼、二肉豆蔻醯磷醯膽鹼或二硬脂醯磷醯膽鹼中的至少一種。
11.進一步地，所述的有機矽季銨鹽選自二甲基十二烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]氯化銨、二甲基十二烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]溴化銨、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]氯化銨、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]溴化銨、二甲基十六烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]氯化銨和二甲基十六烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]溴化銨中的至少一種。
[0012]
進一步地，所述的溶劑為含有醇類的水溶液；
[0013]
進一步地，所述的醇類包括乙醇、異丙醇、乙二醇。
[0014]
進一步地，醇類的質量分數為10％～100％；
[0015]
進一步地，所述的金屬鹽、磷醯膽鹼單體以及有機矽季銨鹽以重量比為0.1～0.5：0.5～1.5：1～4的比例混合。
[0016]
進一步地，大氣壓等離子體通過等離子體發生裝置獲得，所述等離子體發生裝置選自介質阻擋放電裝置、等離子體射流裝置、沿面放電裝置。
[0017]
進一步地，等離子體處理時間為10～60min。
[0018]
進一步地，等離子體處理氣體選自空氣、氬氣、氦氣、氮氣中的一種或多種的氣源。
[0019]
進一步地，離心的速度為200rpm～2000rpm。
[0020]
本發明另一個方面提供了一種納米無機抗菌材料與抗凝組分的組合物，所述的組合物通過上述等離子體製備方法獲得。
[0021]
本發明又一個方面提供一種形成抗菌抗凝塗層的製備方法，包括將基材浸入該組合物中，使其在基材表面形成塗層。
[0022]
進一步地，所述形成抗菌抗凝塗層的製備方法還包括進一步固化的步驟。
[0023]
更進一步地，所述固化的方法為將浸泡過上述組合物的基材在20～80℃條件下固化1～24h。
[0024]
本發明又一個方面提供一種形成抗菌抗凝塗層的製備方法，包括將該組合物噴塗在活化後的基材表面，使其形成塗層。
[0025]
進一步地，所述形成抗菌抗凝塗層的製備方法還包括進一步固化的步驟。
[0026]
更進一步地，所述固化的方法為將浸泡過上述組合物的基材在20～80℃條件下固化1～24h。
[0027]
進一步地，所述的基材選自聚合物材料或金屬材料的基材。
[0028]
進一步地，所述的活化為以電暈活化、等離子體活化中的一種處理基材表面。
[0029]
本發明又一個方面提供一種抗菌抗凝塗層，所述抗菌抗凝塗層通過上述製備方法獲得。
[0030]
本發明再一個方面提供了具有上述抗菌抗凝塗層的醫療器械，所述醫療器械選自
血液透析用醫療器械、體外循環用醫療器械、人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工血管、血管支架、體外膜肺氧合裝置、外科手術線和導管。
[0031]
本發明再一個方面提供了具有上述納米無機抗菌材料與抗凝組分的組合物在製備具有抗菌以及抗凝表面的醫療器械中的應用。
[0032]
進一步地，所述醫療器械選自血液透析用醫療器械、體外循環用醫療器械、人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工血管、血管支架、體外膜肺氧合裝置、外科手術線和導管裝置。
[0033]
與現有技術相比，本發明利用大氣壓等離子體在常溫下實現抗菌抗凝血組合物的製備，減少其他化學品的使用，同時有機矽可以對納米抗菌材料形成有效網絡，降低納米材料進入人體的可能性，提升組合物整體的安全性能。
[0034]
本發明獲得的組合物製備方法簡單，且製備速度快。相比於將無機納米材料與聚合物混合，將金屬鹽、磷醯膽鹼、有機矽季銨鹽在溶劑中混合更容易實現三者的均勻，在等離子體的作用下，金屬鹽還原成金屬材料更容易分布在聚合物的網絡結構中。
[0035]
本發明獲得的組合物能夠很容易地附著在基底表面，為基底表面賦予抗菌以及抗凝血的效果。且該組合物方便存儲，為獲得抗凝以及抗菌表面提供了快速且有效的方法。
附圖說明
[0036]
圖1為金屬鹽、磷醯膽鹼、有機矽季銨鹽置於溶劑中的混合物光學顯微鏡照片；
[0037]
圖2為實施例1所製備的抗菌抗凝組合物的光學顯微鏡照片；
[0038]
圖3為未處理的材料表面的血小板粘附的電子顯微鏡照片；
[0039]
圖4為實施例1中所製備的組合物的血小板粘附的電子顯微鏡照片；
[0040]
圖5為實施例1中抑菌圈法測試所製備的組合物的抗菌抑菌效果圖；
[0041]
圖6為實施例2所製備的抗菌抗凝組合物的光學顯微鏡照片。
具體實施方式
[0042]
為了使本發明的上述目的、特徵和優點能夠更加明顯易懂，下面對本發明的具體實施方式做詳細的說明，但不能理解為對本發明的可實施範圍的限定。
[0043]
在本發明的技術方案中，沒有限定等離子體的放電功率，因為不同放電裝置所產生的放電功率有所差異，本領域技術人員可以根據發生裝置、氣體及流量以及待處理樣品的情況來進行對放電功率進行調節，只需要確保在產生效果的同時儘量降低功率，以節約能源和能量消耗。同時，也可以在本發明的基礎上，調節等離子體的產生方式、產生氣壓等條件，以及在放電氣體中添加含氧功能基團等。
[0044]
實施例1
[0045]
將硝酸銀、2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、二甲基十二烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]氯化銨以重量比為0.1：0.5：1的比例混合，並10％的乙醇水溶液中，並在超聲作用下進行分散混合，通過光學顯微鏡進行觀察發現三種組分混合較為均勻，結果如圖1所示。將上述均勻混合物置於大氣壓氬氣等離子體射流區域下進行處理15min後，並以500rpm的速度離心取上層清液，即為製備得到的組合物。圖2所示是所製備組合物的光學顯微鏡照片，可以看到形成的聚合物網絡結構與金屬納米顆粒。
[0046]
按照血小板粘附試驗分析組合物的抗凝血效果，以未處理的聚氯乙烯基材為對照
樣，將以上述製備的組合物浸漬並加熱固化的氯乙烯基材作為測試樣，將兩種樣品浸沒在含有血小板的血漿中，37℃下孵育3小時，然後用戊二醛固定，再用乙醇/水梯度脫水，利用掃描電子顯微鏡觀察血小板在管材表面的粘附情況，結果分別如圖3和圖4所示。可以看到，未經處理的材料表面粘附有大量的血小板，而本方法製備得到的樣品表面則幾乎沒有血小板粘附，說明本技術方案可以製備出具有抗凝功效的組合物。
[0047]
利用經典的抑菌圈法來測試本發明組合物的抗菌抑菌效果，結果如圖5所示。可以看到，本製備方法所得到的組合物可以顯著抑制金黃色葡萄球菌的生長，形成了抑菌圈。從而說明本技術方案可以製備出具有抗菌功效的組合物。
[0048]
實施例2
[0049]
將氯化鋅、2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]氯化銨以重量比為0.2：1：2的比例混合，並30％的乙醇水溶液中，並在超聲作用下進行分散混合，通過光學顯微鏡進行觀察發現三種組分混合較為均勻。將上述均勻混合物置於大氣壓空氣介質阻擋放電等離子體區域下進行處理20min後，並以300rpm的速度離心取上層清液，即為製備得到的組合物。圖6所示是所製備組合物的光學顯微鏡照片，可以看到形成的聚合物網絡結構與金屬納米顆粒。
[0050]
按照血小板粘附試驗分析塗層的抗凝血效果，以未處理不鏽鋼板作為對照樣，以活化後的且浸漬了上述組合物的不鏽鋼板為對照樣，進行抗凝對比。結果表明本發明所得的組合物具有抗凝血效果。同時，利用經典的抑菌圈法來測試塗層的抗菌抑菌效果，結果表明本製備方法的塗層可以顯著抑制大腸桿菌生長。
[0051]
實施例3
[0052]
將硫酸鈦、丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、二甲基十六烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]溴化銨以重量比為0.2：0.6：1.2的比例混合，並40％的乙二醇水溶液中，並在超聲作用下進行分散混合，通過光學顯微鏡進行觀察發現三種組分混合較為均勻。將上述均勻混合物置於大氣壓氮氣沿面放電等離子體區域下進行處理30min後，並以1000rpm的速度離心取上層清液，即為製備得到的組合物。可以看到形成的聚合物網絡結構與金屬納米顆粒。按照血小板粘附試驗分析塗層的抗凝血效果，以未處理中空纖維膜作為對照樣，以活化後的且浸漬了上述組合物的中空纖維膜為對照樣，進行抗凝對比。結果表明本發明所得的組合物具有抗凝血效果。同時，利用經典的抑菌圈法來測試塗層的抗菌抑菌效果，結果表明本製備方法的塗層可以顯著抑制大腸桿菌生長。
[0053]
實施例4
[0054]
將氯化銀、丙烯醯胺乙基磷醯膽鹼、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]溴化銨以重量比為0.3：0.8：2的比例混合，並50％的乙二醇水溶液中，並在超聲作用下進行分散混合，通過光學顯微鏡進行觀察發現三種組分混合較為均勻。將上述均勻混合物置於大氣壓氬氣沿面放電等離子體區域下進行處理25min後，並以800rpm的速度離心取上層清液，即為製備得到的組合物。可以看到形成的聚合物網絡結構與金屬納米顆粒。按照血小板粘附試驗分析塗層的抗凝血效果，以未處理聚氨酯導管作為對照樣，以活化後的且浸漬了上述組合物的聚氨酯導管為對照樣，進行抗凝對比。結果表明本發明所得的組合物具有抗凝血效果。同時，利用經典的抑菌圈法來測試塗層的抗菌抑菌效果，結果表明本製備方法的塗層可以顯著抑制大腸桿菌生長。
[0055]
實施例5
[0056]
將硫酸鋅、丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基矽基)丙基]氯化銨以重量比為0.5：0.8：3的比例混合，並40％的異丙醇水溶液中，並在超聲作用下進行分散混合，通過光學顯微鏡進行觀察發現三種組分混合較為均勻。將上述均勻混合物置於大氣壓氦氣沿面放電等離子體區域下進行處理40min後，並以1500rpm的速度離心取上層清液，即為製備得到的組合物。可以看到形成的聚合物網絡結構與金屬納米顆粒。按照血小板粘附試驗分析塗層的抗凝血效果，以未處理超高分子量聚乙烯縫線作為對照樣，以活化後的且浸漬了上述組合物的超高分子量聚乙烯縫線為對照樣，進行抗凝對比。結果表明本發明所得的組合物具有抗凝血效果。同時，利用經典的抑菌圈法來測試塗層的抗菌抑菌效果，結果表明本製備方法的塗層可以顯著抑制金黃色葡萄球菌生長。