紫杉烷類化合物的自乳化製劑及其製備方法

2023-10-11 16:30:19

專利名稱：：紫杉烷類化合物的自乳化製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種紫杉烷類化合物的自乳化藥用組合物，特別涉及一種可經靜脈給藥的紫杉烷類自乳化藥用組合物。
背景技術：
：紫杉烷類化合物一類紫杉鹼類和分子結果類似紫杉鹼類的紫杉鹼類的異構體、類似物和衍生物的總稱，是目前用於治療轉移性卵巢癌、肺癌、食管癌的一線治療藥物，包括紫杉醇、多西紫杉醇、赤果漿黴素、赤果漿黴素二醋酸酯、太平洋紫杉醇B等，其中，臨床中最常用的紫杉烷類化合物為紫杉醇和多西紫杉醇。紫杉醇具有式I的結構，為白色結晶粉末，無臭，無味，其英文名稱為Paclitaxel或Taxol，分子式為C47H51N014，分子量為853.92。多西紫杉醇是一種半合成的紫杉烷類，又名紫杉特爾，多西他賽，英文名為Docetaxel或Taxotere，分子式C43H53N014，白色粉末，不溶於水，可溶於二氯甲烷、甲醇，具有式II結構formulaseeoriginaldocumentpage4式II由於紫杉烷藥物極難溶於水，因此將其製備成靜脈內注射或輸注的製劑存在著較大的技術難度。目前上市的紫杉醇注射液是一種無色透明或略帶黃色的粘性溶液，每毫升紫杉醇注射液中含有6mg紫杉醇、527mg聚氧乙烯蓖麻油(或稱聚氧乙基代蓖麻油，CremophorEL)和49.7%無水乙醇，但該製劑存在的問題主要有①溶劑的毒性和致敏性導致的高比例的過敏反應，包括由輔料聚氧乙烯蓖麻油導致的過敏反應所引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等；此外在生產過程中容器以及臨床應用中的注射器、輸液袋與聚氧乙烯蓖麻油接觸可浸出大量的增塑劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，導致過敏反應。②紫杉醇注射液稀釋後不穩定當該製劑被稀釋後，若超過24h，會出現顆粒性沉澱，而且分析表明該沉澱不是紫杉醇，因此在靜滴時在輸液器中要使用過濾器。③配伍變化臨床常用的60種藥物與紫杉醇注射液配伍會引起輸液混濁，某些藥物與紫杉醇競爭結合血漿蛋白會使毒性增加。④注射部位的重度疼痛、注射點處或周圍血管的嚴重或潛在性的永久損害。臨床在使用以上紫杉醇注射液時，為了預防發生以上不良反應，在紫杉醇注射液治療前12小時和6小時口服地塞米松，治療前3060分鐘給予苯海拉明，靜注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。而且，紫杉醇注射液單藥劑量控制為135200mg/m2，在粒細胞集落刺激因子支持下，劑量可達250mg/m2，將紫杉醇注射液用生理鹽水或5%葡萄糖鹽水稀釋至最後濃度為0.31.2mg/mL，經過直徑不超過0.22um的微孔膜濾過後，靜滴3小時；聯合用藥劑量為135175mg/m2，34周重複。為解決目前上市的紫杉醇注射劑存在的以上技術問題，技術人員多年來針對聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反應、增加紫杉醇的溶解度、穩定性，降低毒性、增加生物利用度而展開了大量的研究，同時也對所採用的技術方案能否產業化開展了深入的探索。目前所嘗試的方法包括前藥法、乳化法以及製成膠束、脂質體、納米粒、微乳、微球、環糊精包合物及局部給藥等方法，其中比較有前途的是將紫杉醇製成微乳。然而，目前的紫杉醇微乳還停留在實驗室階段，有些對生產機械設備有嚴格要求，特別是需要高壓乳化、或是需要高溫乳化、或是需要高速攪拌乳化，這種方法工藝複雜，成本高，不利於產業化生產，而且所製備的乳劑穩定性差，不能滿足臨床的需要。W02006037089公開了一種紫杉醇的乳劑，包含紫杉醇、植物油、中鏈三酸甘油酯、甘油、磷脂、水等，然而，其在製備時需要高剪切力混拌器攪拌，然後在18000-23000psi的操作壓力下通過微射流均質機5次，工藝成本高，無法進行產業化生產。中國專利申請CN101450040A也公開了一種紫杉烷乳劑，含有紫杉醇、PEG_(CH2)n_膽甾醇、大豆油、油酸、泊洛沙姆、甘油、磷脂和水，在製備時，也需要先在50°C-8(TC下高速攪拌得初乳，然後轉移至高壓乳均機中，反覆乳化至平均粒徑24小時的穩定性；(3)可採用過濾除菌的方式；(4)其所採用的成分均為FSDA允許採用的靜脈注射用成分；(5)生產工藝簡單，不採用高速剪切裝置，易於產業化生產；(6)不刺激血管；(7)低過敏性；(8)不產生溶血；(9)不良反應較現有的紫杉醇製劑低。一方面，本發明提供了一種用以輸送紫杉烷藥物的醫藥組合物，為澄明液體，是一種自乳化製劑，包含有效量的紫杉烷類化合物、油類成分、表面活性劑和乙醇，其中所述的表面活性劑為磷脂和聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)的組合。本發明的組合物中紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂與聚氧乙烯蓖麻油的重量比要達到一定範圍之內，才能達到本申請所述的技術效果，否則在乳化後，微乳的穩定性差，難以滿足臨床使用的效果，本發明中紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂與聚氧乙烯蓖麻油的重量比為13-1030-8020-50，優選13-830-5020-40，特別優選1:4-6:35-4525-30。本發明中所述的紫杉烷類化合物，涵蓋的紫杉鹼藥物或紫杉鹼藥物的異構體、類似物或衍生物，包括但不限於紫杉醇、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、紫杉醚、蛇鞭菊種素、雲南杉醇、紫杉醇_2，13-二酮，50，90，100-三羥基-環-9，10-乙縮醛與丙酮或醋酸酯、紫杉醇-2，13-二酮，50，90，100-三羥基-環-9，10-乙縮醛與丙酮或醋酸酯、紫杉醇-23，153，90，100-四醇-環-9，10-乙縮醛與丙酮或醋酸酯、N-脫苯甲醯基太平洋紫杉醇A、三尖杉寧鹼、三尖杉寧鹼-7-木糖苷、7-環-10-脫乙醯基-三尖杉寧鹼、10-脫乙醯基-三尖杉寧鹼、赤果漿黴素、赤果漿黴素二醋酸酯、赤果漿黴素I_VI、7-環-赤果漿黴素III、赤果漿黴素A、7-(4-疊氮-苯甲醯基)_赤果漿黴素III、0-乙醯基赤果漿黴素IV、7-(三乙基矽基)-赤果漿黴素111、7，10-二-0-[(2，2，2-三氯乙氧)_羰基]-赤果漿黴素III、13-(2』，3』-二羥基-3』-苯基丙醯基)_赤果漿黴素III、赤果漿黴素II113-0-醋酸酯、太平洋紫杉醇B、環太平洋紫杉醇、10-脫乙醯基-7-環太平洋紫杉醇、10-脫乙醯太平洋紫杉醇、10-脫乙醯太平洋紫杉醇B或C、7-木糖-10-脫乙醯太平洋紫杉醇和10-脫乙醯太平洋紫杉醇-7-木糖苷。其中，本發明優選的紫杉烷化合物為紫杉醇和多西紫杉醇，最優選是紫杉醇。以上醫藥組合物具有適宜的粘度，可以方便地進行分裝，以供臨床使用。在臨床使用時，將本發明的組合物加入到葡萄糖注射液中，即可自乳化形成微乳，該微乳劑具有lnm-1000nm的粒徑，優選具有10-800nm的粒徑，更優選具有50-500nm的粒徑，最優選具有50-300nm的粒徑，可直接用於患者給藥。所形成的微乳劑可以在室溫條件下不析出沉澱，保持穩定8時以上，優選穩定12小時以上，更優選穩定18小時以上，最優選穩定24小時以上，特別優選穩定30小時以上。本發明中的油類成分可以選自藥學上常規的油相成分，包括但不限於單甘油酯、雙甘油酯、三酸甘油酯，或其混合物。在一些實施方案中，所述油類成分為「植物油」。所述植物油為衍生自植物種子或堅果的油。植物油通常為「長鏈三酸甘油酯類」，其由三脂肪酸(根據油的的來源不同，通常長度約14至約22個碳，具有不同數目和位置的不飽和鍵)與甘油上的三個羥基形成酯鍵而生成。植物油包括但不限於大豆油、杏仁油、琉璃苣油、黑醋慄種子油、蓖麻油、玉米油、紅花油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄欖油、油菜籽油、可可油、棕櫚油、芥花籽油、亞麻子油、茶油、紅花油、棉子油、月見草油等，優選大豆油。在一些實施方案中，通常使用高純度植物油以確保製劑的安全性和穩定性。在一些實施方案中，還可以使用氫化植物油，其通過植物油的可控氫化製得。在另一些實施方案中，所述油指「中鏈三酸甘油酯類」。中鏈三酸甘油酯類(MCT's)為另一類三酸甘油酯油，其可為天然或合成品，是自長度通常為約8至約12個碳的脂肪酸製得。與植物油一樣，MCT's已被廣泛應用在設計用於注射的乳劑中，作為需要非經腸營養的患者的熱量來源。這類油可通過商業渠道獲得，如Miglyol210和Miglyol812，CR0DAM0LGTCC-PN,NeobeesM-5油等。在另外一些實施方案中，油類成分還可以是來自動物的油。其亦包括三酸甘油酯類，但其三個脂肪酸鏈的長度與其中的不飽和鍵與植物油不同。自室溫下為固態的油源(例如牛油、豬油，等)所得的動物脂肪可視需要加工成液態。其它形式的在室溫下本為液態的動物脂包括各種魚油，例如，可以是普通魚油、鯡魚油、鮭魚油或金槍魚油，等等。本發明中的磷脂可以是一種磷脂或二種以上磷脂的混合物。所述磷脂是指具有兩個脂肪酸和一個磷酸離子的甘油三酯。可使用於本發明的磷脂包括但不限於卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、具有約4至約22個碳原子且更通常為約10至約18個碳原子且不同飽和度的磷脂酸。可用於本發明的磷脂可以是天然來源的磷脂。天然存在的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋卵磷脂、神經鞘氨醇、神經節苷脂和植物鞘氨醇，及其組合。天然的卵磷脂是為硬脂酸、棕櫚酸和油酸的雙甘油酯連接於磷酸的膽鹼酯的混合物，通稱為磷脂醯膽鹼，且可得自各種來源，例如蛋和黃豆。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括這些化合物的氫化產物)具有長久的安全性歷史，擁有綜合的乳化和溶解特性，且比大部分合成表面活性劑更容易較快崩解成無害物質，以上產品均在市場上可購得。本發明優選的磷脂為蛋卵磷脂。在本發明的某些實施方式中，磷脂也可為合成磷脂，包括但不限於雙酸甘油酯類，例如1，2.二月桂醯-sn-甘油(DLG)、1，2-二苴蔻醯-sn-甘油(DMG)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油_6)、1，2-二硬脂醯-811-甘油(DSG)；磷脂酸類，例如1，2—苴蔻醯-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DMPA，Na),1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DPPA，Na)、1，72_硬脂醯-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DSPA，Na)；磷酸膽鹼類，例如1，2-二月桂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC),1,2-苴蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC),1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)；磷酸乙醇胺類，例如1，2-月桂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1，2-苴蔻醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；磷酸甘油酯類，例如1，2_二月桂醯-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DLPG)、1，2-苴蔻醯-sn-甘油_3_磷酸甘油，鈉鹽(DMPG)、1，2-苴蔻醯-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，銨鹽(DMP-sn-l-G，NH4)、1，2_棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DPPG，Na)、l，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DSPG，Na)、l，2-—硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，鈉鹽(DSP-sn-lG，Na)；磷酸絲氨酸類，例如1，2_二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸，鈉鹽(DPPS，Na)；混合鏈磷脂類，例如1_棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(P0PC)、1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油_3_磷酸甘油，鈉鹽(POPG,Na)、1_棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷酸甘油，銨鹽(POPG,NH4)；溶血磷脂類，例如1-棕櫚醯-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(P-lyso-PC)、1-硬脂醯-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(S-lyso-PC)；乙二醇化磷脂類，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽、N-(羰基_甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE、1，2-棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、l，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽等。本發明組合物中的乙醇起著調節組合物粘度的作用，使組合物易於分裝和過濾除菌。在某些實施方式中，本發明組合物還進一步含有乳酸。申請人經大量的實驗研究，發現本發明組合物中加入乳酸，不僅能用來調節PH值，增加紫杉醇的穩定性，減少紫杉醇的降解和有關物質的產生，更重要的是，本發明體系中加入乳酸，與加入其它藥學上常用酸相比，能使組合物在加入葡萄糖注射液形成乳劑後穩定更長的時間，產生了本領域技術人員意想不到的效果。因此，本發明還提供了一種用以輸送紫杉烷藥物的醫藥組合物，為澄明液體，是一種自乳化製劑，包含或基本上由下列成分所組成有效量的紫杉烷類化合物、油類成分、表面活性劑、乙醇和乳酸，其中所述的表面活性劑為磷脂和聚氧乙烯蓖麻油的組合。以上醫藥組合物具有適宜的粘度，可以方便地進行分裝，以供臨床使用。在臨床使用時，將本發明的組合物加入到葡萄糖注射液中，即可自乳化形成微乳劑，該微乳劑具有Inm-lOOOnm的粒徑，優選具有10-800nm的粒徑，更優選具有50-500nm的粒徑，最優選具有50-300nm的粒徑，可直接用於患者注射給藥。本發明所提供的含有紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、乙醇和乳酸的藥物組合物在形成微乳劑後，具有非常優越的穩定性，可以在室溫條件下不析出沉澱，保持穩定12小時以上，優選穩定18小時以上，更優選穩定24小時以上，最優選穩定30小時以上，遠遠超過使用其它有機或無機酸所形成的製劑，大大有利於臨床的使用。8在以上組合物中，紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂與聚氧乙烯蓖麻油的重量比為13-1030-8020-50，優選13-830-5020-40，特別優選1:4-6:35-4525-30。其中，所述的紫杉烷類化合物優選是紫杉醇和多西紫杉醇，最優選是紫杉醇。在一些具體的實施方式中，本發明的紫杉烷類化合物的自乳化組合物包含以下成分或由以下成分組成，其中各成分以重量百分比計紫杉類化合物0.1大豆油0.210%卵磷脂1055%聚氧乙烯蓖麻油555%乳酸0.010.3%乙醇3070%。優選地，本發明的紫杉類化合物的自乳化組合物包含以下成分或由以下成分組成，其中各成分以重量百分比計紫杉類化合物0.1大豆油110%卵磷脂1540%聚氧乙烯蓖麻油1030%乳酸0.020.2%乙醇4070%。最優選地，本發明的紫杉類化合物的自乳化組合物包含以下成分或由以下成分組成，其中各成分以重量百分比計紫杉類化合物0.1大豆油23%卵磷脂1825%聚氧乙烯蓖麻油1020%乳酸0.050.2%乙醇5070%。其中，所述的紫杉烷類化合物優選是紫杉醇和多西紫杉醇，最優選是紫杉醇。在某些實施方案中，本發明組合物還可以進一步包含其他適宜的藥學上可接受的輔料，包括但不限於酸化、鹼化、緩衝、螯合、複合及穩定劑、抗氧化劑和抗微生物性防腐劑、懸浮及/或黏度改性劑，和其它生物兼容性物質或治療劑等。所述的穩定劑可以選自甘油、油酸、亞油酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、硬脂酸單甘油酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種；所述的抗氧化劑包括抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種；所述的螯合劑包括但不限於EDTA、三胺五乙酸和亞硫酸鹽中的一種或幾種。本發明所述的紫杉醇自微乳組合物可用生理鹽水或葡萄糖等各種介質分散後製成注射劑，進行靜脈、皮下、肌肉、鞘內等注射；也可製成進一步製成其他類型的液體製劑、固體製劑、栓劑、外用製劑、或凍幹製劑等等。具體的劑型包括但不限於注射液、凍乾粉針劑、膠囊、軟膠囊、滴丸劑、乳劑、透皮貼片等。另一方面，本發明還提供了一種微乳劑，包含有效量的紫杉烷類化合物、油類成分、表面活性劑、乙醇和葡萄糖水溶液，其中的表面活性劑為磷脂和聚氧乙烯蓖麻油的混合物。優選地，本發明的微乳劑還含有乳酸。本發明的乳劑中所含有的乳酸不僅能用來調節PH值，增加紫杉烷類化合物的穩定性，減少紫杉烷類化合物的降解和有關物質的產生，更重要的是，與其它藥學上常用酸相比，乳酸的加入能使該微乳劑穩定更長的時間，產生了本領域技術人員意想不到的效果。本發明乳劑可以在室溫條件下不析出沉澱，保持穩定12時以上，優選穩定18小時以上，更優選穩定24小時以上，最優選穩定30小時以上，遠遠超過使用其它有機或無機酸所形成的製劑，大大有利於臨床的使用。其中，本發明所述的紫杉烷類化合物優選是紫杉醇和多西紫杉醇，最優選是紫杉醇。上述乳劑中的油類成分可以選自藥學上常規的油相成分，包括但不限於單甘油酯、雙甘油酯、三酸甘油酯，或其混合物。在一些實施方案中，所述油類成分為「植物油」。所述植物油為衍生自植物種子或堅果的油。植物油通常為「長鏈三酸甘油酯類」，其由三脂肪酸(根據油的的來源不同，通常長度約14至約22個碳，具有不同數目和位置的不飽和鍵)與甘油上的三個羥基形成酯鍵而生成。植物油包括但不限於大豆油、杏仁油、琉璃苣油、黑醋慄種子油、蓖麻油、玉米油、紅花油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄欖油、油菜籽油、可可油、棕櫚油、芥花籽油、亞麻子油、茶油、紅花油、棉子油、月見草油等，優選大豆油。在一些實施方案中，通常使用高純度植物油以確保製劑的安全性和穩定性。在一些實施方案中，還可以使用氫化植物油，其通過植物油的可控氫化製得。在另一些實施方案中，所述油指「中鏈三酸甘油酯類」。中鏈三酸甘油酯類(MCT's)為另一類三酸甘油酯油，其可為天然或合成品，是自長度通常為約8至約12個碳的脂肪酸製得。與植物油一樣，MCT's已被廣泛應用在設計用於注射的乳劑中，作為需要非經腸營養的患者的熱量來源。這類油可通過商業渠道獲得，如Miglyol210和Miglyol812N,CRODAMOLGTCC-PN,NeobeesM-5油等。在另外一些實施方案中，油類成分還可以是來自動物的油。其亦包括三酸甘油酯類，但其三個脂肪酸鏈的長度與其中的不飽和鍵與植物油不同。自室溫下為固態的油源(例如牛油、豬油，等)所得的動物脂肪可視需要加工成液態。其它形式的在室溫下本為液態的動物脂包括各種魚油，例如，可以是普通魚油、鯡油、鮭魚油或金槍魚油，等等。所述的磷脂可以是一種磷脂或二種以上磷脂的混合物。磷脂是指具有兩個脂肪酸和一個磷酸離子的甘油三酯。可使用於本發明的磷脂包括但不限於卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、具有約4至約22個碳原子且更通常為約10至約18個碳原子且不同飽和度的磷脂酸。可用於本發明的磷脂可以是天然來源的磷脂。天然存在的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋卵磷脂、神經鞘氨醇、神經節苷脂和植物鞘氨醇，及其組合。天然的卵磷脂是為硬脂酸、棕櫚酸和油酸的雙甘油酯連接於磷酸的膽鹼酯的混合物，通稱為磷脂醯膽鹼，且可得自各種來源，例如蛋和黃豆。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括這些化合物的氫化產物)具有長久的安全性歷史，擁有綜合的乳化和溶解特性，且比大部分合成表面活性劑更容易較快崩解成無害物質，以上產品均在市場上可購得。本發明優選的磷脂為蛋卵磷脂。在本發明的某些實施方式中，磷脂也可為合成磷脂，包括但不限於雙酸甘油酯類，例如1，2.二月桂醯-sn-甘油(DLG)、1，2-二苴蔻醯-sn-甘油(DMG)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油_6)、1，2-二硬脂醯-811-甘油(DSG)；磷脂酸類，例如1，2—苴蔻醯-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DMPA，Na),1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DPPA，Na)、1，2_硬脂醯-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DSPA，Na)；磷酸膽鹼類，例如1，2-二月桂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC),1,2-苴蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC),1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)；磷酸乙醇胺類，例如1，2-月桂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1，2-苴蔻醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；磷酸甘油酯類，例如1，2_二月桂醯-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DLPG)、1，2-苴蔻醯-sn-甘油_3_磷酸甘油，鈉鹽(DMPG)、1，2-苴蔻醯-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，銨鹽(DMP-sn-l-G，NH4)、1，2_棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DPPG，Na)、l，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DSPG，Na)、l，2-—硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，鈉鹽(DSP-sn-lG，Na)；磷酸絲氨酸類，例如1，2_二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸，鈉鹽(DPPS，Na)；混合鏈磷脂類，例如1_棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(P0PC)、1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油_3_磷酸甘油，鈉鹽(POPG,Na)、1_棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷酸甘油，銨鹽(POPG,NH4)；溶血磷脂類，例如1-棕櫚醯-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(P-lyso-PC)、1-硬脂醯-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(S-lyso-PC)；乙二醇化磷脂類，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽、N-(羰基_甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE、1，2-棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、l，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽等。本發明的微乳劑中，紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂與聚氧乙烯蓖麻油的重量比為13-1030-8020-50，優選13-830-5020-40，特別優選1:4-6:35-4525-30。。在某些實施方案中，本發明的乳劑還可以進一步包含其他適宜的藥學上可接受的輔料，包括但不限於酸化、鹼化、緩衝、螯合、複合及穩定劑、抗氧化劑和抗微生物性防腐劑、懸浮及/或黏度改性劑，和其它生物兼容性物質或治療劑等。本發明的乳劑可通過將上述含有有效量的紫杉烷類化合物、油類成分、表面活性劑、乙醇的自乳化組合物加入到葡萄糖注射液中自乳化形成，不需要高剪切裝置。其中，所述表面活性劑為磷脂和聚氧乙烯蓖麻油。優選的，本發明的乳劑可通過將上述含有有效量的紫杉烷類化合物、油類成分、表面活性劑、乙醇、乳酸的自乳化組合物加入到葡萄糖注射液中自乳化形成，不需要高剪切裝置。其中，所述表面活性劑為磷脂和聚氧乙烯蓖麻油。其中，所述的紫杉烷類化合物優選是紫杉醇和多西紫杉醇，最優選是紫杉醇。在一些實施方案中，該乳劑具有Inm-lOOOnm的粒徑，優選具有10_800歷的粒徑，更優選具有50-500nm的粒徑，最優選具有50-300nm的粒徑。在另一些具體的實施方式中，該乳劑的平均直徑小於約500nm、400nm、300nm、200nm、150nm或lOOnm，優選小於400nm，更優選小於300nm，最優選小於200nm。最後，本發明還提供了一種上述紫杉醇自乳化組合物的製備方法，包括以下步驟將紫杉醇、油類成分、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、乙醇和乳酸混合，攪拌均勻後，過濾，分裝。本發明的組合物單位製劑的紫杉醇含量可以是10300mg，優選20200mg，更優選30100mg。例如，本發明的組合物單位製劑內紫杉醇含量可以是10、20、30、50、60、100、150、180、200、300mg。單位製劑的體積可以是260ml，優選330ml，最優選520ml。例如，本發明的組合物單位製劑的體積可以是2,2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7,7.5、8、8.5、9、9.5、10、20、30、40、50、60ml。本領域技術人員根據臨床需要和本領域公知技術調整單位製劑的體積和藥物的含量。本發明的組合物中，聚氧乙烯蓖麻油用量較原紫杉醇注射液大幅減少，僅為原紫杉醇注射液的50%以下，優選為原紫杉醇注射液的30%以下，而大豆油、卵磷脂均具有很好的生物相容性，作為注射用脂肪乳的主要組成分被廣泛使用，未見嚴重毒副作用的報導，因此本處方可望大幅降低過敏反應發生的概率和程度。本發明的組合物可以用於癌症的治療，優選治療的癌症為卵巢癌、乳腺癌、非小細胞癌、頭癌或頸癌。附圖1本發明實施例1組合物自乳化後形成的乳劑的粒徑測定圖。附圖2本發明實驗例1中各組合物稀釋後穩定性對比圖。附圖3本發明實驗例5所採用的紫杉醇結晶顯微鏡觀測量化標準。具體實施例方式以下實施方式僅僅是用來說明本發明，並不對本發明的範圍進行限制。本領域技術人員在理解本發明的精神後，可根據所屬領域公知常識進行各種相應的改變，這些均應在本發明的保護範圍之內。在其後的內容中，除非特別指明，所述的卵磷脂均為蛋卵磷脂。在本發明具體實施方式中使用的卵磷脂為市售的LipodE80，當然，採用其他市售的卵磷脂以及本領域技術人員根據現有技術製備的卵磷脂也可以用於本發明並取得相同的技術效果。以下實施例的產品自乳化後形成的乳劑的粒徑採用雷射散射儀測定。實施例1紫杉醇30g注射用大豆油147.5g卵磷脂1250g乳酸5ml聚氧乙烯蓖麻油800g無水乙醇加至6000ml將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產品為澄明液體。實施例2紫杉醇注射用大豆油卵磷脂乳酸聚氧乙烯蓖麻油無水乙醇將以上成分混合，品為澄明液體。實施例3紫杉醇注射用大豆油卵磷脂乳酸聚氧乙烯蓖麻油無水乙醇將以上成分混合，品為澄明液體。實施例4紫杉醇注射用大豆油卵磷脂乳酸聚氧乙烯蓖麻油無水乙醇將以上成分混合，品為澄明液體。實施例5紫杉醇注射用大豆油卵磷脂乳酸聚氧乙烯蓖麻油無水乙醇將以上成分混合，品為澄明液體。實施例6紫杉醇注射用大豆油30g120g1050g4ml750g加至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產30g180g1350g6ml900g加至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產30g147.5g1210g5ml800g加至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產30g147.5g968g5mllOOOg加至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產30g90g卵磷脂900g乳酸4ml[Ol28]聚氧乙烯蓖麻油600g無水乙醇加至6000ml[Ol28]將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0．22um的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產品為澄明液體。實施例7紫杉醇30g[Ol33]注射用大豆油240g[Ol34]卵磷脂1500g乳酸6ml[Ol36]聚氧乙烯蓖麻油1200g無水乙醇加至6000ml將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0．22um的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產品為澄明液體。[Ol39]實施例8紫杉醇30g注射用大豆油300g[Ol42]卵磷脂2400g乳酸5ml[Ol44]聚氧乙烯蓖麻油1500g無水乙醇加至6000ml將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0．22um的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產品為澄明液體。實施例9紫杉醇30g注射用大豆油156．8g[Ol50]卵磷脂12lOg乳酸5ml[Ol52]聚氧乙烯蓖麻油790g無水乙醇加至6000ml將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0．22um的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產品為澄明液體。實施例lo紫杉醇30g[Ol57]注射用大豆油142．5g[Ol58]卵磷脂1250g乳酸5ml[Ol60]聚氧乙烯蓖麻油750g0161]無水乙醇0162]將以上成分混合，品為澄明液體。0163]實施例110164]紫杉醇0165]注射用大豆油0166]卵磷脂0167]乳酸0168]聚氧乙烯蓖麻油0169]無水乙醇0170]將以上成分混合，品為澄明液體。實施例12紫杉醇注射用大豆油卵磷脂聚氧乙烯蓖麻油無水乙醇將以上成分混合，0171]0172]0173]0174]0175]0176]0177]品為澄明液體。0178]實施例130179]紫杉醇0180]注射用大豆油0181]卵磷脂0182]醋酸0183]聚氧乙烯蓖麻油0184]無水乙醇0185]將以上成分混合，品為澄明液體。0186]0187]0188]0189]0190]0191]0192]0193]實施例14紫杉醇注射用大豆油卵磷脂乳酸聚氧乙烯蓖麻油無水乙醇將以上成分混合，品為澄明液體。實施例15加至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產30g145g1300g5ml800g力口至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產30g147.5g1250g800g力口至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產30g147.5g1250g2ml800g力口至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產30g128g1089g5ml900g加至6000ml攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產多西紫杉醇30g注射用大豆油128g卵磷脂1089g乳酸5ml聚氧乙烯蓖麻油900g無水乙醇加至6000ml將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產品為澄明液體。實施例16紫杉醇30g注射用大豆油90g卵磷脂900g聚氧乙烯蓖麻油600g無水乙醇加至6000ml將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產品為澄明液體。實施例17紫杉醇30g注射用大豆油300g卵磷脂2400g聚氧乙烯蓖麻油1500g無水乙醇加至6000ml將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。產品為澄明液體。注以上實施例1-17中，採用了無水乙醇定容而非乙醇重量的方式表明組合物的組成。實際上，雖然在各實施例組合物中其它成分的用量有一定變化，但經實際測定，以上實施例中加入的乙醇重量變化並不大，根據實際情況，為約3000g左右。對比實施例1紫杉醇30g注射用大豆油100g卵磷脂500g聚氧乙烯蓖麻油1000g無水乙醇500g將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。對比實施例2紫杉醇30g中鏈脂肪酸甘油酯138gCremophorEL126.5g磷脂83g16膽固醇硫酸鈉8g維生素E12g乙醇60g將各成分、超聲，35°C攪拌溶解、混勻。對比實施例3紫杉醇30g注射用大豆油80g卵磷脂562.5gPluronicF68562.5g聚氧乙烯蓖麻油790g無水乙醇800g將以上成分混合，攪拌均勻後，用孔徑為0.22ym的微孔濾膜過濾，分裝，即得。實驗例1取實施例1-3、對比實施例1和2的組合物以及市售Taxol各5ml注入到50ml5%葡萄糖溶液中乳化，測定微乳中紫杉醇濃度，作為對照。25°C下放置24小時，分別於1.5、6、9、12、24小時取上述微乳，過濾後測定微乳中紫杉醇含量，與對照進行比較，計算紫杉醇含量變化。結果見附圖2。實驗例2本發明組合物對各種劇烈環境的耐受性1.紫杉醇微乳注射液對強光照射的耐受性實施例1製備的組合物在4500LUX強光照射條件下放置，5天、10天後注射液外觀色澤(乳化前、乳化後)、PH值、乳化前澄明度、有關物質、過氧化物值、乳化24小時穩定性、主藥含量等方面與0天相比沒有明顯變化。表1紫杉醇微乳注射液對強光照射的耐受性tableseeoriginaldocumentpage172.紫杉醇微乳注射液對高溫的耐受性實施例1製備的組合物在60°C高溫條件下放置，0天、5天、10天後進行測定，數據見表2。表.2紫杉醇微乳注射液對高溫(60°C)的耐受性tableseeoriginaldocumentpage183.紫杉醇微乳注射液對低溫的耐受性實施例1製備的組合物在2_8°C條件下放置，0天、5天、10天後對其質量進行測定，結果見表3。表3紫杉醇微乳注射液對低溫的耐受性tableseeoriginaldocumentpage18實驗例3長期留樣試驗研究將實施例1-3的藥物組合物，置於2_8°C冷藏室中，於第0、3、6、9、24個月測定有關指標。表4.紫杉醇微乳注射劑2_8°C長期留樣試驗結果tableseeoriginaldocumentpage0實驗例4過敏試驗取雄性豚鼠隨機分為4組，每組7隻，分別為市售紫杉醇注射液(Taxol)、實施例1的組合物自乳化後的紫杉醇微乳注射液、對比實施例3的組合物自乳化後的紫杉醇微乳注射液、陰性對照(5%葡萄糖溶液)，市售紫杉醇注射液、紫杉醇微乳注射液的致敏劑量為2mg/kg，激發劑量為5mg/kg。腹腔注射致敏，共3次，分別為0、2、4天，末次注射後第14日通過豚鼠脛前靜脈給藥一次激發。觀察指標及結果評價標準靜脈注射後立刻至30分鐘，按表表5症狀詳細觀察每隻動物的反應、症狀的出現及消失時間。並按表6判斷過敏反應發生程度。根據過敏反應發生率和發生程度進行綜合判斷。結果見表7。表5過敏反應症狀tableseeoriginaldocumentpage20表6.全身致敏性評價標準表7豚鼠致敏性實驗結果tableseeoriginaldocumentpage20*於第一次致敏後第8天死亡實驗例5自乳化形成後穩定性研究取實施例1、4、6、7、11、12以及對比實施例1_3製備的藥物組合物各5ml，加入到5%葡萄糖注射液50ml中，室溫下放置，採用顯微鏡觀察法，在顯微鏡下直接觀察紫杉醇微乳液中析出的紫杉醇結晶，通過在不同時間點下觀測的結果來判斷處方的優劣。紫杉醇在微乳中的結晶通常呈針狀或簇狀，具有明顯特徵，在顯微鏡下易與其他物質區分。根據該特點建立紫杉醇結晶的顯微鏡觀察標準，將紫杉醇結晶程度量化為「_、+/_、+、++、+++、++++」六級，其中「+」以上判斷為陽性。為了儘量避免取樣差異和漏檢，將觀察區域擴大約25個視野範圍，對觀察到的結晶數量計數，並根據表8及附圖3所示標準劃分等級。結果見表9。表8顯微鏡檢測判斷標準tableseeoriginaldocumentpage21權利要求一種紫杉烷類藥物的自乳化藥物組合物，包含有效量的紫杉烷類化合物、油類成分、表面活性劑和乙醇，其中所述表面活性劑為磷脂和聚氧乙烯蓖麻油，並且紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂與聚氧乙烯蓖麻油的重量比為1∶3-10∶30-80∶20-50。2.根據權利要求1的藥物組合物，其中組合物中紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂與聚氧乙烯蓖麻油的重量比為1:3-8:30-5020-40。3.根據權利要求2的藥物組合物，其中組合物中紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂與聚氧乙烯蓖麻油的重量比為1:4-6:35-4525-30。4.根據權利要求1-3中任一項的藥物組合物，其中的紫杉烷類化合物是紫杉醇或多西紫杉醇。5.根據權利要求4的藥物組合物，其中的紫杉烷類化合物是紫杉醇。6.根據以上任一項權利要求的藥物組合物，組合物中還進一步含有乳酸。7.根據以上任一項權利要求的藥物組合物，所述油類成分為植物油、中鏈三酸甘油酯類、動物油或其混合物。8.根據權利要求7的藥物組合物，其中的植物油為大豆油、杏仁油、琉璃苣油、黑醋慄種子油、蓖麻油、玉米油、紅花油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄欖油、油菜籽油、可可油、棕櫚油、芥花籽油、亞麻子油、茶油、紅花油、棉子油、月見草油或其混合物。9.根據權利要求8的藥物組合物，其中的植物油為大豆油。10.根據以上任一項權利要求的藥物組合物，其中的磷脂為大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋卵磷脂、神經鞘氨醇、神經節苷脂和植物鞘氨醇。11.根據權利要求10的藥物組合物，其中的磷脂為蛋卵磷脂。12.根據以上任一項權利要求的藥物組合物，包含以下成分，其中各成分以重量百分比計紫杉類化合物0.1大豆油0.210%卵磷脂1055%聚氧乙烯蓖麻油555%乳酸0.010.3%乙醇3070%。13.根據權利要求12物組合物，包含以下成分，其中各成分以重量百分比計紫杉類化合物0.1大豆油110%卵磷脂1540%聚氧乙烯蓖麻油1030%乳酸0.020.2%乙醇4070%。14.根據權利要求13的藥物組合物，包含以下成分，其中各成分以重量百分比計紫杉類化合物0.1大豆油23%卵磷脂1825%聚氧乙烯蓖麻油1020%乳酸0.050.2%乙醇5070%。15.根據權利要求14的藥物組合物，由以下成分製備而成紫杉醇注射用大豆油卵磷脂(LipodE80)乳酸聚氧乙烯蓖麻油無水乙醇加至6000ml。5ml800g30g147.5g1250g16.一種紫杉烷類化合物的微乳，包含有效量的紫杉烷類化合物、油類成分、表面活性劑、乙醇和葡萄糖水溶液，其中所述的表面活性劑為磷脂和聚氧乙烯蓖麻油，並且紫杉烷類化合物、油類成分、磷脂與聚氧乙烯蓖麻油的重量比為13-1030-8020-50。17.根據權利要求16的微乳，乳劑中還進一步包括乳酸。18.根據權利要求16或17的微乳，該乳劑是將權利要求1-15的自乳化藥物組合物加入到葡萄糖水溶液中自乳化形成的。19.根據權利要求18的微乳，其中乳劑可以在室溫條件下不析出沉澱，保持穩定12小時以上。20.權利要求1-16中自乳化組合物的製備方法，包括以下步驟將各成分混合，攪拌均勻後，過濾，分裝。全文摘要本發明提供了一種用以輸送紫杉烷藥物的自乳化藥物組合物及其製備方法。該自乳化藥物組合物為澄明液體，包含有效量的紫杉烷類化合物、油類成分、表面活性劑和乙醇，並優選地含有乳酸，其中所述的表面活性劑為磷脂和聚氧乙烯蓖麻油。以上自乳化組合物加入到葡萄糖注射液中，即可自乳化形成平均粒徑為50-300nm的微乳，該微乳在室溫下可以穩定12小時以上。本發明中優選的紫杉烷類化合物為紫杉醇。文檔編號A61K31/337GK101829052SQ20101012463公開日2010年9月15日申請日期2010年3月16日優先權日2010年3月16日發明者王國強申請人:王國強