芳香族取代的w-氨基鏈烷酸醯胺和鏈烷酸二醯胺的製作方法

2023-05-30 08:18:21

專利名稱：芳香族取代的w-氨基鏈烷酸醯胺和鏈烷酸二醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物及其鹽 其中R1是2-RA-3-RB-苯基基團、2-RA-4-RC-苯基基團、2-RA-吡啶-3-基基團、3-RA-吡啶-2-基基團或1-RD-吲哚-3-基基團，其中，基團RA和RB中的一個是脂族的或雜環脂族-脂族基團，或者是游離的或脂族、芳脂族或雜芳脂族醚化的羥基，和另一個是氫、脂族基團或游離的或酯化的或醯胺化的羧基，RC是氫，脂族基團，游離的或脂族、芳脂族、雜芳脂族或雜芳基脂族醚化的羥基，或者是未取代的或雜脂族取代的氨基，和RD是脂族，芳脂族或雜脂族基團，基團X1和X2中的一個是羰基，另一個是亞甲基，R2是脂族基團，R3是未取代的或脂族取代的氨基，R4是脂族或芳脂族基團，R5是脂族或環脂族-脂族基團，或者是氫化或未氫化的和/或氧代基取代的雜芳基團，或通過碳原子鍵連的氫化或未氫化的和/或氧代基取代的雜芳基團或雜脂族基團。
本發明還涉及該化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物及其作為藥物活性成分的用途。
上文中的一般概念優選如下文定義脂族基團，例如是低級烷基，羥基低級烷基，低級鏈烷醯氧低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基低級烷氧基低級烷基，游離的或醯胺化的羧基或羧基低級烷基，游離的或酯化的或醯胺化的二羧基低基烷基，游離的或酯化的或醯胺化的羧基(羥基)-低級烷基，低級鏈烷磺醯基低級烷基，或未取代的或N-單-或N，N-二-低級烷基化氨磺醯低級烷基。
游離或脂族、芳脂族、雜環脂族-脂族或雜芳基脂族醚化的羥基是，例如，羥基，低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基低級烷氧基，多滷代低級烷氧基或氰基低級烷氧基；氨基低級烷氧基基團，它是未取代的或N-低級鏈烷醯基化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的或由下述取代基N，N-二取代的氨基低級烷氧基基團由低級亞烷基、羥基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷氧基低級亞烷基取代的，由未取代的或N′-低級鏈烷醯基化的、低級烷氧羰基或低級烷氧低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基化的氮雜低級亞烷基，由氧雜低級亞烷基或由任意的S-氧化的硫雜低級亞烷基取代的；或是未取代的或取代的苯基或吡啶基低級烷氧基，或游離的或醯胺化的羧基或羧基低級烷氧基或四唑基低級烷氧基。
雜脂族基團，例如是未取代的或N-低級鏈烷醯基化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的或N，N-二-取代的氨基低級烷基基團，其中N，N-二取代的氨基低級烷基是由低級亞烷基、羥基、低級烷氧基或低級烷氧低級烷氧低級亞烷基取代的，由未取代的或N′-低級鏈烷醯化的、低級烷氧羰基-或低級烷氧低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基化的氮雜低級亞烷基，由氧雜低級亞烷基或由任意的S-氧化的硫雜低級亞烷基所取代的；或是N-單-或N，N-二-低級烷基化的硫代氨基甲醯基低級烷基基團。
芳脂族或雜脂族基團，例如是未取代的或取代的苯基或吡啶基低級烷基基團。
環脂-脂族基團，是例如環烷基低級烷基，或游離的或酯化的或醯胺化的羧基環烷基低級烷基。
未取代的或脂族取代的氨基，是例如未取代的或N-低級鏈烷醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的氨基。
未取代的或雜脂族取代的氨基，例如是，未取代的或N-低級鏈烷醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的或N，N-雙取代的氨基，其中N，N-二取代的氨基是由低級亞烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷氧羰基或低級烷氧低級烷氧低級亞烷基取代的，由未取代的或N′-低級鏈烷醯化的、低級烷氧羰基或低級烷氧低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基化的氮雜低級亞烷基，由氧雜低級亞烷基或由任選的S-氧化的硫雜低級亞烷基所取代的。
游離的或酯化的或醯胺化的羧基，例如是游離的或脂族或芳脂族醚化的羧基或脂族取代的氨基甲醯基。
苯基、苯基低級烷氧基、吡啶基低級烷基、吡啶基低級烷氧基和氫化或不氫化的和/或氧代基取代的雜芳基的合適的取代基是，例如低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、低級烷氨基、二-低級烷基氨基、滷素和三氟甲基，這些取代基可多達3個，特別是1個或2個，它們可以是相同的或不同的。
氨基是未取代的或N-低級鏈烷醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的或N，N-二取代的氨基，其中N，N-二-取代的氨基是由低級亞烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷氧羰基或低級烷氧低級烷氧低級亞烷基取代的，由未取代的或N-低級烷基化的、N-低級鏈烷醯基化的或低級烷氧羰基或低級烷氧低級烷基-N′-取代的氮雜低級亞烷基，由氧雜低級亞烷基或由任意S-氧化的硫雜低級亞烷基所取代的，這些氨基例如是氨基、低級鏈烷醯氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、未取代的或羥基、低級烷氧基或低級烷氧低級烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基基團，如哌啶子基、羥基哌啶子基、低級烷氧基哌啶子基、低級烷氧低級烷氧哌啶子基、低級烷氧羰基哌啶子基、吡咯烷子基、羥基吡咯烷子基、低級烷氧基吡咯烷子基、低級烷氧基低級烷氧基吡咯烷子基，未取代的或N′-低級烷基化的、N′-低級鏈烷醯基化的或低級烷氧羰基-或低級烷氧基低級烷基-N′-取代的哌嗪子基，如哌嗪子基、N′-低級烷基哌嗪子基、N′-低級鏈烷醯哌嗪子基、N′-低級烷氧羰基哌嗪子基或N′-低級烷氧低級烷基哌嗪子基，未取代的或低級烷基化的嗎啉代基，如嗎啉代或低級烷基嗎啉代，或任選S-氧化的硫代嗎啉代基，如硫代碼啉代、S-氧化硫代嗎啉代或S，S-二氧化硫代嗎啉代。
氨基低級烷基，是未取代的或N-低級鏈烷醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的或N，N-二取代的氨基低級烷基，其中N，N-二取代的氨基低級烷基是由低級亞烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷氧羰基或低級烷氧低級烷氧基低級亞烷基取代的，由未取代的或N-低級烷基化的、N-低級鏈烷醯化的或低級烷氧羰基或低級烷氧基低級烷基-N′-取代的氮雜低級亞烷基，由氧雜低級亞烷基或由任選S-氧化的硫雜低級亞烷基所取代的，這些氨基低級烷基是，例如氨基低級烷基，低級鏈烷醯氨基低級烷基，低級烷氨基低級烷基，二-低級烷氨基低級烷基，未取代的或羥基、低級烷氧基或低級烷氧低級烷基取代的哌啶子基-或吡咯烷子基低級烷基，如哌啶子基低級烷基、羥基哌啶子基低級烷基、低級烷氧基哌啶子基低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基哌啶子基低級烷基、低級烷氧羰基哌啶子基低級烷基、吡咯烷子基低級烷基、羥基吡咯烷子基低級烷基、低級烷氧吡咯烷子基低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基吡咯烷子基低級烷基，未取代的或N′-低級烷基化的、N′-低級鏈烷醯化的或低級烷氧羰基-或低級烷氧基低級烷基-N′-取代的哌嗪子基低級烷基，如哌嗪子基低級烷基、N′-低級烷基哌嗪子基低級烷基、N′-低級鏈烷醯基哌嗪子基低級烷基、N′-低級烷氧羰基哌嗪子基低級烷基或N′-低級烷氧基低級烷基哌嗪子基低級烷基，未取代的或低級烷基化的嗎啉代低級烷基，如嗎啉代低級烷基或低級烷基嗎啉代低級烷基，或任意S-氧化的硫代嗎啉代低級烷基，如硫代嗎啉代低級烷基、S-氧化硫代嗎啉代低級烷基或S，S-二氧化硫代嗎啉代低級烷基。
氨基低級烷氧基，是未取代的或N-低級鏈烷醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的、N，N-二取代的氨基低級烷氧基，其中N，N-二取代的氨基低級烷氧基是由低級亞烷基、羥基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷氧基低級亞烷基取代的，由未取代的或N-低級烷基化的、N-低級鏈烷醯化的或低級烷氧羰基-或低級烷氧基低級烷基-N′-取代的氮雜低級亞烷基，由氧雜低級亞烷基或由任意S-氧化的硫雜低級亞烷基所取代的，上述氨基低級烷氧基例如是氨基低級烷氧基，低級鏈醯氨基低級烷氧基，低級烷氨基低級烷氧基，二-低級烷氨基低級烷氧基，未取代的或羥基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基低級烷氧基，如哌啶子基低級烷氧基、羥基吡啶子基低級烷氧基、低級烷氧基哌啶子基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基哌啶子基低級烷氧基、吡咯烷子基低級烷氧基、羥基吡咯烷子基低級烷氧基、低級烷氧基吡咯烷子基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基吡咯烷子基低級烷氧基，未取代的或N′-低級烷基化的、N′-低級鏈烷醯化的或低級烷氧羰基或低級烷氧基低級烷基-N′-取代的哌嗪子基低級烷氧基，如哌嗪子基低級烷氧基、N′-低級烷基哌嗪子基低級烷氧基、N′-低級鏈烷醯哌嗪子基低級烷氧基、N′-低級烷氧羰基哌嗪子基低級烷氧基或N′-低級烷氧基低級烷基哌嗪子基低級烷氧基，未取代的或低級烷基化的嗎啉代低級烷氧基，如嗎啉代低級烷氧基或低級烷基嗎啉代低級烷氧基，或任選的S-氧化的硫代嗎啉代低級烷氧基，如硫代嗎啉代低級烷氧基，S-氧化硫代嗎啉代低級烷氧基或S，S-二氧化硫代嗎啉代低級烷氧基。
任選的S-氧化的低級烷硫基低級烷氧基，例如是低級烷硫基低級烷氧基，低級鏈烷亞磺醯基低級烷氧基或低級鏈烷磺醯基低級烷氧基。
游離或醯胺化的羧基，例如是羧基，氨基甲醯基，低級烷基氨基甲醯基，二-低級烷基氨基甲醯基，未取代的或羥基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基取代的哌啶子基-或吡咯子基-羰基，如哌啶子基羰基、羥基哌啶子基羰基、低級烷氧基哌啶子基羰基、低級烷氧基低級烷氧基哌啶子基羰基、吡咯烷子基羰基、羥基吡咯烷子基羰基、低級烷氧基吡咯烷子基羰基、低級烷氧基低級烷氧基吡咯烷子基羰基，未取代的或N′-低級烷基化的、N′-低級鏈烷醯化的或低級烷氧基羰基或低級烷氧基低級烷基-N′-取代的哌嗪子基羰基，如哌嗪子基羰基、N′-低級烷基哌嗪子基羰基、N′-低級鏈烷醯哌嗪子基羰基、N′-低級烷氧羰基哌嗪子基羰基或N′-低級烷氧基低級烷基哌嗪子基羰基，未取代的或低級烷基化的嗎啉代羰基，如嗎啉代羰基或低級烷基嗎啉代羰基，或任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基，如硫代嗎啉代羰基，S-氧化硫代嗎啉代羰基或S，S-二氧化硫代嗎啉代羰基。
游離的或酯化的羧基，例如是羧基或低級烷氧羰基。
游離的或醯胺化的羧基低級烷氧基，例如是羧基低級烷氧基，氨基甲醯基低級烷氧基，低級烷基氨基甲醯基低級烷氧基，二-低級烷基氨基甲醯基低級烷氧基，未取代的或羥基、低級烷氧基或低級烷氧低級烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基羰基低級烷氧基，如哌啶子基羰基低級烷氧基、羥基哌啶子基羰基低級烷氧基、低級烷氧哌啶子基羰基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧哌啶子基羰基低級烷氧基、吡咯烷子基羰基低級烷氧基、羥基吡咯烷子基羰基低級烷氧基、低級烷氧基吡咯烷子基羰基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基吡咯烷子基羰基低級烷氧基，未取代的或N′-低級烷基化的、N′-低級鏈烷醯化的或低級烷氧羰基-或低級烷氧基低級烷基-N′-取代的哌嗪子基羰基低級烷氧基，如哌嗪子基羰基低級烷氧基、N′-低級烷基哌嗪子基羰基低級烷氧基、N′-低級鏈烷醯基哌嗪子基羰基低級烷氧基、N′-低級烷氧基羰基哌嗪子基羰基或N′-低級烷氧基低級烷基哌嗪子基羰基低級烷氧基，未取代的或低級烷基化的嗎啉代羰基低級烷氧基，如嗎啉代羰基低級烷氧基或低級烷基嗎啉代羰基低級烷氧基，或任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基低級烷氧基，如硫代嗎啉代羰基低級烷氧基、S-氧化硫代嗎啉代羰基或S，S-二氧化硫代嗎啉代羰基低級烷氧基。
游離或醯胺化的羧基低級烷基，例如是羧基低級烷基，氨基甲醯基低級烷基，低級烷基氨基甲醯基低級烷基，二-低級烷基氨基甲醯基低級烷基，未取代的或由羥基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基羰基低級烷基，如哌啶子基羰基低級烷基、羥基哌啶子基羰基低級烷基、低級烷氧基哌啶子基羰基低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基哌啶子基羰基低級烷基、吡咯烷子基羰基低級烷基、羥基吡咯烷子基羰基低級烷基、低級烷氧基吡咯烷子基羰基低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基吡咯烷子基羰基低級烷基，未取代的或N′-低級烷基化的、N′-低級鏈烷醯化的或低級烷氧基羰基或低級烷氧基低級烷基-N′-取代的哌嗪子基羰基低級烷基，如哌嗪子基羰基低級烷基，N′-低級烷基哌嗪子基羰基低級烷基、N′-低級鏈烷醯基哌嗪子基羰基低級烷基、N′-低級烷氧基羰基哌嗪子基羰基或N′-低級烷氧基低級烷基哌嗪子基羰基低級烷基，未取代的或低級烷基化的嗎啉代羰基低級烷基，如嗎啉代羰基低級烷基或低級烷基嗎啉代羰基低級烷基，或任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基低級烷基，如硫代嗎啉代羰基低級烷基、S-氧化硫代嗎啉代羰基低級烷基或S，S-二氧化硫代嗎啉代羰基低級烷基。
游離的或酯化的羧基低級烷基，例如是羧基低級烷基或低級烷氧基羰基低級烷基。
未取代的或N-低級鏈烷醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的氨基，例如是氨基，低級鏈烷醯氨基，低級烷基氨基或二-低級烷基氨基。
游離的或酯化的或醯胺化的二羧基低級烷基，例如是二羧基低級烷基，低級烷氧羰基(羧基)-低級烷基，二-低級烷氧羰基低級烷基，二氨基甲醯基低級烷基，氨基甲醯基(羧基)低級烷基，二-(低級烷基氨基甲醯基)低級烷基或二(二低級烷基氨基甲醯基)低級烷基。
游離或酯化的或醯胺化的羧基(羥基)低級烷基，例如是羧基(羥基)低級烷基，低級烷氧羰基(羥基)低級烷基，氨基甲醯基(羥基)低級烷基，低級烷基氨基甲醯基(羥基)低級烷基或二-低級烷基氨基甲醯基(羥基)低級烷基。
游離的或酯化的或醯胺化的羧基環烷基低級烷基，例如是羧基環烷基低級烷基，低級烷氧羰基環烷基低級烷基，氨基甲醯基環烷基低級烷基，低級烷基氨基甲醯基環烷基低級烷基或二-低級烷基氨基甲醯基環烷基低級烷基。
未取代的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的硫代氨基甲醯基低級烷基，例如是硫代氨基甲醯基低級烷基，N-低級烷基硫代氨基甲醯基低級烷基或N，N-二-低級烷基硫代氨基甲醯基低級烷基。
未取代的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的氨磺醯基低級烷基，例如是氨磺醯低級烷基，低級烷基氨磺醯低級烷基或二-低級烷基氨磺醯低級烷基。
氫化或不氫化的和/或氧代基取代的雜芳基基團，例如是選擇性部分氫化的和/或苯並稠合的5-元氮雜、二氮雜、三氮雜、氧雜二氮雜或四氮雜芳基、或6-元的氮雜或二氮雜芳基基團，如，未取代的或氧代基取代的吡咯烷基例如吡咯烷基或氧代吡咯烷基，咪唑基例如咪唑-4-基，苯並咪唑基例如苯並咪唑-2-基，噁-二唑基例如1，2，4-噁二唑-5-基，吡啶基例如吡啶-2-基，氧代哌啶基，二氧代哌啶基，氧代噻唑基，氧代吡唑啉基，或喹啉基例如喹啉-2-基，或未取代的或N-低級鏈烷醯化的哌啶基，例如1-低級鏈烷醯基哌啶基。
通過碳原子相連的選擇氫化和/或氧代基取代的雜芳基基團取代的低級烷基包括作為選擇氫化的雜芳基基團例如選擇性部分氫化的和/或苯並稠合的5-元的氮雜、二氮雜、三氮雜、氧雜二氮雜或四氮雜芳基基團或6-元的氮雜或二氮雜芳基基團，例如是未取代的或氧代基取代的吡咯烷基低級烷基，例如吡咯烷基低級烷基或氧代吡咯烷基低級烷基，咪唑基低級烷基，苯並咪唑基低級烷基，噁二唑低級烷基，吡啶基低級烷基，氧代哌啶基低級烷基，二氧代哌啶基低級烷基，氧代噻唑基低級烷基，氧代噁唑啉低級烷基或喹啉基低級烷基，還有嗎啉代羰基低級烷基或未取代的或N-低級鏈烷醯化的哌啶基低級烷基，如1-低級鏈烷醯基哌啶基低級烷基。
氨基低級烷氧基，例如是氨基-C1-C7烷氧基，如2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基或5-氨基戊氧基。
氨基低級烷基，例如是氨基-C1-C4烷基，如2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
苯並咪唑基低級烷基，例如是苯並咪唑基-C1-C4烷基，如苯並咪唑基甲基、2-苯並咪唑基乙基、3-苯並咪唑基丙基或4-苯並咪唑基丁基。
氨基甲醯基(羧基)低級烷基，例如是氨基甲醯基(羧基)-C1-C7烷基，特別是氨基甲醯基(羧基)-C2-C7烷基、如2-氨基甲醯基-1-羧基乙基、1-氨基甲醯基-2-羧基乙基、 3-氨基甲醯基-2-羧基丙基或2-氨基甲醯基-3-羧基丙基。
氨基甲醯基(羥基)低級烷基，例如是氨基甲醯基-C1-C4(羥基)烷基，如1-氨基甲醯基-2-羥基乙基。
氨基甲醯基環烷基低級烷基，例如具有3到8，特別是5到7個環原子，例如是氨基甲醯基環戍基、氨基甲醯基環己基或氨基甲醯基環庚基甲基。
氨基甲醯基低級烷氧基，例如是氨基甲醯基-C1-C7烷氧基，如氨基甲醯基甲氧基、2-氨基甲醯基乙氧基、3-氨基甲醯基丙氧基、2-(3-氨基甲醯基)丙氧基、2-氨基甲醯基丙氧基、3-(1-氨基甲醯基)丙氧基、2-(2-氨基甲醯基)丙氧基、2-(氨基甲醯基-2-甲基)-丙氧基、4-氨基甲醯基丁氧基、1-氨基甲醯基丁氧基、1-(1-氨基甲醯基-2-甲基)丁氧基、3-(4-氨基甲醯基-2-甲基)丁氧基，特別是3-氨基甲醯基丙氧基或2-氨基甲醯基-2-甲基乙氧基。
氨基甲醯基低級烷基，例如是氨基甲醯基-C1-C7烷基，如氨基甲醯基甲基、2-氨基甲醯基乙基、3-氨基甲醯基丙基、2-(3-氨基甲醯基)丙基、2-氨基甲醯基丙基、3-(1-氨基甲醯基)丙基、2-(2-氨基甲醯基)丙基、2-(氨基甲醯基-2-甲基)丙基、4-氨基甲醯基丁基、1-氨基甲醯基丁基、1-(1-氨基甲醯基-2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲醯基-2-甲基)丁基，特別是3-氨基甲醯基丙基或2-氨基甲醯基-2-甲基-乙基。
羧基環烷基低級烷基，例如具有3到8個，特別是5到7個環原子，和例如是羧基環戍基-、羧基環己基-或羧基環庚基-甲基。
羧基(羥基)低級烷基，例如是羧基-C1-C7(羥基)烷基，如1-羧基-2-羥基乙基。
羧基低級烷氧基，例如是羧基-C1-C4烷氧基，如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基、2-羧基-2-甲基丙氧基、2-羧基-2-乙基丁氧基或4-羧基丁氧基，特別是羧基甲氧基。
羧基低級烷基，例如是羧基-C1-C4烷基，如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基-丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，特別是羧基甲基。
喹啉基低級烷基，例如是喹啉基-C1-C4烷基，如喹啉基甲基、2-喹啉基乙基或3-喹啉基丙基，特別是喹啉基甲基。
氰基低級烷氧基，例如是氰基-C1-C4烷氧基，如氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙氧基、2-氰基-2-甲基丙氧基、2-氰基-2-乙基丁氧基或4-氰基丁氧基，特別是氰基甲氧基。
例如，氰基-低級烷基是指氰基-C1-C4烷基，如氰基甲基，2-氰基乙基，2-或3-氰基丙基，2-氰基-2-甲基-丙基，2-氰基-2-乙基-丁基或4-氰基丁基，尤其是氰基甲基。
例如，環烷基-低級烷基具有3至8員，尤其是5至7員環，例如其中所述環烷基為環戊基，環己基或環庚基，以及環丙基，環丁基或環辛基。
例如，二(二-低級烷基氨基甲醯基)-低級烷基是指二-(二-C1-C4烷基氨基甲醯基)-C1-C4烷基，如1，2-二(二-C1-C4烷基氨基甲醯基)乙基或1，3-二-(二-C1-C4烷基氨基甲醯基)-丙基，其中C1-C4烷基例如是甲基，乙基或丙基。
例如，二(低級烷基氨基甲醯基)-低級烷基是指二(C1-4烷基氨基甲醯基)-C1-4烷基，如1，2-二(C1-4烷基氨基甲醯基)乙基或1，3-二(C1-C4烷基氨基甲醯基)丙基，其中C1-4烷基例如是甲基，乙基或丙基。
例如，二(氨基甲醯基)-低級烷基是指二(氨基甲醯基)-C1-4烷基，如1，2-二(氨基甲醯基)乙基或1，3-二(氨基甲醯基)丙基。
例如，二羧基-低級烷基是指二羧基-C1-4-烷基，如1，2-二羧基乙基或1，3-二羧基丙基。
例如，二-低級烷基氨基-低級烷氧基是指N，N-二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如2-二甲氨基乙氧基，3-二甲氨基丙氧基，2-二乙基氨基乙氧基，2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基-氨基)乙氧基，尤其是3-二甲基氨基丙氧基。
例如，二-低級烷基氨基-低級烷基是指N，N-二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二乙基氨基乙基，2-(N-甲基-N-乙基-氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基，尤為二甲基氨基甲基。
例如，二-低級烷氧羰基-低級烷基是指二-低級烷氧羰基-C1-4烷基，如1，2-二甲氧羰基乙基，1，3-二甲氧羰基丙基，1，2-二甲氧羰基乙基或1，3-二乙氧羰基丙基。
例如，二-低級烷基氨基是指二-C1-4烷基氨基，如二甲氨基，N-甲基-N-乙基氨基，二乙氨基，N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
例如，二-低級烷基氨基-低級烷氧基是指N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，如2-二甲氨基乙氧基，3-二甲氨基丙氧基，2-二甲氨基丙氧基，2-(二甲氨基-2-甲基)丙氧基或2-(1-二甲氨基-3-甲基)丁氧基，尤為3-二-甲基氨基丙氧基。
例如，二-低級烷基氨基甲醯基是指二-C1-4烷基氨基甲醯基，如二甲基氨基甲醯基，N-甲基-N-乙基氨基甲醯基，二乙基氨基甲醯基，N-甲基-N-丙基氨基甲醯基或N-丁基-N-甲基氨基甲醯基。
例如，二-低級烷基氨基甲醯基(羥基)-低級烷基指二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C7-(羥基)烷基，如1-二甲基氨基甲醯基-或1-二乙基氨基甲醯基-2-羥基-乙基。
例如，二-低級烷基氨基甲醯基環烷基-低級烷基具有3至8員，尤其是5至7員環並且該基團指，例如，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C5-C7環烷基-C1-C4烷基，如二甲基氨基甲醯基環戊基-，二甲基氨基甲醯基環己基-或二甲基氨基甲醯基環庚基-甲基。
二-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基指，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，如2-二甲基氨基甲醯基乙氧基，3-二甲基氨基甲醯基丙氧基，2-二甲基氨基甲醯基丙氧基，2-(二甲基氨基甲醯基-2-甲基)丙氧基或2-(1-二甲基氨基甲醯基-3-甲基)丁氧基，尤為2-二甲基氨基甲醯基乙氧基。
例如，二-低級烷基氨基甲醯基-低級烷基指N，N-二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，如2-二甲基氨基甲醯基乙基，3-二甲基氨基甲醯基丙基，2-二甲基氨基甲醯基丙基，2-(二甲基氨基甲醯基-2-甲基)丙基或2-(1-二甲基氨基甲醯基-3-甲基)丁基，尤指2-二甲基氨基甲醯基乙基。
例如，二-低級烷基氨基磺醯基-低級烷基指N，N-二-C1-C4烷基氨基磺醯基-C1-C4烷基，N，N-二甲基氨基磺醯基-C1-C4烷基，如N，N-二甲氨基磺醯基甲基，(N，N-二甲基氨基磺醯基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基磺醯基)丙基或4-(N，N-二甲基氨基磺醯基)丁基，尤指N，N-二甲基氨磺醯甲基。
例如，二氧代哌啶基-低級烷基是指二氧代哌啶子基-C1-C4烷基，如2，6-二氧代哌啶-1-基甲基，如2-(2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基，或2，6-二氧代哌啶-4-基甲基。
S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基-低級烷氧基是指，例如，S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，如S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基甲氧基，2-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代羰基乙氧基，3-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代羰基丙氧基或1-或2-[4-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代羰基]丁氧基。
例如，S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基-低級烷基是指S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷基，如S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基甲基，2-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代羰基乙基，3-(S，S-二氧代)-硫代嗎啉代羰基丙基或1-或2-[4-(S，S-二氧代)-硫代嗎啉代羰基]丁基。
S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷氧基例如是指S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，如S，S-二氧代硫代嗎啉代甲氧基，2-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代乙氧基，3-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代丙氧基或1-或2-[4-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代]丁氧基。
S，S-二氧代硫代嗎啉代-低級烷基例如是指S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C4烷基，如S，S-二氧代硫代嗎啉代甲基，2-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代乙基，3-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代丙基或1-或2-[4-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代]丁基。
例如，羥基-低級烷氧基是指羥基-C2-C7-烷氧基，尤其是羥基-C2-C4烷氧基，如2-羥乙氧基，3-羥丙氧基或4-羥丁氧基。
例如，羥基-低級烷氧基-低級烷基是指羥基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如2-羥乙氧基甲基，2-(2-羥基乙氧基)乙基，3-(3-羥丙氧基)丙基或4-(2-羥基丁氧基)丁基，尤指2-(3-羥基丙氧基)乙基或2-(4-羥基丁氧基)乙基。
羥基-低級烷基例如是指羥基-C2-C7烷基，尤指羥基-C2-C4烷基，如2-羥乙基，3-羥基丙基或4-羥基丁基。
例如，連同鍵合其游離價碳原子的羥基-低級亞烷基指3-羥基吡咯烷子基或3-或4-羥基哌啶子基。
羥基哌啶子基羰基例如是3-或4-羥基哌啶子基羰基。
羥基哌啶子基羰基-低級烷氧基例如是指羥基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，如3-或4-羥基哌啶子基羰基甲氧基。
羥基哌啶子基羰基-低級烷基例如是指羥基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，如3-或4-羥基哌啶子基羰基甲基。
羥基哌啶子基-低級烷氧基例如是指3-或4-羥基哌啶子基-C1-C4烷氧基，如3-或4-羥基哌啶-4-基甲氧基，2-(3-或4-羥基哌啶子基)乙氧基，3-(3-或4-羥基哌啶子基)-丙氧基或4-(3-或4-羥基哌啶子基)丁氧基。
羥基哌啶子基-低級烷基例如是指3-或4-羥基哌啶子基-C1-4烷基，如3-或4-羥基哌啶-4-基甲基，2-(3-或4-羥基哌啶子基)乙基，3-(3-或4-羥基-哌啶子基)丙基或4-(3-或4-羥基哌啶子基)丁基。
羥基吡咯烷子基羰基-低級烷氧基例如是指羥基吡咯烷子基羰基-C1-4烷氧基，如3-羥基吡咯烷子基羰基甲氧基。
羥基吡咯烷子基羰基-低級烷基例如是指羥基吡咯烷子基羰基-C1-4烷基，如3-羥基吡咯烷子基羰基甲基。
羥基吡咯烷子基-低級烷氧基例如是指3-羥基吡咯烷子基-C1-4烷氧基，如3-羥基吡咯烷子基甲氧基。
羥基吡咯烷子基-低級烷基例如是指3-或4-羥基吡咯烷子基-C1-4烷基，如3-羥基吡咯烷子基甲基。
咪唑基-低級烷基例如是指咪唑基-C1-4烷基，如咪唑甲基，2-咪唑乙基，3-咪唑基丙基或4-咪唑基丁基。
嗎啉代羰基-低級烷氧基例如是指嗎啉代羰基-C1-4烷氧基，如嗎啉代羰基甲氧基，2-嗎啉代羰基乙氧基，3-嗎啉代羰基丙氧基或4-嗎啉代羰基丁氧基。
嗎啉代羰基-低級烷基例如是指嗎啉代羰基-C1-4烷基，如嗎啉代羰基甲基，2-嗎啉代羰基乙基，3-嗎啉代羰基丙基或4-嗎啉代羰基丁基，尤指2-嗎啉代羰基乙基。
嗎啉代-低級烷氧基例如是指嗎啉代-C1-4烷氧基，如嗎啉代甲氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基或4-嗎啉代丁氧基，尤指2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基。
嗎啉代-低級烷基例如是指嗎啉代-C1-4烷基，如嗎啉代甲基，2-嗎啉代羰基乙基，3-嗎啉代丙基或4-嗎啉代丁基，尤指嗎啉代甲基，2-嗎啉代乙基可3-嗎啉代丙基。
嗎啉代-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基例如是指N-(嗎啉代-C1-4烷基氨基甲醯基)-C1-4烷氧基，如尤其是2-嗎啉代乙基氨基甲醯基甲氧基。
低級鏈烷醯基氨基-低級烷基例如是指N-C1-4鏈烷醯基氨基-C1-4烷基，如2-乙醯氧基氨基乙基。
低級鏈烷醯基氨基例如是指N-C1-7鏈烷醯基氨基，如甲醯氨基，乙醯氨基或新戊醯氨基。
低級鏈烷醯基氨基-低級烷氧基優選在高於α位上載有低級鏈烷醯基氨基並且例如是指N-C1-7鏈烷醯基氨基-C1-4烷氧基，如2-甲醯氨基乙氧基，2-乙醯氨基乙氧基或2-新戊醯氨基乙氧基，尤指2-乙醯氨基乙氧基。
低級鏈烷醯基氧基-低級烷氧基優選在高於a位上載有低級鏈烷醯氧基並且例如是指N-C1-7鏈烷醯基氧基-C1-4烷氧基，如4-乙醯氧基丁氧基。
低級鏈烷醯基氧基-低級烷基優選在高於a位上載有低級鏈烷醯氧基並且例如是指N-C1-7鏈烷醯基氧基-C1-4烷基，如4-乙醯氧基丁基。
低級鏈烷醯基哌嗪子基羰基例如是指N-C2-7鏈烷醯基哌嗪子基羰基，如4-乙醯基哌嗪子基羰基。
低級鏈烷醯基哌嗪子基羰基-低級烷氧基例如是指N′-C2-7鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-4烷氧基，如4-乙醯基哌嗪子基羰基甲氧基。
低級鏈烷醯基哌嗪子基羰基-低級烷基例如是指N′-C2-7鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如尤其是指N′-乙醯基哌嗪子基羰基甲基。
低級鏈烷醯基哌嗪子基-低級烷氧基例如是指N′-C2-7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-4烷氧基，如4-乙醯基哌嗪子基甲氧基。
低級鏈烷醯基哌嗪子基-低級烷基例如是指N′-C2-7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-4烷基，如4-乙醯基哌嗪子基甲基。
低級鏈烷醯基哌啶基例如是指N′-C2-7鏈烷醯基哌啶-4-基，如1-乙醯基哌啶-4-基甲基。
低級鏈烷醯基哌啶基-低級烷基例如是指N′-C2-7鏈烷醯基-4-基-C1-4烷基，如尤為2-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙基。
低級鏈烷亞硫醯基-低級烷氧基例如是指C1-7烷基亞硫醯基-C1-4烷氧基，如甲基亞硫醯基甲氧基或3-甲基亞硫醯基-2-羥基丙氧基。
低級鏈烷磺醯基-低級烷氧基例如是指C1-7烷基磺醯基-C1-4烷氧基，如甲基磺醯基甲氧基或3-甲磺醯基-2-羥基-丙氧基。
低級鏈烷磺醯基-低級烷基例如是指C1-7烷基磺醯基-C1-4烷基，如乙磺醯基甲基，2-乙磺醯基乙基，3-乙磺醯基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺醯基)丙基。
低級烷氧基例如是指C1-7烷氧基，優選指C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基或己氧基或庚氧基。
低級烷氧基羰基例如是指C1-4烷氧基羰基，如甲氧羰基或甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基或己氧基羰基或庚氧基羰基。
低級烷氧基羰基(羧基)-低級烷基例如是指C1-4烷氧基羰基(羧基)-C1-7烷基，尤為C1-4烷氧基羰基(羧基)-C2-7烷基，如2-甲氧基羰基-1-羧基乙基，1-甲氧基羰基-2-羧基乙基，3-甲氧基羰基-2-羧基-丙基或2-甲氧基羰基-3-羧基-丙基。
低級烷氧基羰基(羥基)-低級烷基例如是指C1-4烷氧基羰基-C1-7(羥基)烷基，如1-甲氧基羰基-或1-乙氧基羰基-2-羥基-乙基。
低級烷氧基羰基環烷基-低級烷基例如具有3至8員，尤其是5至7員環並且例如是C1-4烷氧羰基環戊基-，C1-4烷氧羰基環己基-或C1-4烷氧羰基環庚基-甲基。
低級烷氧羰基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，如甲氧羰基-或乙氧羰基-甲氧基，2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基-乙氧基，3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基-丙氧基或4-乙氧羰基丁氧基。
低級烷氧羰基哌嗪子基羰基例如是指N′-C1-4烷氧基羰基哌嗪子基羰基，如4-甲氧羰基哌嗪子基羰基。
低級烷氧羰基哌子基-低級烷氧基例如是指N′-C1-4烷氧基羰基哌嗪子基羰基-C1-4烷氧基，如2-(4-甲氧羰基哌嗪子基羰基)乙氧基。
低級烷氧羰基哌嗪子基-低級烷基例如是指N′-C1-4烷氧基羰基哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如2-(4-甲氧羰基哌嗪子基羰基)乙基。
低級烷氧羰基哌啶基-低級烷基例如是指N′-C1-4烷氧基羰基哌啶基羰基-C1-4烷基，如2-(1-甲氧羰基哌啶-4-基)乙基。
低級烷氧基-低級鏈烯氧基例如是指C1-4烷氧基-C2-4鏈烯氧基，如4-甲氧基丁-2-烯氧基。
低級烷氧基-低級烷氧基例如是指C1-4烷氧基-C2-4烷氧基，如2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基，3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基或4-甲氧基丁氧基，尤其是2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基，5-甲氧基戊氧基。
低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷氧基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基，如2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲氧基，2-(2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙氧基，3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基)丙氧基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁氧基，尤為2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基。
低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，如2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲基，2-(2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙基，3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基)丙基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，尤為2-93-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
低級烷氧基-低級烷氧基-低級亞烷基連同與其游離價鍵合的碳原子一同表示例如C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4亞烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷子基，3-(3-甲氧基丙氧基)哌啶子基或4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶子基。
低級烷氧基-低級烷氧基哌啶子基羰基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基羰基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基羰基。
低級烷氧基-低級烷氧基哌啶子基羰基-低級烷氧基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基羰基-C1-4烷氧基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基羰基甲氧基。
低級烷氧基-低級烷氧基哌啶子基羰基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基羰基-C1-4烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基羰基甲基。
低級烷氧基-低級烷氧基哌啶子基-低級烷氧基例如是指3-或4-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基-C1-4烷氧基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基甲氧基，2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-或2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基]-乙氧基，3-(3-或4-羥基哌啶子基)丙氧基或4-(3-或4-羥基哌啶子基)丁氧基。
低級烷氧基-低級烷氧基哌啶子基-低級烷基例如是指3-或4-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基-C1-4烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶-4-基甲基，2-(3-或4-羥基哌啶子基)乙基，3-(3-或4-羥基哌啶子基)丙基或4-(3-或4-羥基哌啶子基)丁基。
低級烷氧基-低級烷氧基吡咯烷子基羰基-低級烷氧基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-吡咯烷子基羰基-或羥基吡咯烷子基羰基-C1-4烷氧基，如3-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷子基羰基甲氧基。
低級烷氧基-低級烷氧基吡咯烷子基羰基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-吡咯烷子基羰基-或羥基吡咯烷子基羰基-C1-4烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷子基羰基甲基。
低級烷氧基-低級烷氧基吡咯烷子基-低級烷氧基例如是指3-或4-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-吡咯烷子基-C1-4烷氧基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-吡咯烷-1-基甲氧基。
低級烷氧基-低級烷氧基吡咯烷子基-低級烷基例如是指3-或4-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-吡咯烷子基-C1-4烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-吡咯烷-1-基甲基。
低級烷氧基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷基，如乙氧甲基，丙氧甲基，丁氧甲基，2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基乙基，3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基或4-甲氧基丁基，尤其是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
例如連同與其游離價鍵合的碳原子的低級烷氧基-低級亞烷基是指C1-4烷氧基-C1-4亞烷基，如3-甲氧基吡咯烷子基，3-甲氧基哌啶子基或4-甲氧基哌啶子基。
低級烷氧基-低級烷基哌嗪子基羰基例如是指N′-C1-4烷氧基-C1-4烷基-哌嗪子基羰基，如N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基，N′-(4-甲氧基丁基)哌嗪子基羰基或N′-(3-乙氧丙基)哌嗪子基羰基。
低級烷氧基低級烷基哌嗪子基羰基-低級烷氧基例如是指N′-C1-4烷氧基-C1-4烷基哌嗪子基羰基-C1-4烷氧基，如N′-(3-甲氧基丙基)-哌嗪子基羰基甲氧基，2-[N′-(3-甲氧基丙基)-哌嗪子基羰基]乙氧基，3-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基]丙氧基或4-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基]丁氧基。
低級烷氧基-低級烷基哌嗪子基羰基-低級烷基例如是指N′-C1-4烷氧基-C1-4烷基哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基甲基，2-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基]乙基，3-[N′-(3-甲氧丙基)哌嗪子基羰基]丙基或4-[N′-(3-甲氧丙基)哌嗪子基羰基]丁基。
低級烷基哌嗪子基-低級烷氧基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷氧基，如N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基甲氧基，2-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]乙氧基，3-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]丙氧基或4-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]丁氧基。
低級烷氧基-低級烷基哌嗪子基-低級烷基例如是指N′-C1-4烷氧基-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷基，如N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基甲基，2-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]乙基，3-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]丙基或4-′N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]丁基。
低級烷氧基哌啶子基羰基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基羰基，如3-或4-甲氧基哌啶子基羰基，3-或4-乙氧基哌啶子基羰基，3-或4-丙氧基哌啶子基羰基或3-或4-丁氧基哌啶子基羰基。
低級烷氧基哌啶子基羰基-低級烷氧基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基羰基-C1-4烷氧基，如3-或4-甲氧基哌啶子基羰基甲氧基，2-(3-或4-甲氧基-哌啶子基羰基)乙氧基，3-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)丙氧基或4-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)丁氧基。
低級烷氧基哌啶子基羰基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基羰基-C1-4烷基，如3-或4-甲氧基哌啶子基羰基甲基，2-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)乙基，3-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)丙基或4-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)丁基。
低級烷氧基哌啶子基-低級烷氧基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基-C1-4烷氧基，如2-(3-或4-甲氧基哌啶子基)哌啶子基乙氧基，-(3-或4-甲氧基哌啶子基)-哌啶子基丙氧基或4-(3-或4-甲氧基哌啶子基)哌啶子基丁氧基。
低級烷氧基哌啶子基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基-C1-4烷基，如3-或4-甲氧基哌啶子基甲基，2-(3-或4-甲氧基哌啶子基)-哌啶子基乙基，3-(3-或4-甲氧基哌啶子基)-哌啶子基丙基或4-(3-或4-甲氧基哌啶子基)-哌啶子基丁基。
低級烷氧基吡咯烷子基羰基-低級烷氧基，例如是指C1-4烷氧基-吡咯烷子基羰基-C1-4烷氧基，如3-甲氧基吡咯烷子基羰基甲氧基，2-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)乙氧基，3-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)丙氧基或4-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)丁氧基。
低級烷氧基吡咯烷子基羰基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基-吡咯烷子基羰基-C1-4烷基，如3-甲氧基吡咯烷子基羰基甲基，2-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)乙基，3-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)丙基或4-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)丁基。
低級烷氧基吡咯烷子基-低級烷氧基例如是指C1-4烷氧基吡咯烷子基-C1-4烷氧基，如3-甲氧基吡咯烷子基甲氧基，2-(3-甲氧基吡咯烷子基)乙氧基，3-(3-甲氧基吡咯烷子基)-丙氧基或4-(3-甲氧基吡咯烷子基)丁氧基。
低級烷氧基吡咯烷子基-低級烷基例如是指C1-4烷氧基-吡咯烷子基-C1-4烷基，如3-甲氧基吡咯烷子基甲基，2-(3-甲氧基吡咯烷子基)乙基，3-(3-甲氧基吡咯烷子基)丙基或4-(3-甲氧基吡咯烷子基)丁基。
低級鏈烷醯基氨基-低級烷氧基例如是指N-C1-4烷醯基氨基-C1-4烷氧基，如2-乙醯氧基氨基乙氧基。
低級烷基可以是直鏈或支鏈和/或橋連的，並且例如是相應的C1-7烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，或戊基，己基或庚基。
低級烷基氨基例如是指C1-4烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，異丁基氨基，仲丁基氨基或叔丁基氨基。
低級烷基氨基-低級烷氧基例如是C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，如丙氨基甲氧基，2-甲基氨基-，2-乙氨基-，2-丙氨基-或2-丁氨基乙氧基，3-乙基氨基-或3-丙基氨基-丙氧基或4-甲氨基丁氧基。
低級烷基氨基-低級烷氧基例如是指C1-4-烷基氨基-C1-4烷氧基，如丙氨基甲氧基，2-甲基氨基-，2-乙氨基-，2-丙氨基-或2-丁氨基-乙氧基，3-乙氨基或3-丙氨基-丙氧基或4-甲氨基丁氧基。
低級烷基氨基甲醯基例如是指C1-4烷基氨基甲醯基，如甲基氨基甲醯基，乙基氨基甲醯基，丙基氨基甲醯基，丁基氨基甲醯基，異丁基氨基甲醯基，仲-丁基氨基甲醯基或叔丁基氨基甲醯基，尤指甲基氨基甲醯基。
低級烷基氨基甲醯基(羥基)-低級烷基例如是指C1-4烷基氨基甲醯基-C1-7-(羥基)烷基，如1-甲基氨基甲醯基-或1-乙基氨基甲醯基-2-羥基-乙基。
低級烷基氨基甲醯基環烷基-低級烷基例如含有3至8員，尤其是5至7員的環，並且該基團例如是C1-4烷基氨基甲醯基-C5-7環烷基-C1-4烷基，如甲基氨基甲醯基環戊基-，甲基氨基甲醯基環己基-或甲基氨基甲醯基環庚基-甲基。
低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基例如是指N-C1-4烷基氨基甲醯基-C1-4烷氧基，如2-丙基氨基甲醯基乙氧基，3-乙基氨基甲醯基丙氧基，2-乙基氨基甲醯基丙氧基，2-(甲基氨基甲醯基-2-甲基)丙氧基，2-(1-甲基氨基甲醯基-3-甲基)丁氧基或尤為丁基氨基甲醯基甲氧基。
低級烷基氨基甲醯基-低級烷基例如是指N-C1-4烷基氨基甲醯基-C1-4烷基，如2-甲基氨基甲醯基乙基，3-甲基氨基甲醯基丙基，2-甲基氨基甲醯基丙基，2-(甲基氨基甲醯基-2-甲基)丙基或2-(1-甲基氨基甲醯基-3-甲基)丁基，尤為2-甲基氨基甲醯基乙基。
低級烷基氨基甲醯基-低級烷基例如是指N-C1-7烷基氨基甲醯基-C1-4烷基，如甲基-或二甲基-氨基甲醯基-C1-4烷基，如甲基氨基甲醯基甲基，2-甲基氨基甲醯基乙基，3-甲基氨基甲醯基丙基，或尤為2-甲基氨基甲醯基-2-甲基-丙基。
連同與其游離價鍵合的碳原子一起的低級亞烷基例如是指吡咯烷子基或哌啶子基。
低級烷基嗎啉代羰基例如是指4-(C1-4烷基)嗎啉代羰基，如4-甲基嗎啉代羰基，4-乙基嗎啉代羰基，4-丙基嗎啉代羰基或4-丁基嗎啉代羰基。
低級烷基嗎啉代羰基-低級烷氧基例如是指C1-4烷基嗎啉代羰基-C1-4烷氧基，如甲基嗎啉代羰基甲氧基，2-甲基嗎啉代羰基乙氧基，3-甲基嗎啉代羰基丙氧基或4-甲基嗎啉代羰基丁氧基。
低級烷基嗎啉代羰基-低級烷基例如是指C1-4烷基嗎啉代羰基-C1-4烷基，如甲基嗎啉代羰基甲基，2-甲基嗎啉代羰基乙基，3-甲基嗎啉代羰基丙基或4-甲基嗎啉代羰基丁基，尤為2-甲基嗎啉代羰基乙基。
低級烷基嗎啉代-低級烷氧基例如是指C1-4烷基嗎啉代-C1-4烷氧基，如甲基嗎啉代甲氧基，2-甲基嗎啉代乙氧基，3-甲基嗎啉代基丙氧基或4-甲基嗎啉代丁氧基，尤為2-甲基嗎啉代乙氧基或3-甲基嗎啉代丙氧基。
低級烷基嗎啉代-低級烷基例如是指C1-4烷基嗎啉代-C1-4烷基，如甲基嗎啉代甲基，2-甲基嗎啉代乙基，3-甲基嗎啉代基丙基或4-甲基嗎啉代丁基，低級烷基哌嗪子基羰基例如是指′-C1-4烷基哌嗪子基羰基，如N′-甲基哌嗪子基羰基，N′-乙基哌嗪子基羰基，N′-丙基哌嗪子基羰基或N′-丁基哌嗪子基羰基。
低級烷基哌嗪子基羰基-低級烷氧基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子-C1-4烷氧基，如N′-甲基哌嗪子基羰基甲氧基，2-(N′-乙基哌嗪子基羰基)乙氧基，3-(N′-甲基哌嗪子基羰基)丙氧基或4-(N′-丁基哌嗪子基羰基)丁氧基。
低級烷基哌嗪子基羰基-低級烷基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如N′-甲基哌嗪子基羰基甲基，2-(N′-甲基哌嗪子基羰基)乙基，3-(N′-丙基哌嗪子基羰基)丙基或4-(N′-丁基哌嗪子基羰基)丁基，尤為N′-甲基哌嗪子基羰基甲基。
低級烷基哌嗪子基-低級烷氧基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷氧基，如N′-甲基哌嗪子基甲氧基，2-(N′-甲基哌嗪子基)乙氧基，3-(N′-甲基哌嗪子基)丙氧基或4-(N′-甲基哌嗪子基)丁氧基。
低級烷基哌嗪子基-低級烷基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷基，如N′-甲基哌嗪子基甲基，2-(N′-甲基哌嗪子基)乙基，3-(N′-甲基哌嗪子基)丙基或4-(N′-甲基哌嗪子基)丁基，尤為N′-甲基哌嗪子基甲基。
低級烷基氨基磺醯基-低級烷基例如是指N-C1-7烷基磺醯基-C1-4烷基，如N-甲基-，N-乙基-，N-丙基-或N-丁基-氨基磺醯基-C1-4烷基，如N-甲基-，N-乙基-，N-丙基-或N-丁基氨磺醯基甲基，2-(N-甲基氨磺醯基)乙基，2-(N-丁基氨磺醯基)乙基，3-(N-甲基氨磺醯基)丙基，3-(N-丁基氨磺醯基)丙基，或4-(N-甲基氨磺醯基)丁基，4-(N-丁基氨磺醯基)丁基或4-(N，N-二甲基氨磺醯基)丁基，尤為N-甲基-，N-丁基-或N，N-二甲基-氨磺醯基甲基。
低級烷硫基-低級烷氧基例如是指N-C1-4烷硫基-C1-4烷氧基，如甲硫基-C1-4烷氧基，如甲硫基甲氧基，2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
噁二唑基-低級烷基例如是指1，2，4-噁二唑-5-基-C1-4烷基，如1，2，4-噁二唑-5-基甲基。
氧代噁唑啉基-低級烷基例如是指氧代-噁唑啉基-C1-4烷基，如5-氧代噁唑啉-3-基甲基。
氧代哌啶基-低級烷基例如是指氧代哌啶基-C1-4烷基，如2-氧代哌啶-1-基甲基或2-氧代哌啶-4-基甲基。
氧代吡咯烷基-低級烷基例如是指氧代吡咯烷基-C1-4烷基，如2-氧代吡咯烷-1-基甲基，2-氧代吡咯烷-4-基甲基或4-氧代-吡咯烷-5-基甲基。
氧代噻唑基-低級烷基例如是指氧代噻唑基-C1-4烷基，如2-氧代噻唑-4-基甲基或2-氧代噻唑-5-基甲基。
S-氧代硫代嗎啉代羰基-低級烷氧基例如是指S-氧代硫代嗎啉代羰基-C1-4烷氧基，如S-氧代硫代嗎啉代羰基甲氧基，2-(S-氧代)硫代嗎啉代羰基乙氧基，3-(S-氧代)硫代嗎啉代羰基丙氧基或1-或2-[4-(S-氧代)硫代嗎啉代羰基]丁氧基。
S-氧代硫代嗎啉代-低級烷基例如是指S-氧代硫代嗎啉代-C1-4烷基，如S-氧代硫代嗎啉代甲基，2-(S-氧代)硫代嗎啉代乙基，3-(S-氧代)硫代嗎啉代丙基或1-或2-[4-(S-氧代)硫代嗎啉代]丁基。
苯基-低級烷氧基例如是指苯基-C1-4烷氧基，如苄氧基，2-苯基-乙氧基，3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基。
苯基-低級烷基例如是指C1-4烷基嗎啉代-C1-4烷基，如甲基嗎啉代甲基，2-甲基嗎啉羰基乙基，3-甲基嗎啉代丙基或4-甲基嗎啉代丁基。
哌嗪子基羰基-低級烷氧基例如是指哌嗪子基羰基-C1-4烷氧基，如哌嗪子基羰基甲氧基，2-哌嗪子基羰基乙氧基，3-哌嗪子基羰基丙氧基或4-哌嗪子基羰基丁氧基。
哌嗪子基羰基-低級烷基例如是指哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如哌嗪子基羰基甲基，2-哌嗪子基羰基乙基，3-哌嗪子基羰基丙基或4-哌嗪了基羰基丁基，尤為哌嗪子基羰基甲基。
哌啶子基羰基-低級烷氧基例如是指哌啶子基羰基-C1-4烷氧基，如哌啶子基羰基甲氧基，2-哌啶子基羰基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基或4-哌啶子基羰基丁氧基。
哌啶子基羰基-低級烷基例如是指哌啶子基羰基-C1-4烷基，如哌啶子基羰基甲基，2-哌啶子基羰基乙基，3-哌啶子基羰基丙基或4-哌啶子基羰基丁基。
哌啶子基-低級烷氧基指哌啶子基-C1-4烷氧基，如2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基或4-哌啶子基丁氧基，尤為2-哌啶子基乙氧基。
哌啶子基-低級烷基例如是指哌啶子基-C1-4烷基，如哌啶子基甲基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基或4-哌啶子基丁基，尤為哌啶子基甲基。
多滷代-低級烷氧基例如是指二-，三-或四-滷代-C1-4烷氧基，如三氟甲氧基。
吡啶基-低級烷氧基例如是指吡啶基-C1-4烷氧基，如吡啶基甲氧基，2-吡啶基乙氧基，3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基。
吡啶基-低級烷基例如是指吡啶基-C1-4烷基，如吡啶基甲基，2-吡啶基乙基，3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，尤為吡啶基甲基。
吡咯烷子基羰基-低級烷氧基例如是指吡咯烷子基羰基-C1-4烷氧基，如吡咯烷子基羰基甲氧基，2-吡咯烷子基羰基乙氧基，3-吡咯烷子基羰基丙氧基或4-吡咯烷子基羰基丁氧基。
吡咯烷子基羰基-低級烷基例如是指吡咯烷子基羰基-C1-4烷基，如吡咯烷子基羰基甲基，2-吡咯烷子基羰基乙基，3-吡咯烷子基羰基丙基或4-吡咯烷子基羰基丁基。
吡咯烷子基-低級烷基例如是指吡咯烷子基-C1-4烷基，如吡咯烷子基甲基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基或4-吡咯烷子基丁基，尤為吡咯烷子基甲基。
吡咯烷基-低級烷基例如是指吡咯烷基-C1-4烷基，如吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，2-吡咯烷-2-基乙基，2-吡咯烷-3-基乙基，3-吡咯烷-2-基丙基或4-吡咯烷-2-基丁基。
氨磺醯-低級烷基例如是指氨磺醯-C1-4烷基，如氨磺醯-C1-4烷基，如氨磺醯甲基，2-氨磺醯乙基，3-氨磺醯丙基或4-氨磺醯丁基。
四唑基低級烷氧基例如是指四唑基-C1-4烷氧基，如四唑-5-基甲氧基，2-(四唑-5-基)乙氧基，3-(四唑-5-基)丙氧基或4-(四唑-4-基)丁氧基，尤為四唑-5-基甲氧基。
硫代氨基甲醯-低級烷基例如是指硫代氨基甲醯-C1-4烷基，如硫代氨基甲醯甲基，2-硫代氨基甲醯乙基，3-硫代氨基甲醯丙基或4-硫代氨基甲醯丁基。
硫代嗎啉代羰基-低級烷基例如是指硫代嗎啉代羰基-C1-4烷基，如硫代嗎啉代羰基甲基，2-硫代嗎啉代羰基乙基，3-硫代嗎啉代羰基丙基或1-或2-(4-硫代嗎啉代羰基)丁基。
硫代嗎啉代-低級烷氧基例如是指硫代嗎啉代-C1-4烷氧基，如硫代嗎啉代甲氧基，2-硫代嗎啉代乙氧基，3-硫代嗎啉代丙氧基或1-或2-(4-硫代嗎啉代)丁氧基。
硫代嗎啉代-低級烷基例如是指硫代嗎啉代-C1-4烷基，如硫代嗎啉代甲基，2-硫代嗎啉代乙基，3-硫代嗎啉代丙基或1-或2-(4-硫代嗎啉代)丁基，尤指2-硫代碼啉代乙基。
依據是否存在不對稱碳原子，本發明化合物可以異構體混合物形式，尤為外消旋體形式存在，或以純異構體，尤其是旋光異構體形式存在。
含有成鹽基團的化合物的鹽尤其是酸加成鹽，與鹼所成的鹽或者當存在多個成鹽基團時，化合物的鹽也可以是混鹽或內鹽。
鹽尤指式I化合物的藥學上可接受的或無毒鹽。
這類鹽例如是由含有酸性基團如羧基或磺基的式I化合物所形成並且是與例如適宜鹼所形成的鹽，如由元素周期表Ia，Ib，IIa和IIb族金屬派生得到的無毒金屬鹽，例如鹼金屬鹽，尤指鋰，鈉或鉀鹽，或鹼土金屬鹽，例如鎂鹽或鈣鹽，還有鋅鹽或銨鹽，以及與有機胺形成的鹽，這些胺如未取代的或羥基-取代的單-，二-或三-烷基胺，尤為單-，二-或三-低級烷基胺，或與季銨鹼，所成的鹽，例如與甲基-，乙基-，二乙基-，或三乙基-胺，單-，雙-或三-(2-羥基-低級烷基)胺，如乙醇-，二乙醇-或三乙醇-胺，三(羥甲基)甲基胺或2-羥基-叔丁基胺，N，N-二-低級烷基-N-(羥基-低級烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)-胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或季銨氫氧化物，如氫氧化物四丁基銨所形成的鹽。含有鹼性基團如氨基的式I化合物也可以與例如適宜的無機酸形成酸加成鹽，例如氫滷酸，如鹽酸或氫溴酸，或被置換一個或兩個質子的硫酸，被置換一個或多個質子的磷酸，如被置換一個或多個質子的原正磷酸或偏磷酸，或被置換一個或多個質子的焦磷酸或與有機羧酸，磺酸，膦酸或N-取代的氨基磺酸所形成的鹽，例如所述有機酸為乙酸，丙酸，乙醇酸，琥珀酸，馬來酸，羥基馬來酸，甲基馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水楊酸，4-氨基水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙醯氧基苯甲酸，雙羥萘酸，煙酸或異煙酸，以及與胺基酸所形成的鹽，所述胺基酸如前述的α-胺基酸，以及與甲磺酸，乙磺酸，2-羥基乙磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸，葡糖-6-磷酸，或N-環己基氨基磺酸(形成環己烷基氨基磺酸鹽)所形成的鹽，或與其它酸性有機化合物如抗壞血酸形成的鹽。含有酸性和鹼性基團的式I化合物也可以形成內鹽。
出於分離或純化目的，也可以使用藥學上不能接受的鹽。
本發明化合物具有酶抑制特性。更詳細地講，它們能抑制天然血管緊張肽原酶的作用。後者從腎中進入血液，在血液中它引起血管緊張肽原分裂，釋出十肽血管緊張肽I，該肽然後在肺，腎和其它器官中分裂形成八肽血管緊張肽II。該八肽通過動脈血管收縮直接地和通過從腎上腺中釋出鈉離子保留激素醛甾酮間接地升高血壓，並伴隨有細胞外液體積增加。這種增加歸因於血管緊張肽II的作用。血管緊張肽原酶的酶活性抑制劑能導致血管緊張肽I的形成減少。結果形成更少量的血管緊張肽II。這種活性肽激素的濃度降低是血管緊張肽原酶抑制劑導致低血壓效應的直接原因。
血管緊張肽原酶抑制劑的作用尤其是通過體外試驗用實驗方法被證實，在不同系統(人血漿，加有合成或天然血管緊張肽原酶底物的純淨人血管緊張肽原酶)中測量血管緊張肽I形成的減少。尤其是使用下述體外試驗人腎血管緊張肽原酶提取物(0.5mGu[毫戈德布拉拉特單位]/ml)在含有23μg/ml合成血管緊張肽原酶十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Prophe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH的1摩爾2-N-(三-羥甲基甲基)氨基-乙磺酸緩衝水溶液中於37℃和pH7.2下培育一小時。產生的血管緊張肽I的量通過放射免疫測定法測定。本發明的每種抑制劑以不同濃度加到培育混合物內、IC50被定義為使血管緊張肽I的形成減少50％的特定抑制劑的濃度。在體外系統中，本發明化合物在約10-6至約10-10mol/l最低濃度顯示出抑制活性。
在缺鹽動物體內，血管緊張肽原酶抑制劑導致血壓降低。
人血管緊張肽原酶不同於其它動物種類的血管緊張肽原酶。為測試人體血管緊張肽原酶抑制劑，使用靈長類動物(狨，Callithrix Jacchus)，這是由於人血管緊張肽原酶與靈長類動物血管緊張肽原肽在酶活性領域本質上為同種的。特別使用下述體內試驗本發明測試化合物在體重約350g具有正常血壓的兩種性別狨上進行測試，所述狨是有知覺的並允許在一般籠內自由活動。通過插在降主動脈內的導管測量血壓和心跳速率並通過放射性測量記錄。結合一周低鹽飲食和單獨肌內注射利尿磺胺(5-(氨磺醯基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激血管緊張肽原酶的內生釋放。注入利尿磺胺16小時後，或使用注射用套管直接將測試化合物給藥到股動脈內或者將測試化合物以懸浮液或溶液形式通過食管給到胃內，並評估它們對血壓和心跳速率的作用。在該體內試驗中，本發明化合物在約0.003至0.3mg/kg i.v.劑量和約0.31至10mg/kg p.o劑量下具有降血壓作用。
本發明化合物還具有調節，尤其是降低眼內壓力。
例如，在動物尤其是兔或猴子體內測定所用本發明式I藥用活性成分之後眼內壓降低程度。以下描述了兩種典型的說明本發明，但並不以任何方式限制本發明的實驗方法。
例如，可按下述方式設計「Fauve de Bourgogne」類兔子體內試驗，測定表面給用組合物的眼內壓降低活性。在實驗之前和定期使用壓平眼壓計測量眼內壓(IPO)。在局部麻醉之後，將適宜的製劑化的測試化合物以精確的定義濃度(如0.000001-5％重量)表面給藥到上述動物的一隻眼內。對側眼用例如生理鹽水處理。統計評估所得到的測量值。
例如，按下述方式進行「Macaca Fascicularis」種類猴子體內試驗，測定表面給用組合物的眼內壓降低活性。將適宜的製劑化的測試化合物以精確的定義濃度(如0.000001-5％重量)給藥到每隻猴子的一隻眼內。上述猴子的另一隻眼相應地用生理鹽水處理。上述試驗開始之前，肌內注射氯胺酮麻醉猴子。定期測量眼內壓(IOP)。按照「良好的實驗室實踐」(GLP)規則進行上述試驗並進行評估。
本發明化合物可用於治療高血壓，充血性心力衰竭，心臟肥大，心纖維變性，梗塞後心肌病，糖尿病引發的並發病，如腎病，血管病，和神經病，冠狀血管疾病，血管成形術後再狹窄，眼內壓升高，青光眼，異常血管生長，醛固酮過多症，焦慮症以及識別障礙。
下述各組化合物不能認為認為是排它性的；相反，應以為是用更具體的定義替代一般定義的適當實例。這些各組化合物部分之間可互換或交換上述定義，或省去上述定義。
本發明尤其涉及下述式I化合物及其鹽，其中R1代表2-RA-3-RB苯基殘基，2-RA-4-RC-苯基殘基，2-RA-吡啶-3-基殘基，3-RA-吡啶-2-基殘基，或1-RD-吲哚-3-基殘基，其中殘基RA和RB之一表示低級烷基，羥基-低級烷基，低級鏈烷醯氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基；氨基-低級烷基或氨基-低級烷氧基殘基，它們為未取代的或N-低級烷醯化或N-單-或N，N-二-低級烷基化或被低級亞烷基，羥基-，低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基-低級亞烷基，被未取代的或N′-低級烷醯基醯化的，低級烷氧基羰基-或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基化的氮雜-低級亞烷基，被氧雜-低級亞烷基或任選的S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的；羥基，低級烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷醯氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷氧基，多滷代-低級烷氧基，氰基-低級烷氧基，未取代的或取代的苯基-或吡啶基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級鏈烯氧基，任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基，或氨基-低級烷氧基，或該基團為未取代的或N-低級烷醯基醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的或被低級亞烷基，羥基-，低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基低級亞烷基，被未取代的或N-低級烷醯基醯化的，低級烷氧基羰基-或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷氧化的氮雜-低級亞烷基，被氧雜-低級亞烷基或任選的S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的；並且另一表示氫，低級烷基，氨基甲醯基，羥基，低級烷氧或多滷代-低級烷氧基，RC表示氫，低級烷基，羥基，低級烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，嗎啉代-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基；未取代的或N-低級烷醯基醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的或被低級亞烷基，羥基-，低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基低級亞烷基，被未取代的或N′-低級烷醯基醯化的，低級烷氧基羰基-或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基烷基化的氮雜-低級亞烷基，被氧雜-低級亞烷基或任選的S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基，氨基-低級烷基或氨基-低級烷氧基；或游離的或醯胺化的羧基-或羧基-低級烷氧基或四唑基-低級烷氧基，和RD表示低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，游離的或醯胺化羧基或羧基-低級烷基，氰基低級烷基或未取代的或取代的苯基-或吡啶基-低級烷基，殘基X1和X2之一為羰基且另一為亞甲基，R2為低級烷基，R3表示未取代的或N-低級烷基醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的氨基，R4表示低級烷基或苯基-低級烷基，和R5表示低級烷基，環烷基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷醯氧基-低級烷基；未取代的或N-低級烷醯基醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的或被低級亞烷基，羥基-，低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷基-或低級烷醯氧基-低級亞烷基，被未取代的或N′-低級烷醯基醯化的，低級烷氧基羰基-或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基烷基化的氮雜-低級亞烷基，被氧雜-低級亞烷基或任選的S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基-低級烷基；游離的或酯化的或醯胺化的羧基-低級烷基，氰基-低級烷基，游離的或酯化的或醯胺化的二羧基-低級烷基，氰基-低級烷基，游離的或酯化的或醯胺化的羧基(羥基)-低級烷基，游離的或酯化的或醯胺化的羧基環烷基-低級烷基，低級烷磺醯基-低級烷基，未取代的或N-單-或N，N-二低級烷基烷基化的硫代氨甲醯-低級烷基，未取代的或N-單-或N，N-二低級烷基烷基化的氨磺醯-低級烷基或被任意氫化的和/或氧代-取代的雜芳基殘基或被任意氫化的和/或氧代-取代的雜芳基殘基通過碳原子鍵合取代的低級烷基。
本申請特別涉及下述式I化合物及其鹽，其中R1代表2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC-苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，這裡RA和RB之一是低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷醯氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，氨基低級烷基，低級烷醯基氨基-低級烷基，低級烷氨基-低級烷基，二低級烷氨基低級烷基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-或吡咯烷子基-低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷基，可任意S上氧化的硫代嗎啉代-低級烷基，氨基-低級烷氧基，低級烷醯基氨基-低級烷氧基，低級烷氨基-低級烷氧基，二低級烷氨基-低級烷氧基；未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-低級烷氧基或吡咯烷子基-低級烷氧基；未取代的或N′--烷基化，N′-烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基-低級烷氧基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷氧基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代-低級烷氧基，羥基，低級烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷醯氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-基低級烷氧基，多滷代-低級烷氧基，氰基-低級烷氧基；未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，滷素和/或被三氟甲基取代的苯基-低級烷氧基和吡啶基-低級烷氧基；低級烷氧基-低級鏈烯氧基，低級烷硫基-低級烷氧基，低級烷亞磺醯基-低級烷氧基，低級烷磺醯基-低級烷氧基，氨基-低級烷氧基，低級烷醯基氨基-低級烷氧基，低級烷基氨基-低級烷氧基，二低級烷基氨基-低級烷氧基；未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-低級烷氧基或吡咯烷子基-低級烷氧基；未取代的或N′低級-烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′取代的哌嗪子基-低級烷氧基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷氧基或可任選S-氧化的硫代嗎啉代-低級烷氧基，且另一個是氫，氨基甲醯基，羥基，低級烷氧基或多滷代-低級烷氧基，RC表示氫，低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷醯基氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基；未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-低級烷基或吡咯烷子基-低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′低級-烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′取代的哌嗪子基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代-低級烷基，二-低級烷基氨基；未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的吡咯烷子基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或被低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代，任選的S-氧化的硫代嗎啉代，羥基，低級烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，嗎啉代-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基，氨基-低級烷氧基，低級烷醯基氨基-低級烷氧基，低級烷基氨基-低級烷氧基，二低級烷基氨基-低級烷氧基；未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-低級烷氧基或吡咯烷子基-低級烷氧基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基取代的哌嗪子基-低級烷氧基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷氧基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代-低級烷氧基，羧基-低級烷氧基，氨基甲醯基-低級烷氧基，低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基，二低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基；未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-羰基-低級烷氧基或吡咯烷子基-羰基-低級烷氧基；未取代的或N′-低級烷基化，N′低級-烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低級烷氧基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-羰基-低級烷氧基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基-低級烷氧基，四唑基-低級烷氧基，羧基，氨基甲醯基，低級烷基氨基甲醯基或二低級烷基氨基甲醯基，及RD表示低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基，氨基甲醯基-低級烷基，低級烷基氨基甲醯基-低級烷基，二低級烷基氨基甲醯基-低級烷基；未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-羰基-低級烷基或吡咯烷子基-羰基-低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基取代的哌嗪子基羰基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-羰基-低級烷基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基-低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基或未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，滷素和/或被三氟甲基取代的苯基-低級烷基或吡啶基-低級烷基；X1和X1其中之一是羰基，另一個是亞甲基，R2表示低級烷基，R3表示氨基，低級烷醯基氨基，低級烷基氨基或二低級烷基氨基，R4表示低級烷基或苯基-低級烷基，和R5表示低級烷基，環烷基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷醯氧基-低級烷基；未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-羰基-低級烷基或吡咯烷子基-羰基-低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′取代的哌嗪子基羰基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-羰基-低級烷基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基-低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基，氨基甲醯基-低級烷基，低級烷基氨基甲醯基-低級烷基，二低級烷基氨基甲醯基-低級烷基，未取代的或被羥基，低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-羰基-低級烷基或吡咯烷子基-羰基-低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-羰基-低級烷基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基-低級烷基，氰基-低級烷基，二羧基-低級烷基，低級烷氧基-羰基(羧基)-低級烷基，二低級烷氧基羰基-低級烷基，二氨基甲醯基-低級烷基，氨基甲醯基(羧基)-低級烷基，二-(低級烷基氨基甲醯基)-低級烷基，二-(二低級烷基氨基甲醯基)-低級烷基，羧基(羥基)-低級烷基，低級烷氧基羰基(羥基)-低級烷基，氨基甲醯基(羥基)-低級烷基，低級烷基氨基甲醯基(羥基)-低級烷基或二低級烷基氨基甲醯基(羥基)-低級烷基，羧基環烷基-低級烷基，低級烷氧基羰基環烷基-低級烷基，氨基甲醯基環烷基-低級烷基，低級烷基氨在甲醯基環烷基-低級烷基，二低級烷基氨基甲醯基環烷基-低級烷基，低級烷基磺醯基-低級烷基，硫代氨基甲醯基-低級烷基，N-低級烷基硫代氨基甲醯基-低級烷基或N，N-二低級烷基硫代氨基甲醯基-低級烷基，氨磺醯基-低級烷基，低級烷基氨磺醯基-低級烷基或二低級烷基氨磺醯基-低級烷基，未取代的或氧代的吡咯烷基，咪唑基，苯並咪唑基，噁二唑基，吡啶基，氧代哌啶基，二氧代哌啶基，氧代噻唑基，氧代噁唑啉基或喹啉基，未取代的或氧代的吡咯烷基-低級烷基，咪唑基-低級烷基，苯並咪唑基-低級烷基，噁二唑基-低級烷基，吡啶基-低級烷基，氧代哌啶基-低級烷基，二氧代哌啶基-低級烷基，氧代噻唑基-低級烷基，氧代噁唑啉基-低級烷基或喹啉基-低級烷基，嗎啉代羰基-低級烷基或未取代的或N-低級烷醯基化的哌啶基-低級烷基，或未取代的或N-低級烷醯基化的哌啶基。
本發明具體涉及下述式I化合物及其鹽，其中R1表示2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC-苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，這裡RA和RB之一表示C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，C1-C4烷醯氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷醯基-氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羥基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4-烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S-氧代硫代碼啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧代硫代碼啉代-C1-C4烷基，C1-C7-烷氧基，例如丙氧基，氨基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷醯基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羥基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-哌嗪子基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷氧基，硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，S-氧代硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，S，S-二氧氧硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，羥基，羥基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷醯氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，多滷代-C1-C4烷氧基，氰基-C1-C4烷氧基，氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，例如2-氨基甲醯基乙氧基；未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基，二-C1-C4烷基氨基，滷素和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷氧基或吡啶基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烯氧基，C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷氧基，氨基-C1-C7烷氧基C1-C4鏈烷醯氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羥基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷氧基或硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，和另一個是氫，氨基甲醯基，C1-C4烷基，羥基，C1-C4烷氧基或三滷代C1-C4烷氧基，RC是氫，羥基，二-C1-C4烷基氨基，哌啶子基，吡咯烷子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，S-氧代硫代嗎啉代，S，S-二氧代硫代碼啉代，C1-C4烷氧基，羥基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基-C1-C4烷基，C1-C4鏈烷醯氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基；未取代的或被羥基，C1-C4烷氧基或被C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的哌啶子基-或吡咯烷子基-C1-C4烷基；氨基-C1-C4烷基，C1-C4鏈烷醯氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基C1-C4烷基，羥基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌溱子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S-氧化硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧化硫代嗎啉代-C1-C4烷基，氨基C1-C7烷氧基，C1-C4鏈烷醯基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羥基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷氧基，硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，S-氧代碼代嗎啉代-C1-C4烷氧基，S，S-二氧代硫代碼嗎啉代-C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基，氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，羥基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，羥基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基羰基，或N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，S-氧化硫代嗎啉代羰基，-C1-C4烷氧基，S，S-二氧化硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，四唑基-C1-C4烷氧基，羧基，氨基甲醯基，或C1-C4烷基氨基甲醯基，例如甲基氨基甲醯基，和RD是C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羥基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S-氧化硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧化硫代嗎啉代-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，或是苯基-C1-C4烷基，或吡啶基-C1-C4烷基，它們是未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基，二-C1-C4烷基氨基，滷素和/或被三氟甲基所取代的，基團X1和X2其中之一是羰基和另一個是亞甲基，R2是C1-C4烷基，R3是氨基，C1-C4鏈烷醯基氨基，C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基，R4是C1-C4烷基或苯基-C1-C4烷基，和R5是C1-C4烷基，環烷基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4鏈烷醯氧基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羥基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子是-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S-氧化硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧化硫代嗎啉代-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，哌啶子基羰基-C1-C4烷基，羥基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基羰基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，嗎啉代羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代羰基-C1-C4烷基，硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷基，S-氧化硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷基，S，S-二氧化硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，二-羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基(羧基)-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，二-氨基甲醯基-C1-C4烷基，氨基甲醯基(羧基)-C1-C4烷基，二-(C1-C4烷基氨基甲醯基)-C1-C4烷基，二-(二-C1-C4烷基氨基甲醯基)-C1-C4烷基，羧基(羥基)-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基(羥基)-C1-C4烷基，氨基甲醯基(羥基)-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基(羥基)-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基(羥基)-C1-C4烷基，羧基環烷基C1-C4烷氧基羰基環烷基-C1-C4烷基，氨基甲醯基環烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基環烷基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基環烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷基，硫代氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷基，硫代氨基甲醯基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基硫代氨基甲醯基-C1-C4烷基，或N，N-二-C1-C4烷基硫代氨基甲醯基-C1-C4烷基，氨磺醯-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨磺醯-C1-C4烷基，或二-C1-C4烷基氨磺醯-C1-C4烷基，未取代的或氧代取代的吡咯烷基，咪唑基，苯並咪唑基，噁二唑基，哌啶基，氧代哌啶基，二-氧代哌啶基，氧代噻唑基，氧代噁唑啉基，或喹啉基，未取代的或氧代取代的吡咯烷基-C1-C4烷基，咪唑基-C1-C4烷基，苯並咪唑基-C1-C4烷基，噁二唑基-C1-C4烷基，吡啶基-C1-C4烷基，氧代哌啶基-C1-C4烷基，二-氧代哌啶基-C1-C4烷基，氧代噻唑基-C1-C4烷基，氧代噁唑啉基或喹啉基-C1-C4烷基，嗎啉代羰基-C1-C4烷基或未取代的或N-C1-C4鏈烷醯化的哌啶基-C1-C4烷基或未取代的或N-C1-C4鏈烷醯化的哌啶基。
本發明特別涉及下述式1的通式化合物及其鹽，其中R1是2-RA-3-RB苯基基團，2-RA-4-RC苯基基團，2-RA-吡啶-3-基基團，3-RA-吡啶-2-基基團，或1-RD-吲哚-3-基基團，其中，基團RA和RB中的一個是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲基氨基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基-甲基，C1-C4鏈烷醯基哌啶基-C1-C4烷基，如2-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基如2-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)乙基，吡咯烷子基-C1-C4烷基如吡咯烷子基甲基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙醯基哌嗪子基甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如嗎啉代甲基，2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基如2-硫代嗎啉代乙基，氨基C1-C7烷氧基如2-氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，C1-C4鏈烷醯基氨基-C1-C4烷氧基如2-乙醯基氨基乙氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基，C1-C7烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-甲氧基-乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(甲氧基乙氧基)乙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4鏈烯氧基如4-甲氧基-丁-2-烯氧基，氨基-C1-C7烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，C1-C4鏈烷醯氨基C1-C4烷氧基如2-乙醯基氨基乙氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基，氨基甲醯基，或氨基甲醯基-C1-C4烷氧基如2-氨基甲醯基乙氧基，以及另一個是氫，C1-C4烷基，如甲基，羥基或C1-C4烷氧基，如甲氧基，RC是氫，羥基，C1-C4烷氧基如甲氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙基氨基甲醯基甲氧基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基如二甲基氨基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基如2-(1-甲氧基羰基-哌啶-4-基)乙基，吡咯烷子基-C1-C4烷基如吡咯烷子基甲基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基如N′-乙醯基哌嗪子基羰基甲基，嗎啉代，嗎啉代-C1-C4烷基如嗎啉代甲基，2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基如2-硫代嗎啉代乙基，C1-C4烷氧基如甲氧基，氨基C1-C7烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基乙氧基，C1-C4鏈烷醯基氨基-C1-C4烷氧基如2-乙醯基氨基乙氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙基氨基甲醯基甲氧基，羧基，氨基甲醯基，C1-C4烷基氨基甲醯基如甲基氨基甲醯基，羧基-C1-C4烷氧基如羧基甲氧基，氨基甲醯基-C1-C4烷氧基如2-氨基甲醯基乙氧基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基如丁基氨基甲醯基甲氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基，和RD是C1-C4烷基如甲基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，氨基甲醯基-C1-C4烷基如3-氨基甲醯基丙基或2-氨基甲醯基-2-甲基-乙基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基如2-甲基氨基甲醯基-2-甲基-丙基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基如2-二甲基氨基甲醯基乙基，哌啶子基-C1-C4烷基，例如吡咯烷子基甲基，或C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基如2-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)乙基，基團X1和X2其中之一是羰基，另一個是亞甲基，R2是C1-C4烷基，例如甲基或異丙基R3是氨基，或C1-C4鏈烷醯基氨基，例如乙醯氨基R4是C1-C4烷基，例如甲基或異丙基，及R5是C1-C4烷基如丁基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基如2-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)乙基，吡咯烷子基-C1-C4烷基如吡咯烷子基甲基，N′-C1-C4基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲氧基羰基哌嗪子基甲基，或N′-C1-C7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙醯基哌嗪子基甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基如2-硫代嗎啉代乙基，嗎啉代羰基-C1-C4烷基如2-嗎啉代羰基乙基氨基甲醯基-C1-C4烷基如3-氨基甲醯基丙基或2-氨基甲醯基-2-甲基-乙基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基如2-甲基-氨基甲醯基-2-甲基-乙基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基如2-二甲基氨基甲醯基乙基，哌啶子基羰基-C1-C4烷基如哌啶子基羰基甲基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基如N′-乙醯基哌嗪子基羰基甲基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基羰基甲基，或嗎啉代羰基-C1-C4烷基如2-嗎啉代羰基乙基，本發明涉及所有上述式I化合物及其鹽，特別涉及式Ia化合物及其鹽，尤其是其藥學上可接受的鹽。 其中R1是2-RA-3-RC苯基基團，2-RA-吡啶-3-基基團，或3-RA-吡啶-2-基基團，其中，基團RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基，C1-C7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙醯基哌嗪子基甲基，C1-C7烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4鏈烯氧基如4-甲氧基-丁-2-烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，氨基甲醯基-C1-C4烷基如2-氨基甲醯基乙氧基，或氨基甲醯基，和RC是氫，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲氨基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，吡咯烷子基C1-C4烷基如吡咯烷子基甲基，嗎啉代-C1-C4烷基如嗎啉代甲基，C1-C7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙醯基哌嗪子基甲基，或C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，嗎啉代，C1-C4烷氧基如甲氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙氧基或3-嗎啉代丙氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基如2-嗎啉代乙基氨基甲醯基甲氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，羧基，氨基甲醯基，C1-C4烷基氨基甲醯基如甲基氨基甲醯基，羧基-C1-C4烷氧基如羧基甲氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲氨基丙氧基，C1-C7烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基如丁基氨基甲醯基甲氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基，X1是羰基和X2是亞甲基，R2和R4各自獨立的是C1-C4烷基，如甲基或異丙基，R3是氨基和R5是C1-C4烷基，如丁基，嗎啉代-C1-C4烷基，如2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，如2-硫代嗎啉代乙基，嗎啉代羰基-C1-C4烷基，如2-嗎啉代羰基乙基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，如3-氨基甲醯基丙基或2-氨基甲醯基-2-甲基-乙基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，2-甲基氨基甲酯基-2-甲基乙基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，如2-甲基氨基甲醯基乙基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，如N′-甲基哌嗪子基甲基，N′-C1-C4烷氧基羰基-哌嗪子基-C1-C4烷基，如N′-甲氧基羰基哌嗪子基甲基，或N′-C1-C7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，如N′-乙醯基哌嗪子基甲基。
本發明尤其涉及實施例中所涉及的式I化合物及其鹽，特別是其藥學上可接受的鹽。
製備本發明式I化合物的方法如下所述a)使式II化合物 其中Y1表示低級烷基、低級烷醯基或氨基保護基，Y2表示氫原子或與Y3一起成為一二價保護基，Y3表示氫原子、羥基保護基或與Y2一起形成一二價保護基或與Y4一起形成一直接鍵，Y4表示游離羥基或活性醚化或酯化的羥基，或與Y3一起表示一直接鍵，R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2的定義同式I，與式III的胺反應H2N-—R5(III)，其中R5定義同式I，反應形成醯胺鍵並除去存在的任何保護基，或b)使化合物IV和I彼此縮合併除去存在的任何保護基， 其中Y1表示低級烷基，低級烷醯基或氨基保護基，Y2表示氫原子或與Y3一起形成二價保護基，Y3表示氫原子、羥基保護基或與Y2一起形成二價保護基，Y5和Y6其中之一表示氨基甲基，另一個表示游離的或功能上修飾的羧基，以及R1、R2、R3、R4、R5的定義同式I，或c)對於製備R3是氨基的式I化合物，是使式VI化合物中的疊氮基還原成氨基並縮合，隨之除去存在的任何保護基。 其中R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2的定義同式I化合物，Y3表示氫原子或羥基保護基，並且在每種情況下，如果需要，可將由上述方法得到的具有至少一個成鹽基團的式I化合物轉化成其鹽，或者得到的鹽可轉化成游離化合物或轉化成不同的鹽和/或分離所得的異構體混合物，和/或將本發明的式I化合物轉化成不同的本發明式I化合物。
為避免起始原料中官能團，特別是羥基、氨基和羥基參與反應，它們可被在肽化合物合成，頭孢菌素和盤尼西林合成以及核苷酸衍生物和糖的合成中通常採用的合適的保護基(常規保護基)所保護。這些保護基可已經存在於前體中並保護所述的官能基防止不需要的副反應，如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑解等。在某些情況下，保護基還可使得反應選擇性進行，例如立體選擇性進行。很容易除去是保護基的特徵，即沒有不需要的副反應發生，例如可通常溶劑解、還原、光解除去保護基，以及也可在生理條件下通過酶解除去保護基。然而，保護基也可存在於最終產物中。含有被護官能團的式I化合物在某種程度上比具有游離官能團的相應化合物具備有更好的代謝穩定性或藥動力學性質。
對於官能團被這些保護基的保護、保護基本身及其除去的反應的描述，例如，可參見經典著作如J.F.W.McOmie″ProtectiveGroupsin Organic Chemistry″，Plenum Press，London andNewYork 1973，in Th.W.Greene，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Wiley，New York 1981，in″The Peptides″，Volume3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，Londonand New York 1981，in″Methoden der organischenChemie″，Houben-Wey1，4th edition，Volume 15/1，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974，in H.D.Jakubke and H.Jescheit，″Aminosauren，Peptide，Proteine″(Amino acids，peptides，proteins″)，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach andBasle 1982，and inJochen Lehmann，″Chemie derKohlenhydrateMonosaccharinund Derivate″(″The Chemistryof carbohydratesmonosaccharin and derivatives″)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。
氨基保護基Y1是，例如除低級烷醯基之外的醯基，也可為芳基甲基、低級烷硫基、2-醯基-低級鏈-1-烯基或甲矽烷基。基團Y1-N(Y2)-也可以疊氮基形式存在。
除低級烷醯基之外的醯基是，例如滷代-低級烷醯基，如2-滷代乙醯基，例如2-氯-乙醯基、2-溴乙醯基、2-碘乙醯基，2，2，2-三氟乙醯基或2，2，2-三氯乙醯基；未取代的或被例如滷素一；低級烷氧基一或硝基一取代的苯甲醯基，如苯甲醯基，4-氯苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基或4-硝基苯甲醯基；在低級烷基的1-位分枝的或在1-或2-位適當取代的低級烷氧羰基，例如叔低級烷氧羰基如叔丁氧羰基，具有1或兩個芳基團的芳基甲氧羰基，所述芳基可為未取代或單一多一取代的苯基，它可被下述取代基取代低級烷基，如叔低級烷基例如叔丁基，諸如甲氧基的低級烷氧基，羥基、滷素如氯和/或硝基，上述芳基甲氧羰基如苄氧羰基、未取代或取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基、二苯基甲基羰基，芴基甲氧羰基或取代的二苯基甲氧羰基，例如二(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基，其中芳醯基優選是苯甲醯基的、未取代或取代的芳醯基甲氧羰基，例如，它可被諸如溴的滷素取代，例如苯乙醯氧羰基；2-滷代-低級烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基，2-(三-取代的甲矽烷基)-低級烷氧羰基，例如2-三-低級烷基甲矽烷基-低級烷氧羰基，如三甲基甲矽烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基-甲矽烷基)乙氧羰基，或三芳基甲矽烷基-低級烷氧羰基如2-三苯基甲矽烷基乙氧羰基。
在可用作氨基保護基的2-醯基-低級鏈-1-烯基中，醯基是指低級烷羧酸、它們可作為未取代的或被諸如低級烷基如甲基或叔丁基、低級烷氧基如甲氧基、滷素如氯和/或硝基取代的苯甲酸或特別是碳酸半酯如碳醯單的烷酸半酯的相應的殘基，相應的保護基特別是指1-低級烷醯基-丙-1-烯-2-基如1-乙醯基-丙-1-烯-2-基，或低級烷氧羰基-丙-1-烯-2-基如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
甲矽烷基氨基是指，例如三-低級烷基甲矽烷氨基和三甲基甲矽烷基氨基。甲矽烷基氨基的矽原子也可以被兩個低級烷基取代，例如被甲基取代，且矽原子可被第二個式I分子的氨基和羧基取代。可採用如二甲基氯代甲矽烷作為甲矽烷基化劑來製備具有所述保護基的化合物。
氨基也可通過轉化成其質子化形式而被保護；這裡合適的相應的陰離子特別是指強無機酸如硫酸、磷酸或氫滷酸的陰離子，如氯離子或溴離子，或指有機磺酸如對甲苯磺酸的陰離子。
優選的氨基保護基Y1是指碳酸半酯的醯基殘基如低級烷氧羰基，特別是叔丁氧羰基或芴甲氧基羰基、未取代的或由低級烷基-，低級烷氧基，硝基-和/或滷素取代的α-苯基-低級烷氧羰基或α，α-二苯基-低級烷氧羰基，如苄氧羰基、對硝基苄氧羰基或二苯基甲氧羰基，或2-滷代-低級烷氧羰基，例如2，2，2-三氟乙氧羰基，也可為三苯甲基。
羥基保護基Y3是指醯基，例如被諸如氯的滷素原子取代的低級烷醯基，如2，2-二氯乙醯基，或者尤指氨基保護基中所述的碳酸半酯的醯基殘基。優選的羥基保護基是指，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，4-硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基或三苯甲基。更加合適的羥基保護基Y3是指三-低級烷基甲矽烷基如三甲基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基或二甲基叔丁基甲矽烷基；易除去的醚化基團如烷基，例如叔低級烷基如叔丁基，氧雜-或硫雜-脂族烴或環脂族烴，特別是2-氧雜或2-硫雜脂族烴基或環狀脂族烴基，例如1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷硫基-低級烷基，如甲氧甲基、1-甲氧乙基、1-乙氧乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或具有5-7個環原子的2-氧雜環烷基或2-硫雜環烷基，例如2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基，或這些基團的硫雜類似物，且也可為1-苯基-低級烷基，例如苄基、二苯甲基或三苯甲基，其中的苯基可被滷素如氯、低級烷氧基如甲氧基和/或硝基取代。
Y2和Y3一起形成的二價保護基是指，例如，被一或兩個烷基或被亞烷基(alkylene)取代的亞甲基，並因而為未取代的或取代的亞烷基(alkylidene)，例如低級亞烷基如異亞丙基，亞環烷基如亞環己基，也可為羰基或亞苄基。
方法變形a)如果或II起始原料中Y4為活性醚化或酯化的羥基，末端基團-(＝O)-Y4是活性官能團被修飾的羧酸基，並且，可以諸如活性酯或酸酐的形式存在。酸的活性衍生物也可現場生成。
式II化合物的上述活性酯特別是指內酯，如Y-內酯，也指酯化基連接的碳原子為不飽合的酯，例如乙烯基酯類如乙烯基酯(例如，可通過相應酯與乙酸乙烯基酯的酯基轉移作用得到；活性的乙烯基酯法)，氨基甲醯基酯(例如，可通過用異噁唑鎓試劑處理相應的酸得到；1，2-噁唑鎓或Woodward法)，或1-低級烷氧基乙烯基酯(例如可用低級烷氧基乙炔處理相應的酸得到；乙氧基乙炔法)，或脒基類酯如N，N′-二取代脒基酯(例如可用適當的N，N′-二取代的碳化二亞胺處理相應的酸而製得，其中碳化二亞胺如N，N′-二環己基碳化二亞胺；碳化二亞胺法)，或N，N′-二取代的脒基酯(例如，可採用N，N-二取代氨基氰處理相應的酸而製得；氨基氰法)，合適的芳基酯，特別是被吸電子取代基適當取代的苯基酯(例如，可在縮合劑如N，N′-二環己基碳化二亞胺的存在下，用適當取代的苯酚，如4-硝基苯酚、4-甲基磺醯基苯酚、2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基二偶氮苯酚，處理相應的酸而製得；活化芳基酯法)，氰基甲基酯(例如，可在鹼的存在下用氯代乙腈處理相應的酸而製得；氰基甲基酯法)，未取代的或取代的硫酯，例如硝基取代的硫酯，苯硫基酯(例如，通過採用未取代或取代的硫酚，例如硝基取代的硫酚，處理相應的酸製備，特別是可通過酸酐或碳化二亞胺法制務；活化硫醇酯法)，或特別是氨基酯或醯氨基酯(例如，可用N-羥基氨基化合物或N-羥基醯氨基化合物處理相應的酸而製得，所述化合物如N-羥基琥珀醯亞胺，N-羥基哌啶，N-羥基鄰苯二甲醯亞胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲醯亞胺，1-羥基苯並三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪-4-酮，也可通過酸酐法和碳二亞胺法製得；活化的N-羥基酯法)。
內酯特別是γ內酯，即其中Y3和Y4一起形成一直接鍵的式II化合物的縮合，優選是在鹼縮合劑如2-羥基吡啶存在下，在升溫情況下進行的。這一方法對於與有空間位阻的胺的反應是特別合適的。
式II酸的酸酐是對稱酸酐或優選是上述酸的混合酸酐，例如與無機酸形成的酸酐，如與醯滷特別是醯氯形成的酸酐(例如，可用亞硫醯氯、五氯化磷或草醯氯處理相應的酸而制和；醯氯法)與疊氮化物形成的酸酐(例如，可由相應的酸的酯經相應的醯肼並將其用亞硝酸處理而製得；疊氮化物法)，與碳酸半酯形成的酸酐，碳酸半酯如碳酸低級烷基酯(例如，可用氯代甲酸低級烷基酯或用1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1，2-二氫喹啉處理相應的酸而製得，混合O-烷基碳酸酐法)，或與二滷代特別是二氯代的磷酸形成的酸酐(例如，可用磷醯氯處理相應的酸製備；磷醯氯法)，與其它磷酸衍生物形成的酸酐(例如，採用苯基-N-苯基-磷醯氨基氯合物得到的混酐或與亞磷酸衍生物形成的酐，或與有機酸形成的酸酐，如與有機羧酸形成的混合酸酐(例如，可用未取代的或由取代的低級烷基-或苯基-低級烷基-羧酸的醯滷處理相應的酸而製得，醯滷如苯乙醯氯、新戊醯氯或三氟乙醯氯；混合羧酸酐法)，或與有機磺酸形成的酸酐(例如，通過用適當的有機磺醯滷如低級烷基磺醯滷或芳基磺醯滷，如甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯，處理相應酸的鹽，例如鹼金屬鹽，而製備；混合磺酸酐法)，以及對稱酸酐(例如，通過在碳化二亞胺或1-二乙基氨基丙炔的存在下使相應的酸縮合而製得；對稱酸酐法)。
有幾種方法可以製備式II起始原料。例如，其中X1表示亞甲基，X2表示羰基及Y1表示氨基保護基尤為叔丁氧羰基的式IIa化合物。 可通過首先使E-1，4-二溴丁-2-烯與式VII化合物反應 然後再與式VIII化合物反應 形成相應的式IX化合物 可用常規滷化劑，例如元素滷素，特別是溴或碘，優選的可也可採用N-滷代琥珀醯亞胺，特別是溶在1，2-二甲氧基乙烷(DMF)中的N-溴代琥珀醯亞胺，處理所得化合物將其轉化成相應的式X化合物 其中Hal是滷素，分離有關的R2和R4的所需的異構體，例如採用溶於甲苯的四苄基疊氮化銨處理，使得所得異構體中疊氮基代替了滷素，即得到了式XI化合物 其中R2和R4的定義如上，Bz表示苄基，選擇性水解其中的4-苄基-2-氧代-噁唑烷-1-基羰基成為羧基，採用酸催化劑再關環，形成內酯環，該環可被打開，得到了式XII化合物 採用常規方法，例如採用氫氣鈀-炭還原上式化合物，使疊氮基還原為氨基，及與氨基保護基Y1形成的暫時性保護氨基，例如，通過與碳酸二叔丁基酯反應形成叔丁氧羰基氨基保護基，並採用常規方法縮合所得的式XIII化合物 與式IV化合物，例如如下述另一方法c)所述，R1——Y5(IV)其中Y5表示氨基甲基。
其中X1表示羰基，X2表示亞甲基及Y1表示氨基保護基如叔丁氧羰基的式IIa中間體，可從式XII化合物按上述方法製得，即首先將羧基還原成羥基甲基，例如通過與氯代甲酸酯反應並且隨後用硼氫化鈉處理進行，然後可在鈀-炭存在下採用氫氣將疊氮基還原成氨基，然後氨基保護基Y1保護形成的氨基，如通過與二碳酸二叔丁基酯反應，採用叔丁氧羰基保護，得到式XIV化合物 採用常規方法，例如首先用甲磺醯氯處理，再用疊氮化鈉處理，以疊氮基代替了所得式XIV化合物中的端羥基；得到式XV化合物 採用常規方法，例如前述方法，將式XV化合物中的疊氮基還原成氨基，然後，通過與其中Y5是羧基的式IV酸的反應，以所需基團R1取代。
起始原料式IIb 其中Y1表示氨基保護基，特別是叔丁氧羰基，Y3表示羥基保護基，如三-低級烷基甲矽烷基，Y4表示羥基，X1表示羰基及X2表示亞甲基，它可通過用鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，處理式XV疊氮化物，再與叔丁基(二甲基)甲矽烷基氯反應，隨後用常規還原方法將疊氮基還原成氨基，並最終與式IV化合物反應製備R1——Y5(IV)其中Y5是游離羧基或被修飾的活性官能基的羧基，方法變形b)式IV和V起始原料中游離的或被修飾的官能基羧基Y5和Y6分別表示，例如，游離的羧基或酸酯式酸酐形式存在的羧基。活性羧酸衍生物也可當場形成。
其中Y5和Y6分別表示羧基的式IV和式V酸的酯是指，例如，所述酸的脂族、芳脂族或芳基酯，如低級烷基酯或在苯基部分未取代或被下述取代基取代的苯基-低級烷基酯低級烷基、低級烷氧基、滷素和/或硝基，或未取代或被如下述取代基取代的苯基酯如低級烷基、低級烷氧基、滷素和/或硝基；也可為活性酯，合適的活化酯特別是指酯化基所連接的碳原子是不飽合的酯，例如，乙烯基類酯如乙烯基酯(例如，可通過相應酯與乙酸乙烯基酯的酯基轉移作用得到；活性的乙烯基酯法)，氨基甲醯基酯(例如，可通過用異噁唑試劑處理相應的酸得到；1，2-噁唑鎓或Woodward法)，或1-低級烷氧基乙烯基酯(例如可用低級烷氧基乙炔處理相應的酸得到；乙氧基乙炔法)，或脒基類酯如N，N′-二取代脒基酯(例如可用適當的N，N′-二取代的碳化二亞胺處理相應的酸而製得，其中碳化二亞胺如N，N′-二環己基碳化二亞胺；碳化二亞胺法)，或N，N′-二取代的脒基酯(例如，可採用N，N-二取代基氨基氰處理相應的酸而製得；氨基氰法)，合適的芳基酯，特別是被吸電子取代基適當取代的苯基酯(例如，可在縮合劑如N，N′-二環己基碳化二亞胺的存在下，用適當取代的苯酚，如4-硝基苯酚、4-甲基磺醯基苯酚、2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基二偶氮苯酚，處理相應的酸而製得；活化芳基酯法)，氰基甲基酯(例如，可在鹼的存在下用氯代乙腈處理相應的酸而製得；氰基甲基酯法)，未取代的或取代的硫酯，例如硝基取代的硫酯，苯硫酯(例如，通過採用未取代或取代的硫酚，例如硝基取代的硫酚，處理相應的酸製備，特別是可通過酸酐或碳化二亞胺法制務；活性硫醇酯法)，或特別是氨基酯或醯氨基酯(例如，可用N-羥基氨基化合物或N-羥基醯氨基化合物處理相應的酸而製得，所述化合物如N-羥基琥珀醯亞胺，N-羥基哌啶，N-羥基鄰苯二甲醯亞胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲醯亞胺，1-羥基苯並三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪-4-酮，也可通過酸酐法和碳二亞胺法製得；活化的N-羥基酯法)。
其中Y5和Y6分別表示羧基的式IV和V的酸的酸酐可為對稱酸酐或混酐，優選為混酐，例如與無機酸形成的酸酐，如與醯滷特別是醯氯形成的酸酐(例如，可用亞硫醯氯、五氯化磷或草醯氯處理相應的酸而製備；醯氯法)與疊氮化物形成的酸酐(例如，可由相應的酸的酯經相應的醯肼並將其用亞硝酸處理而製得；疊氮化物法)，與碳酸半酯形成的酸酐，碳酸半酯如碳酸低級烷基酯(例如，可用氯代甲酸低級烷基酯或用1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1，2-二氫喹啉處理相應的酸而製得，混合O-烷基碳酸酐法)，或與二滷代特別是二氯代的磷酸形成的酸酐(例如，可用磷醯氯處理相應的酸製備；磷醯氯法)，與其它磷酸衍生物形成的酸酐(例如，採用苯基-N-苯基-磷醯氨基化合物得到的混酐或與亞磷酸衍生物形成的酐，或與有機酸形成的酸酐，如與有機羧酸形成的混合酸酐(例如，可用未取代的或由取代的低級烷基-或苯基-低級烷基-羧酸的醯滷處理相應的酸而製得，醯滷如苯乙醯氯、新戊醯氯或三氟乙醯氯；混合羧酸酐法)，或與有機磺酸形成的酸酐(例如，通過用適當的有機磺醯滷如低級烷基磺醯滷或芳基磺醯滷，如甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯，處理相應酸的鹽，例如鹼金屬鹽，而製備；混合磺酸酐法)，以及對稱酸酐(例如，通過在碳化二亞胺或1-二乙基氨基丙炔的存在下使相應的酸縮合而製得；對稱酸酐法)。
式IV和式V化合物的縮合可按照本身已知的方法進行，例如，可根據經典著作如Houben-Weyl″Methoden der organischenChemie″，4th edition，Volume 15/II(1974)，Volume IX(1955)，Volume E11(1985)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，″ThePeptides″(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Yolumes 1and 2，Academic Press，London and Hew York，1979/1980，or M.Bodansky，″Principles of Peptide Synthesis″，Springer-Verlag，Berlin 1984。中所述的方法進行。
游離羧酸與相應的胺的縮合反應優選是在某種常規縮合劑的存在下進行的。常規縮合劑為，例如，碳化二亞胺，如二乙基-N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺或二異丙基-N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺，或特別是二環己基碳化二亞胺，常規縮合劑也可為適當的羰基化合物，例如，羰基二咪唑，1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸鹽和2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽，或為適當的醯氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉，也可為活性磷酸衍生物，例如二苯基磷醯基疊氮化物，二乙基磷醯氰化物，苯基-N-苯基磷醯氮基氯化物，對(2-氧代-3-惡唑烷基)次膦醯氯或1-苯並三唑基氧-三(二甲氨基)六氟合磷氫酸鹽。
如果需要，可加入有機鹼，有機鹼如具有大基團的三-低級烷基胺，例如乙基二異丙基胺，和/或雜環鹼，雜環鹼如吡啶，N-甲基嗎啉或4-二甲氨基吡啶(較優選的)。
活化酯，活性酸酐或活性環狀醯胺與相應胺的縮合反應通常是在有機鹼的存在下進行的，有機鹼如簡單的三-低級烷基胺和任一上述的有機鹼，三-低級烷基胺如三乙胺或三丁胺。如果需要，縮合劑還可如前所述的那樣用於游離羧酸。
酸酐與胺的縮合可在無機碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下進行，其中碳酸鹽如碳酸銨或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸鈉，碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀(通常與硫酸鹽一起使用)。
羧酸醯氯，例如由式II酸衍生的氯代碳酸衍生物，與相應的胺的縮合優選是在有機胺的存在下進行的，例如上述的三-低級烷基胺或雜環鹼，反應在硫酸氫鹽的存在下進行是較適當的。
縮合反應優選是在惰性非質子，較好是無水的溶劑或溶劑混合物中進行的，例如在醯胺，如甲醯胺或二甲基甲醯胺，在滷代烴，如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯，在酮如丙酮，在環醚如四氫呋喃，在酯如乙酸乙酯、或在腈如乙腈或上述溶劑的混合物中進行。可在降低的溫度或升溫條件下反應，例如，在溫度範圍約-40℃到約+100℃，優選約-10℃到約+50℃下進行。而在使用芳基磺醯基酯的情況下，反應溫度約+100℃到+200℃，如果需要，該反應可在惰性氣氛中進行，例如在氮氣或氬氣氛中進行。
也可採用含水醇溶劑，例如乙醇，或採用芳基溶劑，例如苯或甲苯。當採用鹼金屬氫氧化物作為鹼時，如果適當也可加入丙酮。
也可根據固相合成技術進行上述縮合反應，這一技術源於R.Merrifield並如下所述Angew.chem.97，801-812(1985)，NaturWissen schaften71，252-258(1984)或R.A.Houghten，Proc，Nat1，Acad.Sci.USA 82，5131-5135(1985)。
優選的方法特別適合製備其中X1是羰基、X2是亞甲基和R1是例如1-RD-吲哚-3-基的式I化合物，所用的起始原料是式IV羧酸，在氰基磷酸二酯如氰基磷酸二乙酯，或苯並三唑基氧-三(二低級烷氨基)鹽如1-苯並三唑基氧-三(二甲氨基)六氟-磷氫酸鹽，及有機叔胺如三低級烷基胺，例如三甲胺，的存在下，並在極性溶劑如腈，例如乙腈，在醯胺，例如二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷醯胺，在脲，例如N，N′-二甲基-N，N′-丙烯基基脲，在低級烷氧基-低級烷醇，例如二甘醇單甲醚，在二甲亞碸或在上述溶劑的混合物中，或在上述一種或多種溶劑與水的混合物中，在溫度範圍-30℃-100℃，優選20℃-80℃下，使式IV羧酸與式V胺部分反應，上述過程中可使用有關保護基。
式IV起始原料是已知的或者可根據製備已知式IV化合物的類似的方法製得。
其中Y6表示氨基，Y1表示如叔丁氧羰基，及Y2和Y3一起表示如異亞丙基的式V起始原料，可按照本身已知的方法進行，即通過使式XVI化合物 其中SG表示羥基保護基，例如α-苯基-低級烷基，特別是苄基，Hal表示滷素及R2定義如上，與式XVII化合物縮合 先按常規方法水解得到的式XVIII化合物，例如在稀鹽酸的存在下進行， 然後使所得產物與碳酸氫二叔丁基酯反應，得到式XIX化合物， 其中Boc為叔丁氧羰基，使上述化合物依次與二丁基氫化鋁，N-R5甲基丙烯醯胺，丁基鋰及三異丙氧基氯化鈦反應，在所形成的立體異構混合物分離之後，在[Ru2Cl4-(S)-(BINAP)2]NEt3存在下與氫反應以及與二甲氧基丙烯和對-甲苯磺酸反應，得下式XX化合物 將上述中的保護的羥基SG-O-按常規方法進行轉化，例如通過氫解脫苄基作用，如在披鈀碳存在下用氫進行，與磺醯滷如甲磺醯氯反應，再進一步與鹼金屬疊氮化物如疊氮化鈉反應，再次氫化，例如在鈀-碳存在下用氫氣氫化。
方法c)(疊氮基的還原)在式VI的原料中，不期望參與反應的官能團被方法a)中提到的保護基之一保護。
適於還原疊氮基的還原劑是那些在本方法的反應條件下選擇性地還原被或不被官能化的羥基或疊氮基的或比存在於或I化合物中的醯胺基更快速還原的還原劑。
還原優選地在合適的重金屬催化劑，例如，阮內鎳或鉑或鈀催化劑，例如鉑或鈀/活性碳存在下用氫進行。
式VI中間體可，例如，首先通過E-1，4-二溴丁-2-烯與式VII化合物反應 然後與式VIII化合物反應 形成相應的式IX化合物 例如通過用常用滷化劑，如元素滷，尤其是溴或碘，或優選地用N-滷代丁二醯亞胺，尤其是N-溴代丁二醯亞胺在1，2-二甲氧基乙烷(DME)中處理，將該化合物轉變為相應的式X化合物 其中Hal為滷素；分離對於R2和R4的所需異構體，並在該異構體中例如通過用疊氮化皿苄基銨在甲苯中處理，用疊氮基置換滷原子，並且在產生的式XI化合物中 其中R2和R4如前定義且Bz是苄基，選擇性地水解4-苄基-2-氧代噁唑烷-1-基羰基為羧基；用酸催化劑將已被打開的內酯環重新關環；將產生的式XII化合物 或其反應活性官能羧基衍生物與式IV化合物縮合R1—Y5(IV)其中Y5是氨甲基，並將產生的式XXI化合物 其中X1是亞甲基而X2是羰基，以常規方式，例如在方法a)中描述的，與式III的胺縮合
H2N—R5(III)其中R5如式I中定義。
其中X1為羰基而X2為亞甲基的式VI中間體可以，例如，通過將羧基轉化為氨甲基而製備，尤其是類似於在式IIb化合物的製備中的在式XII化合物階段所述的方式。
不是式I最終產物所需的保護基，例如羧基-，氨基-，羥基-和/或巰基-保護基的除去—它可隨上述方法之後進行—以本身已知的方式進行，例如通過溶劑分解，尤其是水解，醇解或酸解的手段，或還原手段，尤其是氫解或化學還原，以及光解，適當地分步或同時地，也可用酶催化方法。保護基的脫去在例如，前述標準著作中在與保護基有關的章節中敘述。例如，保護的羧基，例如叔低級烷氧基羰基，在2-位被三取代的甲矽烷基或在/一位被低級烷氧基或被低級烷硫基取代的低級烷氧羰基，或未取代或取代的二苯基甲氧羰基，可通過用合適的酸，如甲酸或三氟乙酸處理而轉變為游離羧基，其中合適地附加親核化合物，如苯酚或茴香醚。未取代或取代的苄氧羰基可被，例如，氫解，即用氫在金屬氫化催化劑如鈀催化劑存在下處理而斷裂。另外，適當取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基，也可通過還原，例如通過用鹼金屬連二亞硫酸鹽，如連二亞硫酸鈉，或用還原性金屬，例如鋅，或還原性金屬鹽，如鉻(II)鹽，例如氯化鉻(II)，處理而轉變為游離羧基，通常在氫產生劑(與能產生新生氫的金屬一起)如酸，尤其是合適的羧酸，如示取代或取代的，例如羥基取代的，低級烷羧酸，例如乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或在醇或硫醇存在下，水優選地被加入。如上所述，通過用還原性金屬或金屬鹽處理，2-滷-低級烷氧羰基(合適地在2-溴-低級烷氧羰基轉化為相應的2-碘-低級烷氧羰基之後)或芳醯基甲氧羰基也可被轉化為游離基。芳醯基甲氧羰基也可通過用親核的，優選地成鹽的，試劑，如硫代苯酚鈉或碘化鈉處理而斷裂。2-(三取代的甲矽烷基)-低級烷氧羰基，如2-三低級烷基甲矽烷基-低級烷氧羰基，也可通過用產生氟陰離子的氫氟酸的鹽，如鹼金屬氟化物，例如氟化鈉或氟化鉀，合適地在大環多醚(″冠醚″)存在下，或用有機季銨鹼的氟化物，例如四低級烷基銨氟化物或三低級烷基銨氟化物，例如四乙基銨氟化物或四丁基銨氟化物，在非質子性、極性溶劑，如二甲亞硯或N，N-二甲基乙醯胺存在下處理轉化為游離羧基。由有機甲矽烷氧羰基，諸如三低級烷基甲矽烷氧羰基，例如三甲基甲矽烷氧羰基形式保護的羧基可通過，例如用水，醇或酸，或進一步地如前所述的氟化物處理經溶劑分散而以常規方式游離出來。酯化的羧基也可用酶游離，例如用酯酶或合適的肽酶。
被保護的氨基根據保護基的性質，以多種途徑，優選地通過溶劑分散或還原，以已知方式被游離。2-滷低級烷氧羰基氨基(最好將2-溴低級烷氧羰基氨基轉變為2-碘低級烷氧羰基氨基之後)，芳醯基甲氧羰基氨基或4-硝基苄氧羰基氨基，例如，通過用合適的還原劑，如在合適的羧酸，如乙酸水溶液存在下的鋅處理而裂解。芳醯基甲氧羰基氨基可用親核試劑(優選硫代酚鈉之類的成鹽試劑)處理，使之裂解，而4-硝基苯甲氧羰基氨基則可用連二亞硫酸鹼金屬鹽(例如連二亞硫酸鈉)處理。未取代或被取代的二苯基甲氧羰基氨基，叔低級烷氧羰基氨基或2-(三取代甲矽烷基)-低級烷氧羰基氨基(如2-三低級烷基甲矽烷基-低級烷氧羰基氨基)，可以用適當的酸，例如甲酸或三氟乙酸處理而裂解；未取代或取代的苄氧羰基氨基，例如可以通過加氫，即在鈀催化劑之類的加氫催化劑存在下，用氫處理來使之裂解；未取代或取代的三芳基甲基氨基或甲醯氨基，則可用無機酸(例如鹽酸)或有機酸(例如甲酸、乙酸或三氟乙酸)之類宜於與水共存的酸類來裂解。通過水解或醇解法，可使形成甲矽烷氨基的保護的氨基游離出來。在鹼存在下用硫脲處理，或用硫脲的鹼金屬硫醇鹽之類的硫酸鹽處理，隨後將所得縮合產物進行溶劑分解作用(例如醇解或水解)，而使由2-滷乙醯基(如2-氯乙醯基)加以保護的氨基游離出來。正如上面有關游離出相應保護羧基的方法所示，用產生氟陰離子的氫氟酸鹽處理，可以將用2-(三取代甲矽烷基)-低級烷氧羰基(如2-三低級烷基甲矽烷基-低級烷氧羰基)加以保護的氨基轉換成游離氨基。同樣，使用氟離子，可將直接鍵合於其原子(如氮原子)上的甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基)除去。通過還原，例如在氧化鉑、鈀或阮內鎳之類的加氫催化劑存在下、以氫進行催化氫化反應、使用二硫蘇糖醇或巰基乙醇之類的巰基化合物進行反應，或者在乙酸之類的酸存在下用鋅處理，而使形成疊氮基的保護氨基轉換成游離氨基。催化加氫優選在惰性溶劑中，例如二氯甲烷之類的滷代烴中，或在水中，或者在水和有機溶劑(醇或二噁烷等)的混合物中，於約20°-25℃，冷卻或加熱條件下進行。
用類似於相應保護氨基的處理方法，將以適當的醯基，以三低級烷基甲矽烷基，或以未取代或取代的1-苯基-低級烷基加以保護的羥基或巰基游離出來。通過鹼水解將以2，2-二氯代乙醯基加以保護的羥基或巰基游離出來，而由叔低級烷基，或由2-氧或2-硫代脂肪烴基或脂環烴基保護的羥基或巰基，則可通過酸解，例如用無機酸或強羧酸(如三氟乙酸)處理來使之游離。於pH2-6時使用汞(II)鹽，或用鋅/乙酸，或通過電解還原，可使吡啶基二苯甲基保護的巰基游離出；乙醯氨基甲基和異丁醯氨基甲基則可於ph2-6條件下與汞(II)鹽反應而除去；用1-哌啶子基硫代甲醯氨可除去2-氯代乙醯氨基甲基，而S-乙硫基，S-叔丁硫基和S-磺基則可用硫代酚、硫代乙醇酸、苯硫酚鈉或1，4-二硫蘇糖醇進行硫解而除去。用二價保護基團將兩個羥基或者相鄰的氨基和羥基一起加以保護時，例如優選用烷基進行單取代或二取代的亞甲基(即低級亞烷基之類，例如異亞丙基、環亞烷基如環亞己基或亞苄基等等)進行保護時，可用酸溶劑分解(特別是在無機酸或強有機酸存在下)來使之游離出。也使用上述還原劑，例如鋅之類的還原金屬、鉻(II)鹽之類的還原金屬鹽，或使用硫化合物，例如連二亞硫酸鈉，或優選硫化鈉和二硫化碳來除去2-滷代低級烷氧羰基。
當有幾種被保護的官能團存在時，假如需要，可以這樣挑選這些保護基，使之可以同時除去一個以上，例如用三氟乙酸等處理進行酸分解除去，或以氫和炭載鈀等加氫催化劑除去。相反地，也可以這樣選擇保護基使之不能同時除去，而是可按所需順序除去，或者其中僅有某些可以除去。
上述每種方法中，假如反應條件允許，初始化合物也可以以鹽的形式使用。
本發明也涉及下述處理形式作為中間體獲得的化合物，在任何步驟作為原料並進行其餘步驟，或者該過程在任何步驟被中斷、或在反應條件下形成原料，或以其活性衍生物或鹽的形式使用，或者根據本發明的方法可獲得的化合物在該加工條件下進行進一步於原地再加工。優選使用能產生上述很好或特別好的化合物的原料。
本發明也涉及新的原料，這些原料是專門為本發明化合物的製備而開發的，特別是能產生本文開始所述作為優選式I化合物的那類原料，也涉及這些原料的製備方法及其作為中間體的應用。
採用慣用方法，可將根據該方法所獲得的式I化合物轉換成不同的式I化合物。
例如，可將根據該方法獲得的，羧基處於游離形式或者說處於活性形式的式I化合物進行酯化或醯氨化處理，或者可將酯化或醯氨化的羧基轉換成游離羧基。
為將式I化合物的羧基酯化或醯氨化，假如需要，可採用游離酸或可將游離酸轉化成上述活性衍生物之一，並與醇，與胺或與伯胺或仲胺反應，或者在酯化的情況下，游離酸或活性鹽(例如銫鹽)可與醇的活性衍生物反應。例如，羧酸的銫鹽可與相應醇的滷化物或磺酸酯反應。羧基的酯化也可用其它慣用烷基化試劑來完成，例如用重氮甲烷、Meerwein鹽，或1-取代-3-芳基三氮烯。
為將酯化或醯氨化羧基轉化成游離羧基，可採用上述為除去羧基保護基所用方法，假如需要，可採用Organikum(17th edition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1988)一書所述反應條件進行鹼水解。
根據該方法所獲得的式I化合物中酯化的羧基，可用氨，或伯胺或仲胺進行氨解而轉換成未取代或取代的羧醯氨基團，該反應可有適當的縮合劑或催化劑存在，但也可不用。該氨解可根據Organikum(15th edition，VEB Deutscher Verlag derWissenschaften，Berlin(east)1976)一書所述此類反應的條件來進行。
根據該方法所得式I化合物中存在的游離氨基，可進行醯化或烷基化處理，例如引入R6基來代替氫。醯化或烷基化可根據有關保護基所述方法之一來進行，或根據Organikum(17th edition，VEBDeutscher VErlag der Wissen-Schaften，Berlin(east)1988，)一書所述方法之一來進行。
並且，根據該方法涉及式I化合物中存在的游離羥基，例如為R5基團的成份，可使其醯基化。醯化可根據有關保護基所述的方法之一，以醯化劑保護，或可根據Organikum(17th edition，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin(east))一書所述方法之一進行。
根據該方法獲得式I化合物時，也可能從相應亞碸和碸的硫化物來得到，也就是說將硫基氧化成亞磺醯基或磺醯基，或將亞磺醯基氧化成磺醯基，也可將硫代嗎啉代氧化成S-氧代或S，S-二氧-硫化嗎啉代。
碸的氧化反應可用慣用氧化劑來進行。特別優選使用在所述式I化合物還存在其它官能團的情況下(例如存在氨基或羥基時)，能選擇性氧化硫基，或硫化物型硫的氧化劑，例如芳香或脂肪族過氧化羧酸，如過氧化苯甲酸，單過鄰苯二甲酸、間氨過苯甲酸、過乙酸、過甲酸或三氟過乙酸等等。用過氧羧酸進行氧化反應是在適於此反應的慣用溶劑中完成的，例如二氯甲烷或氯仿之類的氯代烴，乙醚之類的醚，乙酸乙酯之類的酯等等，溫度為-78℃到室溫，比如-20℃-+10℃、優選約0℃。過氧羧酸也可就地形成，例如在任意含有乙酸酐的乙酸或甲酸中加入過氧化氫，如在乙酸/乙酸酐中加有30％或90％過氧化氫。其它的過氧化合物也適宜，例如低級烷醇/水混合物(甲醇/水或乙醇/水等等)中，或乙酸水水溶液中的過氧單硫酸鉀，溫度從-70℃-+30℃，如-20℃-室溫，甲醇或甲醇/水混合物中的偏高碘酸鈉，於溫度0℃-50℃(例如約室溫下)也是適用的。如果所述氧化劑按化學計量使用，也可能獲得相應的亞碸。
假如需要，將所得式I化合物中的磺醯基或碸基還原得到相應的硫化合物或相應的硫醚，例如用醚或四氫呋喃中的二異丁基氫化鋁進行該還原反應。
按慣用方法，例如用氫化鋰鋁之類的二輕金屬氫化物或硼酸鈉，在醚之類(如四氫呋喃)的惰性溶劑，將式I化合物中的游離羧基或酯化的羧基還原成羥甲基。
採用慣用方法，例如在鹼縮合劑存在下，將其中RA，RB和/或RC是羥基的相應式I化合物，與具有RA-Y，RB-Y和/或RC-Y的式(e)化合物反應，可使式I中的羥基RA，RB和/或RC由式I所述醚化羥基之一來代替，式(e)中RA和RB之一是脂肪基，芳脂基或雜芳脂基，例如，未取代的氨基-低級烷氧基，或N-低烷醯基化的或N-單或N，N-二低級烷基化的，或由低級亞烷基羥基、低級烷氧基或低級烷氧-低級烷氧-低級亞烷基取代的N，N-雙取代的氨基-低級烷氧基，未取代的，或N′-低級烷醯化的，低級烷氧羰基或低級烷氧-低級烷基-N′-取代的，或N′-低級烷基化氮雜低級亞烷基，氧代低級亞烷基或任意S-氧化硫雜低級亞烷基；低級烷氧基，羥基-低級烷氧基、低級烷醯氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷氧基，多滷代-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基，未取代或取代的苯基或吡啶基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級鏈烯氧基，任意S-氧化低級烷基-低級烷氧基，或非取代的氨基-低級烷氧基，或N-低級烷醯化的或N-單或N，N-二低級烷基化的或由低級亞烷基、羥基、低級烷氧基或低級烷氧-低級烷氧-低級烷基取代的，N，N-雙取代的氨基-低級烷氧基，未取代的或式N′-低級烷醯化的低級烷氧羰基或低級烷氧-低級烷基-N′取代的式N′-低級烷基化氮雜-低級亞烷基；氧雜低級亞烷基或任意S-氧化的硫雜低級亞烷基；而其中一個是氫，低級烷基，氨基甲醯基、羥基、低級烷氧基或多滷代低級烷氧基；RC是脂肪基，芳脂基或雜芳脂基(或寫作hetroarylaliphatic)，例如，羥基、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、嗎啉代-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基、未取代的氨基-低級烷氧基，或N-低級烷醯化、N-單式N，N-二低級烷基化、或由低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷氧羰基或低級烷氧-低級烷氧-低級亞烷基取代的N，N-雙取代的氨基-低級烷氧基，未取代的或N′-低級烷醯化的，或低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的式N′-低級烷基化氮雜低級亞烷基，氧雜低級亞烷基或任意S-氧化的硫雜低級亞烷基；或游離或醯氨化羧基或羧基-低級烷氧基基團或四唑-低級烷氧基，而Y是活性酯化羥基，尤其是由無機酸、由硫酸或有機磺酸酯化的羥基、是滷素、優選氯、溴或碘，或-O-SO2-O-RA，-O-SO2-O-RB，或-O-SO2-O-RA的基團，或低級烷基磺醯氧基或取代或未取代的苯磺醯氧基，尤其是甲-，乙-、苯-，對甲苯-或對溴苯磺醯基。
正如所述，該反應優選在鹼縮合劑，例如碳酸鉀之類的鹼金屬碳酸鹽存在下，在惰性溶劑，例如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇或特別是戊醇之類的低級烷醇中，最好在升溫下，例如約40℃-140℃範圍內進行，假如需要，通過蒸餾除去反應所生成的水，例如採用恆沸蒸餾法。
按本身已知方法，可將根據該法可獲得的式I化合物的鹽轉換成游離化合物，例如用鹼金屬氫氧化物，金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽或氨之類的鹼處理，或者用前述成鹽鹼的不同鹼處理，或者用酸處理，例如鹽酸之類的無機酸，或用前述成鹽酸的不同酸處理。
按本身已知的方法，可將所得的鹽轉換成不同的鹽例如用鈉、鋇或銀鹽之類的適當的不同酸的金屬鹽在適當溶劑中處理酸加成鹽，在該溶劑中被形成的無機鹽是不溶的，因此可從反應平衡中除去，而鹼式鹽由游離酸游離出來，並再次轉換成鹽。
式I化合物、包括其鹽，也可以水合物形式獲得，並可包含所用溶劑而形成結晶。
因為新化合物的游離形式及和其鹽的形式之間關係是很緊密的，因此為適用和方便起見上下文中，凡任何有關游離化合物和其鹽的參考文獻，也應理解為分別涉及該相應鹽和游離化合物。
按本身已知的方法，用適當的分離方法，可將立體異構混合物，即非對映異構體和/或對映異構體混合物，例如消旋混合物分離成相應的異構體。例如採用分步結晶，色譜，溶劑分配等，可將非對映異構體混合物、分離成單個非對映異構體。將旋光對映體轉換成非對映異構體後，便可將外消旋體分離開來。例如將其與光學活性化合物(光學活性酸式鹼等)反應，採用載負光學活性化合物的材料充填的柱子進行色譜分離，或採用酶促法，例如選擇性地與兩種對映體之一種反應。分離可以在原料一步進行、也可以式I化合物本身進行。
式I化合物中，單獨的手性中心的構形可以選擇地逆轉。例如，攜帶親核取代基(如羥基和氨基)的不對稱碳原子的構形，可在任意將鍵合的親核取代基轉換成適當的離核基團後，並與能引入原來取代基的試劑反應，通過第二次親核取代而逆轉，或者有羥基的碳原子的構形，可通過氧化和還原而逆轉，類似於歐洲專利申請EP-A-0236734的方法。
將羥基活性官能團改性，隨後再由羥基來代替，以使構形逆轉也是很方便的。為此目的，用二價基團特別是羰基，將式I所示氨基和羥基橋連，獲得式XXII化合物 再次用亞硫醯氯使其裂解，則其構形逆轉。
本發明也涉及含式I化合物的藥物組合物。
例如，本發明的藥物學上可接受的化合物可用於配製藥物組合物，該組合物含有有效量的活性成份，與足量的無機或有機，固體或液體的，藥物學上可接受的載體共同組成，或與之相混合。
根據本發明的藥物組合物是經腸的(例如鼻腔、直腸或口服)、或腸胃外(例如肌內或靜脈)對溫血動物(人類和動物)給藥的組合物，它包括有效劑量的藥理學活性成份，單獨的或與足量藥學上可接受的載體共同組成。活性成份的劑量取決於溫血動物的種類、體重、年齡和個體症狀，個體的藥物動力學數據、欲治療的疾病以及給藥模式。
該組合物含約1％-約95％，優選約20％-90％活性成份。本發明的藥物組合物，例如可以是單位劑量形式，如安瓿，管瓶，栓劑，糖衣藥丸，片劑或膠囊等形式。
本發明的藥物組合物以本身已知方法製備，例如常規的溶解，凍幹，混合，成粒或包衣等過程。
優選使用活性成份的溶液及懸浮液，特別是等滲水溶液或懸浮液，例如在只含有活性成份，或還含有載體(如甘露醇)的凍幹組合物的情況下，在使用之前，配製成此種溶液或懸浮液。該藥物組合物可消毒滅菌和/或含有賦形劑，例如防腐劑，穩定劑，潤溼劑和/或乳化劑，增溶劑，調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑，並可按本身已知的方法配製，例如通過常規的溶解或凍幹處理。所述溶液或懸浮液可含增稠物質，例如羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素，葡聚糖，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
常規注射用的油懸浮液含植物油，合成或半合成油作為油成份。特別可以提及的是含有液體脂肪酸酯的此類液體物，所述脂肪酸酯的酸成份為含8-22，尤其是12-22個碳原子的長鏈脂肪酸，例如月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應的不飽和酸、例如油酸、反油酸、芥酸、鼠李酸、或亞麻酸。假如需要還可加入防氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿蔔素或3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯。所述脂肪酸酯的醇成份的最多6個碳原子，是單或多羥酸(如單-，二-或三-羥醇)，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，或戊醇、或其異構體，尤其是乙二醇和甘油。因此下述脂肪酸酯的例子是值得提及的油酸乙酯、肉桂酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，「labrapil M 2375」(聚氧化乙烯甘油三油酸酯、Gattefosse′，Paris)，「Miglyol812」(鏈長C8-C12的不飽和脂肪酸的三甘油酯，ChemischeWerkeWitten/Ruhr、Germany)，而尤其是植物油，例如棉籽油，杏仁油，橄欖油、蔥麻油、芝麻油、豆油，以及更特別是花生油。
注射組合物，可按常規方法於無菌條件下配製，同樣條件下將該組合物注入安瓿瓶或管瓶中，並密封該容器。
將活性成份與固體載體結合可獲得口服給藥的藥物組合物，假如需要將所得混合物製成粒，假如需要或是必要，在加入適當賦形劑之後、將該混合物加工成片劑，糖丸核或膠囊。也可摻入塑性載體，使活性成份分散，或使其按測定之量釋放出。
適宜的載體尤其指填充劑，例如乳糖、蔗糖之類的糖，甘露醇或山梨醇、纖維素製劑和/或磷酸鈣、如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，也指粘結劑例如利用玉米、小麥、大米或土豆澱粉製得的澱粉漿，明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或，假如需要，還可以加入崩解劑，例如上面提到的澱粉，及羧甲基澱粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，藻朊酸或其鹽(如藻朊酸鈉)。賦形劑尤指流動性的調理劑和潤滑劑，例如矽酸，滑石，硬脂酸或其鹽(如硬脂酸鎂或鈣)和/或聚亞乙基二醇。糖丸核包復有適當的，任意腸溶的包衣，在此尤其是使用濃縮的糖溶液，其中還可含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮，聚亞乙基二醇和/或二氧化鈦，或適當有機溶劑中的包衣溶液。或為配製腸溶包衣，用適當的纖維素製劑溶液。例如鄰苯二甲酸乙基纖維素酯，或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯。膠囊系幹填充明膠膠囊，也指明膠和增塑劑製成的軟密封膠囊，所述增塑劑例如是甘油或山梨醇。幹填充膠囊也可含顆粒形式的活性成份，例如含有乳糖之類的填充劑、澱粉之類的粘合劑，和/或滑石粉、硬脂酸鎂等助流劑的活性成份，假如需要還可含有穩定劑。軟膠囊中活性成份優選溶於或懸浮於適當的油性賦形劑中，例如脂肪油，石臘油或液體聚亞乙基二醇中，同樣也可加入穩定劑和/或抗菌劑等。可於片劑或糖衣或膠囊殼中加入染料或顏料，比如便於識別或表明活性成份的不同劑量。
本發明還涉及式1化合物於治療由於腎素抑制引起的失調症的應用，例如前面敘述過的，尤其是高血壓和/或青光眼。
對溫血動物(例如人)給藥的劑量，例如對約70kg體重者，具體有效抑制腎素酶、降低血壓和/或改善青光眼症狀的劑量是每人每天約3mg-3g，優選約10mg-約1g，例如20mg-200mg，優選將其分成1-4份相同劑量給藥、通常給兒童成人劑量的一半。對每一個體所需之劑量，例如正如已提到過的，通過測量該活性成份的血清濃度，由此來調節其最佳水平。
下列實施例用於舉例說明本發明；溫度以攝氏度給出而壓力以毫巴給出。TLC洗脫劑體系A己烷-乙酸乙酯(9∶1)B己烷-乙酸乙酯(4∶1)C己烷-乙酸乙酯(3∶1)D己烷-乙酸乙酯(2∶1)E己烷-乙酸乙酯(1∶1)F己烷-乙酸乙酯(1∶2)G己烷-乙酸乙酯-冰乙酸(50∶50∶1)H乙酸乙酯-甲醇-濃氨水(98∶1∶1)I乙酸乙酯-甲醇-濃氨水(90∶10∶1)J乙酸乙酯-甲醇-濃氨水(80∶15∶5)K乙酸乙酯-甲醇-濃氨水(40∶45∶5)L二氯甲烷-甲醇(90∶10)M二氯甲烷-甲醇(92∶8)N二氯甲烷-甲醇(95∶5)O二氯甲烷-甲醇(96∶4)P二氯甲烷-甲醇(97∶3)Q二氯甲烷-甲醇(98∶2)R二氯甲烷-甲醇(99∶1)S乙酸乙酯-甲醇-濃氨水(99∶1∶1)T乙酸乙酯-甲醇-濃氨水(98∶2∶1)U乙酸乙酯-甲醇-濃氨水(96∶4∶1)V二氯甲烷-甲醇-濃氨水(97∶3∶1)W二氯甲烷-甲醇-濃氨水(90∶10∶1)X二氯甲烷-甲醇-乙酸(90∶10∶1)Y二氯甲烷-甲醇-乙酸(95∶5∶1)在C18-Nucleosil(5μM)上的HPLC梯度洗脫劑，柱長25cm20％乙腈/80％水/0.1％三氟乙酸至100％乙腈/0％水/0.1％三氟乙酸20分鐘，然後100％乙腈/0.1％三氟乙酸8分鐘。縮寫「Rf(A)」意指，例如，Rf值是在溶劑體系A中測定的。溶劑與另一種的比通常以體積份數給出。對於洗脫劑體系的符號，同樣的縮寫被用於快速色譜和中壓色譜的情況。所用的短名和縮寫具有如下意義bar 以bar為單位的壓力C18-Nucleosil 帶有十八烷基基團的反相HPLC柱材料的商品名FAB-MS快速原子轟擊質譜HRMS(FAB) 高分辨快速原子轟擊質譜TLC 薄層色譜FC快速柱色譜HPLC 高效液相色譜Hyflo 助濾劑(Fluka，Ruchs，Switzerland)商品名min 分鐘b.p. 在以乇給出的壓力下的沸點ml 毫升Rf 在TLC中物質的遷移與從開始點到洗脫劑前沿的距離的比Rt 在HPLC中物質的保留時間m.p. 熔點實施例12-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸(0.105g)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.127g)和三乙胺(0.140ml)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室溫攪拌一小時，然後加入(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(0.111g)的二氯甲烷(2ml)溶液和4-二甲基氨基吡啶(0.024g)，反應混合物攪拌過夜。蒸發除去溶劑後，將飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)加入剩餘物中，然後用乙酸乙酯(3×30ml)提取。有機相用硫酸鎂乾燥，蒸發濃縮並用FC(20g矽膠，洗脫劑F)純化。得到(2S，4′，S5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)2′2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(0.112g)無色油狀物Rf(F)＝0.28.HPLC Rt＝21.0min。作為原料的(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺如下製備a)(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺將溶於乙酸乙酯(25ml)的(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-疊氮基甲基-3″-甲基丁基)3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(0.435g)在室溫下在10％pd/c(0.100g)存在下常壓氫化2小時。用Hyflo過濾並除去溶劑產生0.41g淺黃色油狀粗標題化合物Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水350∶50∶1)＝0.19.HPLC Rt＝13.6min.MS (FAB)m/e 442(M++1)。b)(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-疊氮基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(2S，4′S，5′S，2″R)-甲磺酸2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基酯(0.52g)和疊氮化鈉(0.65g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(5ml)中的混合物在50℃攪拌5小時。冷卻的反應混合物被倒入水(100ml)裡並用乙醚(3×100ml)提取。有機相用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。蒸發剩餘物進行FC(35g矽膠，洗脫劑D)產生淺黃色油狀標題化合物(0.438g)Rf(E)＝0.49.HPLCRt＝21.0min，MS(FAB)m/e468(M++1)。c)(2S，4′S，5′S，2″R)-甲磺酸2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基酯往攪拌的(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-羥甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(0.442g)的二氯甲烷(15ml)溶液中在0℃首先加入三乙胺(0.418ml)然後加入甲磺醯氯(0.117ml)。反應混合物在0℃攪拌一小時然後溶劑被濃縮至一半。FC(25g矽膠，洗脫劑E)產生無色油狀標題化合物(0.51g)Rf(E)＝0.27.HPLC Rt＝18.5min.MS(FAB)m/e521(M++1)。d)(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-羥甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-惡唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺溶於四氫呋喃(60ml)的(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2′-苄氧基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′-2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基′]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(2.20g)在室溫下在10％pd/cDegussa E 101N(0.220g)存在下常壓氫化。用Hyflo過濾並除去溶劑產生無色油狀標題化合物(1.79g)Rf(E)＝0.23。HPLC Rt＝18.3min.MS(FAB)m/e443(M++1)。e)(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-苄氧基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺2，2-二甲氧基丙烷(5ml)和對甲苯磺酸(0.01g)在攪拌下被依次加入到(2RS，4S，5S，7S)-7-苄氧基甲基-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-2，8-二甲基壬酸N-(丁基)醯胺(3.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，反應混合物然後放置20小時。溶劑被濃縮，由比率為2∶8(HPLC Rt＝23.3/23.5min)的兩種(2S，4′S，5′S，2″S)-和(2R，4′S，5′S，2″S)-非對映異構體組成的粗產物被色譜分離(在160g矽膠上FC，洗脫劑C)。得到立體異構純的無色油狀標題化合物(2.22g)Rf(E)＝0.47.HPLC Rt＝23.5min。f)(2RS，4S，5S，7S)-7-苄氧基甲基-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-2，8-二甲基壬酸N-(丁基)醯胺(2S，3S，5S)-2-[3-(叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧基甲基)-2-羥基-6-甲基庚基]-N-(丁基)丙烯醯胺(A)(3.0g)的無水甲醇(25ml)溶液在室溫25巴壓力下，在[Ru2Cl4[(S)-BINAP]2]NEt3(39.5mg)存在下氫化22小時。反應混合物被蒸發濃縮，然後FC(100g矽膠，洗脫劑E)純化。得到淺黃色油狀標題化合物(3.0g)Rf(E)＝0.15. HPLC Rt＝19.4min。g)(2S，3S，5S)-2-[3-叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧基甲基)-2-羥基-6-甲基庚基]-N-(丁基)丙烯醯胺(A)和(2R，3S，5S)-2-[3-叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧基甲基)-2-羥基-6-甲基庚基]-N-(丁基)丙烯醯胺(B)1.6M正丁基鋰己烷(73.3ml)溶液在-75℃，攪拌下，15分鐘內加到異丁烯酸N-(丁基)醯胺(7.92g)的四氫呋喃(125ml)溶液中。加完後，反應混合物在0℃攪拌30分鐘並被冷卻至-75℃，在40分鐘內滴加1M三異丙氧基氯化鈦的己烷(89.3ml)溶液。混合物在-75℃再攪拌15分鐘，然後在同樣溫度15分鐘內滴加(2S，4S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己醛(9.10g)的四氫呋喃(90ml)溶液。反應混合物再於-75℃攪拌75分鐘，然後在-20℃加入飽和氯化銨溶液(150ml)。水相用乙醚(3×600ml)提取，合併的有機相依次用水(600ml)，飽和氯化鈉溶液(600ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。粗產物用1.3kg矽膠(洗脫劑C)色譜分離非對映異構體混合物。得到淺黃色油狀標題化合物A(3.01g)Rf(D)＝0.22.HPLC Rt＝20.1min。此外，得到淺黃色油狀標題化合物B(5.70g)Rf(D)＝0.17。HPLC Rt＝19.87min。(h)(2S，4S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己醛1.2M氫化二異丁基鋁的甲苯(51ml)溶液在攪拌下於-75℃被慢慢加到(2S，4S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己酸甲基酯(9.70g)的甲苯(100ml)溶液中，反應混合物在同樣溫度攪拌45分鐘，然後小心地加入甲醇(20ml)。產生的混合物被倒入1N鹽酸/冰(500ml)中，用乙酸乙酯(3×500ml)提取。有機相依次用水(2×500ml)和飽和氯化鈉溶液(500ml)洗滌，用Hyflo過濾澄清並用硫酸鎂乾燥。溶劑被蒸發除去，剩餘物高真空乾燥。得到無色油狀粗標題化合物(8.91g)Rf(B)＝0.25。HPLC Rt＝19.2min。i)(2S，4S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己酸甲基酯乙基二異丙基胺(17.4ml)和重碳酸二叔丁基酯(18.8g)的二氯甲烷(0.1L)溶液在0℃，攪拌下被依次加到(2S，4S)-2-氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己酸甲基酯(21.9g)的二氯甲烷(0.5L)溶液中。反應混合物在室溫再攪拌16小時然後蒸發濃縮。將蒸發剩餘物FC(2.4kg矽膠，乙酸乙酯-己烷1∶6)產生淺黃色油狀標題化合物(27.0g)Rf(B)＝0.32。HPLC Rt＝27.2min。j)(2S，4S)-2-氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己酸甲基酯1N鹽酸溶液(400ml)在室溫下被加到(2S，2′S，5R)-2-[2′-(苄氧基甲基)-3′-甲基丁基]-2，5-二氫-5-異丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(36.2g)的乙腈(400ml)溶液中將該混合物攪拌2小時。反應混合物然後被倒入飽和碳酸氫鈉溶液和冰(1L)的混合物中，用二氯甲烷(3×0.8L)提取。有機相用水(1L)洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。蒸發剩餘物通過FC(2.4kg矽膠，二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶0.1)純化。得到無色油狀標題化合物(21.9g)Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水700∶50∶1)＝0.34。HPLC Rt＝13.6min。k)(2S，2′S，5R)-2-[2′-(苄氧基甲基)-3′-甲基丁基]-2，5-二氫-5-異丙基-3，6-二甲氧基吡嗪在-75°將1.6M正丁基鋰的己烷(100ml)溶液滴加到(2R)-2，5-二氫-2-異丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(29.5g)的絕對四氫呋喃(530ml)溶液中。然後將反應混合物在-75℃攪拌30分鐘，然後在20分鐘內加入(2S)-(苄氧基甲基)-3-甲基丁基溴化物(29g)的四氫呋喃(130ml)溶液。反應溶液在-75℃攪拌2小時然後在-18℃放置64小時。蒸發濃縮反應混合物，加入水(500ml)，用乙醚(3×500ml)提取。有機相用飽和氯化鈉(500ml)溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。蒸發剩餘物通過FC(2.4kg矽膠，乙酸乙酯-己烷1∶15)純化。得到淡黃色油狀標題化合物(36.2g)Rf(B)＝0.58。HPLC Rt＝25.8min。所用的2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸原料如下製備a)1N氫氧化鈉溶液(11.1ml)被加到2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸乙基酯(2.4g)的乙醇(20ml)和水(10ml)溶液中，反應混合物在50℃攪拌7小時。混合物被濃縮，酸化的水相用二氯甲烷(3×40ml)提取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。得到2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸1∶2∶0.1)＝0.43，為淡黃色油狀物。b)2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸乙基酯攪拌下，將乾燥的碳酸鉀粉末(3.49g)加到水楊酸乙酯(3.5g)的無水丙酮(50ml)溶液中，然後在室溫下快速滴加3-甲氧基丙基溴(4.83g)的無水丙酮(15ml)溶液。懸浮液加熱回流38小時。冷卻後，過濾，將濾液濃縮，剩餘物用FC(200g矽膠，洗脫劑A)純化。得到無色油狀標題化合物，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸1∶1∶0.1)＝0.39。
實施例2以類似於實施例1)所述的方法製備下列化合物a)從128mg(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺和139mg 3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)苯甲酸，得到(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(L)＝0.65；HPLC Rt＝20.9分鐘；MS(FAB)m/e 664(M++1)，為無色油狀物。
b)從128mg(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺和139mg 4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸，得到(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′、2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基-甲基]-3-甲丁基}-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(N)＝0.17；HPLC Rt＝21.4分鐘；MS(FAB)m/e 664(M++1)，為無色油狀物。
c)從111mg(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺和105mg 3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸，得到(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基-甲基]-3-甲丁基}-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(N)＝0.26；HPLC Rt＝20.7分鐘；MS(FAB)m/e 634(M++1)，為白色泡沫狀物。
作為原料使用的3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸的製備方法如下a)按類似於實施例1所述方法，將3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸甲酯進行鹼水解，得到標題化合物，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸3∶1∶0.01)＝0.18，m.p.82-84℃，為固體物。
b)3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸甲酯於0℃，攪拌下，將氫化鈉(於油(0.39g)中80％的分散液形式)加入到3-羥基苯甲酸甲酯(2.04g)的四氫呋喃(50ml)溶液中。攪拌30分鐘之後，於0℃滴加入3-甲氧丙基溴(3.08g)的四氫呋喃(15ml)溶液。將混合物慢慢加熱到50°℃，並將白色懸浮液再攪拌30小時。將混合物傾入冰水(40ml)中，用二氯甲烷(3×40ml)提取水相。將有機相合併，並用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。用FC(100g矽膠，洗脫液A)將粗產物提純，得到標題化合物，Rf(C)＝0.36，為淡黃色油狀物。
上面作為原料的4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸和3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸，按與實施例1類似的方法製備。
實施例3攪拌下，將對甲苯磺酸(2mg)加入到(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′、2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基-甲基]-3-甲丁基}-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺(105mg)的甲醇(3ml)溶液中，於室溫下，將混合物再攪拌24小時。室溫下蒸發除去溶劑，以FC(40g矽膠，洗脫液N)提純殘餘物，得到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺(86mg)、為白色泡沫狀物，Rf(F)＝0.09，HPLC Rt＝17.2分鐘。
實施例4採用類似於實施例3的方法，製備下述化合物a)從150mg(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基]-3′-(叔丁氧羰基)-2′、2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-3-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(F)＝0.05；HPLC Rt＝17.2分鐘；MS(FAB)m/e 624(M++1)，為無色油狀物。
b)從172mg(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(N)＝0.30；HPLC Rt＝17.6分鐘；MS(FAB)m/e 624(M++1)，為無色油狀物。
c)從105mg(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(N)＝0.18；HPLCRt＝17.0分鐘；MS(FAB)m/e 594(M++1)，為白色泡沫狀物。
實施例5於0℃，將(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺(82mg)溶解於3ml 4N鹽酸的二噁烷溶液中，將該溶液於0℃攪拌2小時。將反應混合物凍幹，獲得(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，為白色泡沫狀物，Rf(L)＝0.12 HPLC Rt＝11.6分鐘，MS(FAB)m/e 494(M++1)。
實施例6採用類似於實施例5所述方法，通過脫丁氧羰基反應製備下述化合物a)從117mg(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(L)＝0.15，HPLC Rt＝11.7分鐘，MS(FAB)m/e 524(M++1)。
b)從119mg(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽；Rf(L)＝0.13，HPLC Rt＝12.3分鐘，MS(FAB)m/e524(M++1)。
c)從82mg(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(L)＝0.20，HPLC Rt＝11.4分鐘，MS(FAB)m/e 494(M++1)。
實施例7於室溫攪拌下，將三乙胺(0.034ml)和甲酸4-硝基苯酯(28mg)加入到(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(實施例6a，67mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。將所得溶液再攪拌30分鐘，然後蒸發濃縮。殘留物用FC(18g矽膠，洗脫液E，然後用乙酸乙酯-己烷-甲醇5∶5∶1)提純，得到(2S，4S，5S，7R)-N-(7-丁基氨基甲醯基-4-甲醯氨基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺，為白色泡沫狀物。Rf(L)＝0.58，HPLC Rt＝13.2分鐘，MS(FAB)m/e 552(M++1)。
實施例8根據實施例1所述方法，在雙(2-氧-3-噁唑烷基)次膦醯氯(115mg)，三乙胺(0.13ml)和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-氨甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-惡唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(100mg)在二氯甲烷中與1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸(114mg)反應。當反應完成時，蒸發除去溶劑，殘留物立即用FC(30g矽膠洗脫液W)提純。得到(2R，4′S，5′S，2″R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-惡唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-醯胺，Rf(L)＝0.61，為淡黃色油狀物。
用作原料的(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-惡唑烷-5-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺製備如下a)(2R，4′S，5′S，2″R)3-[4′-2″-氨甲基-3″-甲基丁基)-3′(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-惡唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺從(2R，4′S，5′S，2″R)-3-(4′-(2″-疊氮基甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-惡唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(0.6g)，採用與實施例1a)相似的氫解法，再經FC(100g矽膠，洗脫液V)提純獲得上述標題化合物，為淡黃色油狀物，Rf(W)＝0.32。
b)上述步驟a的原料，用類似於實施例b)所述方法，將(2R，4S，5S，2′R)-甲磺酸2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-惡唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁酯(1.30g)與疊氮鈉(1.92g)反應，再經FC(200g矽膠洗脫液D)提純得到，標題化合物，Rf(E)＝0.61為淡黃色油狀物。
c)而上述步驟b)的原料，則從(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-羥基甲基-3″-甲丁基)-3-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(1.10g)按類似實施例1C)所述方法製備為無色油狀物(1.30g)，Rf(E)＝0.33。
d)而上述步驟c)的原料則從(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-苯甲氧甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(1.64g)，按類似於實施例1d)的方法經加氫反應，然後用FC(50g矽膠，用E-乙酸乙酯梯度洗脫液)提純而得，為白色固體物(1.16g)，Rf(己烷-乙酸乙酯1∶3)＝0.44；m.p.為110°-112℃。
e)而上述步驟d)的原料製備如下於室溫下，將(2RS，4S，5S，7R)-7-苄氧甲基-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-2，8-二甲基壬酸N-(丁基)醯胺(1.9g)和對甲苯磺酸水合物(0.037g)在2′，2′-二甲氧丙烷(35ml)和二氯甲烷(35ml)中的混合物攪拌1小時，加入吡啶(16μl)和己烷(35ml)將溶劑於真空濃縮、將油狀殘留物於100g矽膠上進行色譜分離(用己烷-乙酸己酯6∶1-4∶1的梯度洗脫液)。將含純的(2R，4′S，5′S，2″R)-非對映異構體的流份合併，而在同樣條件下，將混合流份再次進行色譜分離。合併相應流份，濃縮溶劑，並於高真空下乾燥殘餘物，得到上述步驟d)的原料(1.64g；Rf(E)＝0.72；HPLC Rt＝22.8分鐘；MS(FAB)m/e 533(M++1))、該化合物中同時還含有兩種非對映體(2R，4′S，5′S，2″R)和(2R，4′S，5′S，2′′S)的6∶4混合物(0.28g，Rf(E)＝0.72/0.66；HPLC Rt＝22.8分鐘和23.0分鐘)。
f)上述步驟e)的原料，則按類似於實施例1f)的方法，在催化量的[Ru2Cl4[(S)-BINAP]2]NET3(30mg)存在下，將立體異構純的(2S，3S，5R)-2-[3-(叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧甲基)-2-羥基-6-甲庚基]-N-(丁基)丙烯醯胺(A)(2.5g，5.10mmol)進行加氫反應而獲得，該產物為非對映異構體的混合物(1.91g)，不可能用矽膠使其分離。其中(2R，4S，5S，2′R)異構體佔優勢，為淡黃色油狀物，Rf(E)＝0.25，MS(FAB)m/e 493(M++1)。
g)上述步驟f)的原料(2S，3S，5R)-2-([3-(叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧甲基)-2-羥基-6-甲庚基]-N-(丁基)丙烯醯胺(A)和(2R，3S，5R)-2-[3-叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧甲基)-2-羥基-6-甲庚基]-N-(丁基)丙烯醯胺(B)，用類似於實施例1g)所述方法製備，首先，將(2S，4R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧甲基)-5-甲基-己酸甲酯(8.0g)溶於無水甲苯(120ml)，用1.2M二異丁基氫化鋁的甲苯(34.9ml)溶液將其還原。得到(2S，4R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧甲基)-5-甲基己醛，為淺黃色油狀物(Rf(N)＝0.6)。該粗產醛不需提純，即按實施例1g)所述類似方法反應，將水溶液處理後之粗產物(14.8g)經1.0kg矽膠，用B-E梯度液洗脫進行色譜分離得二種(2S，3S，5R)-和(2R，3S，5R)-非對映異構體。上述化合物(A)(2.52g，24％)為淺黃色油狀物，Rf(E)＝0.55，HPLC Rt＝19.8分鐘，MS(FAB)m/e 491(M++1)，上述化合物(B)(3.76g，35％)也為淺黃色油狀物，Rf(E)＝0.42，HPLC Rt＝19.6分鐘，MS(FAB)m/e 491(M++1)。
h)上述步驟g)的原料、按類似於實施例1i和1j所述方法製備。在1N鹽酸溶液(176ml)存在下先將(2S，2′R，5R)-2-[2′(苄氧甲基)-3′-甲丁基]-2，5-二氫-5-異丙基-3，6-二甲氧吡嗪(15.7g)水解，然後將處理和FC(1.0kg矽膠、洗脫液V)提純之後所得產物(Rf(W)＝0.59)，在Hunig鹼存在下與重碳酸二叔丁酯反應，再用FC(1.0kg矽膠，己烷-乙酸乙酯6∶1)提純，得步驟g)原料化合物(13.4g)、為淡黃色油狀物Rf(c)＝0.43。
i)，上述步驟h)的原料則製備如下按類似於實施例1k)的方法，將2(R)-2.5-二氫-2-異丙基-3.6-二甲氧基吡嗪(13.0g)的無水THF(230ml)溶液首先與1.6M正丁基鋰的己烷(44ml)溶液反應，然後與2(R)-(苄氧甲基)-3-甲丁基溴(12.8g)的THF(60ml)溶液反應。將該反應混合物經加工的處理後，用FC(1.0kg矽膠，乙酸乙酯-己烷1∶20)提純該油狀粗產物。除獲得(2R，2′R，5R)-非對映異構體(3.49g，淡黃色油狀物，Rf(乙酸乙酯-己烷1∶6)＝0.50)外，還獲得立體異構純的步驟h)原料化合物(12.9g)，為淡黃色油狀物Rf(乙酸乙酯-己烷1∶6)＝0.62。
實施例9按照類似於實施例8所述方法，製備下述化合物a)從100mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺和99mg 1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸，得到(2R，4′S，5′S，2″R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-醯胺，Rf(L)＝0.68，為淡黃色油狀物。
b)從46mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺和53mg 1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸，得到(2S，4′S，5′S，2″R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-2′，2′-二甲基-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-醯胺，Rf(L)＝0.81，為淺黃色油狀物。
c)從46mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺和59mg 1-(2-甲氧苄基)-1H-吲哚-3-羧酸，得到(2R，4′S，5′S，2″R)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-2′，2′-二甲基-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-醯胺，Rf(L)＝0.73，為無色油狀物。
原料1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸的製備如下a)1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸將1N氫氧化鈉溶液(5.1ml)加入到1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.26g)的乙醇(10mi)和水(5ml)的溶液中、攪拌下，將混合物於50℃加熱1小時。再加入1N氫氧化鈉溶液(7.1ml)，於80℃再攪拌5小時。在旋轉蒸發器中除去乙醇而使混合物濃縮，水相中加入1M硫酸氫鉀溶液使之酸化，用二氯甲烷提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並濃縮。獲得該標題化合物(0.96g)Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸67∶33∶1)＝0.15，為淡黃色固體物。
b)1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氫化鈉於油(0.27g)中的80％分散液被加入到1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.0g)的N、N-二甲基甲醯胺(25ml)溶液中，於室溫將混合物攪拌30分鐘，然後加入3-甲氧乙基碘(1.5g)，首先將反應混合物於50℃攪拌1小時，然後於80℃過液。將混合物傾入冰水中(50ml)，用二氯甲烷提取水相、將有機相合併，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。用FC(100g矽膠，用C-D梯度液洗脫)提純粗產物。獲得標題化合物(1.26g)，Rf(C，雙徑跡)＝0.44，為油狀物。
實施例10採用類似於實施例3所述方法，製備下述化合物a)從126mg(2R，4′S，5′S，2″R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-醯胺，得到[2R，4S，5S，7R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-醯胺，Rf(L)＝0.55，為白色泡沫狀物。
b)從146mg(2R，4′S，5′S，2′′R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲朵-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-醯胺，得到(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-醯胺，Rf(L)＝0.52，為無色油狀物。
c)從77mg(2R，4′S、5′S，2″R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-醯胺，經FC(10g矽膠上，洗脫液S)提純，得(2R，4S，5S，7R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-醯胺，Rf(W)＝0.54，為無色泡沫狀物。
d)，從67mg(2R，4′S，5′S，2″R)-1-(2-甲氧苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-醯胺，得(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-[4(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-醯胺，Rf(L)＝0.61，為無色泡沫狀物。
實施例11採用類似於實施例5)所述方法，通過脫丁氧羰基化反應，製備下述化合物a)從93mg(2R，4S，5S，7R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羧基-2-異丙基-辛基]-醯胺，得到(2R，4S，5S，7R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.32，HPLC Rt＝13.8分鐘，MS(FAB)m/e 535(M++1)。
b)從89mg(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-醯胺，得到(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.29，HPLC Rt＝11.7分鐘，MS(FAB)m/e 503(M++1)。
c)從60mg(2R，4S，5S，7R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基]-醯胺，得到(2R，4S，5S，7R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.24，HPLC Rt＝9.94分鐘，MS(FAB)m/e 536(M++1)。
d)從50mg(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-[(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基]醯胺得到(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基]醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.32。HPLC Rt＝14.0min. MS(FAB)m/e 565(M++1)。
實施例12以類似實施例5)所述的方法，從(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(93mg)得到(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.28，HPLC Rt＝11.9min，MS(FAB)m/e494(M++1)。作為原料的(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺如下製備a)根據實施例3)所述的方法，從135mg(2R，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺得到(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺無色油狀物，Rf(N)＝0.28。b)(2R，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲醯基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺根據實施例1)所述的方法，從100mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺和95mg 2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸得到標題化合物，Rf(M)＝0.57，為淺黃色油狀物。
實施例13(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-疊氮基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(0.67g)以類似於實施例1a)所述的方法水解產生(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-氨基-2″-甲基丙基)-3-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺，為淺黃色油狀物Rf(W)＝0.33。所用的原料(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-疊氮基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺如下製備a)(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-疊氮基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺以類似於實施例1C)和1b)所述的方法，並通過FC(100g矽膠，乙酸乙酯-己烷3∶1)純化後從(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[3′-(叔丁氧羰基)-4′-(3″-羥基-2″-甲基丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(0.85g)得到標題化合物(0.86g)，Rf(E)＝0.71，為淺黃色油狀物。b)(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[3′-(叔丁氧羰基)-4′-(3″-羥基-2″-甲基丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-惡唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺以類似於實施例1d)，1e)和1f)所述的方法，立體異構純標題化合物無色油狀物(1.46g，通過50g矽膠FC純化粗醇，以D至己烷-乙酸乙酯1∶3梯度洗脫)，Rf(己烷-乙酸乙酯1∶3)＝0.29，通過(1)(2S，3S，5R)-2-[6-(苄氧基甲基)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羥基-5-甲基己基]-N-(丁基)丙烯醯胺(A)(3.17g)在絕對甲醇中在[Ru2Cl4[(S)-BINAP]2]NEt3(0.057g)的存在下立體選擇性氫化，接著(2)在對甲苯磺酸存在下與2′，2′-二甲氧基丙烷反應而N，O-縮醛化，產生的約9∶1的(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-苄氧基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(Rf(E)＝0.64)和(2S，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-苄氧基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺(Rf)E)＝0.54)立體異構混合物用FC在100g矽膠(用己烷-乙酸乙酯5∶1至乙酸乙酯梯度洗脫)色譜分離，然後(3)用10％pd/c氫解產生(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-苄氧基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺。c)(2S，3S，5R)-2-[6-(苄氧基)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羥基-5-甲基己基]-N-(丁基)丙烯醯胺(A)和(2R，3S，5R)-2-[6-(苄氧基)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羥基-5-甲基己基]-N-(丁基)丙烯醯胺(B)以類似於實施例1h)所述的方法，首先，在1.2M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液存在下還原(2S，4R)-5-苄氧基-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊酸甲酯(9.51g)，得到(2S，4R)-5-苄氧基-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊醛(8.2g粗產品)淺黃色油狀物。粗醛不經進一步純化以類似於實施例1g)的方法反應。這樣得到的粗產品(17.1g)包含約1∶1.45的兩種非對映異構體A和B的混合物。分離兩種立體異構體的矽膠(0.6kg，C至E梯度洗脫)柱色譜產生標題化合物A(2.05g)為蠟狀固體，Rf(E)＝0.43，MS(FAB)m/e463(M++1)，和淺黃色油狀標題化合物B(3.01g)，Rf(E)＝0.35，MS(FAB)m/e463(M++1)。d)(2S，4R)-5-苄氧基-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊酸甲酯以類似於實施例1i)和1j)所述的方法，(2S，2′R，5R)-2-(3′-苄氧基-2′-甲基丙基)2，5-二氫-5-異丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(18.4g)首先在1N鹽酸溶液(215ml)存在下水解，然後與重碳酸二叔丁酯在Hunig鹼存在下反應。通過FC(0.9kg矽膠，洗脫劑A)純化得無色油狀標題化合物(16.0g)Rf(C)＝0.54。e)(2S，2′R，5R)-2-(3′-苄氧基-2′-甲基丙基)-2，5-二氫-5-異丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(2R)-2，5-二氫-2-異丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(14.7ml)的絕對四氫呋喃(230ml)溶液以類似於實施例1k)所述的方法先與1.6M正丁基鋰的己烷(47.4ml)溶液反應再與2(S)-3-苄氧基-2-甲基丙基溴化物(20.0g)在四氫呋喃(115ml)中反應。處理反應混合物之後，油狀粗產物通過FC(0.9kg矽膠，乙酸乙酯-己烷5∶95)純化。得到除(2R，2′R，5R)-非對映異構體(1.1g；黃色油狀物，Rf(乙酸乙酯-己烷1∶6)＝0.27)之外，黃色油狀立體異構純的標題化合物(18.4g)Rf(乙酸乙酯-己烷1∶6)＝0.33。
實施例14以類似於實施例5)所述的方法，從(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-甲基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(82mg)得到(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-甲基辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.25，HPLC Rt＝9.0min，MS(FAB)m/e466(M++1)。(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-甲基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺原料如下製備a)根據實施例3)所述的方法，從134mg(2R，4′S，5′S，2″R)-N-{3-[5′-(2″-丁基氨基甲醯基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基]-2-甲基丙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺得到淡黃色油狀(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-甲基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺，Rf(L)＝0.36。b)(2R，4′S，5′S，2″R)-N-{3-[5′-(2″-丁基氨基甲醯基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基]-2-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺根據實施例1)所述的方法，從100mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-氨基-2″-甲基丙基-)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)醯胺和102mg 2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸得到淺黃色油狀標題化合物，Rf(L)＝0.43。
實施例152-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸(1.7g)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)亞膦醯氯(1.90g)和三乙胺(2.81ml)在二氯甲烷(40ml)中的混合物在室溫下攪拌60分鐘。然後加入(3S，5S，1S′，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]3-異丙基二氫呋喃-2-酮(1.80g)在40ml二氯甲烷中的溶液和4-二甲基氨基吡啶(380mg)。將反應混合物攪拌過夜。加入二氯甲烷(200ml)之後，有機相依次用稀氫氧化鈉溶液(pH9)，稀鹽酸水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。矽膠FC(洗脫劑R)產生(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺淺黃色油狀物(2.70g)Rf(E)＝0.30。MS(FAB)m/e563(M++1)。作為原料的(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮如下製備a)溶於乙酸乙酯(500ml)中的(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-疊氮基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮(12.4g)在室溫下在10％pd/c(2.5g)存在下常壓氫化3小時。用Hyflo過濾並除去溶劑，得到標題化合物白色固體(11.3g)Rf(W)＝0.34。M.P.136-138℃(用二氯甲烷-己烷重結晶)。b)(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-疊氮基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮(2S，2′S，2″S，4″S)-甲磺酸N-(叔丁氧羰基)-2-[2′-氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基酯(30.2g)和疊氮化鈉(22.5g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(290ml)中的混合物在50℃攪拌過夜。冷卻反應混合物後，加入二氯甲烷(650ml)有機相用pH8的水(140ml)和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。粗產物進行FC(2kg矽膠，洗脫劑B)產生標題化合物白色固體(23.6g)Rf(C)＝0.36。M.P.78-81℃。MS(FAB)m/e383(M++1)。c)(2S，2′S，2″S，4″S)-甲磺酸N-(叔丁氧羰基)-2-[2′-氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基酯於-10℃攪拌下往(3S，5S，1′S，3′S)-N-(叔丁氧羰基)-5-(1′-氨基-3′-羥基甲基-4′-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮(24.8g)的二氯甲烷(750ml)溶液中先加入三乙胺(14.5ml)，然後在10分鐘內加入甲磺醯氯(5.64ml)。在-10℃再攪拌30分鐘後，將反應混合物小心地倒入乙酸乙酯(1L)中。有機相依次用0.5MH3PO4溶液，飽和碳酸氫鈉溶液，和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。得到標題化合物粗產物(31.1g，無色油狀物)，當放置時緩慢結晶。Rf(E)＝0.63。d)(3S，5S，1′S，3′S)-N-(叔丁氧羰基)-5-(1′-氨基-3′-羥基甲基-4′-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮(3S，5S，1′S，3′S)-5-(1′-疊氮基-3′-羥基甲基-4′-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮(24.8g)的乙酸乙酯(250ml)溶液在室溫下在10％pd/c(8.68g)存在下常壓氫化24小時。用Hyflo過濾，接著用乙酸乙酯反覆洗滌並濃縮。產生的粗(3S，5S，1′S，3′S)-5-(1′-氨基-3′-羥基甲基-4′-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮(23.0g；無色油狀物，Rf(W)＝0.67)溶於乙酸乙酯(500ml)，然後在0-5℃，攪拌下往其中首先加入N-乙基二異丙基胺(23.7ml)，然後滴加重碳酸二叔丁酯(21.0g)的乙酸乙酯(100ml)溶液。溫熱至室溫後，繼續攪拌過夜。將反應混合物濃縮，油狀剩餘物通過FC(250g矽膠，洗脫劑D)純化。得到標題化合物白色固體(24.9g)Rf(二氯甲烷-甲醇1∶1)＝0.64。M.P.126-128℃(乙醚)。MS(FAB)m/e 358(M++1)。e)(3S，5S，1′S，3′S)-5-(1′-疊氮基-3′-羥基甲基-4′-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮三乙胺(5.62ml)和氯代甲酸甲酯(2.59ml)在-10℃連續滴加到(2S，2′S，2″S，4″S-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁酸(8.0g)的無水四氫呋喃(180ml)溶液中。白色懸浮物首先在-10℃攪拌一小時然後在0℃攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，有機相依次用冰冷的0.5N鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。淺黃色油狀剩餘物在四氫呋喃(160ml)中處理，攪拌下在-20℃分批加入硼氫化鈉(1.12g)。然後在10分鐘內滴加甲醇(1.5ml)(微放熱反應)。此微渾濁的混合物被慢慢溫熱至0-5℃並在該溫度下攪拌過夜，然後滴加1N鹽酸(39ml)，水相用乙酸乙酯(100ml)提取。有機相用冰冷的1N碳酸鈉溶液(70ml)洗至中性，然後用飽和氯化鈉洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮，高真空乾燥產生淺黃色油狀物(7.18g)。矽膠快速色譜(從5∶1至3∶1己烷-乙酸乙酯梯度洗脫)純化得到分析純產物(淺黃色油)Rf(己烷-乙酸乙酯1∶1)＝0.50。
實施例162-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸(1.7g)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)亞膦醯氯(1.90g)和三乙胺(2.81ml)的二氯甲烷(40ml)溶液在室溫攪拌60分鐘。然後加入(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]3-異丙基二氫呋喃-2-酮(1.80g)的二氯甲烷(40ml)溶液和4-二甲基氨基吡啶(380mg)，將反應混合物攪拌過夜。加入二氯甲烷(200ml)後，有機相依次用稀氫氧化鈉溶液(pH9)稀鹽酸和飽和氯化鈉洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。用矽膠FC(洗脫劑R)產生(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺淺黃色油狀物(2.70g)。Rf(E)＝0.30。MS(FAB)m/e563(M++1)。2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸原料如下製備a)以類似於實施例1)所述的方法，2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸乙酯(4.35g)在2∶1乙醇和水的混合物(30ml)中用1N氫氧化鈉溶液(17.3ml)水解。反應完成後，加入二氯甲烷(30ml)，水相通過加入1M硫酸氫鉀溶液酸化並用二氯甲烷(3×40ml)提取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。得到無色油狀標題化合物，Rf(E)＝0.39，放置時結晶出來。b)2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸乙酯在回流下將4-甲氧基丁基溴(4.5g)的乙腈(15ml)溶液滴加到水楊酸乙酯(2.63ml)粉末狀碳酸鉀(3.10g)和碘化鉀(10mg)在乙腈(50ml)中的混合物中，反應混合物然後攪拌過夜。冷卻後，將濾液濃縮，剩餘物高真空乾燥。得到淺黃色油狀標題化合物(4.4g)，Rf(C)＝0.28。
實施例17以類似於實施例15)所述的方法並隨後用矽膠FC(洗脫劑C或D)純化，除非在下面更詳細描述，製備出下列化合物a)從80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和81mg 2-丙氧基苯甲酸，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-丙氧基苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(E)＝0.39。b)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和110mg 2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺無色油狀物，Rf(E)＝0.28。c)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和102mg 2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(E)＝0.40。d)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和135mg 2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(E)＝0.20。e)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和135mg 4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(L)＝0.80。f)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和135mg 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺淺黃色油狀物，Rf(E)＝0.71。g)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和109mg 2-(丙氧基甲基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(丙氧基甲基)苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(E)＝0.46。h)從80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和101mg 2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲醯胺淺黃色油狀物，Rf(E)＝0.38。i)從50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和75mg 2-乙醯氨基苯甲酸(在室溫下反應48小時然後在50℃反應12小時)隨後用20g矽膠FC(洗脫劑D)純化粗產物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-乙醯氨基苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(E)＝0.25。j)從120mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和143mg 2-(3-甲氧基丙氧基)煙酸，隨後用30g矽膠FC(洗脫劑S)純化粗產物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)煙醯胺黃色油狀物，Rf(W)＝0.77。k)從120mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和151mg 3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶-2-羧酸，隨後用30g矽膠FC(洗脫劑T)純化粗產物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶-2-羧醯胺黃色油狀物，Rf(W)＝0.70。1)從50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和63mg 2-[2-(乙醯氨基)乙氧基]苯甲酸，隨後用10g矽膠FC(洗脫劑T)純化粗產物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基]-2-[2-(乙醯氨基)乙氧基]苯甲醯胺油狀物，Rf(W)＝0.65。m)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和125mg 2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲酸，隨後用10g矽膠FC(洗脫劑S)純化粗產物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲醯胺油狀物，Rf(W)＝0.79。n)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和137mg 2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酸，隨後用25g矽膠FC(洗脫劑S)純化粗產物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲醯胺淺黃色油狀物，Rf(W)＝0.81。o)從100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮和134mg 2-(5-甲氧基戊氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(5-甲氧基戊氧基)苯甲醯胺淺黃色油狀物，Rf(L)＝0.79。除非下面更詳細地說明，用作原料的苯甲酸衍生物用類似於實施例1)，2)，16)和50)中所述的相應工藝製備或根據標準的一般工藝得到。A)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酸乙酯2-[2-甲氧基乙氧基]乙基溴化物(2.25g)和催化量的碘化鉀(20mg)在85℃被加到水楊酸乙酯(1.86g)和碳酸鉀粉末(1.85g)在無水N，N-二甲基甲醯胺(50ml)中的懸浮液中。混合物在85℃攪拌過夜，冷卻後，過濾並濃縮。FC純化(100mg矽膠，洗脫劑C)產生淺黃色油狀物(2.89g)Rf(D)＝0.29。B)2-丙氧基甲基苯甲酸從2-丙氧基甲基苯甲酸丙酯，通過鹼性水解得到標題化合物淺黃色固體，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸50∶50∶1)＝0.63；MS(EI)m/e194(M+)。用作原料的2-丙氧基甲基苯甲酸丙酯如下製備a)室溫攪拌下，將80％的油(0.38g)中的分散體形式的氫化鈉加到根據J.Am.Chem.Soc.(1989)，111，1465-1473所述製備的2-(羥基甲基)苯甲酸鉀的無水N，N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中。攪拌30分鐘後，滴加丙基碘(8.05g)，混合物被加熱至80℃，繼續攪拌20小時。冷卻至室溫後，反應混合物被倒入冰-水(50ml)水，水相用乙醚(3×40ml)提取。有機相用硫酸鎂乾燥並濃縮。FC(80g矽膠，洗脫劑B)純化產生2-丙氧基甲基-苯甲酸丙酯(0.69)黃色油狀物，Rf(D)＝0.30。c)2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲酸乙酯溶於丙酮(30ml)的2-(2-甲氧基甲氧基)乙基氯(5.62g)，碘化鉀(4.5g)被加到水楊酸乙酯(4.43ml)和碳酸鉀粉末(4.99g)在無水丙酮(50ml)和無水二甲亞碸(100ml)的混合物中。混合物在70℃攪拌兩天。冷卻後，將懸浮液過濾，濾液濃縮，剩餘物通過FC(400g矽膠，己烷-乙酸乙酯51)純化。得到黃色油狀標題化合物(3.8g)，Rf(C)＝0.35，含有少量未確定的第二產物。D)2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲酸甲酯30％的甲醇鈉甲醇溶液(8.83ml)在60℃，30分鐘內被滴加到2-(4-溴丁-2-烯氧基)苯甲酸甲酯(12.1g)的絕對甲醇(70ml)溶液中，混合物攪拌5小時。常規處理並通過FC(己烷-乙酸乙酯8∶1)純化後產生淺黃色油狀標題化合物(6.77g)Rf(C)＝0.36。用作原料的2-(4-溴丁-2-烯氧基)苯甲酸甲酯如下製備1，4-二溴丁烯(28.1g)被加到水楊酸甲酯(20.0g)和無水碳酸鉀(27.3g)在乙腈(350ml)中的混合物中。混合物回流攪拌4小時，過濾，濾液濃縮。FC(400g矽膠，洗脫劑C)產生標題油狀化合物，Rf(C)＝0.34。E)2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酸2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯鹼性水解產生淺黃色油狀標題化合物，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸50∶50∶1)＝0.38。用作原料的2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯如下製備以類似於實施例50f)所述的方法，從2-(4-溴丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯(Rf(C)＝0.47)得到標題化合物，Rf(C)＝0.31。用作原料的2-(3-甲氧基丙氧基)煙酸如下製備a)以類似於實施例1)所述的方法，將2-(3-甲氧基丙氧基)煙酸乙酯鹼性水解產生黃色油狀標題化合物，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸50∶25∶3)＝0.30。b)2-(3｀-甲氧基丙氧基)煙酸乙酯2-羥基煙酸乙酯(1.67g)，3-甲氧基丙基溴(2.3g)和碳酸銀(1.38g)在甲苯(80ml)中根據Labaudiniere et al.(J.Med.Chem.1992，35，4315-4324)所述的工藝反應。通過FC(二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1)純化產生1-(3-甲氧基丙氧基)-3-乙酯基-2-(1H)-吡啶酮(1.17g)淺黃色油狀物，Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1)＝0.59，以及黃色油狀標題化合物(0.93g)，Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1)＝0.79。用作原料的3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶甲酸如下製備a)如實施例1)所述將3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶甲酸乙酯鹼性水解產生固體標題化合物。b)3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶甲酸乙酯以類似於Labaudiniereet al.(J.Med.Chem.1992，35，4315-4324)所述的工藝從3-羥基-吡啶甲酸乙酯(2.0g)和4-甲氧基丁基溴(2.99g)，隨後通過FC(二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1)純化，得到黃色油狀標題化合物(0.98g)，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸1∶1∶0.01)＝0.21。
實施例18(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(60mg)的正丁胺(2ml)溶液在50℃攪拌40小時。將混合物濃縮，油狀剩餘物通過FC(10g矽膠，從E至己烷-乙酸乙酯1∶3梯度洗脫)純化。得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(E)＝0.07，HPLCRt＝18.4min；MS(FAB)m/e622(M++1)。
實施例19以類似於實施例18)所述的方法，(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(71mg)的正丁胺(2ml)溶液在50℃攪拌48小時並隨後通過10g矽膠FC(從E至己烷-乙酸乙酯1∶4梯度洗脫)純化粗產物產生(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺泡沫狀固體，Rf(E)＝0.14。
實施例20以類似實施例18)所述的方法，下列化合物通過用正丁胺內酯開環而得到a)從116mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-丙氧基苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基苯甲醯胺油狀物，Rf(E)＝0.19。b)從75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(甲氧基乙氧基)苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺泡沫狀固體，Rf(E)＝0.06。c)從88mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醯胺泡沫狀固體，Rf(E)＝0.09。d)從50mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲醯胺油狀物，Rf(F)＝0.11。e)從107mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺通過25g矽膠FC(從R至P梯度洗脫)純化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(L)＝0.63。f)從96mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺通過如實施例20e)所述FC純化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺泡沫狀固體，Rf(L)＝0.53。g)從70mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-丙氧基甲基苯甲醯胺通過FC(25g矽膠，洗脫劑R)純化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基甲基苯甲醯胺泡沫狀固體，Rf(L)＝0.56。h)從60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(L)＝0.56。i)從50mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-乙醯胺基苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-乙醯氨基苯甲醯胺油狀物，Rf(L)＝0.64。j)從60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)煙醯胺，通過25g矽膠FC(從O至P梯度洗脫)，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)煙醯胺無色油狀物，Rf(L)＝0.56。k)從65mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶-2-羧酸醯胺，通過25g矽膠FC(洗脫劑V)上純化粗產物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶-2-羧酸醯胺黃色油狀物，Rf(W)＝0.56。1)從75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(乙醯氨基)乙氧基]苯甲醯胺，通過25g矽膠FC(從T至V梯度洗脫)純化粗產物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(乙醯氨基)乙氧基]苯甲醯胺油狀物，Rf(W)＝0.41。m)從75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲醯胺，通過25g矽膠FC(從S至V梯度洗脫)純化粗產物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲醯胺固體，Rf(W)＝0.57。n)從75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲醯胺固體，Rf(W)＝0.63。
實施例214N鹽酸的二噁烷(2ml)溶液在0℃加到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(50mg)中。反應混合物在0℃攪拌2小時(TLC監測)，然後溶劑在高真空劇烈攪拌下立即濃縮至凍結並凍幹除去。高真空乾燥後，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽泡沫狀固體Rf(W)＝0.31，HPLC Rt＝12.8min；MS(FAB)m/e522(M++1)。
實施例22以類似於實施例21)所述的方法，(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(61mg)反應產生(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.29，HPLC Rt＝13.3min；MS(FAB)m/e536(M++1)。
實施例23以類似於實施例21)所述的方法，通過去-Boc化製備下列化合物a)從100mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.37，HPLC Rt＝13.95min；MS(FAB)m/e 492(M++1)。
b)從60mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.38，HPLC Rt＝12.6min；MS(FAB)m/e 508(M++1)。
c)從38mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.19，HPLC Rt＝12.4min；MS(FAB) m/e552(M++1)。
d)從93mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.25，HPLC Rt＝13.4min；MS(FAB)m/e552(M++1)。
e)從76mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.28，HPLC Rt＝12.1min；MS(FAB)m/e552(M++1)。
f)從58mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基甲基苯醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基甲基苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.25，HPLC
Rt＝13.4min；MS(FAB)m/e 506(M++1)。
g)從40mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-乙醯氨基苯甲醯胺，通過在10g矽膠上FC(洗脫劑M)純化粗產物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-乙醯氨基苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.45，HPLC Rt＝10.0min；MS(FAB)m/e 473[(M++1)-H2O]。
h)從62mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(乙醯氨基)乙氧基]苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(乙醯氨基)乙氧基]苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.25，HPLC Rt＝10.4min；MS(FAB)m/e 535(M++1)。
i)從54mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基-2-烯氧基)苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁基-2-烯氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.38，HPLC Rt＝12.6min；MS(FAB)m/e 534(M++1)。
j)從59mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.33，HPLC Rt＝14.2min；MS(FAB)m/e 550(M++1)。
k)由54mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)煙醯胺製備，隨後通過FC(從V到U梯度洗脫)純化粗產品，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)煙醯胺氫氯化物Rf(W)＝0.50，HPLC Rt＝12.4分鐘。MS(FAB)m/e 523(M++1)。
1)由45mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基-吡啶-2-甲醯胺製備，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-吡啶-2-甲醯胺氫氯化物Rf(W)＝0.3 3，HPLC Rt＝10.2分鐘。MS(FAB)m/e 537(M++1)。實施例24在0℃，攪拌下，將三氟乙酸(0.5ml)加入(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(甲氧甲氧基)-苯甲醯胺(46mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中。反應完全後(大約30分鐘後)，加入甲苯(2ml)並將反應混合物濃縮。在高真空下短暫地乾燥後，將所得粗產物通過6g矽膠的FC(洗脫液Q)純化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-羥基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽Rf(W)＝0.34，HPLC Rt＝12.1分鐘。MS(FAB)m/e 450(M++1)。實施例25按與實施例24)所述相似的方法，通過44mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[(2-(甲氧甲氧基)-乙氧基)-苯甲醯胺脫BOC化得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(甲氧甲氧基)-乙氧基]-苯甲醯胺三氟乙酸鹽，Rf(W)＝0.29，HPLC Rt＝12.3分鐘；MS(FAB)m/e 538(M++1)。實施例26按與實施例27所述相似的方法，隨後通過每次各用10到25g矽膠的FC(洗脫液系統二氯甲烷-甲醇-濃氨水)純化粗產物，在80℃用N-(2-氨基乙基)-嗎啉(0.5ml)作用過夜，從而打開內酯環，得到下列化合物a)從75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S＜7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.35，無色油狀。
b)由68mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.24，淡黃色油狀。
c)由60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-(2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧丙氧基)煙醯胺製備，並通過25g矽膠的FC(從P到0梯度洗脫)純化粗產品，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)煙醯胺，Rf(L)＝0.35，黃色油狀。
d)由65mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-3-(4-甲氧丁氧基)吡啶-2-甲醯胺製備，並通過25g矽膠的FC(洗脫液V)純化粗產品，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)吡啶-2-甲醯胺，Rf(W)＝0.38，泡沫固體狀。
e)由45mg(2S，2′S.2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁-2-烯氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁-2-烯氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.50，油狀。
f)由75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-(2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲醯胺製備，並通過25g矽膠(從Q到M梯度洗脫)純化粗產物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲醯胺，Rf(L)＝0.38，油狀。
g)由90mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(5-甲氧戊氧基)-苯甲醯胺(實施例170)得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(5-甲氧戊氧基)-苯甲醯胺，Rf(L)＝0.55，無色油狀。實施例27將(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺(150mg)和N-(3-氨基丙基)-嗎啉(0.5ml)的混合物在80℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，立即將反應混合物通過25g矽膠(洗脫液V)層析。得到油狀(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[3-嗎啉-4-基丙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.43。實施例28按與實施例21)所述相似的方法，在0℃，將(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺(64mg)在2ml4N鹽酸的二噁烷溶液中攪拌一小時。除去溶劑，並在高真空下乾燥得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.13，HPLC Rt＝9.59分鐘。MS(FAB)m/e 579(M++1)。實施例29按與實施例21)所述相似的方法，通過脫BOC化得到下列化合物a)由80mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-[4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.26，HPLC Rt＝9.9分鐘。MS(FAB)m/e 593(M++1)。
b)由72mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.40，HPLC Rt＝8.9分鐘。MS(FAB)m/e 565(M++1)。
c)由63mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)煙醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)-煙醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.27，HPLC Rt＝8.4分鐘。MS(FAB)m/e 580(M++1)。
d)由46mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-吡啶-2-甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-吡定-2-甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.16。MS(FAB)m/e 593(M++1)。
e)由50mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁-2-烯氧)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁-2-烯氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.17。HPLC Rt＝9.15分鐘。MS(FAB)m/e 591(M++1)。
f)由75mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.28。HPLCRt＝10.6分鐘。MS(FAB)m/e 607(M++1)。
g)由75mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(5-甲氧戊氧基)-苯甲胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-甲基壬基]-2-(5-甲氧戊氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.29。HPLC Rt＝10.2分鐘。MS(FAB)m/e 607(M++1)。
h)由96mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(3-嗎啉-4-基丙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(3-嗎啉-4-基丙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.14。HPLC Rt＝10.0分鐘。MS(FAB)m/e 607(M++1)。實施例30按與實施例1)所述相似的方式，製備下列化合物a)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和172mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.55，黃色油狀。
b)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和198mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.65，黃色油狀。
c)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和91mg 4-(3-(二甲氨基)-丙氧基]-2-(4-甲氧丁基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.44，油狀。
d)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和90mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧)-4-(哌啶-1-基)-甲基-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.60，油狀。
e)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和86mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.56，油狀。
f)由125mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和246mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.58，油狀。
g)由80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和252mg 4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸製備，隨後通過FC(洗脫液N)純化，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺，Rf(L)＝0.41，油狀。
h)由80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和274mg 2-(4-甲氧丁氧基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲酸製備，，隨後通過FC(從P到N梯度洗脫)純化，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.28，淡黃色固體。
i)由80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和255mg 4-(4-乙醯哌嗪-1-基)-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸製備，隨後通過FC(洗脫液O)純化，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-(4-乙醯哌嗪-1-基)-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)苯甲醯胺，Rf(W)＝0.55，淡黃色固體狀。
用作原料的苯甲酸按下述製備A)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲酸50℃下在乙醇和水的2∶1混合物(15ml)中用1N氫氧化鈉溶液(4.75ml)水解2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.08g)，常規操作得到黃色油狀標題化合物Rf(L)＝0.36。
所使用的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲酸甲酯按下述製備將2-(4-甲氧丁基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g)，N-溴丁二醯亞胺(0.70g)，2′，2″-偶氮異丁腈(23mg)和二苯甲醯基過氧化物(34mg)在四氯化碳(10ml)中的混合物攪拌回流5小時。冷卻至室溫後，濾除沉澱，在濾液中加入嗎啉(1.03ml)，室溫下，再攪拌2小時。過濾得到粗產物，濃縮並經矽膠FC(40g，從C到F梯度洗脫)純化。得到淡黃色油狀標題化合物，Rf(F)＝0.14。
B)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲酸50℃下將2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧)-苯甲酸甲酯(2.95g)和1N氫氧化鈉溶液(8.83ml)在乙醇(10ml)和水(5ml)中的混合物攪拌過夜。經常規操作，得到淡黃色油狀標題化合物(2.50g)，Rf(L)＝0.51。
用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧)-苯甲酸甲酯按下述製備a)將4-羥基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯(2.0g)，2-氯乙基嗎啉(11.8g)和碳酸銫(12.8g)在丙酮(30ml)中的懸浮液攪拌回流2小時。過濾並通過FC(80g矽膠，洗脫液F和乙酸乙酯-濃氨水10∶0.1)純化，得到2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲酸甲酯(2.96g)，Rf(N)＝0.73，淡黃色油狀。
b)4-羥基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯室溫及10％Pd/C(1.37g)的存在下將4-苯甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯(13.8g)在乙酸乙酯(130ml)中的溶液氫化2小時。得到白色固體狀標題化合物(10.1g)，Rf(C)＝0.09；m.p.62-63℃。
c)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酸在1N氫氧化鈉溶液(6.87ml)存在下，水解溶於乙醇(10ml)和水(5ml)混合物中的2-(4-甲氧丁氧)-4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酸甲酯(2.12g)。反應完全後，加入二氯甲烷(100ml)，用1M硫酸氫鉀溶液將水相pH值調至pH6。用二氯甲烷再萃取水相，將有機相合併，用鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。得到淡黃色油狀混有無機鹽的標題化合物，它無需進一步純化便可進行下一步反應。
按與實施例30Aa)所述相似的方法，隨後通過40g矽膠FC(洗脫液F和乙酸乙酯-濃氨水99∶1)純化，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(2.0g)得到油狀的用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酸甲酯。
D)2-(4-甲氧丁氧)-4-(哌啶-1-基甲基)-苯甲酸將1N氫氧化鈉溶液(4.8ml)加入溶於乙醇(20ml)和水(10ml)的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.35g)中，並在室溫下將該混合物攪拌過夜。將反應混合物用1M硫酸氫鉀溶液調節至pH6並充分地濃縮。殘留物溶於二噁烷(30ml)，將該溶液在乾冰浴中冷卻並在高真空下冷凍乾燥。得到淡棕色固體狀混有無機鹽的標題化合物(1.60g)，它無需進一步純化例可進行下一步反應Rf(L)＝0.05。
按與實施例30Aa)所述相似的方法，隨後通過FC(洗脫液C和M)純化，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酸甲酯和哌啶得到棕色油狀用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-[哌啶-1-基甲基)-苯甲酸甲酯，Rf(N)＝0.34。
E)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1基甲基)-苯甲酸按與實施例30D)所述相似的方法，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酸甲酯得到混有無機鹽的標題化合物。
按與實施例30Aa)所述相似的方法，隨後通過FC(洗脫液C和M)純化粗產物，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酸甲酯和吡咯烷得到用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯，棕-黑色油狀，Rf(N)＝0.22。
F)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸按與實施例30D)所述相似的方法，將2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸甲酯鹼性水解，隨後通過FC(從N到二氯甲烷-甲醇8∶2梯度洗脫)得到淡黃色油狀標題化合物，放置時，它可慢慢結晶Rf(二氯甲烷-甲醇8∶2)＝0.50；m.p.91-94℃。
用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸甲酯按下述製備a)0-5℃下，15分鐘的時間裡，將2-(4-甲氧丁氧基)-4-哌啶-1-基氨基甲醯基甲氧基)-苯甲酸甲酯(2.29g)的四氫呋喃(10ml)溶液滴入1M甲硼烷THF絡合物的四氫呋喃溶液(10ml)。然後，將該混合物加熱回流攪拌4小時。再加入2.0ml 1M甲硼烷THF絡合物溶液。回流一小時後，冷卻該混合物，除去溶劑，在殘留物中加入無水甲醇(0.97ml)和3.75N鹽酸的乙醚溶液(1.61ml)。室溫下攪拌過夜，濃縮該混合物並通過FC(從P到N梯度洗脫)純化粗產物。得到棕色油狀2-(4-甲氧丁氧基)-4-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸甲酯(1.39g)，Rf(L)＝0.38。
b)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基氨基甲醯基甲氧基)-苯甲酸甲酯0℃，將氰基磷酸二乙酯(0.88ml)，哌啶(0.57ml)和三乙胺(0.73ml)加入4-羧甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯(1.64g)在無水二氯甲烷(20ml)中的混懸液中。將反應混合物在0℃攪拌4小時並在室溫下攪拌一小時。再加入氰基磷酸二乙酯(0.40ml)和派啶(0.25ml)，並將該混合物在室溫下再攪拌45分鐘，然後用二氯甲烷(50ml)稀釋。將有機相用1N硫酸氫鉀溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。通過FC(從E到己烷-乙酸乙酯1∶3梯度洗脫)純化得到淺黃色固體狀標題化合物(1.95g)Rf(E)＝0.13；MS(EI)m/e 365(M+)。
c)4-羧甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯將按與實施例30Ba)所述相似的方法由4-羥基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯和溴乙酸叔丁酯得到的淺黃色油狀4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯(3.0g)(Rf(c)＝0.13)溶於4N鹽酸的二噁烷溶液(25ml)並將該混合物在室溫下攪拌過夜。高真空下除去溶劑，並將固體殘留物溶於熱的乙酸乙酯(10ml)。加入己烷(大約20ml)直至混合物開始變混。冷卻至室溫後，濾出白色沉澱，用己烷洗滌並乾燥。得到白色固體狀標題化合物(1.64g)Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸50∶50∶1)＝0.12。
G)2-(4-甲氧丁氧基)-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]-苯甲酸甲酯按與實施例30Aa)所述相似的方法，隨後通過FC(洗脫液T)純化，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯和N-甲基哌啶製備黃色油狀標題化合物，Rf(V)＝0.37。
H)4-[(4-乙醯基-哌嗪-1-基)甲基]-2-(4-甲氧丁氧)-苯甲酸甲酯按與實施例30Aa)所述相似的方法，隨後通過FC(洗脫液T)純化，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯和N-乙醯哌嗪製備黃色油狀標題化合物，Rf(V)＝0.30。實施例31按與實施例18)所述相似的方法，隨後各通過25到50g矽膠的FC(洗脫劑系統二氯甲烷-甲醇-濃氨水)，通過內酯開環製備下列化合物a)由202mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.60，泡沫固體狀。
b)由185mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.54，油狀。
c)由70mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基-氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-[3-(二甲氨基)-丙氧基]-2-(4-甲基丁氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.29，油狀。
d)由84mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)-甲基-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.66，MS(FAB)m/e 733(M++1)，油狀。
e)由60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.54，MS(FAB)m/e 719(M++1)，油狀。
f)由68mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.54，無色固體。
g)由100mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.48，淡黃色固體。
h)由151mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲醯胺製備，通過FC(25g矽膠，洗脫液V)純化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪嗪1-基)甲基-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.37，HPLC Rt＝13.8分鐘，油狀。
i)由130mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-(4-乙醯哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺製備，通過FC(洗脫液T)純化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-(4-乙醯哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.46，HPLCRt＝17.9分鐘，淡黃色固體。實施例32按與實施例21所述相似的方法，通過脫BOC化製備下列化合物a)由144mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.25。HPLCRf＝9.6分鐘。MS(FAB)m/e 635(M++1)。
b)由155mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.18。HPLCRt＝10.0分鐘。MS(FAB)m/e 665(M++1)。
c)由36mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-[3-(二甲氨基)-丙氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-4-[3-(二甲氨基)-丙氧]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.11。HPLC Rt＝9.3分鐘。MS(FAB)m/e 637(M++1)。
d)由50mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲醯胺基得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲醯胺二鹽酸鹽∷Rf(W)＝0.41。HPLCRt＝10.5分鐘。MS(FAB)m/e 633(M++1)。
e)由48mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.32。HPLCRt＝10.2分鐘。MS(FAB)m/e 619(M++1)。
f)由53mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.16。HPLC Rt＝9.98分鐘。MS(FAB)m/e 663(M++1)。
g)由79mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-二甲氨基甲基-2-(4-氨基丁氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.21。HPLC Rt＝9.57分鐘。MS(FAB)m/e 593(M++1)。
h)由124mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲醯胺三鹽酸鹽Rf(W)＝0.21。HPLC R1＝10.2分鐘。MS(FAB)m/e 648(M++1)。
i)由83mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-(4-乙醯哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-4-(4-乙醯哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.29。HPLC Rt＝10.6分鐘。HRMS(FAB)m/e 676.5017(M++1)。
實施例33按與實施例1)所述相似的方法，製備下列化合物a)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和124mg 2-(3-疊氮丙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(3-疊氮丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(己烷-乙醚1∶4)＝0.46；HPLCRt＝19.2分鐘。
b)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和116mg 2-(2-疊氮基乙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(2-疊氮基乙氧基)-苯甲醯胺，Rf(己烷-乙醚1∶4)＝0.41；HPLCRt＝18.6分鐘。
c)由150mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和246mg 2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙氧基-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲醯胺，Rf(J)＝0.45；HPLC Rt＝13.6分鐘。
d)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和132mg 2-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(2-嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲醯胺，Rf(L)＝0.50；HPLC Rt＝15.8分鐘。
e)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和125mg 2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(J)＝0.70；HPLC Rt＝14.6分鐘。
f)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和72mg 2-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基)-2-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(H)＝0.25；HPLCRt＝14.4分鐘。
g)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和70mg 2-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧]-苯甲醯胺，Rf(H)＝0.43；HPLC Rt＝14.2分鐘。
除非在下面詳述中另有描述，按文獻中常規方法製備用原料的苯甲酸衍生物A)2-(3-疊氮丙氧基)-苯甲酸將1N氫氧化鈉溶液(3ml)加入2-(3-疊氮丙氧基)-苯甲酸甲酯(0.5g)的甲醇(7ml)溶液，並將反應混合物攪拌回流15分鐘。蒸發濃縮該混合物，加入水(25ml)並在0℃用1N鹽酸將pH值調節至6。用二氯甲烷(2×100ml)萃取該水溶液，並將有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。得到標題化合物。
a)2-(3-疊氮基丙氧基)-苯甲酸甲酯將疊氮化鈉(0.45g)加入2-(3-溴丙氧基)-苯甲酸甲酯(1.5g；按Smith et.al在J.Chem.S.Perkin Trans 1(1988)77)中所述方法製備)的N，N二甲基甲醯胺(10ml)溶液，並將該混懸液在50℃加熱15小時。將反應混合物蒸發濃縮並用水(50ml)和二氯甲烷(100ml)分配。將有機相用水(2×50ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過FC(200g矽膠，洗脫液A)純化蒸發殘留物。得到標題化合物，Rf(B)＝0.25。
B)2-(2-疊氮基乙氧基)-苯甲酸按與實施例33A所述相似的方法，由1.3g 2-(2-疊氮基乙氧基)-苯甲酸甲酯製備，油狀，Rf(L)＝0.59。
a)2-(2-疊氮基乙氧基)-苯甲酸甲酯將疊氮化鈉(0.6g)加入2-(3-溴乙氧基)-苯甲酸甲酯(2.0g；按W.A.Jacobs和M.Heidelberger在J.Biol.Chem.(1915)21，448中所述方法製備)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(20ml)溶液，並將此混懸液在50℃加熱5小時。將反應混合物蒸發濃縮並用水(100ml)和乙醚(200ml)分配。將有機相用水(50ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過FC(360g矽膠，洗脫液E)純化蒸發殘留物。得到標題化合物，Rf(E)＝0.43。
c)2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-乙氧基]苯甲酸按類似方法由2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(2.5g)得到油狀標題化合物Rf(二氯甲烷-甲醇4∶1)＝0.20。
a)2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯將N-乙醯基哌嗪(3.0g)加入2-(2-溴丙氧基)-苯甲酸甲酯(2.0g)的乙腈(50ml)溶液，並將反應混合物加熱至50℃。反應完全後，將該混合物蒸發濃縮並通過FC(150g矽膠，二氯甲烷-甲醇4∶1)純化粗產物。得到標題化合物，Rf(二氯甲烷-甲醇4∶1)＝0.76。
D)2-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲酸按類似方法由2-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲酸乙酯(1.0g)得到油狀標題化合物Rf(乙酸乙酯-甲醇9∶1)＝0.05。
a)2[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲酸乙酯按與實施例33Ca)所述類似的方法由2-(2-溴乙基)-苯甲酸乙酯(1.0g)得到標題化合物Rf(乙酸乙酯-甲醇9∶1)＝0.55。
b)2-(2-溴乙基)-苯甲酸乙酯在15℃將三溴化磷(5.58ml)和溴(333ml)加入1-氧代-異苯並二氫吡喃(8.0g)的四氯化碳(80ml)溶液。室溫下將此混合物攪拌過夜，然後在60℃攪拌3小時。室溫下加入乙醇(16ml)，並將該混合物攪拌一小時。最後，將反應混合物在二氯甲烷(500ml)和水(50ml)之間分配並將有機相用水(50ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過FC(洗脫液E)純化殘留物。得到標題化合物，Rf(E)＝0.70。
E)按與實施例33A-D所述相似的方法，得到下化合物a)由2-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酸甲酯得到2-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酸，Rf(二氯甲烷-甲醇7∶3)＝0.46，油狀。
b)由2-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯得到2-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酸，Rf(二氯甲烷-甲醇7∶3)＝0.47，油狀。
c)由2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酸乙酯(Rf(乙酸乙酯-甲醇9∶1)＝0.22)得到2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酸，Rf(二氯甲烷-甲醇7∶3)＝0.60，油狀。
d)由2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酸乙酯(Rf(乙酸-甲醇9∶1)＝0.22)得到2-2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙基]苯甲酸，Rf(二氯甲烷-甲醇7∶3)＝0.60，油狀。實施例34將(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮(100mg)、2-[2-(4-甲氧哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酸(89mg)，0-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-uronium六氟磷酸(128mg)和三乙胺(59ml)在乙腈(5ml)中的混合物在室溫攪拌24小時。蒸發濃縮該混合物並將殘留物在二氯甲烷和水間分配。將有機相用硫酸鈉乾燥；蒸發濃縮。通過矽膠FC(50g，洗脫劑I)得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(4-甲氧哌啶基-1-基)-乙基]-苯甲醯胺，Rf(L)＝0.44；HPLCRt＝16.1分鐘。實施例35按與實施例34)所述相似的方法由(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮(100mg)，2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酸(93mg)，0-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基uronium六氟磷酸(128mg)和三乙胺(59ml)在乙腈(5ml)中的混合物製備，通過FC(50g矽膠，乙酸乙酯-甲醇9∶1)純化粗產物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{-2[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}_2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲醯胺，Rf(乙酸乙酯-甲醇9∶1)＝0.26；HPLC Rt＝14.4分鐘。實施例36按與實施例31)所述相似的方法，通過用n-丁胺使內酯開環製備下述化合物a)由110mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(3-疊氮基丙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-疊氮基丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(E)-0.14；HPLC Rt＝18.8分鐘。
b)由100mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(2-疊氮乙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-疊氮基乙氧基)-苯甲醯胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.11，HPLC Rt＝18.0分鐘。
c)由200mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(4-乙醯哌嗪基-1-基)-乙氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S]-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙氧]-苯甲醯胺，Rf(二氯甲烷-甲醇4∶1)＝0.70；HPLC Rt＝13.4分鐘。
d)由54mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲醯胺，Rf(L)＝0.38；HPLC Rt＝15.7分鐘。
e)由60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(J)＝0.65；HPLC Rt＝14.3分鐘。
f)由49mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯甲醯胺，Rf(W)＝0.70；HPLC Rt＝14.2分鐘。
g)由65mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯甲醯胺，Rf(H)＝0.16；HPLC Rt＝14.0分鐘。
h)由135mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-甲氧基哌啶基-1-基)-乙基]-苯甲醯胺，Rf(乙酸乙酯-甲醇-濃氨水90∶15∶5)＝0.72，HPLC Rt＝15.3分鐘。
i)由165mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲醯胺，Rf(L)＝0.45；HPLC Rt＝13.9分鐘。實施例37按與實施例1a)所述相似的方法，製備下列化合物a)由75mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-疊氮丙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-氨基丙氧基)-苯甲醯胺，Rf(J)＝0.18；HPLC Rt＝13.8分鐘。
b)由47mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-疊氮乙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-氨基乙氧基)-苯甲醯胺，Rf(J)＝0.25；HPLC Rt＝13.4分鐘。實施例38按與實施例21)所述相似的方法，通過脫BOC化製備下列化合物。
a)由58mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-氨基丙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(3-氨基丙氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(乙酸乙酯-甲醇-濃氨水50∶45∶5)＝0.15。HPLC Rt＝8.8分鐘。MS(FAB)m/e 507(M++1)。
b)由22mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-氨基乙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(2-氨基乙氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(乙酸乙酯-甲醇-濃氨水50∶45∶5)＝0.14。HPLC Rt＝8.4分鐘。MS(FAB)m/e 493(M++1)。
c)由185mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(J)＝0.35。HPLCRt＝10.0分鐘。MS(FAB)m/e 604(M++1)。
d)由48mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(J)＝0.54。HPLC Rt＝10.7分鐘。MS(FAB)m/e 547(M++1)。
e)由32mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(J)＝0.31。HPLC Rt＝9.2分鐘。MS(FAB)m/e 535(M++1)。
f)由40mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氮基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(W)＝0.20。HPLC Rt＝9.4分鐘。MS(FAB)m/e577(M++1)。
g)由53mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(J)＝0.54。HPLC Rt＝9.3分鐘。MS(FAB)m/e 563(M++1)。
h)由32mg(S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(4-甲氧哌啶-1-基)-乙基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(乙酸乙酯-甲醇-濃氨水90∶15∶5)＝0.29。HPLC Rt＝10.4分鐘。MS(FBA)m/e 575(M++1)。
i)由137mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(4-乙醯哌嗪基-1-基)-乙基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽Rf(乙酸乙酯-甲醇-濃氨水90∶15∶5)＝0.19。HPLC Rt＝9.5分鐘。MS(FAB)m/e 588(M++1)。實施例39在0℃，攪拌下，將三乙胺(117μl)和氰基磷酸二乙酯(137μl)依次地滴入(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-疊氮-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁酸(208mg)(Case4-19919/P1)的二氯甲烷(17ml)溶液中。將反應混合物在0℃再攪拌10分鐘，然後滴入2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲基胺(164mg)的二氯甲烷(2ml)溶液。室溫下將該混合物再攪拌16小時，然後用二氯甲烷(100ml)稀釋。並將有機相用10％檸檬酸溶液(50ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌。將水相用二氯甲烷(2×50ml)反萃取。將合併的有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮，通過FC(18g矽膠，洗脫液E)純化殘留物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(3-甲氧丙氧基)-苄基]-3-甲基丁醯胺，Rf(E)＝0.32；HPLC Rt＝18.0分鐘；MS(FAB)m/e 475(M++1)，淡黃色油狀。實施例40按與實施例39)相似的方法，製備下列化合物a)由208mg(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁酸和164mg 3-(3-甲氧丙氧基)-苄胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-N-[3-(3-甲氧丙氧基-苄基]-3-甲基丁醯胺，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸66∶33∶1)＝0.17；MS(FAB)m/e 475(M++1)，黃色油狀。
b)由210mg(2S，2′S，2″S，4″S)-2-(2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁酸和177mg 2-(4-甲氧丁氧基)-苄胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-N-[2-(4-甲氧丁氧基)-苄基]-3-甲基丁醯胺，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸66∶33∶1)＝0.2；HPLCRt＝18.3分鐘；MS(FAB)m/e 489(M++1)，淡黃色油狀。
c)由194mg(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基]-乙基]-3-甲基丁酸和175mg 2-(5-甲氧戊氧基)苄胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(5-甲氧戊氧基)苄基]-3-甲基丁醯胺，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸66∶33∶1)＝0.38；HPLCRf＝19.1分鐘；MS(FAB)m/e 503(M++1)，無色油狀。實施例41將(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(3-甲氧丙氧基)苄基]-3-甲基丁醯胺(100mg)的n-丁胺(0.5ml)溶液在50-55℃攪拌16小時，然後蒸發濃縮至幹。通過FC(5.5g矽膠，洗脫液F)純化殘留物得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-疊氮基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁基胺1-[2-(3-甲氧丙氧基)苄基]胺，Rf(F)＝0.14；MS(FAB)m/e 548(M++1)，無色油狀。實施例42按與實施例41)相似的方法，製備下列化合物a)由150mg(2S，2′S，2″S，4S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-N-[3-(3-甲氧丙氧基)-苄基]3-甲基丁醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-疊氮基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁胺1-[3-(3-甲氧丙氧基)苄基]胺，Rf(F)＝0.28；MS(FAB)m/e 548(M++1)，黃色油狀。
b)由282mg(2S，2′S，2″S，4S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(4-甲氧丁氧基)-苄基]-3-甲基丁醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-疊氮基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁胺1-[2-(4-甲氧丁氧基)苄基]胺，Rf(F)＝0.21；HPLCRt＝17.6分鐘；MS(FAB)m/e 562(M++1)，淡黃色油狀。
c)由274mg(2S，2′S，2″S，4S)-2-[2′-疊氮基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(5-甲氧戊氧基)-苄基]-3-甲基丁醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-疊氮基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁胺1-[2-(5-甲氧戊氧基)苄基)胺，Rf(F)＝0.5；HPLCRt＝18.3分鐘；MS(FAB)m/e 576(M++1)，淡黃色油狀。實施例43在室溫，常壓及10％Pd/C(20mg)存在下，將(2S，4S，5S，7S)-N-[4-疊氮基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁胺1-[2-(3-甲氧丙氧基)-苄基]胺(38mg)的甲醇(8ml)溶液氫化4小時。在該過程中，通過加入0.1N鹽酸的甲醇溶液使pH保持6的恆定值。然後將反應混合物用硅藻土過濾並蒸發濃縮。將殘留物用小量甲苯溶解兩次並再次蒸發濃縮；滴入4N鹽酸二噁烷溶液並在高真空下再進行蒸發濃縮。通過FC(1.4g矽膠，洗脫液L)純化粗產物得到(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁胺1-[2-(3-甲氧丙氧基)-苄基]胺鹽酸鹽的淡黃色無定形粉末Rf(二氯甲烷-甲醇8∶2)＝0.37；HPLCRt＝12.8分鐘；MS(FAB)m/e 522(M++1)。實施例44按與實施例43相似的方法，製備下列化合物a)由135mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-疊氮基-5-羥基-2，7-異丙基-辛二醯8-丁胺1-[3-(3-甲氧丙氧基)-苄基]胺得到(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羥基-2，7-異丙基-辛二醯8-丁胺1-[3-(3-甲氧丙氧基)-苄基]胺鹽酸鹽的淡黃色無定形固體Rf(二氯甲烷-甲醇8∶2)＝0.62；HPLC Rt＝12.4分鐘MS(AB)m/e 522(M++1)。
b)由234mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-疊氮基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁胺1-[2-(4-甲氧丁氧基)-苄基]胺得到(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁胺1-[2-(4-甲氧丁氧)-苄基]胺鹽酸鹽的無色無定形粉末Rf(L)＝0.27；HPLC Rt＝13.2分鐘；MS(FAB)m/e 536(M++1)。
c)228mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-疊氮基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二醯8-丁胺1-[2-(5-甲氧戊氧基)-苄基]胺得到(2S，4S，5S，7S)-4-胺-5-羥基-2，7-二異丙基-辛-二醯8-丁胺1-[2-(5-甲氧戊氧基)-苄基]胺鹽酸鹽的淡黃色無定形粉末Rf(L)＝0.33；HPLC Rt＝13.2分鐘；MS(FAB)m/e 550(M++1)。實施例45將(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮(100mg)與3-(4-甲氧丁氧基)-對苯二醯N-(甲基)胺(119mg)按與實施例1)所述相似的方式反應得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N 1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-N4-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二醯胺，Rf(L)＝0.59；MS(FAB)m/e 620(M++1)，白色無定形粉末。實施例46按與實施例45)相似的方法，製備下列化合物a)由400mg(3S，5S，1′S，3′S)-5[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和546mg 3-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸(叔-丁基)酯得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-3-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸(叔-丁基)酯，Rf(E)＝0.48；MS(FAB)m/e 664(M++1)，微黃色油。
b)由100mg(3S，56S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和160mg 3-(4-甲氧丁氧基)-對苯二醯N-[2-嗎啉-4-基)-乙基]胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N 1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基]-乙基]-3-甲丁基}-N4-[2-嗎啉-4-基]-乙基]-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺，Rf(L)＝0.63；MS(FAB)m/e 719(M++1)，淡黃色油狀。
c)由120mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮和135mg 3-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸單醯胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N 1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺，(Rf(L)＝0.58；MS(FAB)m/e 606(M++1)，黃色無定形粉末。
除非在下面另有詳細描述，按文獻中常規方法製備用作原料的對苯二酸衍生物。
A)2-(4-甲氧丁氧基)-N-甲基-對氨甲醯苯甲酸按與實施例30相似的方法將300mg 2-(4-甲氧丁氧)-N-甲基-對氨甲醯苯甲酸甲酯鹼水解，得到標題化合物，Rf(L)＝0.15，白色粉末。
a)2-(4-甲氧丁氧基)-N-甲基-對氨甲醯苯甲酸甲酯將2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸1-甲基酯(564mg)和亞硫酸氯(3ml)攪拌回流一小時。將蒸發濃縮得到的醯氯溶於四氫呋喃(5ml)並在-10℃定量加入40％甲胺水溶液(5ml)。加完後，蒸發濃縮該溶液並將殘留物用乙酸乙酯和2N鹽酸水溶液分配。將有機相分出，用水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。通過FC(洗脫液Q)純化，得到標題化合物，Rf(N)＝0.55，淡黃色無定形粉末。
b)2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸1-甲酸按與實施例16a)所述相似的方法將2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸二甲酯(5g)鹼水解得到標題化合物，Rf(L)＝0.32，白色粉末。
c)2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸二甲酯按與實施例16a)所述相似的方法，在無水碳酸鉀和碘化鉀的存在下，在無水丙酮中用4-甲氧丁基溴化物將2-羥基-對苯二酸二甲酯(10g)烷基化，得到標題化合物，Rf(B)＝0.20，微黃色油狀。
B)2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸4-叔-丁基酯1-甲基酯將1，1′-羰基-二咪唑(1.65g)加入2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸1-甲酯(2.8g)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液，並將該混合物在40℃攪拌一小時。加入叔-丁醇(1.48g)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0.]十一-7-烯(1.52g)後，在40℃，繼續攪拌24小時，然後蒸發濃縮反應混合物。用乙酸乙酯和水分配殘留物，將有機相分出，用硫酸鎂乾燥，蒸發濃縮。通過FC(洗脫B)純化標題化合物，Rf(B)＝0.3，淡黃色油狀。
C)2-(4-甲氧丁氧基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-對氨甲醯苯甲酸按與實施例16a)所述相似的方法將300mg 2-(4-甲氧丁氧)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-對氨甲醯苯甲酸甲酯鹼水解得到標題化合物，Rf(L)＝0.33，白色粉末。
a)2-(4-甲氧丁氧基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-對氨甲醯苯甲酸甲酯按與實施例46Aa)所述相似的方法，將500mg2-(4-甲氧丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸1-甲酯與亞硫醯氯反應，然後再與4-(2-氨乙基)嗎啉和三乙胺的二氯甲烷溶液反應，得到標題化合物，Rf(L)＝0.6，白色無定形粉末。
D)2-(4-甲氧丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸按與實施例16a)所述的方法將2-(4-甲氧丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸甲基酯(300mg)鹼水解得到標題化合物，Rf(二氯甲烷-甲醇-乙酸-水90∶10∶0.5∶1)＝0.33白色粉末。
a)2-(4-甲氧丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸甲酯按與實施例46Aa)所述相似的方法，將2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸1-甲酯(500mg)與亞硫醯氯反應，然後再與25％氨水反應，得到標題化合物，Rf(N)＝0.38，白色無定形粉末。實施例47按與實施例18)相似的方法，通過內酯開環製備下列化合物
a)由100mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-N4-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-(4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-N4-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺，Rf(L)＝0.34；MS(FAB)m/e 693(M++1)，白色無定形粉末。
b)由200mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基]-3-甲丁基}-3-(4-甲氧丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸(叔-丁基)酯得到(2S，4S，5S，7S)-N1-(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸(叔-丁基)酯，Rf(E)＝0.20；MS(FAB)m/e 737(M++1)，黃色油狀。
c)由170mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N1-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-N4[(2-嗎啉-4-基)-乙基]-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基][-N4-[2-嗎啉-4-基)-乙基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-對苯二甲醯胺，Kf(L)＝0.43；MS(FAB)m/e 792(M++1)，黃色無定形粉末。
d)由200mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-[4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-對苯二甲醯胺，Rf(L_＝0.38；MS(FAB)m/e679(M++1)。實施例48按與實施例21)所述相似的方法，通過脫BOC化得到下列化合物a)由100mg(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-N4-甲基-2-[4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1{4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-N4-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺鹽酸鹽Rf(L)＝0.13。HPLC Rt＝11.6分鐘。MS(FAB)m/e 593(M++1)。
b)由170mg(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-N4-[(2-嗎啉-4-基)-乙基]-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-N4-[(2-嗎啉-4-基)-乙基]-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二甲醯胺二鹽酸鹽HPLC Rt＝9.73分鐘。MS(FAB)m/e 692(M++1)。
c)由175mg([2S，4S，5S，7S]-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸二醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-對苯二酸二醯胺鹽酸鹽Rf(L)＝0.1，HPLC Rt＝11.0分鐘。MS(FAB)m/e579(M++1)。實施例490℃下使(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸(叔-丁基)酯(205mg)在3ml二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1的混合物中反應得到(2S，4S，5S，7S)-N4-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-3-(4-甲氧丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸三氟乙酸鹽HPLC Rt＝11.9分鐘。MS(FAB)m/e 580(M++1)。實施例50按與實施例21)所述相似的方法，0℃下，使(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-丁基氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺(80mg)在在4N鹽酸的二噁烷溶液中反應一小時，在高真空及冷凍乾燥下迅速蒸發溶劑，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-4-丁基氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.23。HPLC Rt＝13.8分鐘。MS(FAB)m/e 665(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-丁基氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺如下製備。
a)將(2S，2′S，2″S，4″S)-4-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基氨基甲醯基}-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基)乙酸(叔-丁基)酯(239mg)的n-丁胺(3ml)溶液在50℃攪拌18小時。濃縮反應混合物並將殘留物進行層析(50g矽膠FC，洗脫液T)。得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-丁基氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺(83mg；Rf(W)＝0.46；HPLC Rt＝18.7分鐘)和94mg(2S，4S，5S，7S)-{4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基氨基甲醯基]-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基}-乙酸(叔-丁基)酯(Rf(W)＝0.50；HPLCRt＝20.1分鐘)，以及26mg兩種產物的混合部分。
b)(2S，2′S，2″S，4″S)-4-[2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基氨基甲醯基}-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基)乙酸(叔-丁基)酯室溫下，將溴乙酸叔-丁酯(76μl)和碳酸銫(169mg)加入(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-4-羥基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺(200mg)的丙酮(10ml)溶液中。將此白色混懸液攪拌回流2小時，冷卻，然後過濾並將濾液濃縮。高真空下乾燥得到黃色油狀標題化合物(255mg)。Rf(L)＝0.73。HPLC Rt＝19.9分鐘。
c)(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲丁基}-4-羥基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺將(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-苯甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺(2.46g)溶於乙酸乙酯(60ml)，然後在室溫及5％Pd/C(Degussa)(250mg)存在下氫化15小時。通過硅藻土545過濾並濃縮濾液，得到標題化合物(2.05g)。Rf(L)＝0.47。HPLC Rt＝16.0分鐘。
d)(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-苄氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺按與實施例1)所述的相似的方法，將(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮(3.33g)與4-苄氧-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸(3.70g)反應，然後通過FC(洗脫液Q)純化得到標題化合物，Rf(L)＝0.79，油狀。用作原料的4-苄氧-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸按下述製備a)4-苄氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸通過4-苄氧-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯鹼性水解得到淡黃色油狀標題化合物，Rf(G)＝0.38。
b)4-苄氧-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯30分鐘內將30％甲醇鈉的甲醇溶液(21ml)滴加到回流著的4-苄氧-2-(4-溴丁氧)-苯甲酸甲酯(29.6g)的無水甲醇(250ml)中，並將該混合物攪拌過夜。冷卻後，將混合物濃縮至其一半的體積，加入水(50ml)，並通過加入1M硫酸氫鉀溶液將pH調節至2。用二氯甲烷萃取並通過FC(2kg矽膠，己烷-乙酸乙酯7∶1)純化粗產物得到固體狀標題化合物(18.8g)Rf(L)＝0.24。M.P.72-74℃。
c)4-苄氧基-2-(4-溴丁氧基)-苯甲酸甲酯將4-苄氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯(20.0g)(按J.Med.Chem.(1985)，28，717-727)所述的方法製備)和1，4-二溴丁烷(91.2ml)溶入丙酮(200ml)，並在無水粉末狀碳酸鉀(16.0g)存在下攪拌回流30小時。過濾，濃縮後，通過FC(400g矽膠，洗脫液A)純化粗產物。得到淡黃色固體狀標題化合物(29.7g)Rf(C)＝0.35。實施例51將(2S，4S，5S，7S)-{4-[-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基氨基甲醯基]-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基}-乙酸(叔-丁基)酯(93mg)在4N鹽酸的二噁烷溶液(2ml)中在0℃反應45分鐘，然後在室溫反應13小時，劇烈攪拌及高真空下，迅速濃縮溶液直到凍結並隨後通過冷凍乾燥除去溶劑。得到(2S，4S，5S，7S)-[4-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基氨基甲醯基)-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基]-乙酸HPLC Rt＝11.7分鐘。MS(FAB)m/e 610(M++1)。實施例52按與實施例21)所述相似的方法，由85mg(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基甲醯基]-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)-乙基-氨基甲醯基甲氧基]-苯甲醯胺得到(2S，4S，5S，7S)-N{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)-乙基氨基甲醯基]-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)-乙基氨基甲醯基甲氧基]-苯甲醯胺三鹽酸鹽Rf(W)＝0.07。HPLC Rt＝7.69分鐘。HRMS(FAB)m/e 779.5264。
用作原料的(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-[2-(嗎啉-4-基)-乙基氨基甲醯基]-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)-乙基)氨基甲醯基甲氧基]-苯甲醯胺如下製備a)80℃下將(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-氨基甲醯基甲氧基-苯甲醯胺(98mg)的N-(2-氨乙基)嗎啉(0.5ml)溶液攪拌過夜。然後將反應混合物立即用25g矽膠進行層析(由P到L梯度洗脫)。得到淡黃色泡沫狀標題化合物，Rf(W)＝0.41；HPLC Rt＝9.85分鐘；MS(FAB)m/e 880(M++1)。
b)(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-氨基甲醯基甲氧基-苯甲醯胺將(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2"-基)-乙基]-3-甲丁基}-4-羥基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲醯胺(200mg)，2-溴乙醯胺(72mg)和碳酸銫(169mg)在無水丙酮(10ml)中的混合物攪拌回流2小時。冷卻後，過濾，濃縮濾液，高真空下乾燥殘留物。得到白色固體狀169mg標題化合物Rf(L)＝0.59；MS(FAB)m/e 636(M++1)。實施例53按與實施例21)所述相似的方法，將(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲醯胺(88mg)在4N鹽酸二噁烷溶液中在0℃反應6小時，在高真空及冷凍乾燥下，迅速濃縮溶液得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽Rf(W)＝0.06。HPLC Rt＝11.5分鐘。MS(FAB)m/e 634(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲醯胺如下製備a)按與實施例18)所述相似的方法，在50℃下，將(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-{1M-四唑-5-基甲氧基)-苯甲醯胺(104mg)在n-丁胺中反應20小時。濃縮反應混合物並將殘留物溶於二氯甲烷(50ml)。用冰水(pH4)洗滌有機相，並將水相用二氯甲烷再萃取兩次。將合併後的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌並用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。高真空下乾燥得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲醯胺，Rf(二氯甲烷-甲醇-冰醋酸(9∶1∶0∶1)＝0.31，淡黃色固體。
b)(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代-四氫呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲醯胺由(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮(80mg)和2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酸(145mg)製備，通過25g矽膠FC(洗脫液二氯甲烷-甲醇-冰醋酸95∶5∶1，將混合物部分在相同的條件下或用二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1重複層析)得到固體狀標題化合物，Rf(W)＝0.32。用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸如下製備。
a)將2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯(1.0g)在甲醇(10ml)和水(5ml)中用1N氫氧化鈉(3.6ml)水解。用二氯甲烷(50ml)稀釋反應混合物並用1M硫酸氫鉀溶液將水相pH調節至2。用二氯甲烷重複萃取，將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌並用硫酸鎂乾燥，除去溶劑。得到白色粉末狀標題化合物(780g)，Rf(二氯甲烷-甲醇-冰醋酸40∶10∶1)＝0.61。
b)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯將2-(4-甲氧丁氧基)-4-(氰基甲氧基)-苯甲酸甲酯(1.0g)，疊氮化鈉(1.02g)和氯化銨(0.84g)在無水N，N-二甲基甲醯胺(30ml)中的混合物在135℃攪拌過夜。濃縮棕色懸浮液並通過FC(80g矽膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-濃氨水40∶10∶1)純化殘留物。得到棕色油狀標題化合物，Rf(二氯甲烷-甲醇-冰醋酸40∶10∶1)＝0.71；Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水40∶10∶1)＝0.29。
c)2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(氰基甲氧基)苯甲酸甲酯從4-羥基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸甲酯(3.0g)，氯代乙腈(1.9ml)和碳酸銫(5.8g)以類似於實施例30Ba)所述的方法得到標題化合物油狀物，Rf(E)＝0.38。實施例54在0℃，攪拌下，將氰基膦酸二乙酯(26μl)和2-氨基丙酸N，N-二(甲基)醯胺(26mg)加到(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基)-8-甲基壬酸(100mg)和三乙胺(48μl)的N，N-二甲基甲醯胺(4ml)溶液中。30分鐘後，混合物被溫熱至室溫並繼續攪拌過夜。將混合物濃縮，剩餘物在乙酸乙酯中處理。。用10％檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相後，硫酸鎂乾燥並濃縮。通過FC(25g矽膠，洗脫劑V)純化產生黃色油狀(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-[2-(二甲基氨基氨基甲醯基)乙基氨基甲醯基]-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1)＝0.21；MS(FAB)m/e 794(M++1)。
用作原料的(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基]-8-甲基壬酸如下製備a)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基)-8-甲基壬酸(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸(2.96g)，叔丁基二甲基甲矽烷基氯(1.69g)和咪唑(1.46g)的N，N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液在室溫下攪拌3天。然後將反應混合物濃縮，剩餘物分配在冰-水和乙酸乙酯間。用乙酸乙酯提取水相後，冰冷的有機相用10％檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。粗甲矽烷基酯(3.81g，黃色油狀物)在四氫呋喃(15ml)，水(6ml)和冰乙酸(15ml)的混合物中室溫下攪拌過夜。反應混合物濃縮並通過和乙酸乙酯提取常規處理產生一黃色油狀物，FC(400g矽膠，先用D至F洗脫劑梯度洗脫，然後用洗脫劑L完全洗脫產品)後得到標題化合物(2.01g)泡沫狀固體，Rf(E)＝0.32；MS(FAB)m/e 695(M++1)。
b)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基]-8-甲基壬酸21.6ml 1M氫氧化鋰溶液被加到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(3.04g)在2∶1的1，2-二甲氧基乙烷-水(150ml)的混合物中，反應混合物在室溫下攪拌一小時。在旋轉蒸發器(浴溫35℃)上除去醚後，混合物用冰冷的10％檸檬酸溶液(45ml)酸化並用二氯甲烷提取。有機相用硫酸鎂乾燥並在室溫下真空濃縮。得到2.96g標題化合物淺黃色泡沫狀固體，Rf(L)＝0.26。實施例55以類似於實施例54)所述的方法製備下列化合物a)從100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸和24mg 3-氨基丁醯胺，隨後通過FC(從U至二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1梯度洗脫)純化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(3-氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺黃色油狀物Rf(W)＝0.48。
b)從100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基)甲基]-8-甲基壬酸和26.3mg 3-氨基-2，2-二甲基丙醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺無色油狀物Rf(W)＝0.59。
c)從100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基]-8-甲基壬酸和48mg 3-氨基丙酸N-(嗎啉)醯胺鹽酸鹽，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基-7-(3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲醯基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺無色油狀物Rf(W)＝0.62。
d)從100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-[[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸和41mg 1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]乙酮，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙醯基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺油狀物Rf(W)＝0.58。
e)從100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸和31mg 2-氨基乙基-硫代嗎啉，經FC(矽膠25g，洗脫劑T)純化得到(2S，4S，5S，7S)-N-[7-(2-硫代嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺油狀物Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1)＝0.36。實施例56以類似於實施例54)所述的方法，(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸(258mg)，氰基膦酸二乙酯(0.138ml)，3-氨基-2.2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽(139mg)和三乙胺(0.20ml)在無水N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中反應。通過FC(洗脫劑V)純化產生(2S，4S，5S，7S)-N-(-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺白色固體Rf(W)＝0.50。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸如下製備a)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸以類似於實施例54a)所述的方法，(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸(629mg)，叔丁基二甲基甲矽烷氧基氯(294mg)和咪唑(253mg)在無水N，N-二甲基甲醯胺(5ml)中於室溫攪拌5天。處理產生611黃色油狀物，將其溶於2∶1四氫呋喃-水(4ml)和冰乙酸(3ml)的混合物中並在室溫攪拌過夜。反應混合物濃縮並通過用乙酸乙酯提取處理產生920mg黃色油狀標題化合物，Rf(W)＝0.26。
b)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲醯氨基]甲基}-8-甲基壬酸以類似於實施例54b)所述的方法，溶於30ml 2∶1的1，2＝二甲氧基乙烷-水的(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺(622mg)(實施例30b)與1M氫氧化鋰溶液(3.6ml)反應。處理產生標題化合物(630mg)淺黃色泡沫狀固體，Rf(L)＝0.29，立即進一步反應。實施例57(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-氨基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基)醯胺(100mg)和2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸(116mg)以類似於實施例15)所述的方法反應並通過FC(30g矽膠，洗脫劑T)純化產生(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲醯胺白色固體，Rf(W)＝0.57。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-氨基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基)醯胺如下製備a)溶於乙酸乙酯(30ml)的(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-疊氮基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基)醯胺(534mg)在10％Pd/C(106mg)存在下室溫氫化5小時後，用Celite545過濾，濾液被濃縮，這樣得到的粗產物在新鮮催化劑(106mg10％Pd/C)存在下再氫化24小時。通過FC(25g矽膠，二氯甲烷-甲醇-濃氨水94∶6∶1至T梯度洗脫劑)純化產生(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-氨基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基)醯胺白色固體，Rf(W)＝0.28。b)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-疊氮基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基)醯胺(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-疊氮基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬酸(490mg)與3-氨基-2，2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽(290mg)以類似於實施例56)所述的方法反應並通過FC(50g矽膠，洗脫劑T)純化產生標題化合物白色固體，Rf(W)＝0.67，MS(FAR)m/e613(M++1)。c)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-疊氮基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬酸以類似於實施例54a)和54b)所述的方法從500mg(3S，5S，1S′，3′S)-5-[3′-疊氮基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]3-異丙基二氫呋喃二酮(實施例15b)經(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-疊氮基甲基-4-羥基-2-異丙基-8-甲基壬酸(Rf(L)＝0.43)在通過FC(50g矽膠，洗脫劑Q)純化後以白色固體形式得到(含有少量再內酯化的原料)′Rf(L)＝0.64。實施例58(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-氨基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基)醯胺(100mg)和2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酸(89mg)以類似實施例54)所述的方法反應並通過FC純化產生油狀(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2-氨基甲醯基2-甲基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺Rf(L)＝0.40，HPLC Rt＝17.3min。實施例59氟化四丁基銨三水合物(31mg)被加到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-[2-(二甲基氨基甲醯基)乙基氨基甲醯基]-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(71mg)的無水N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物被濃縮而剩餘物被分配在飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和乙酸乙酯(30ml)間。分出水相併用乙酸乙酯提取，合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。FC(25g矽膠，洗脫劑0)產生(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-[2-(二甲基氨基甲醯基)乙基氨基甲醯基]-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(甲氧基丁氧基)苯甲醯胺黃色油狀物，Rf(N)＝0.32。實施例60以類似於實施例59)所述的方法，下列化合物通過脫甲矽烷氧基保護基而製備a)從76mg(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(3-氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，通過FC(25g矽膠，從N至L梯度洗脫)得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-7-(3-氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺油狀物，Rf(L)＝0.45。b)從66mg(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺油狀物，Rf(L)＝0.48。c)從101mg(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基-7-[3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲醯基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[3-嗎啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲醯基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，Rf(W)＝0.54；HPLC Rt＝15.7min。d)從134mg(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙醯基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙醯基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺白色固體，Rf(W)＝0.46；HPLC Rt＝17.1min。e)從76mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-硫代嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到油狀(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-硫代嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，Rf(N)＝0.28；HPLC Rt＝14.7min。f)從150mg(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺油狀物，Rf(W)＝0.40。g)從116mg(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲醯胺油狀物，Rf(W)＝0.33；HPLC Rt＝11.5min。h)從96mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺油狀物，Rf(W)＝0.35；HPLC Rt＝11.6min。實施例61以類似於實施例21)所述的方法，71mg(2S，4S，5S，7S，2′R)N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2′-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺產生(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-氨基-7-(2′-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.33； HPLC Rt＝12.7min。MS(FAB)m/e579(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2′-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺如下製備a)以類似於實施例59)所述的方法，(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2′-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(132mg)和氟化四丁基銨三水合物(52mg)在N，N-二甲基甲醯胺(5ml)中室溫下攪拌20小時。水處理並通過FC(25g矽膠，洗脫劑V)純化產生(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2′-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺無色泡沫體，Rf(W)＝0.51；HPLC Rt＝17.6min。b)(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-7-(2′-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(2R，2′S，4′S，5′S，7′S)-3{5′-叔丁氧羰基)氨基-4′-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7′-[2-(4-甲氧基丁氧基)苄基氨基甲醯基]-8-甲基壬醯基氨基}-2-甲基丙酸甲酯(150mg)於33％。甲胺乙醇溶液(6ml)在40℃攪拌40小時。將反應混合物濃縮，殘留物以FC(洗脫劑W)純化，得到黃色油狀的標題化合物，Rf(W)＝0.54。c)(2R，2′S，4′S，5′S，7′S)-3{5′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2′-異丙基-7′-[2-(4-甲氧基丁氧基)-苄基氨基甲醯基]-8-甲基-壬醯氨基}-2-甲基-丙酸甲酯以類似於實施例54)所述的方法，(2S，4S，5S，7S)-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲矽烷氧基-2-異丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基]-甲基}-8-甲基壬酸(300mg)，(2R)-3-氨基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(112mg)，氰基膦酸二乙酯(110μl)和三乙胺(204μl)在N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中反應。反應混合物被濃縮，剩餘物在乙酸乙酯中處理。有機相用1M檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。通過FC(80g矽膠，洗脫劑S)純化產生油狀標題化合物，Rf(W)＝0.82。實施例62以類似於實施例21)所述的方法，通過脫Boc化製備下列化合物a)從35mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-[2-(二甲基氨基氨基甲醯基)乙基氨基甲醯基]-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-[2-(二甲基氨基氨基甲醯基)乙基氨基甲醯基]-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.26；HPLC Rt＝11.5min。MS(FAB)m/e579(M++1)。b)從45mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(3-氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(3-氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.21；HPLC Rt＝10.3min。MS(FAB)m/e565(M++1)。c)從46mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.27；HPLCRt＝11.1min。MS(FAB)m/e579(M++1)。d)從65mg(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲醯基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-}4-(氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲醯基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.25；HPLC Rt＝11.3min。MS(FAB)m/e621(M++1)。e)從71mg(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙醯基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙醯基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.29；HPLCRt＝12.7min。MS(FAB)m/e633(M++1)。f)從40mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-硫代碼啉-4-基乙基氨基甲醯基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-硫代嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽，Rf(W)＝0.43；HPLC Rt＝10.7min。MS(FAB)m/e609(M++1)。g)從102mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽，Rf(W)＝0.18；HPLC Rt＝8.48min。MS(FAR)m/e708(M++1)。h)從78mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲醯胺二鹽酸鹽，Rf(W)＝0.17；HPLC Rt＝7.83min。MS(FAB)m/e678(M++1)。i)從62mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽，Rf(J)＝0.20；HPLC Rt＝7.0min。MS(FAB)m/e606(M++1)。j)從490mg(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-7-[2-(4-甲氧羰基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(實施例66)，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(氨基-5-羥基-2-異丙基-7-[2-(4-甲氧羰基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，Rf(W)＝0.30； HPLC Rt＝11.8min。MS(FAB)m/e649(M++1)。實施例63(2S，4S，5S，7R)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲醯基]辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(105mg)的4N鹽酸的二噁烷(4ml)溶液在0℃攪拌一小時。反應混合物然後凍幹。得到(2S，4S，5S，7R)-N-{4-(氨基-5-羥基-2-異丙基-7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲醯基]辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽灰色粉末Rf(二氯甲烷-甲醇8∶2)＝0.28；HPLC Rt＝7.73min。MS(FAB)m/e551(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7R)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲醯基]辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺如下製備a)(2S，4S，5S，7R)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲醯基]辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(2S，2′S，2″S，4″R)-N-{2-[2′-叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(104mg)和4-(2-氨基乙基)嗎啉(2ml)的混合物在80℃攪拌2小時。過量的4-(2-氨基乙基)嗎啉被蒸除，蒸發剩餘物通過FC(100g矽膠，洗脫劑L)純化。得到白色泡沫狀標題化合物(110mg)Rf(L)＝0.36； HPLC Rt＝12.1min。b)(2S，2′S，2″S，4″R)-N-{2-(2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺對甲磺酸一水合物(134mg)在0℃被加到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醯胺(380mg)的氯仿(20ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌20小時。溶劑被蒸發，剩餘物通過FC(60g矽膠，洗脫劑E)純化。得到無色油狀標題化合物Rf(F)＝0.36；HPLC Rt＝17.1min。MS(FAB)m/e521(M++1)。實施例64以類似於實施例21)所述的方法，從(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基甲醯基]壬基}-4-氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(103mg)得到(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基甲醯基]壬基}-4-氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽，Rf(W)＝0.23；HPLC Rt＝9.81min。MS(FAB)m/e666(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基甲醯基]壬基}-4-氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺如下製備a)(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基甲醯基]壬基}-4-羥基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(100mg)，2-溴代乙醯胺(24mg)和碳酸銫(69mg)的混合物在無水丙酮(5ml)中回流攪拌2小時。過濾並濃縮溶劑後得到粗產物，通過25g矽膠FC(從V至二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1梯度洗脫)純化。得到標題化合物白色固體，Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水95∶5∶1，雙軌)＝0.24；HPLC Rt＝13.7min。MS(FAB)m/e766(M++1)。b)(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基甲醯基]壬基}-4-羥基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基甲醯基]壬基}-4-苄氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(0.86g)在乙酸乙酯(30ml)中5％Pd/C(Degussa)(170mg)存在下在室溫氫化6小時。粗產物通過FC(從二氯甲烷-甲醇-濃氨水96∶4∶1至W梯度洗脫)純化，產生標題化合物(0.76g)白色泡沫狀固體Rf(L)＝0.27。c)(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基甲醯基]壬基}-4-苄氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺以類似於實施例52a)所述的方法，通過(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-4-苄氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(0.79g)在N-(2-氨基乙基)嗎啉(5ml)中反應，然後通過FC(洗脫劑V)純化而製備標題化合物，Rf(W)＝0.50。實施例65(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(1.0g)，1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]乙酮(0.91g)和2-羥基吡啶(169mg)的混合物在三乙胺(7.5ml)中於80℃攪拌16小時(兩相)。上層相被濃縮至其體積的約25％，反應混合物在80℃再攪拌3小時。冷卻後，混合物用二氯甲烷稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。粗產物通過矽膠FC(洗脫劑V)純化。從其二噁烷溶液凍幹得到(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(乙醯基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺白色粉末Rf(W)＝0.46。實施例66以類似於實施例65)所述的方法，製備下列化合物a)從(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-異丙基-5″-氧代四氫呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺(400mg)，4-氨基乙基-1-甲氧基羧基哌啶(397mg)和2-羥基吡啶(68mg)三乙胺(5ml)中得到油狀(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羥基-2-異丙基-7-[2-(4-甲氧基羰基哌啶-1-基}乙基氨基甲醯基]-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺Rf(L)＝0.50；HPLC Rt＝18.0min。實施例66根據實施例1至65所述的方法，下列化合物被類似地製備a)(2S，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基)醯胺鹽酸鹽b)(2S，4S，5S，7R)-1-(2-乙氧基丙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基辛基)醯胺鹽酸鹽c)(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-苄氧基苯甲醯胺鹽酸鹽d)(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-[2-(甲氧基乙氧基)乙基]苯甲醯胺e)(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基)-2-(2-乙氧基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽f)(2R，4S，5S，7R，2′S)-N-{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[(5′-氧代吡咯烷-2′-基甲基)氨基甲醯基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽g)(2R，4S，5S，7R，2′R)-N-{4＝氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[(5′-氧代-吡啶-2′-基甲基)-氨基甲醯基]-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽h)(2R，4S，5S，7R，)-N-{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙基氨基甲醯基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽i)(2R，4S，5S，7R，1′R)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(1′-甲基-2-甲基氨基甲醯基乙基氨基甲醯基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽j)(2R，4S，5S，7R，1′S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(1′-甲基-2-甲基氨基甲醯基乙基氨基甲醯基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽k)(2R，4S，5S，7R，2′S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-7-(2′-氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽l)(2R，4S，5S，7R，2′R)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-7-(2′-氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽m)(2R，4S，5S，7R)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-7-(二甲基氨基甲醯基甲基氨基甲醯基)-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽n)(2S，4S，5S，7S，1′S)-N-{4-氨基-7-[1′-甲基-2′-(嗎啉-4-基)-2′-氧代乙基氨基甲醯基]-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽o)(2S，4S，5S，7S，2R′)-N-[4-氨基-7-(2′-甲基-2′-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽p)(2S，4S，5S，7S)-3-{5-氨基-4-羥基-7-[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯氨基)甲基]-2-異丙基-8-甲基壬醯氨基}-2，2-二甲基-丙酸q)(2S，4S，5S，7S，)-N-[4-氨基-7-(3-甲氧基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽r)(2S，4S，5S，7S，1′S，2′S)-N-[4-氨基-7-(1′-氨基甲醯基-2′-甲基丁基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽s)(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(3-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽t)(2S，4S，5S，7R，1′R)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(1′-甲基-2′-氨基甲醯基乙基氨基甲醯基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽u)(2R，4S，5S，7R，1′S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(1′-甲基-2′-氨基甲醯基乙基氨基甲醯基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽v)(2S，4S，5S，7S，1′R)-N-[4-氨基-7-(1′-異丙基-2′-氨基甲醯基乙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽w)(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(3-二甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽x)(2S，4S，5S，7S，2S′)-N-[4-氨基-7-(2′-甲基氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽實施例67明膠溶液含有20％環糊精作為增溶劑的上述實施例式I化合物之一的滅菌-過濾的水溶液作為活性成分在無菌條件下，加熱時，與含有苯酚作為防腐劑的滅菌的明膠溶液混合，以這種方式，1.0ml溶液具有下列組成活性成分 3mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg含20％環糊精作為增溶劑的蒸餾水 1.0ml實施例68用於注射的滅菌乾物質5mg作為活性成分的上述實施例的式I化合物之一溶於1ml含有20mg甘露糖醇和20％環糊精作為增溶劑的水溶液中。將溶液滅菌-過濾，在無菌條件下導入2ml安瓿中，深凍並凍幹。使用前，凍乾物被溶於1ml蒸餾水或1ml生理鹽水。此溶液被肌內或靜脈內給藥。此製劑也可被導入雙室注射安瓿中。實施例69鼻用噴霧劑500mg磨細的(＜5.0μm)作為活性成分的上述實施例的式I化合物之一被懸浮在3.5ml″Myglyol 812″和0.08g苄醇的混合物中。懸浮液被裝入一具有計量閥的容器內。5.0g″Freon 12″在壓力下通過該閥裝入容器中。″Freon″通過搖晃溶於Myglyol-苄醇混合物中。該噴霧容器含有約100單劑量，可個別給藥。實施例70包膜片劑為了製備10000片各含有100mg活性成分的片劑，下列成分被加工活性成分 1000g玉米澱粉 680g膠態二氧化矽 200g硬脂酸鎂 20g硬脂酸50g羧甲基澱粉鈉 250g水適量作為活性成分的上述實施例的式I化合物之一，50g澱粉和膠態二氧化矽的混合物與含有250g玉米澱粉和2.2kg去礦物質的水的澱粉膏加工形成潮溼的塊。該塊被壓過具有3mm孔的篩並在流化床上於45℃乾燥30分鐘。乾燥的小粒過具有1mm孔的篩，並與已過篩的330g玉米澱粉，硬脂酸鎂，硬脂酸和羧甲基澱粉鈉的混合物(1mm篩)混合，混合物被壓成輕微兩面凸的片劑。
權利要求
1.式I化合物或其鹽 其中R1是2-RA-3-RB-苯基基團，2-RA-4-RC-苯基基團，2-RA-吡啶-3-基基團，3-RA-吡啶-2-基基團或1-RD-吲哚-3-基基團，其中，基團RA和RB中的一個基團是脂族的或雜環脂族-脂族基團，或者是游離的或脂族、芳脂族或雜芳脂族醚化的羥基，另一個是氫，脂族基團或游離的或酯化的或醯胺化的羧基，RC是氫，脂族基團，游離的或脂族、芳脂族或雜芳脂族或雜芳基脂族醚化的羥基，或者是未取代的或雜脂族取代的氨基，RD是脂族，芳脂族或雜脂族基團，基團X1和X2中的一個是羰基，另一個是亞甲基，R2是脂族基團，R3是未取代的或脂族取代的氨基，R4是脂族或芳脂族基團，R5是脂族或環脂族-脂族基團，或者是氫化或未氫化的和/或氧代基取代的雜芳基團，或通過碳原子鍵連的氫化或未氫化的和/或氧代基取代的雜芳基團或雜脂族基團。
2.按照權利要求1的式1化合物或其鹽，其中R1為2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC-苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基，或1-RD-吲哚-3-基，其中RA和RB之一表示低級烷基，羥基-低級烷基，低級鏈烷醯氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基；氨基-低級烷基或氨基-低級烷氧基基團，它們為未取代的或N-低級烷醯化或N-單-或N，N-二-低級烷基化的，或被低級亞烷基、羥基、低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基-低級亞烷基的，被未取代的或N′-低級烷醯基化的、低級烷氧基羰基-或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基化的氮雜-低級亞烷基，被氧雜-低級亞烷基或任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的；羥基，低級烷氧基，羥基-低級烷氧基；低級烷醯氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷氧基，多滷代-低級烷氧基，氰基-低級烷氧基，未取代的或取代的苯基-或吡啶基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級鏈烯氧基，任選S-氧化的低級烷硫基-低級烷氧基，或氨基-低級烷氧基，該基團為未取代的或N-低級烷醯化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的，或被低級亞烷基、羥基、低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷氧基低級亞烷基，被未取代的或N′-低級烷醯化的，低級烷氧基羰基-或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基化的氮雜-低級亞烷基，被氧雜-低級亞烷基或任選的S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的；並且另一基團表示氫，低級烷基，氨基甲醯基，羥基，低級烷氧基或多滷代-低級烷氧基，RC表示氫，低級烷基，羥基，低級烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，嗎啉代-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基；未取代的或N-低級烷醯基化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的，或被低級亞烷基、羥基-、低級烷氧基-低級烷氧羰基-或低級烷氧基-低級烷氧基低級亞烷基，被未取代的或N′-低級烷醯基化的、低級烷氧基羰基-或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基化的氮雜-低級亞烷基，被氧雜-低級亞烷基或任選的S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基、氨基-低級烷基或氨基-低級烷氧基；或游離的或醯胺化的羧基-或羧基-低級烷氧基或四唑基-低級烷氧基，和RD表示低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，游離的或醯胺化羧基或羧基-低級烷基，或未取代的或取代的苯基-或吡啶基-低級烷基，基團X1和X2之一為羰基，且另一為亞甲基，R2為低級烷基，R3表示未取代的或N-低級烷醯基化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的氨基，R4表示低級烷基或苯基-低級烷基，和R5表示低級烷基，環烷基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷醯氧基低級烷基；氨基一低級烷基，是未取代的或N-低級烷醯基化的或N-單-或N，N-二-低級烷基化的，或被低級亞烷基、羥基-、低級烷氧基-或低級烷氧基-低級烷基-或低級鏈烷醯氧基-低級亞烷基，被未取代的或N′-低級烷醯基化、低級烷氧基羰基-或低級烷氧基-低級烷基-N′-取代的或N′-低級烷基化的氮雜-低級亞烷基，被氧雜-低級亞烷基或任選的S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N-二取代的氨基-低級烷基；游離的或酯化的或醯胺化的羧基-低級烷基，氰基-低級烷基，游離的或酯化的或醯胺化的二羧基-低級烷基，游離的或酯化的或醯胺化的羧基(羥基)-低級烷基，游離的或酯化的或醯胺化的羧基環烷基-低級烷基，低級烷磺醯基-低級烷基，未取代的或N-單-或N，N-二低級烷基化的硫代氨基甲醯基-低級烷基，未取代的或N-單-或N，N-二低級烷基化的氨磺醯-低級烷基或氫化或未氫化的和/或氧代基-取代的雜芳基基團，或被氫化或未氫化和/或氧代基-取代的雜芳基通過碳原子鍵合取代的低級烷基。
3.按照權利要求1的式I化合物或其鹽，其中R1表示2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC-苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，其中RA和RB之一是低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷醯氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，氨基低級烷基，低級烷醯基氨基-低級烷基，低級烷氨基-低級烷基，二低級烷氨基低級烷基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化、N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代基-低級烷基，可任意S氧化的硫代嗎啉代基一低級烷基，氨基-低級烷氧基，低級烷醯基氨基-低級烷氧基，低級烷氨基-低級烷氧基，二低級烷氨基-低級烷氧基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-低級烷氧基或吡咯烷子基-低級烷氧基；未取代的或N′-低級烷基化、N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′取代的哌嗪子基-低級烷氧基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代低級烷氧基，可任選S-氧化的硫代-嗎啉代-低級烷氧基，羥基，低級烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷醯氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷氧基，多滷代-低級烷氧基，氰基-低級烷氧基；未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、滷素和/或被三氟甲基取代的苯基-低級烷氧基和吡啶基-低級烷氧基；低級烷氧基-低級鏈烯氧基，低級烷硫基-低級烷氧基，低級烷亞磺醯基-低級烷氧基，低級烷磺醯基-低級烷氧基，氨基-低級烷氧基，低級烷醯基氨基-低級烷氧基，低級烷基氨基-低級烷氧基，二低級烷基氨基-低級烷氧基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-低級烷氧基或吡咯烷子基-低級烷氧基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基取代的哌嗪子基-低級烷氧基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷氧基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代-低級烷氧基，且另一個是滷素，氨基甲醯基，羥基，低級烷氧基或多滷代-低級烷氧基，RC表示氫，低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷醯基氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-低級烷基或吡咯烷子基一低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代，一低級烷基或，二低級烷氨基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基；未取代的或N′-低級烷基化的、N′-低級鏈烷醯化的或被低級烷氧羰基或低級烷氧基低級烷基N′-取代的哌嗪子基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代基，可選擇S-氧化的硫代嗎啉代基，羥基，低級烷氧基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，嗎啉代-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基，氨基-低級烷氧基，低級烷醯基氨基-低級烷氧基，低級烷基氨基-低級烷氧基，二低級烷基氨基-低級烷氧基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-低級烷氧基或吡咯烷子基-低級烷氧基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基-低級烷氧基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-低級烷氧基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代-低級烷氧基，羧基-低級烷氧基，氨基甲醯基-低級烷氧基，低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基，二低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-羰基-低級烷氧基或吡咯烷子基-羰基-低級烷氧基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低級烷氧基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-羰基-低級烷氧基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基-低級烷氧基，四唑基-低級烷氧基，羧基，氨基甲醯基，低級烷基氨基甲醯基或二低級烷基氨基甲醯基，及RD表示低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，羧基，低級烷氧基羰基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基，氨基甲醯基-低級烷基，低級烷基氨基甲醯基-低級烷基，二低級烷基氨基甲醯基-低級烷基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-羰基-低級烷基或吡咯烷子基-羰基-低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-羰基-低級烷基，可任選S-氧化的硫化嗎啉代羰基-低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基，或未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、滷素和/或被三氟甲基取代的苯基-低級烷基或吡啶基-低級烷基；X1和X2其中之一是羰基，另一個是亞甲基，R2表示低級烷基，R3表示氨基，低級烷醯基氨基，低級烷基氨基或二低級烷基氨基，R4表示低級烷基或苯基-低級烷基，R5表示低級烷基，環烷基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷醯氧基-低級烷基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-羰基-低級烷基或吡咯烷子基-羰基-低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-羰基-低級烷基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基-低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基，氨基甲醯基-低級烷基，低級烷基氨基甲醯基-低級烷基，二低級烷基氨基甲醯基-低級烷基；未取代的或被羥基、低級烷氧基或被低級烷氧基-低級烷基取代的哌啶子基-羰基-低級烷基或吡咯烷子基-羰基-低級烷基；未取代的或N′-低級烷基化，N′-低級烷醯基化或被低級烷氧羰基或低級烷氧基-低級烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低級烷基；未取代的或低級烷基化的嗎啉代-羰基-低級烷基，可任選S-氧化的硫代嗎啉代羰基-低級烷基，氰基-低級烷基，二羧基-低級烷基，低級烷氧基-羰基(羧基)-低級烷基，二低級烷氧基羰基-低級烷基，二氨基甲醯基-低級烷基，氨基甲醯基(羧基)-低級烷基，二(低級烷基氨基甲醯基)-低級烷基，二(二低級烷基氨基甲醯基)-低級烷基，羧基(羥基)-低級烷基，低級烷氧基羰基(羥基)-低級烷基，氨基甲醯基(羥基)-低級烷基，低級烷基氨基甲醯基(羥基)-低級烷基或二低級烷基氨基甲醯基(羥基)-低級烷基，羧基環烷基-低級烷基，低級烷氧基羰基環烷基-低級烷基，氨基甲醯基環烷基-低級烷基，低級烷基氨基甲醯基環烷基-低級烷基，二低級烷基氨基甲醯基環烷基-低級烷基，低級烷基磺醯基-低級烷基，硫代氨基甲醯基-低級烷基，N-低級烷基硫代氨基甲醯基-低級烷基或N，N-二低級烷基硫代氨基甲醯基-低級烷基，氨磺醯基-低級烷基，低級烷基氨磺醯基-低級烷基或二低級烷基氨磺醯基-低級烷基，未取代的或氧代的吡咯烷基，咪唑基，苯並咪唑基，噁二唑基，吡啶基，氧代哌啶基，二氧代哌啶基，氧代噻唑基，氧代噁唑啉基或喹啉基，未取代的或氧代的吡咯烷基-低級烷基，咪唑基-低級烷基，苯並咪唑基-低級烷基，噁二唑基-低級烷基，吡啶基-低級烷基，氧代哌啶基-低級烷基，二氧代哌啶基-低級烷基，氧代噻唑基-低級烷基，氧代噁唑啉基-低級烷基或喹啉基-低級烷基，嗎啉代羰基-低級烷基或未取代的或N-低級烷醯基化的哌啶基-低級烷基，或未取代的或N-低級烷醯基化的哌啶基。
4.按照權利要求1的式I化合物或其鹽，其中R1表示的2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，這裡RA和RB之一表示C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，C1-C4烷醯氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷醯基-氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羥基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4-烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S-氧硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C7烷氧基例如丙氧基，氨基-C1-C7烷氧基，C1-C4烷醯基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羥基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4-烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-哌嗪子基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷氧基，硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，S-氧硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，S，S-二氧硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，羥基，羥基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷醯氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，多滷代-C1-C4烷氧基，氰基-C1-C4烷氧基，氨基甲醯基-C1-C4烷氧基例如2-氨基甲醯基乙氧基；未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、滷素和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷氧基或吡啶基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烯基氧基，C1-C4-烷硫基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基亞磺醯基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷氧基，氨基-C1-C7烷氧基，C1-C4鏈烷醯氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羥基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基嗎嗎啉代-C1-C4烷氧基或硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，和另一個是氫，氨基甲醯基，C1-C4烷基，羥基，C1-C4烷氧基或三滷代C1-C4烷氧基，RC是氫，羥基，二-C1-C4烷基氨基，哌啶子基，吡咯烷子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，S-氧硫代嗎啉代，S，S-二氧硫代嗎啉代，C1-C4烷氧基，羥基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基C1-C4烷基，C1-C4-烷醯基氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基；未取代的或被羥基、C1-C4烷氧基或被C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的哌啶子基-或吡咯烷子基-C1-C4烷基；氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷醯基氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，哌啶子基C1-C4烷基，羥基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S-氧硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代嗎啉代-C1-C4烷基，氨基-C1-C7烷氧基，C1-C4烷醯基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基C1-C4烷氧基，羥基哌啶子基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-哌啶子基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷氧基，硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，S-氧硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，S，S-二氧硫代嗎啉代-C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基，氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，羥基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，羥基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基羰基或N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，S-氧硫代嗎啉代羰基，S，S-二氧硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷氧基，四唑基-C1-C4烷氧基，羧基，氨基甲醯基，或C1-C4烷基氨基甲醯基例如甲基氨基甲醯基，和RD是C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羥基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S-氧硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代嗎啉代-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，或是苯基-C1-C4烷基或吡啶基-C1-C4烷基，它們是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、滷素和/或被三氟甲基所取代的，基團X1-X2其中之一是羰基和另一個是亞甲基，R2是C1-C4烷基，R3是氨基，C1-C4烷醯基氨基、C1-C4烷氨基或二-C1-C4烷基氨基，R4是C1-C4烷基或苯基-C1-C4烷基，以及R5是C1-C4烷基，環烷基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4-烷醯氧基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羥基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S-氧硫代嗎啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代嗎啉代-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，哌啶子基羰基-C1-C4烷基，羥基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，羥基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷烷，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基羰基，或N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，嗎啉代羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代羰基-C1-C4烷基，硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷基，S-氧硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代嗎啉代羰基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，二-羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基(羧基)-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，二-氨基甲醯基-C1-C4烷基，氨基甲醯基(羧基)-C1-C4烷基，二-(C1-C4烷基氨基甲醯基)-C1-C4烷基，二-(二-C1-C4烷基氨基甲醯基)-C1-C4烷基，羧基(羥基)-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基(羥基)-C1-C4烷基，氨基甲醯基(羥基)-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基(羥基)-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基(羥基)-C1-C4烷基，羧基環烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基環烷基-C1-C4烷基，氨基甲醯基環烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基環烷基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基環烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷基磺醯基-C1-C4烷基，硫代氨基甲醯基-C1-C4烷基，N-C1-C4烷基硫代氨基甲醯基-C1-C4烷基，N，N-二-C1-C4烷基硫代氨基甲醯基-C1-C4烷基，氨磺醯-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨磺醯-C1-C4烷基或二-C1-C4烷基氨磺醯-C1-C4烷基，未取代的或氧代基取代的吡咯烷基、咪唑基、苯並咪唑基、噁二唑基、哌啶基、氧代哌啶基、二-氧代哌啶基、氧代噻唑基、氧代噁唑基或喹啉基，未取代的或氧代取代的吡咯烷基-C1-C4烷基、咪唑基-C1-C4烷基、苯並咪唑基-C1-C4烷基、噁二唑基-C1-C4烷基、哌啶基-C1-C4烷基、氧代哌啶基-C1-C4烷基、二-氧代哌啶基-C1-C4烷基、氧代噻唑基-C1-C4烷基、氧代噁噁唑基或喹啉基-C1-C4烷基，嗎啉代羰基-C1-C4烷基或未取代的或N-C1-C4烷醯基化的吡啶基-C1-C4烷基或未取代的或N-C1-C4烷醯基化的哌啶基。
5.按照權利要求1的式I化合物或其鹽，其中R1是2-RA-3-RB苯基基團，2-RA-4-RC苯基基團，2-RA-吡啶-3-基基團，3-RA-吡啶-2-基基團，或1-RD-吲哚-3-基基團，其中，基團RA和RB中的一個是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷醯基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，氨基C1-C7烷氧基，C1-C4鏈烷醯基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基，羥基，C1-C7烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烯氧基，氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4鏈烷醯氨基C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基，氨基甲醯基或氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，和另一個是氫，C1-C4烷基如甲基，羥基或C1-C4烷氧基，RC是氫，羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，嗎啉代基，嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基C1-C4烷氧基，C1-C4鏈烷醯基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，羧基，氨基甲醯基，C1-C4烷基氨基甲醯基，羧基-C1-C4烷氧基，氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基或四唑基-C1-C4烷氧基，和RD是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，基團X1-X2其中之一是羰基和另一個是亞甲基，R2是C1-C4烷基，R3是氨基，或C1-C4鏈烷醯基氨基，R4是C1-C4烷基，和R5是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基或N′-C1-C7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，嗎啉代羰基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，哌啶子基羰基-C1-C4烷基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4鏈烷醯基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，或嗎啉代羰基-C1-C4烷基。
6.按照權利要求1的Ia化合物或其鹽 其中R1是2-RA-4-RC苯基，2-RA-吡啶-3-基，或3-RA-吡啶-2-基，其中，RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C7烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，C1-C7烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，氨基甲醯基-C1-C4烷氧基或氨基甲醯基，和RC是氫，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，C1-C7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基，或-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷氧基，嗎啉代-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羧基，氨基甲醯基，C1-C4烷基氨基甲醯基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C7烷基氨基-C1-C4烷氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基，X1是羰基和X2是亞甲基，R2和R4各自獨立的是C1-C4烷基，R3是氨基，和R5是C1-C4烷基，嗎啉代-C1-C4烷基，硫代嗎啉代-C1-C4烷基，嗎啉代羰基-C1-C4烷基，氨基甲醯基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲醯基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，或N′-C1-C7鏈烷醯基哌嗪子基-C1-C4烷基。
7.(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
8.(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
9.(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
10.(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
11.(2S，4S，5S，7R)-N-(7-丁基氨基甲醯基-4-甲醯氨基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
12.(2S，4S，5S，7R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-醯胺或其鹽。
13.(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-醯胺或其鹽。
14.(2R，4S，5S，7R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)醯胺或其鹽。
15.(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-醯胺或其鹽。
16.(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
17.(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-甲基-辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
18.(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-甲基-辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
19.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
20.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
21.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-丙氧基-苯甲醯胺或其鹽。
22.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
23.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-苯甲醯胺或其鹽。
24.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
25.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
26.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(丙氧基甲基)-苯甲醯胺或其鹽。
27.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-乙醯氨基-苯甲醯胺或其鹽。
28.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(乙醯氨基)-乙氧基]-苯甲醯胺或其鹽。
29.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
30.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基-苯甲醯胺或其鹽。
31.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)-煙醯胺或其鹽。
32.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-吡啶-2-羧酸醯胺或其鹽。
33.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-羥基-苯甲醯胺或其鹽。
34.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(甲氧基甲氧基)-乙氧基]-苯甲醯胺或其鹽。
35.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
36.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
37.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
38.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)-煙醯胺或其鹽。
39.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-吡啶-2-羧酸醯胺或其鹽。
40.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
41.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基-苯甲醯胺或其鹽。
42.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基)-甲基-壬基]-2-(5-甲氧基戊氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
43.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(3-嗎啉-4-基丙基氨基甲醯基)-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
44.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(嗎啉4-基甲基)-苯甲醯胺或其鹽。
45.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
46.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
47.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲醯胺或其鹽。
48.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲醯胺或其鹽。
49.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
50.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-二甲基氨基甲基-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
51.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲醯胺或其鹽。
52.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
53.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-氨基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
54.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-氨基乙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
55.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯甲醯胺或其鹽。
56.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-苯甲醯胺或其鹽。
57.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
58.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯甲醯胺或其鹽。
59.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-苯甲醯胺或其鹽。
60.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲醯胺或其鹽。
61.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲醯胺或其鹽。
62.(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二酸-8-丁醯氨1-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]醯氨或其鹽。
63.(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二酸-8-丁醯氨1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]醯氨或其鹽。
64.(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二酸-8-丁醯氨1-[2-(4-甲氧基丁氧基)-苄基]醯氨或其鹽。
65.(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羥基-2，7-二異丙基-辛二酸-8-丁醯氨1-[2-(5-甲氧基戊氧基)-苄基]醯氨或其鹽。
66.(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-N4-甲基-2-(4-甲氧基丁氧基)-對苯二甲醯胺或其鹽。
67.(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-N4-[(2-嗎啉-4-基)乙基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-對苯二甲醯胺或其鹽。
68.(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-對苯二甲醯胺或其鹽。
69.(2S，4S，5S，7S)-N4-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-對氨甲醯苯甲酸或其鹽。
70.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-4-丁基氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
71.(2S，4S，5S，7S)-[4-(4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基-氨基甲醯基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-苯氧基]-乙酸或其鹽。
72.(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基--7-[2-(嗎啉-4-基)-乙基-氨基甲醯基]-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-[2-(嗎啉-4-基)-乙基氨基甲醯基甲氧基]-苯甲醯胺或其鹽。
73.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲醯基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
74.(2S，4S，5S，7S，2R′)-N-[4-氨基-7-(2′-甲基氨基甲醯基-丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
75.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-[2-(二甲基氨基氨基甲醯基)-乙基氨基甲醯基]-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
76.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(3-氨基甲醯基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
77.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
78.(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲醯基]-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
79.(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙醯基哌啶-1-基)-乙基氨基甲醯基]-4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
80.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-(2-硫代碼啉-4-基乙基氨基甲醯基)-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
81.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
82.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基-]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲醯胺或其鹽。
83.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基氨基甲醯基)-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲醯胺或其鹽。
84.(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-7-[2-(4-甲氧基羰基哌啶-1-基)乙基氨基甲醯基]-8-甲基-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺或氫氯化物。
85.(2S，4S，5S，7R)-N-{4-氨基-5-羥基-2-甲基-7-[(2-嗎啉-4-基乙基)-氨基甲醯基]-辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醯胺二氫氯化物。
86.(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羥基-2-異丙基-8-甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)-乙基-氨基甲醯基]-壬基}-4-氨基甲醯基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲醯胺二氫氯化物。
87.藥物組合物，含有按照權利要求1-86任意一項中的游離形式或藥用鹽形式的化合物作為藥物活性成分，與常用藥物賦形劑。
88.新的通式1化合物或其鹽的製備方法 其中R1是2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，這裡RA和RB之一是脂族基或雜環脂族基-脂族基，或游離的或脂族、芳脂族或雜芳脂族醚化的羥基，和另一個是氫，脂族基，或游離的或酯化的或醯氨化的羧基，RC是氫，脂族基，游離的或脂族、芳脂族或雜芳脂族或雜芳基脂族醚化的羥基，未取代的或雜脂族取代的氨基，和RD是脂族基，芳脂族基或雜脂族基團，X1和X2其中之一是羰基和另一個是亞甲基，R2是脂族基，R3是未取代的或脂族取代的氨基，R4是脂族或芳脂族基團，R5是脂族或環脂族-脂族基團，或者是氫化或未氫化的和/或氧代基取代的雜芳基基團，或通過碳原子鍵連的氫化或未氫化和/或氧代基取代的雜芳基基團或雜脂族基團，其中該方法是a)使式II化合物 其中Y1是低級烷基、低級鏈烷醯基或氨基保護基，Y2是氫或與Y3一起是二價保護基團，Y3是氫、羥基保護基或與Y2一起是二價保護基團、或與Y4一起是直接鍵，Y4是游離的或活性的醚化或酯化的羥基或與Y3一起是直接鍵，以及R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如式I定義，與其中R5如式I定義的式III的胺進行反應H2N-R5(III)形成醯胺鍵和去除存在的任何保護基團，或b)使式IV和V化合物相互縮合併去除存在的任何保護基團， 其中Y1是低級烷、低級鏈烷醯基或氨基保護基，Y2是氫或與Y3一起是二價保護基團，Y3是氫、羥基保護基或與Y2一起是二價保護基團，Y5和Y6基團之一是氨基甲基而另一個是游離和或官能修飾的羧基基團，以及R1、R2、R3、R4和R5如式I定義，或C)、為了製備R3是氨基的式I化合物，使式VI化合物中的疊氮基還原成氨基並縮合，然後去除存在的任何保護基團 其中R1、R2、R4、R5、X1和X2如式I定義，Y3表示氫原子或羥基保護基，在各種情況下，如果需要，可將由上述方法之一得到的含有至少一個成鹽基團的式I化合物轉化成其鹽，或者使得到的鹽轉化成游離化合物或轉化或不同的鹽，和/或分離得到的異物體混合物，和/或將本發明的式I化合物轉化成不同的本發明式I化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物及其鹽，在式(I)中R
文檔編號C07C237/36GK1136556SQ9511310
公開日1996年11月27日 申請日期1995年12月7日 優先權日1994年12月8日
發明者J·K·邁包姆, P·力戈裡埃, P·赫羅德, N·C·科恩, R·戈斯克, S·施圖茨 申請人:西巴-蓋爾基股份公司