雜芳環縮氨基硫脲類抗腫瘤藥物的合成方法
2023-08-02 10:19:56 1
專利名稱：雜芳環縮氨基硫脲類抗腫瘤藥物的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種雜芳環縮氨基硫脲類化合物及其衍生物的合成方法。
背景技術：
本發明人曾在前一專利申請(受理號200510027600.8)中，公開了新的縮氨基硫脲類化合物及其衍生物並且報導了它們對體外癌株以及對動物體內實驗所顯示出的良好的抗腫瘤活性。實驗結果表明，前一發明中化合物的分子結構與其抑癌活性之間具有非常緊密的構效關係。
關於縮氨基硫脲類化合物的合成，在200510027600.8專利申請中總結了文獻中曾經使用過的方法(見反應式一)，而且還提出了另一種方法(見反應式二)。但是這二種方法並不能合成所有的縮基硫脲類化合物，而且在某些化合物的合成中還有存在產率低純化難的問題。
反應式一雜環芳基縮氨基硫脲類化合物的合成 反應式二雜環芳基縮氨基硫脲類化合物的合成
發明內容
本發明所要解決的問題在於克服上述不足之處，進一步研究雜環芳基縮氨基硫脲類化合物的合成方法。
本發明堤供了一種新的合成雜環芳基縮氨基硫脲類化合物的方法；該方法的關鍵步驟是通過亞胺和氨基硫脲的縮合反應得到目標化合物(見反應式三)。雜環芳基取代的亞胺可以通過相應的格氏試劑和腈基化合物反應獲得，而且亞胺的粗產物可以直接用於縮合反應。
反應式三本發明的雜環芳基縮氨基硫脲類化合物合成方法 用於合成本發明的化學原料絕大部分可以通過商業途徑獲得。其中不能通過購買得到的氨基硫脲化合物可以通過文獻的方法製備獲得(R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，1989)。本領域的普通技術人員可依據所述說明和方法順利合成。
用於製備本發明的縮氨基硫脲類化合物的合成化學轉化和基團保護(去保護)的方法對本領域的普通技術人員來說是公知的，具體可參見R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Green and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其後續著作。
本發明的方法包括下列步驟
(1)有機胺與二硫化碳.氯乙酸鈉在氫氧化鈉水溶液中，於0～50℃反應2-40小時，經酸化至pH為1-4生成氨基硫代酯，有機胺與二硫化碳、氯乙酸鈉和氫氧化鈉的摩爾比為1∶0.9-1.5∶0.9-1.5∶1.0-2.0。反應產率在90％以上。
(2)水合肼與步驟(1)的產物在氫氧化鈉水溶液中，於45-100℃反應2-20小時，生成氨基硫脲，水合肼與步驟1的產物和氫氧化鈉的摩爾比為1∶0.5-2∶0.5-2。粗產物可用有機溶劑重結晶精製；這些有機溶劑包括甲醇，乙醇，二氯甲烷，石油醚，乙酸乙酯等。
(3)雜環芳基取代的亞胺可以通過相應的格氏試劑或鋰試劑和腈基化合物反應獲得，而且亞胺的粗產物可以直接用於縮合反應。此反應可以在乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃等溶劑中進行。反應溫度可在-50～60℃範圍內。格氏試劑和腈基化合物的摩爾比可以是1∶0.7-1.5之間。反應混合物經氯化銨，硫酸銨，醋酸銨或甲酸銨水溶液處理後再經二氯甲烷，石油醚，或乙酸乙酯萃取濃縮得粗產物可直接用於下一步。
(4)亞胺和氨基硫脲的縮合反應可在乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，乙酸乙酯或四氫呋喃中，加入少量酸，比如乾燥的氯化氫，醋酸，或苯甲酸，於0～50℃反應2-40小時得粗產物，亞胺與氨基硫脲的摩爾比為1∶0.7-2，亞胺與酸的摩爾比為1∶0-1.2。粗產物可用有機溶劑重結晶精製；這些有機溶劑包括甲醇，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃或它們的混合物等。重結晶後目標產物純度可達95-99.9％。
本發明為雜環芳基縮氨基硫脲類化合物的合成提供了一種新的方法，並且可用於合成原有方法不能製備的雜環芳基縮氨基硫脲類化合物及其衍生物。本發明的工藝步驟路線短，純化次數少，總產率高，原料易得，而且避免了產生刺激性強且劇毒的甲硫醇副產物。
按本發明方法製備的產品質量能達到99.5％以上。
表1列舉了本發明中具有代表性的雜環芳基縮氨基硫脲類化合物及其衍生物表1
上述化合物的結構式如下
以下結合具體實施例對本發明作進一步說明。但並不僅限於此。
實施例1 2-吡啶基-苯基亞胺的合成室溫下將2-腈基吡啶(104克，1摩爾)的四氫呋喃(200毫升)溶液滴入到新製備的苯基格氏試劑(1.5升乙醚-四氫呋喃溶液，1摩爾)中，混合物攪拌5小時。將20％的氯化銨水溶液(600毫升)加入後再攪拌30分鐘，然後用乙酸乙酯萃取(3×500毫升)。萃取液用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮至幹即得產品可直接用於下一步(實施例7)。
實施例2 2-吡啶基-2-噻吩基亞胺的合成如實施例1，將新製成的2-噻吩基格氏試劑(從2-溴噻吩用常規方法製備)與2-腈基吡啶反應即可得產物(直接用於實施例8)。
實施例3 2-吡啶基-3-吡啶基亞胺的合成在-40℃下將2-溴吡啶(15.8克，0.1摩爾)的四氫呋喃(100毫升)溶液滴入到丁基鋰(0.1摩爾)的己烷(60毫升)和四氫呋喃(140毫升)溶液中並攪拌30分鐘生成2-吡啶基鋰試劑。低溫下將3-腈基吡啶(10.4克，0.1摩爾)的四氫呋喃(200毫升)溶液滴入到新製備的2-吡啶基鋰試劑中，混合物攪拌5小時並慢慢升至室溫。將20％的氯化銨水溶液(600毫升)加入後再攪拌2小時，然後用乙酸乙酯萃取(3×500毫升)。萃取液用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮至幹即得產品可直接用於下一步。
實施例4 其它亞胺的合成如實施例1或3，將新製成的芳基或雜環芳基格氏試劑或鋰試劑與芳基或雜環芳基甲腈反應即可得產物(直接用於實施例9-11)。
實施例5 N，N-二甲基-N』-氨基硫脲的合成在室溫下，將二硫化碳(3.8克，50毫摩爾)滴入氫氧化鈉(2.4克，60毫摩爾)和二甲基胺(5.45克，33％水溶液，40毫摩爾)的水溶液(50毫升)中。反應物攪拌2小時後，滴加氯乙酸鈉(5.8克，50毫摩爾)水溶液(30毫升)並繼續攪拌20小時。反應物用稀HCl溶液酸化至pH＝3，將沉澱物過濾得4.2克中間體。將該中間體與氫氧化鈉(0.9克，20毫摩爾)，水合肼(2毫升，85％)和水(12毫升)混合，加熱回流4小時，冷卻後有固體析出。過濾後將固體物溶於熱二氯甲烷，再過濾除去濾渣，濃縮濾液得到粗品，再將粗品在乙醇中重結晶得純品0.8克。
實施例6 取代的氨基硫脲的合成如實施例5，用其它胺代替二甲基胺反應即可得所需目標中間體取代的氨基硫脲(參見實施例10)。
實施例7 N，N-二甲基-N』-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成2-吡啶基-苯基亞胺(0.9克，5毫摩爾)和N，N-二甲基-N』-氨基硫脲(0.6克，5毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)裡混合，攪拌下加入0.15ml的乾燥飽和HCl乙醚溶液並在室溫下攪拌過夜。薄層板層析(TLC)顯示反應完全後將反應混合物濃縮至幹。所得固體經乙醇重結晶二次後即得純品產物(1.0克，70％產率)，熔點124-126℃。經高效液相色質聯用儀檢測表明純度高於99％，質荷比為284.9[M+1].300兆核磁結果如下14.46ppm(S，1H)，8.75(m，1H)，7.79(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.26-7.41(m，5H)，3.44 3.46(S，6H)。
實施例8 N，N-二甲基-N』-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成如實施例7從2-吡啶基-2-噻吩基亞胺(0.95克，5毫摩爾)製得1.24克純品，86％產率，熔點130-131℃。經高效液相色質聯用儀檢測表明純度高於99％，質荷比為289.0[M-1].300兆核磁結果如下14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，3.44(S，6H)。
實施例9 N，N-二甲基-N』-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成如實施例7從2-吡啶基-3-噻吩基亞胺(0.95克，5毫摩爾)製得1.0克純品，69％產率，熔點119-121℃。經高效液相色質聯用儀檢測表明純度高於95％，質荷比為291.0[M+1].300兆核磁結果如下14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，3.44(S，6H)。
實施例10 N-甲基-N-環戊基-N』-[2，2-二(2-吡啶基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成如實施例7從二(2-吡啶基)亞胺和N-甲基-N-環戊基-N』-氨基硫脲製得，75％產率，經高效液相色質聯用儀檢測表明純度高於95％，質荷比為340.0[M+1]。
實施例11 N，N-二甲基-N』-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-噻吩基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成如實施例7從2-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-噻吩基)亞胺和N，N-二甲基-N』-氨基硫脲製得，77％產率，熔點102-103℃。經高效液相色質聯用儀檢測表明純度高於95％，質荷比為358[M+1].300兆核磁結果如下3.19-3.39ppm(3s，6H)，6.74-8.25(m，7H)。
權利要求
1.一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特徵在於該方法包括下列步驟 1)製備氨基硫代酯有機胺與二硫化碳.氯乙酸鈉在氫氧化鈉水溶液中，於0～50℃反應2-40小時，經酸化至pH為1-4生成氨基硫代酯；2)製備氨基硫脲水合肼與步驟1的產物在氫氧化鈉水溶液中，於45-100℃反應2-20小時，生成氨基硫脲；3)製備亞胺雜環芳基取代的亞胺可以通過相應的格氏試劑或鋰試劑和腈基化合物反應獲得，並直接用於下步縮合反應；4)縮合反應亞胺和氨基硫脲的縮合是在酸性條件下，於乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氫呋喃溶劑中0～50℃反應2-40小時得粗產物，粗產物用有機溶劑重結晶精製得到縮氨基硫脲化合物。
2.根據權利要求1所述的一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特徵在於其中所述的步驟(1)中有機胺與二硫化碳、氯乙酸鈉和氫氧化鈉的摩爾比例為1∶0.9-1.5∶0.9-1.5∶1.0-2.0。
3.根據權利要求1所述的一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特徵在於其中所述的步驟(2)中水合肼與步驟1的產物和氫氧化鈉的摩爾比例為1∶0.5-2∶0.5-2，粗產物用有機溶劑重結晶精製，該有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、石油醚或乙酸乙酯。
4.根據權利要求1所述的一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特徵在於其中所述的步驟(3)反應是在乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃溶劑中進行，反應溫度為-50～60℃；格氏試劑或鋰試劑和腈基化合物的摩爾比為1∶0.7-1.5；反應混合物經氯化銨，硫酸銨，醋酸銨或甲酸銨水溶液處理，再經二氯甲烷、石油醚或乙酸乙酯萃取後濃縮得粗產物。
5.一種縮氨基硫脲類化合物的縮合方法，其特徵在於該方法是在乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氫呋喃溶劑中，將亞胺和氨基硫脲，於0～50℃反應2-40小時進行縮合製得粗產物，然後用有機溶劑結晶得到縮氨基硫脲類化合物。
6.根據權利要求5所述的一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特徵在於其中所述亞胺與氨基硫脲的摩爾比為1∶0.7-2；亞胺與酸的摩爾比為1∶0-1.2，酸為乾燥的氯化氫，醋酸，或苯甲酸；粗產物用有機溶劑重結晶精製時的有機溶劑包括為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯，四氫呋喃或它們的混合物。
全文摘要
本發明公開了縮氨基硫脲類抗腫瘤藥物的合成方法。本發明的合成路線短，純化次數少，總產率高，原料易得，而且避免了產生刺激性強且劇毒的甲硫醇副產物。按本發明方法製備的產品質量能達到99.5％以上。
文檔編號C07C335/00GK1907970SQ200510028480
公開日2007年2月7日 申請日期2005年8月4日 優先權日2005年8月4日
發明者謝立華, 王小龍, 高澍, 齊銘 申請人:桑迪亞醫藥技術(上海)有限責任公司