治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊及其製備方法

2023-10-20 20:55:32 2

專利名稱：治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊及其製備方法，屬於藥品的技術領域。

背景技術：
胃痛又稱胃脘痛，是以胃脘近心窩處常發生疼痛為主的疾患。歷代文獻中所稱的「心痛」、「心下痛」，多指胃痛而言。如《素問.六元正紀大論》說「民病胃脘當心而痛。」《醫學正傳》說「古方九種心痛……。詳其所由，皆在胃脘，而實不在於心。」胃痛是臨床上常見的一個症狀，多見急慢性胃炎，胃、十二指腸潰瘍病，胃神經宮能症。也見於胃黏膜脫垂、胃下垂、胰腺炎、膽囊炎及膽石症等病。胃脘痛是臨床中的常見病和多發病，其發病率居各種疾病之首，臨床上青、中、老年人群均可患此病。近年來，由於工作、生活壓力加大，其發病率呈逐年增加的趨勢。臨床治療起來，諸如慢性胃炎、急性出血性糜爛性胃炎、胃潰瘍伴幽門不全性梗阻、慢性萎縮性胃炎、膽汁返流性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴息肉等中醫辨證為胃脘痛者，常常久治不愈。
本發明技術是在原產品心胃止痛膠囊基礎上進行技術改進而來，處方由大果木姜子、冰片組成，原劑型製法是將大果木姜子粉碎後與冰片混合，其功能主治為「行氣止痛，用於氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等」。多年臨床應用表明，原劑型臨床療效好，但存在兩點不足其一是原劑型主治完全用中醫術語表述，未結合西醫說明治療什麼病，給該藥品的推廣帶來了一定局限，而臨床實際運用於治療各種胃病，症見胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿，及冠心病和心絞痛，症見胸痛、胸悶、氣短、心悸等；其二是原劑型製備工藝粗糙，科技含量不高，同時本技術中大果木姜子和冰片中均含有大量揮發性物質，採用普通的硬膠囊，密封性差，導致揮發性物質大量損失，無法保證藥品質量和療效。


發明內容
本發明所要解決的技術問題在於提供一種治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊及其製備方法，本發明的藥品無毒副作用、治療效果好且起效快、生物利用度高，從而克服現有技術的不足。
本發明的技術方案如下治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊，按照重量百分比計算，它是由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加適量輔料製備成軟膠囊。
上述的治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊，更好的是按照重量百分比計算，由大果木姜子85.7％和艾片14.3％加適量輔料製備成軟膠囊。
前述的治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊這樣製備稱取大果木姜子和艾片；取大果木姜子用水蒸汽蒸餾或超臨界CO2提取揮髮油，備用；取油性基質及助懸劑，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述提取揮髮油和艾片混合均勻，製成軟膠囊。
準確的說，上述的治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊這樣製備稱取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8h；取揮髮油，備用；取大豆油和蜂蠟適量，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述揮髮油和艾片混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成軟膠囊. 準確的說，上述的治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊還可以這樣製備稱取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子，超臨界CO2萃取揮髮油，備用；取大豆油和蜂蠟適量，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述揮髮油和艾片混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成軟膠囊。
前述的治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法還可以是這樣的稱取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，用水蒸汽蒸餾或超臨界CO2提取揮髮油，備用；蒸餾後的水液濾過，另器收集，備用；提取揮髮油後的藥渣加水煎煮1～3次，每次0.5～2小時，合併煎液，濾過，與蒸餾後的水液合併，減壓濃縮至60℃相對密度1.30～1.35的稠膏，乾燥，粉碎，過100目以上篩，得浸膏粉，備用；取油性基質及助懸劑，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述提取揮髮油和艾片混合均勻，加入上述浸膏粉，混合均勻，製成軟膠囊。
準確的說，上述的治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法是這樣的稱取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8小時，取揮髮油，備用；蒸餾後的水液濾過，另器收集，備用；提取揮髮油後的藥渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，與蒸餾後的水液合併，在65～75℃下減壓濃縮至60℃相對密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下減壓乾燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉，備用；取大豆油和蜂蠟適量，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述提取揮髮油和艾片混合均勻，加入上述浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成軟膠囊。
準確的說，上述的治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法還可以是這樣稱取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子超臨界CO2萃取揮髮油，備用；提取揮髮油後的藥渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，在65～75℃下減壓濃縮至60℃相對密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下減壓乾燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉，備用；取大豆油和蜂蠟適量，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述揮髮油和艾片混合均勻，加入上述浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成軟膠囊。
本發明藥物方解胃痛的治療，以理氣和胃止痛為基本原則。旨在疏通氣機，恢復胃腑和順通降之性，通則不痛，從而達到止痛的目的。胃痛屬實者，治以祛邪為主，根據寒凝、食停、氣滯、鬱熱、血瘀、溼熱之不同，分別用溫胃散寒、消食導滯、疏肝理氣、洩熱和胃、活血化瘀、清熱化溼諸法；屬虛者，治以扶正為主，根據虛寒、陰虛之異，分別用溫中益氣、養陰益胃之法。虛實並見者，則扶正祛邪之法兼而用之。本方所主證型是氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，治在行氣止痛為主，方中以大果木姜子為主藥，性熱，味辣；歸心、胃經；功在散寒，行氣，止痛；配以艾片，為臣藥，辛、苦，微寒。歸心、脾，肺經。具有開竅醒神，清熱止痛功效。二藥合用，共奏行氣止痛之功，對氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等具有很好的效果。
本發明的功能主治行氣止痛。用於氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等。
本發明將原產品心胃止痛膠囊改為軟膠囊製劑，有以下優越性①提高產品穩定性用明膠製皮膜，氣密性強，膠囊強度和膜遮斷性高，明膠皮膜對氧遮斷性超過聚乙烯膜30倍以上，對空氣中氧非常穩定，能防止空氣氧化吸溼，同時保證揮發性物質不易損失，內容物可長期保持穩定；②含量準確軟膠囊多是將藥物溶解、混懸、乳化在溶劑中，使其成為均勻一致的溶液後作為內容物填充在膠囊中，每粒膠囊所含藥物誤差小；③外形美觀膠囊皮膜的色、香、味、透明度、光澤性均可自由選擇，與其他製品相比，外觀光澤好；④提高了產品療效，經動物藥效學試驗及臨床試驗，療效具有顯著提高. 為了驗證本發明藥物具有良好的治療效果，申請人進行了一系列試驗研究，具體如下 一、工藝篩選及初步藥效對比試驗 1、工藝選擇取大果姜子，提取揮髮油備用；提取後的藥渣分成3份，一份用水提、濃縮、乾燥、粉碎得水提物備用；一份用60％醇提、濃縮、乾燥、粉碎得醇提物備用。
2、藥效預試樣品製備(1)心胃止痛軟膠囊I號揮髮油+艾片+基質；(2)心胃止痛軟膠囊II號揮髮油+水提物+艾片+基質；(3)心胃止痛軟膠囊III號揮髮油+醇提物+艾片+基質。
3、本品心胃止痛軟膠囊藥效學預試試驗小結 (1)受試藥物心胃止痛膠囊(下簡稱原劑型)，本品心胃止痛軟膠囊I號(下簡稱心I)，本品心胃止痛軟膠囊II號(下簡稱心II)，本品心胃止痛軟膠囊III號(下簡稱心III)，賦形劑大豆油。臨用前用大豆油配製。
(2)對異丙腎上腺素致小鼠的耐缺氧試驗將小鼠按下表分組，連續給藥7天。末次給藥後1h，腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素(15mg/kg)，15min後分別放人盛有10g鈉石灰的廣口瓶中，記錄死亡時間。共進行了3次實驗，結果見表1 表1
注*為與模型組比較，*p＜0.05。
第一次採用臨床等效劑量進行試驗，效果不明顯。第二次用臨床等效劑量的2倍進行試驗，效果不明顯。第三次考慮體重和性別的差異，採用單性別動物，體重差異不超過2g的雄性小鼠進行試驗，結果心-II能較明顯的延長動物死亡時間。與原劑型比較，本品心-II雖無統計學差異，但其延長動物死亡時間作用比原劑型明顯。
(3)對乙醇所致大鼠胃黏膜損傷的影響將大鼠分為6組，按組別給藥，每日一次，連續給藥一周.末次給藥前將動物飢餓24小時，自由飲水，開始給藥前禁水.僅給蒸餾水而不給無水乙醇作為模型組.模型對照組灌服等體積蒸餾水，給藥組分別給大鼠灌胃給予心胃止痛膠囊(4個樣品).1小時後各組均以無水乙醇1.0ml/只灌胃下造模.在給予損傷性物質後1小時處死動物.結紮幽門，由賁門放出胃內容物後結紮賁門，取出胃，放置在10％的的甲醛中固定10分鐘以上，沿胃大彎剪開胃壁，觀察胃黏膜情況.根據病變程度計分局部充血發紅為1分，點狀出血或糜爛各為2分，線狀糜爛1處為3分，總計後作為潰瘍指數並計算潰瘍抑制率.潰瘍抑制率(％)＝(對照組潰瘍指數實驗組潰瘍指數)/對照組潰瘍指數×100％.結果見表2 表2 注*為與模型組比較，**p＜0.01。△為與大豆油比較，△p＜0.05。
由於樣品採用大豆油溶解，而文獻報導大豆油對乙醇所致的胃黏膜損傷有一定的保護作用，故增加一個空白組，結果判斷造模型是否成功與空白組比較，而看樣品是否有作用則與大豆油比較。各樣品黏膜損傷分數與模型組比較有明顯差異，說明造模成功，而通過與大豆油組比較，心-I，心-II能明顯減輕乙醇所致的胃黏膜損傷。與原劑型比較，本品心-I，心-II雖無統計學差異，但其減輕乙醇所致的胃黏膜損傷作用比原劑型明顯 結論綜合耐缺氧試驗和乙醇所致大鼠胃黏膜損傷的影響的實驗結果看，我們認為心-II在三個候選劑型中有比較明顯的作用。
4、初步提取工藝確認通過藥效預試試驗結，本發明藥物擬採用大果木姜子用水蒸汽蒸餾或超臨界CO2提取揮髮油，取油性基質及助懸劑，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述提取揮髮油和艾片混合均勻，製成軟膠囊。或稱取原料藥材大果木姜子用水蒸汽蒸餾或超臨界CO2提取揮髮油，備用；蒸餾後的水液濾過，另器收集，備用；提取揮髮油後的藥渣用水提、濃縮、乾燥，粉碎得藥粉備用.取油性基質及助懸劑，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述提取揮髮油、艾片混合均勻，加入上述藥粉，混合均勻，製成軟膠囊. 二、軟膠囊製備工藝研究 (一)製備工藝研究1 1、製備工藝 1.1處方大果木姜子300g、艾片50g。
1.2製法取艾片50g，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8小時；取揮髮油，備用；取大豆油316g，蜂蠟16g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片50g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成1000粒軟膠囊，即得。
2、工藝研究 2.1劑型選擇依據原產品心胃止痛膠囊，處方由大果木姜子、冰片組成，原劑型製法是將大果木姜子粉碎後與艾片混合，其功能主治為「行氣止痛，用於氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等」。多年臨床應用表明，原劑型臨床療效好，但存在兩點不足其一是原劑型主治完全用中醫術語表述，未結合西醫說明治療什麼病，給該藥品的推廣帶來了一定局限，而臨床實際運用於治療各種胃病，症見胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿，及冠心病和心絞痛，症見胸痛、胸悶、氣短、心悸等；其二是原劑型製備工藝粗糙，科技含量不足。本發明將其改為軟膠囊劑，有以下優越性①穩定性好用明膠製皮膜，氣密性強，膠囊強度和膜遮斷性高，明膠皮膜對氧遮斷性超過聚乙烯膜30倍以上，對空氣中氧非常穩定，能防止空氣氧化吸溼，內容物可長期保持穩定；②含量準確軟膠囊多是將藥物溶解、混懸、乳化在溶劑中，使其成為均勻一致的溶液後作為內容物填充在膠囊中，每粒膠囊所含藥物誤差小；③外形美觀膠囊皮膜的色、香、味、透明度、光澤性均可自由選擇，與其他製品相比，外觀光澤好。
2.2藥材鑑定與前處理 大果木姜子本品為樟科植物米槁Cinnamomum migao H.W.Li的乾燥果實。經鑑定，本品符合《貴州省中藥材、民族藥材質量標準》2003年版「大果木姜子」項下各項規定。
艾片(左旋龍腦)本品為菊科植物艾納香Blumea balsamifera(L.)DC.的葉的升華物的精製品。主要成分為左旋龍腦(L-BORNEOLUM)。經鑑定，本品符合《貴州省中藥材、民族藥材質量標準》2003年版「艾片」項下各項規定。
2.3工藝路線確定 2.3.1原劑型相關資料製法以上二味藥材，分別粉碎成細粉，加澱粉，混勻，裝入膠囊，即得。功能與主治苗醫荷杉漳射，替笨擋象擺衝修，片尖蒙。中醫行氣止痛。用於氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等。用法與用量口服，一次2粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
2.3.2原劑型工藝合理性分析及改變劑型工藝路線確定 原劑型製備工藝中，大果木姜子、冰片二味藥材，分別粉碎成細粉，加澱粉，混勻，裝入膠囊，即得。
現代研究表明大果木姜子油能鬆弛離體正常器官平滑肌及組胺或乙醯膽鹼、組胺及或乙醯膽鹼致痙的氣管平滑肌；並能對抗乙醯膽鹼、組胺及BaC12等腸平滑肌興奮劑的作用，是一個內臟平滑肌鬆弛劑；能減少心肌耗氧量的作用，增加離體心臟冠脈流量、減慢心率；對抗腦垂體後葉素所致豚鼠心肌缺血心電圖的變化，可用於臨床防治冠心病、心絞痛等心血管疾病；同時具有一定的鎮痛作用. 製劑成型部分則通過試驗加入適量輔料，壓丸，基本工藝流程為 取大果木姜子→提取揮髮油→加入艾片混勻→壓丸→定型→乾燥→成品。
2.4揮髮油提取工藝研究 (1)水蒸氣蒸餾法 ①正交試驗優選提取工藝分別稱取大果木姜子50.0g，提取揮髮油，以揮髮油中1，8一按葉素的含量為指標，結合影響該藥材提取效率的主要因素，考察藥材加水量，浸泡時間，提取時間3個因素的影響，同時考慮生產實際，取3個水平，選用場L9(34)正交表安排試驗，結果及分析見表3-5。
②試驗結果結果表明，加水量，浸泡時間對水蒸氣蒸餾法提取揮髮油中1，8一按葉素含量有顯著影響，蒸餾8h後，時間對提取無顯著影響。根據分析結果，同時考慮生產實際，確定最佳的水蒸氣蒸餾工藝為A2B3C1，即加3倍量水，浸泡3h，水蒸氣蒸餾8h。
表3水蒸氣蒸餾法試驗因素水平
表4水蒸氣蒸餾法L9(34)正交試驗結果
表5水蒸氣蒸餾法方差分析
注F0.05(2，2)＝19.00 (2)超臨界CO2萃取 超臨界CO2萃取大果木姜子揮髮油工藝中，由於影響藥材萃取的主要因素為萃取壓力、萃取溫度、CO2的流量、萃取時間4個因素，故選用均勻設計U5(54)表，取5個水平安排試驗，見表68。每次投料50.0g，其粒度小於1mm，裝入提取池中，按下表所對應的因素水平萃取揮髮油，解析壓力為5MPa，解析溫度為41℃。萃取後用冷凍法分離出揮髮油。
表6均勻設計因素水平
表7U5(54)均勻設計試驗結果
將均勻設計方案中各試驗變量的相應取值及各對應的1，8一按葉素含量值輸人計算機，進行2次多項式逐步回歸，得回歸方程(因子選入剔除閾值均取為 3)Y＝-5.4028+0.92039A-0.02127A2+0.01855BC，r二0.99860。
表8均勻設計方差分析
綜合Y的期望方向及生產實際，用GLP算法(Good lattice point)和程序JSYSJ在計算機上進行優A3B5C5D3，即萃取壓力20MPa，萃取溫度50℃，CO2流速3.0m3.h-1，萃取時間90min。(萃取時間對提取無顯著影響，可根據實際確定)。
綜合兩種工藝，試驗結果無顯著性差異，結合申請人的生產設備，故擬採用水蒸汽蒸餾法製備本品揮髮油。
2.5製劑工藝研究 2.5.1製劑處方研究 (1)分散介質選擇軟膠囊的分散介質通常為聚乙烯類化合物或脂肪類物質。常用的聚乙二醇雖應用廣泛，但由於本品主藥成份為脂溶性成份，而聚乙二醇為水溶性基質，根據相似相溶原理，故本品的分散介質最好選用脂肪類物質，近年來以植物油為分散介質，蜂蠟為助懸劑製備混懸型內容物的方法得到了廣泛的應用，此工藝的穩定性亦得到了廣泛的認同，所以本實驗以此法作為內容物製備方法。
(2)分散介質中蜂蠟用量優選研究資料表明，以大豆油和蜂蠟製備成的分散介質中，蜂蠟的用量通常為2％～5％，結合本品浸膏粉性質，我們對本品分散介質中蜂蠟的具體用量比例做了如下考察按下表比例取蜂蠟和大豆油，於80℃加熱熔融後，冷至室溫，加入浸膏粉，用膠體磨研磨均勻，觀察其狀態，於室溫下放置2周再觀察。結果見表9。
表9分散介質中蜂蠟用量考察
試驗結果說明，大豆油中加入3％蜂蠟製備得的內容物流動性略差，分散均勻但略有分層現象，但同等條件下，加入4％蜂蠟製得內容物雖流動性略差，但無分層現象，故選擇其為分散介質中蜂蠟用量參數。
(3)分散介質用量優選分散介質的用量直接影響到軟膠囊的服用量及裝量差異比例過低，則裝量差異大；比例過大，則用量增大，服藥不方便。因此需對分散介質的用量加以考察，從而確定分散介質的最佳用量。由「分散介質中蜂蠟用量優選」試驗可知，當提取物和分散介質(即含5％蜂蠟的大豆熱熔物)的用量比例為1∶3時，製備得內容物的穩定性雖好，但流動性略差，因此，我們在此基礎上適當增加分散介質用量，並進行了3水平的考察浸膏粉和分散介質的比例分別為1∶3，1∶4和1∶5。結果見表10。
表10分散介質用量考察
試驗結果表明，1份浸膏粉中加入3份分散介質時，製得內容物流動性偏小，加入5份分散介質時，製得內容物流動性偏大，相比之下，浸膏粉和分散介質按1∶4比例混合時內容物流動性適中，可確定選擇此比例為本品中分散介質用量。
本品每處方艾片50g，大果木姜子揮髮油18g，加入4倍量分散介質(即加入分散介質272g)後總量為340g。考慮到多加入少量分散介質有利於配料和成品裝量計算，而對內容物的穩定性無影響，因此，我們將每處方分散介質用量調整為332g，即加入分散介質調整總量為400g。
(4)膠皮處方優選據文獻報導，軟膠囊殼中明膠、甘油和水的比例一般為1∶0.3～0.5∶1。固定明膠和水的比例，改變甘油的比例，以檸檬黃作膠皮溶解速率指示劑，以膠皮的溶解時間為指標對甘油加入量進行考察。
①膠皮製備按表11中處方比例量取明膠小顆粒與甘油混勻，水中浸泡36h，70℃下加熱，使之溶解(為了使膠皮能遮光和防腐，分別加入2‰鈦白粉和1‰泥泊金乙酯)，真空除氣泡後，充分攪拌，均勻鋪於玻板上(厚度約2mm)，置25℃乾燥2小時，刀片切製成2cm×2cm的膠皮塊，備用. 表11膠皮處方比例
②膠皮溶解速率測定精密取上述各膠皮適量，按《中國藥典》2000年版二部附錄溶出度測定法中轉籃法測定，以500ml蒸餾水為溶出介質，溫度為37±0.5℃，轉速為30rpm，待無明顯膠皮顆粒後，每分鐘取樣1次，每次取樣5ml(並加入等量蒸餾水補充)，直至完全溶解，于波長427nm處測定吸光度，以測得膠皮完全溶解所需時間。結果表12。
表12膠皮溶解速率測定結果 處方號膠皮重(g)完全溶解所需時間(min) 溶解速率(min/g) 1 1.8212714.8 2 1.6742615.5 3 1.5082415.9 ③膠皮穩定性考察將上述1～3號處方樣品在溫度25℃、相對溼度75％下保存30天，同上方法測各樣每克膠皮溶解所需的時間，結果見表13 表13不同處方膠皮溶解性能穩定性考
②、③試驗結果表明，不同處方膠皮都能在30分鐘內完全溶解，說明以這些配方製得的軟膠囊殼溶解性都較好，在明膠和水量相同的條件下，1、2號處方膠皮的溶解性能更穩定，為節約生產成本可選1號處方，即明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
2.5.2製劑成型工藝研究 (1)內容物混合時間的選擇 軟膠囊的內容物要充分的混合均勻，否則未分散均勻的內容物團塊在壓制過程中易堵塞壓丸機噴頭，影響藥物裝量的精確性，且膠囊在放置過程中容易分層，影響藥物的穩定性。一般的混合設備採用膠體磨或乳勻機。結合藥廠實際，我們採用膠體磨研磨法，磨盤間距為5um，比較了不同研磨時間物料的情況。結果見表14。
表14混合時間的的選擇試驗結果
由以上結果可知，以膠體磨研磨法，研磨10分鐘內就能達到內容物手感細膩，物料混合均勻的效果。故確定以膠體磨研磨10分鐘。
(2)膠皮固化溫度選擇 按膠皮處方配製膠液，製成膠皮後，平均分成3份，分別在10℃，4℃，0℃三種溫度下冷卻10min。都在室溫25℃下平衡，觀察膠皮性質並按前法法測定各樣號膠皮的溶解性，結果見表15。
表15膠皮固化溫度考察
試驗結果表明，膠皮的溶解性隨著膠皮冷卻固化溫度的降低而增加。在0℃以下膠皮中的水結冰而致膠皮疏鬆多孔，雖利於溶解，但對於膠囊的密封性卻不利，易滲油；10℃冷卻固化膠皮過於柔軟，可塑性差，相比之下選4℃冷卻固化為宜。
(3)噴體溫度的選擇在軟膠囊的壓制過程中，噴體溫度是影響軟膠囊裝量差異及成品率的重要因素。噴體溫度過低，膠囊壓合不好，容易漏液；噴體溫度過高，會影響軟膠囊的外觀，易出現異形丸。為此考察了不同溫度下軟膠囊的壓合情況和成品率，結果見表16。
表16噴體溫度的選擇試驗結果
由試驗結果可知，噴體溫度應控制在42～44℃為宜。
(4)定形和乾燥工藝條件選擇 ①軟膠囊定形溫度的選擇取未定形的軟膠囊分別在15℃、20℃、25℃下定形(根據經驗，定形時環境相對溼度控制在30％左右)，以定形時間、異形丸率為指標對定形溫度進行優選。結果見表17。
表17軟膠囊殼定形溫度選擇結果表
從試驗結果可知，定形時間隨著定形溫度的增高而縮短，但溫度越高，異形丸率也隨之而增加，不利於軟膠囊殼定形，相比之下，20℃下定形具有時間短，異形丸率低的優點，故選擇此溫度為定形溫度。
②軟膠囊乾燥溫度的選擇按上述工藝考察優選出的工藝條件壓制軟膠囊，定形後，以95％乙醇洗去囊殼表面的油漬，將其分成3份，分別在20℃、25℃、30℃下乾燥(相對溼度為30％)至軟硬適中，記錄乾燥時間並測定崩解時間。結果見表18。
表18軟膠囊殼定形溫度選擇結果表
試驗結果表明，乾燥時間隨著溫度的增高而縮短，但崩解時間隨著溫度的增高而略有增加，30℃乾燥時崩解時間增加幅度較大，相比之下，25℃下乾燥效果好，故選擇此溫度為軟膠囊乾燥溫度。
3、軟膠囊裝量及服用量確定 根據處方量和製備工藝研究數據計算本品裝量及服用量。
(1)裝量確定本品處方中大果木姜子300g，揮髮油提取率為6％，即每處方製備得揮髮油約18g，艾片50g，加入分散介質(含4％蜂蠟的大豆熱熔物)至總量為400g。將全方製成1000粒，則每粒裝量為0.4g。
(2)服用量確定原心胃止痛膠囊全方共175g，製成1000粒，每粒含生藥0.175g，每次服用2粒，相當於服用生藥0.35g。經劑型改變後，本品心胃止痛軟膠囊每粒相當於服用生藥0.35g，因此，即每次1粒，每日3次。
(二)製備工藝研究2 1、製備工藝 1.1處方 同製備工藝研究1 1.2製法 取艾片50g，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8小時，取揮髮油，備用；蒸餾後的水液濾過，另器收集，備用；提取揮髮油後的藥渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，與上述水液合併，減壓濃縮(65～75℃)至相對密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，減壓乾燥(60～70℃)，粉碎，過120目篩.取大豆油280g，蜂蠟20g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油、艾片混合均勻，拌入浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成1000粒軟膠囊，即得. 2、製備工藝研究 2.1劑型選擇依據同製備工藝研究1 2.2藥材鑑定與前處理同製備工藝研究1 2.3工藝路線確定 2.3.1原劑型相關資料同製備工藝研究1 2.3.2原劑型工藝合理性分析及改變劑型工藝路線確定 原劑型製備工藝中，大果木姜子、冰片二味藥材，分別粉碎成細粉，加澱粉，混勻，裝入膠囊，即得 現代研究表明大果木姜子油能鬆弛離體正常器官平滑肌及組胺或乙醯膽鹼、組胺及或乙醯膽鹼致痙的氣管平滑肌；並能對抗乙醯膽鹼、組胺及BaC12等腸平滑肌興奮劑的作用，是一個內臟平滑肌鬆弛劑；能減少心肌耗氧量的作用，增加離體心臟冠脈流量、減慢心率；對抗腦垂體後葉素所致豚鼠心肌缺血心電圖的變化，可用於臨床防治冠心病、心絞痛等心血管疾病；同時具有一定的鎮痛作用。
製劑成型部分則通過試驗加入分散介質，壓丸，基本工藝流程為 取大果木姜子 提取 減壓濃縮 減壓乾燥 粉碎 加入揮髮油、艾片及輔料混勻 壓丸 定型 乾燥 成品。
2.4藥材揮髮油提取工藝研究 同製備工藝研究1 2.5煎煮工藝研究 2.5.1因素水平確立 影響煎煮的因素主要有以下幾個方面加水量、煎煮時間、煎煮次數等。因此我們對這三個主要因素進行了3因素3水平的正交考察，以優選最佳工藝參數。正交試驗的因素水平表見表19。
表19煎煮正交試驗因素水平表
(1)指標選擇本品擬製成軟膠囊劑，水提取的得膏量對成品的成型工藝影響較大，故本品的水提取工藝以收膏率為指標，進行優選；針對本品藥材的性質，另測定水提物中60％乙醇浸出物的收率來保證本品的質量。
(2)樣品製備取100g大果木姜子藥材，按表19各正交試驗條件進行水提，藥液用300目濾布過濾後，濃縮並定容至500ml。備用。
(3)幹膏收率測定精密取各正交試驗濃縮後的藥液25ml，分別置已乾燥至恆重的蒸發皿中，水浴蒸乾，殘渣於105℃乾燥3小時，取出，置乾燥器中放置30分鐘，稱重，計算幹膏收率。
(4)60％乙醇浸出物測定精密取各正交試驗濃縮後的藥液50ml，分別加乙醇使含醇量達60％，靜置冷藏24小時，濾過，濾液水浴蒸乾，殘渣於105℃乾燥3小時，取出，置於乾燥器中放置30分鐘，稱重，計算浸出物收率。
表20煎煮正交試驗結果表
注幹膏收率評分＝(幹膏收率/最大幹膏收率)×40 60％乙醇浸出物評分＝(浸出物收率/最大浸出物收率)×60 綜合評分＝幹膏收率評分+60％乙醇浸出物評分 表21煎煮方差分析表
注F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00 從表20、21分析結果可知，各因素作用主次為A＞B＞C；A、B、C中因A、B因素均有顯著性差異而C無顯著差異，A因素中A3＞A2＞A1，所以選擇A3；B因素中B3＞B2＞B1，所以選擇B3；C因素中C2＞C3＞C1，所以選擇C2。因此最佳工藝為A3B3C2，即加8倍量水，每次煎煮1.5小時，煎煮1次。
2.5.2最佳煎煮工藝驗證 由於優選的最佳工藝未包括在正交設計表的9次試驗中，故對其進行驗證.取正交試驗同一批藥材，按A3B3C1進行實驗，共驗證3批，驗證結果見表22。
表22煎煮最佳工藝驗證結果
驗證結果表明，該工藝浸膏收率、60％乙醇浸出物提取量都較穩定，可作為提取的最佳工藝。
2.5.3濃縮工藝考察 生產車間常用的濃縮方法有常壓濃縮和減壓濃縮。減壓濃縮具有耗時少、濃縮溫度低的特點，因此對熱敏成分破壞較小，隨著製藥設備製造技術的不斷提高，現在的中藥生產車間已多採用減壓濃縮為主。為了與生產實際緊密結合，本品的濃縮方式採用減壓濃縮法。
取1倍處方量藥材，按最佳煎煮工藝提取，煎煮液減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至稠浸膏，測得此時浸膏相對密度約為1.25(60℃)，取浸膏適量，同上法測定其中60％乙醇浸出物，試驗結果見表23。
表23濃縮浸膏中測定結果
試驗結果表明採用減壓方式對本品提取液進行濃縮，處方中60％乙醇浸出物穩定，說明方法可行。
2.5.4乾燥工藝我們分別採用常壓和減壓乾燥兩種方式對乾燥工藝進行了考察將濃縮工藝考察中的稠浸膏混勻，分成3份，分別按表9中條件進行乾燥，以所得浸膏粉中60％乙醇浸出物、色澤、乾燥時間為考察對象，以此對乾燥方式進行優選，結果見表24。
表24不同乾燥方式考察表
上表試驗結果表明，乾燥方式和乾燥條件對60％乙醇浸出物無明顯影響，但常壓乾燥浸膏色澤較深、所需時間長，相比之下，採用減壓70℃為乾燥工藝參數較合適. 2.5.5粉碎工藝考察浸膏粉的粒度對軟膠囊的裝量及壓制過程影響較大。顆粒越小，軟膠囊內容物越不易分層，生產過程中亦越不易阻塞軟膠囊壓製機的噴孔，裝量越穩定。經驗表明，過120目的浸膏粉是理想的粒度。故本試驗選用120目為粉碎粒度，對幹浸膏進行粉碎考查，結果見表25。
表25粉碎收率考察結果表
該粉碎工藝收率達95％以上，收率理想，因此可將幹浸膏粉碎粒度定為120目。
2.6製劑工藝研究 2.6.1製劑處方研究 (1)分散介質選擇同製備工藝研究1 (2)分散介質中蜂蠟用量優選研究資料表明，以大豆油和蜂蠟製備成的分散介質中，蜂蠟的用量通常為2％～5％，結合本品浸膏粉性質，我們對本品分散介質中蜂蠟的具體用量比例做了如下考察按下表比例取蜂蠟和大豆油，於80℃加熱熔融後，冷至室溫，加入浸膏粉，用膠體磨研磨均勻，觀察其狀態，於室溫下放置2周再觀察。結果見表26。
表26
試驗結果說明，大豆油中加入4％蜂蠟製備得的內容物流動性略差，分散均勻但略有分層現象，但同等條件下，加入5％蜂蠟製得內容物雖流動性略差，但無分層現象，故選擇其為分散介質中蜂蠟用量參數。
(3)分散介質用量優選分散介質的用量直接影響到軟膠囊的服用量及裝量差異比例過低，則流動性不好，裝量差異大；比例過大，則用量增大，服藥不方便。因此需對分散介質的用量加以考察，從而確定分散介質的最佳用量。由「分散介質中蜂蠟用量優選」試驗可知，當浸膏粉和分散介質(即含3％蜂蠟的大豆熱熔物)的用量比例為1∶1時，製備得內容物的穩定性雖好，但流動性略差，因此，我們在此基礎上適當增加分散介質用量，並進行了3水平的考察浸膏粉和分散介質的比例分別為1∶2，1∶2.5和1∶3。結果見表27。
表27分散介質用量考察
試驗結果表明，1份浸膏粉中加入2份分散介質時，製得內容物流動性偏小，加入4份分散介質時，製得內容物流動性偏大，相比之下，浸膏粉和分散介質按1∶3比例混合時內容物流動性適中，可確定選擇此比例為本品中分散介質用量。
本品每處方艾片50g，大果木姜子藥材300g，由前試驗可知，大果木姜子揮髮油提取率為6.0％，藥渣再經過提取純化後得膏率約為10.0％，即每處方製備得揮髮油18g，幹浸膏粉約30g，加入3倍量分散介質(即加入分散介質294g)後總量為392g。考慮到多加入少量分散介質有利於配料和成品裝量計算，而對內容物的穩定性無影響，因此，我們將每處方分散介質用量調整為302g，即加入分散介質調整總量為400g。
(4)膠皮處方優選同製備工藝研究1 2.6.2製劑成型工藝研究同製備工藝研究1 3、軟膠囊裝量及服用量確定 根據處方量和製備工藝研究數據計算本品裝量及服用量。
(1)裝量確定本品處方中大果木姜子300g，揮髮油提取率為6％，提取後得膏率約為10.0％，即每處方製備得揮髮油18g，幹浸膏粉約30g，艾片50g，加入分散介質(含3％蜂蠟的大豆熱熔物)至總量為400g。將全方製成1000粒，則每粒裝量為0.4g。
(2)服用量確定 原心胃止痛膠囊全方共175g，製成1000粒，每粒含生藥0.175g，每次服用2粒，相當於服用生藥0.35g。經劑型改變後，心胃止痛軟膠囊每粒相當於服用生藥0.35g，因此，即每次1粒，每日3次。
三、軟膠囊藥效學研究 (一)軟膠囊用於胃脘痛的主要藥效學研究 1、軟膠囊用於慢性胃炎的動物試驗 1.1動物模型準備仿文獻的免疫法複製家兔試驗性慢性胃炎模型，用同種動物的胃黏膜勻漿與完全Freund佐劑，免疫動物，10d後再加強一次，繼續觀察10d後開始用藥。
1.2用藥後觀察指標病變面積(病變橫徑的毫米數的乘積)，潰瘍數。
1.3試驗結果動物免疫10-15d後，部分動物出現進食量下降，不進食，活動差等症狀，加強免疫10d後，上述表現更為明顯，動物體重明顯減輕，屍檢發現胃黏膜呈彌散性炎症，以中性粒細胞及單核巨噬細胞浸潤為主，並可見嗜酸性粒細胞，胃壁各層均有不同程度的充血及出血。用藥10d後病變面積(表28)，軟膠囊高、中、低劑量、心胃止痛膠囊與模型組比較有顯著差別(P＜0.05)，軟膠囊高、中劑量明顯優於心胃止痛膠囊，鏡檢表明，實驗組胃黏膜炎症基本消失，漿膜內結締組織增生，對照組胃黏膜呈彌散性炎症，以中性粒細胞及單核細胞浸潤為主，伴有不同程度的充血、出血、水腫 表28軟膠囊對慢性胃炎的影響 2、對幽門結紮胃潰瘍的影響取大鼠50隻，雌雄各半，體重190～240g，隨機分5組空白對照組(N.S)、陽性對照組(心胃止痛膠囊)及軟膠囊高、中、低劑量組。灌胃給藥或N.S2天後，禁食24小時，將大鼠置於鐘罩內，用乙醚麻醉後，固定於鼠板上，剪去腹部毛，消毒，自胸骨劍突下沿腹中線切開腹壁，找出胃，結紮胃幽門後，每鼠由十二指腸給藥或N.S1次，縫合肌層及皮膚，禁食及水18小時後處死動物，打開腹腔，結紮賁門，將全胃取出，沿胃大彎切開胃壁，洗淨胃內容物，將胃壁展開，記錄每組產生潰瘍鼠及潰瘍指數，實驗結果見表29。實驗結果表明給藥各組的潰瘍指數明顯低於空白對照組。表明本藥能抑制大鼠幽門結紮胃潰瘍的形成，其中軟膠囊高、中劑量組優於心胃止痛膠囊組。
表29軟膠囊對幽門結紮胃潰瘍的影響(n＝10，X±S) 3、對冰醋酸所致慢性胃潰瘍的影響大鼠數目、體重及性別同試驗2，將動物禁食8小時後按試驗2方法切開腹壁，找出胃輕拉到腹外，在胃的腹側面，胃體部與幽門竇交辦處漿膜下注入20％冰醋0.05ml，將胃輕輕送回腹腔然後縫合肌層及皮膚.手術次日隨機分5組，分組、給藥劑量，給藥途徑同實驗2，每天灌胃給藥1次，連續給藥12天，第13天處死大鼠，開腹，結紮幽門及賁門，並注入1％甲醛8ml於胃內，30分鐘後沿胃大彎剪開，將胃外翻，倒掉胃內容物，測定胃潰瘍面積，並計算潰瘍癒合百分率，實驗結果見表30.實驗結果表明給藥各組均能縮小潰瘍面積和提高潰瘍癒合率，與對照比較有顯著性差異.軟膠囊高、中劑量優於心胃止痛膠囊組. 表30軟膠囊對冰醋酸所致慢性胃潰瘍的影響(n＝10，X±S) 4、對結紮幽門大鼠胃液分泌的影響大鼠數目、體重、性別、分組、給藥劑量及給藥途徑同試驗2，給藥兩天後禁食24小時，不禁水。用乙醚麻醉後，沿腹正在線切一口，找出胃，結紮幽門。由十二指腸給藥或N.S1次，縫合腹壁切口，4小時後打開腹腔，收集胃液，記錄胃液量，再以3000rpm離心10分鐘，取上清測定游離酸，總酸度及胃蛋白酶活性，結果見表31。實驗結果表明給藥各組明顯抑制胃液分泌，降低胃酸及胃蛋白酶的排出量，其中軟膠囊高、中劑量優於心胃止痛膠囊組。
表31軟膠囊對結紮幽門大鼠胃分泌的影響(n＝10，X±S) 注，*P＜0.05 **P＜0.01 (二)軟膠囊對冠心病心絞痛動物影響實驗 1、對異丙腎上腺素致小鼠的耐缺氧試驗將小鼠按下表分組，連續給藥7天。末次給藥後1h，腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素(15mg/kg)，15min後分別放人盛有10g鈉石灰的廣口瓶中，記錄死亡時間。共進行了3次實驗，結果見表32。實驗結果表明給藥各組明顯延長異丙腎上腺素致小鼠耐缺氧的死亡時間，其中軟膠囊中、高劑量優於心胃止痛膠囊。
表32軟膠囊對異丙腎上腺素致小鼠耐缺氧的影響 2、對心肌缺血血液流變學藥效作用的實驗犬經戌巴比妥鈉(30mg.kg-1)iv麻醉，氣管插管，連接SC-3型電動呼吸機；左側第4肋間開胸，分離冠狀動脈左前降支中段，穿線以備結紮，造成急性實驗性心肌缺血「血瘀證」模型；經十二指腸給予已配製好的等體積所受試藥物；經頸外靜脈插管至冠狀靜脈竇，於冠脈結紮15min(藥前)及藥後30，60，120，180min抽血，10g.L-1EDTAK2抗凝，採用NXE-1型錐板粘度儀進行全血高切(ηbh)、低切(ηb1)粘度測定；抗凝血3000r.min-1，離心10min，取出血漿用XN3毛細管粘度計測定血漿(ηp)粘度與生理鹽水粘度之比率；用XN3細胞電泳自動計時儀檢測紅細胞在自身血漿中的電泳時間(EET)。參照文獻檢測全血高切粘度(ηbh)，低切粘度(ηb1)，血漿粘度(ηp)，纖維蛋白原(Fib)和血細胞比容(Hct)等血液流變學指標。數據用t檢驗判斷其顯著性。
2.1對犬血液粘度的影響與對照組比較，兩個劑量組於給藥後各時間點的ηbh，ηb1，均呈下降趨勢，生藥2g.kg-1組優於生藥1g.kg-1組；至冠脈結紮後180min，ηp，EPT與對照組比較均有顯著下降(P＜0.05，P＜0.01，Tab1)，見表33。
表33軟膠囊對犬血液流變學指標的影響(n＝5，xq±s，3mL.kg-1)
aP＜0.05，bP＜0.01vscontrol；cP＜0.05，dP＜0.01vspre2treatment。
2.2對冠心病血液流變的影響治療前後進行比較，給藥1周後全血ηbh，ηb1，Hct及Fib均有顯著差異(P＜0.05)，見表34。
表34軟膠囊對冠心病高粘滯血症血液流變學的影響
aP＜0.05vs pre-treatment. (三)軟膠囊對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響取小鼠50隻，20±1g，雌雄各半，隨機分為空白對照組(NS)、軟膠囊高、中、低劑量組及心胃止痛膠囊組。各組灌胃給藥，每日1次，連續4天，末次給藥後1小時，用二甲苯0.03ml塗各鼠右耳致炎，2小時後剪下雙耳，用9mm打孔器取耳片分別稱重，左右耳片重量差為腫脹度，計算腫脹抑制率。見表35。
表35軟膠囊對小鼠二甲苯耳腫的影響(X±S，n＝10) 與NS組比，**P＜0.01 結果表明，軟膠囊高、中、低劑量組均能明顯抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹，與NS組比，用t檢驗，差異非常顯著(P＜0.01)。軟膠囊高、中劑量優於心胃止痛膠囊。
(四)鎮痛作用(小鼠扭體法)取小鼠50隻，20±1g雌雄各半，分組與給藥同前項，末次給藥後1小時，每鼠腹腔注射0.6％醋酸0.1ml/10g致痛，立即記錄15min內各鼠扭體次數，計算抑制率，見表36。
表36 與NS組比，*P＜0.05 結果表明，軟膠囊高、中、低劑量組均能抑制醋酸致小鼠的扭體反應，與NS組比，差異顯著(P＜0.05)。軟膠囊高、中劑量均優於心胃止痛膠囊。
(五)結論本軟膠囊能明顯抑制大鼠幽門結紮胃潰瘍及冰醋酸所致慢性胃潰瘍；能抑制大鼠胃液分泌；降低胃酸及胃蛋白酶排出量；能顯著改善血液流變學，能對抗Ach所致腸平滑肌的收縮作用.此外，還能明顯抑制二甲苯致小鼠耳腫及醋酸致小鼠扭體反應，具有抗炎及鎮痛作用.本軟膠囊與陽性對照藥(心胃止痛膠囊)比較，其中軟膠囊高、中劑量在各項指標中均優於心胃止痛膠囊. 四、軟膠囊急性毒性實驗 摘要觀察本發明藥物對小鼠的急性毒性。小鼠單次灌胃給藥無死亡，無法求出半數致死量，採用最大給藥量100g/kg.d(1日三次灌胃)連續觀察14天，未見小鼠死亡，一般狀況良好，無異常發現，表明本發明藥物對小鼠急性毒性甚低。見表37。
1.實驗材料 1.1動物昆明種小鼠，體重18～22g。由重慶市中藥研究院實驗動物研究室提供，合格證號SCXK(渝)20060004。
1.2藥物本發明藥粉。實驗前用研缽磨成細粉，用蒸餾水配製成混懸液備用。
2、方法 2.1測定半數致死量(LD50)雌性小鼠40隻，體重18～22g，隨機分成4組(10隻/組)分別為本發明藥物18g/kg.d-1、20g/kg.d-1、22g/kg.d-1、24g/kg.d-1(最大混懸濃度)，禁食(不禁水)12小時後單次灌胃給藥，每次0.4ml/10g，觀察小鼠的一般情況(體重變化、飲食、皮毛、行為、分泌物、排洩物等)及中毒、死亡情況，連續觀察14天。
2.2最大給藥量實驗雌性小鼠20隻，體重18～22g，給藥容積0.4ml/10g，100g/kg.d分三次灌胃給藥，觀察小鼠的一般活動情況及死亡數，連續觀察14天。
3、結果 3.1本發明藥物各組小鼠試驗期間未見死亡，一般狀況良好(體重、飲食、皮毛、行為、分泌物、排洩物等)，無法求出LD50。
3.2採用最大給藥量100g/kg.d(約相當於臨床每日給藥量的250倍)灌胃，試驗期間小鼠體重均增加，飲食及活動正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未見異常分泌物，給藥後僅第1天呈褐色軟便，小便未見異常。
4.結論最大給藥量實驗表明本發明藥物對小鼠急性毒性甚低。
表37軟膠囊最大給藥量實驗小鼠體重的比較 五、臨床研究 (一)心胃止痛軟膠囊治療胃院痛的臨床報告 本品心胃止痛軟膠囊是根據貴州少數民族驗方基礎上利用天然藥物大果木姜子、艾納香提取物精製而成。用於治療急慢性胃炎、胃脫痛、腹部脹滿、泛酸嘔惡、消化不良等病症，用該藥治療胃院痛90例，同時用心胃止痛膠囊作對照治療60例，現報導如下。
1、臨床資料 1.1一般資料給藥組共90例，其中男性48例，女性42例。年齡最小12歲，最大65歲，病程最短半年，最長者24年。對照組60例，其中男性32例，女性28例。年齡最小14歲，最大65歲，病程最短半年，最長者26年。
1.2中醫辨證分型(1)治療組氣滯證36例、寒凝證28例、虛寒證26例.(2)對照組氣滯證22例、寒凝證20例、虛寒證18例. 1.3西醫診斷(1)治療組經纖維胃鏡檢查確診90例，其中慢性淺表性胃炎18例，萎縮性胃炎22例，胃潰瘍20例，十二指腸潰瘍30例。(2)對照組經纖維胃鏡檢查確診60例，其中慢性淺表性胃炎12例，萎縮性胃炎18例，胃潰瘍13例，十二指腸潰瘍17例。
2、診斷標準 2.1胃脘痛病診斷標準①胃院痛疼痛及胃腸病症狀；②有反覆發作史；③發病前有明顯誘因。以上三項中①項具備，②、③項兼具一項可診斷為胃院痛。
2.2證型診斷標準 ①寒凝證主症胃痛暴作，以絞痛為主，遇冷即發或加重，得熱痛減，發病多由外寒或過食生冷誘發；苔白，脈緊或弦。次症不欲飲食，食則喜熱；口淡無味，泛吐清水；大便塘薄，小便清長。主症具備，兼具次症二項即可診斷。
②氣滯證主症胃院脹痛，攻竄兩肋，得暖氣或失氣則舒，舌苔白，脈弦。次症遇惱怒復發或加重；胸悶食少，暖腐吞酸；大便成型，排便不暢。主症具備，兼具次症二項即可診斷。
③虛寒證主症胃痛隱隱，喜暖喜按；空腹疼痛，得食痛減，食後腹脹；舌質淡嫩，邊有齒痕，苔薄白，脈沉細或遲。次症倦怠無力，神疲懶言，畏寒肢冷；大便澹薄，或初硬後塘；食欲不振，食後臍悶。具有主症三項或主症前後二項及兼具次症二項即可診斷。
3、觀察及治療方法 3.1治療方法(1)治療組口服心胃止痛軟膠囊，每次1粒，每日3次，7天為一個療程。(2)對照組口服心胃止痛膠囊，每次2粒，每日3次，7天為一個療程。
服藥前一天及治療期間停用其他影響療效觀察的藥物(包括其他治療胃病的藥物)，服藥期間忌生冷及刺激性食品。
3.2觀察項目及方法病例在治療前、治療中、治療畢，按照制定的臨床驗證觀察表的項目分別觀察記錄患者的症狀、體徵、舌象、脈象一次，血常規、尿常規、大便常規治療前、治療畢各觀察記錄一次。
4、療效判斷及治療結果 4.1療效判斷臨床治癒主症與症全部消失，部分徵候如舌象，脈象雖未見好轉，但亦未加重，相慶以理化檢查基本恢復正常或明顯好轉；顯效主症與次症均有明顯改善，或個別主症輕度改善，但其它主症、次症全部消失；好轉主症、次症均有改善或主症未有改善，但次症全部消失；無效主症、次症均無改變或未達上述標準者。
4.2治療效果 4.2.1總療效在治療組90例中，臨床治癒22例，佔24.44％；顯效35例，佔38.89％；愈顯率達63.33％，好轉29例，佔32.22％；無效4例，佔4.44％。總有效率95.56％。在對照60例中，臨床治癒13例，佔21.67％；顯效22例，佔36.67％；愈顯率達58.34％，好轉18例，佔30.0％；無效7例，佔11.67％。總有效率88.33％。兩組比較，軟膠囊治療組臨床療效優於對照心胃止痛硬膠囊組。兩組比較如表38。
表38治療組與對照組臨床總療效對比結果 4.2.2不同證型療效分析經中醫辨證分型，(1)治療組氣滯證36例、寒凝證28例、虛寒證26例。(2)對照組氣滯證22例、寒凝證20例、虛寒證18例。兩組對不同證型療效比較如表39-41。
表39兩組在氣滯症之胃脘痛療效結果
表40兩組在寒凝證之胃脘痛療效結果
表41兩組在虛寒證之胃脘痛療效結果
4.2.3西醫療效分析按西醫診斷，(1)治療組中慢性淺表性胃炎18例，萎縮性胃炎22例，胃潰瘍20例，十二指腸潰瘍30例。(2)對照組中慢性淺表性胃炎12例，萎縮性胃炎18例，胃潰瘍13例，十二指腸潰瘍17例。兩組西醫療效比較如表4244。
表42兩組在治療慢性淺表性胃炎療效結果 表42兩組在治療慢性淺表性胃炎療效結果
表43兩組在治療萎縮性胃炎療效結果
表44兩組在治療胃潰煬療效結果
兩組在治療十二指腸潰瘍療效結果
5、小結心胃止痛軟膠囊治療胃院痛的平均總有效率為95.56％；心胃止痛軟膠囊治療胃院痛(分為寒凝症、氣滯症、虛寒症)均有明顯療效，三症型的治療總有效率無顯著性差異；對照組(心胃止痛膠囊)治療胃院痛的平均總有效率為88.33％，兩組比較，治療組療效顯著優於對照組。心胃止痛軟膠囊止痛效果快，顯示本品的優越性；心胃止痛軟膠囊治療胃脘痛，對暴痛、絞痛、冷痛、脹痛等症狀的改善尤為顯著；臨床試驗過程中兩組均未見不良反應，表明本品安全性好，是一種安全有效的藥物，值得臨床推廣使用。

具體實施例方式 實施例1稱取原料藥材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8小時；取揮髮油，備用；取大豆油316g，蜂蠟16g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片50g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成1000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例2稱取原料藥材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子超臨界CO2萃取揮髮油，備用；取大豆油320g，蜂蠟20g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片50g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成1000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例3稱取原料藥材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8小時；取揮髮油，備用；取大豆油158g，蜂蠟8g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片25g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成500粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例4稱取原料藥材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子超臨界CO2萃取揮髮油，備用；取大豆油150g，蜂蠟10g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片25g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成500粒，即得本發明的軟膠囊.本品每粒裝0.54g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用. 實施例5稱取原料藥材大果木姜子15000g、艾片2500g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子超臨界CO2萃取揮髮油，備用；取大豆油15800g，蜂蠟800g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片2500g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成50000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例6稱取原料藥材大果木姜子30kg、艾片5kg。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8小時；取揮髮油，備用；取大豆油31.6kg，蜂蠟1.6kg，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片5kg混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成100000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例7稱取原料藥材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8小時，取揮髮油，備用；蒸餾後的水液濾過，另器收集，備用；提取揮髮油後的藥渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，與上述水液合併，減壓濃縮(65～75℃)至相對密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，減壓乾燥(60～70℃)，粉碎，過120目篩。取大豆油280g，蜂蠟20g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油、艾片混合均勻，拌入浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成1000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例8稱取原料藥材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子超臨界CO2萃取揮髮油，備用；提取揮髮油後的藥渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，減壓濃縮(65～75℃)至相對密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，減壓乾燥(60～70℃)，粉碎，過120目篩。取大豆油140g，蜂蠟10g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油、艾片混合均勻，拌入浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成500粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例9稱取原料藥材大果木姜子600g、艾片100g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡1h，蒸餾提取5小時；取揮髮油，備用；取大豆油630g，蜂蠟30g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片100g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成2000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例10稱取原料藥材大果木姜子3000g、艾片500g。取艾片，粉碎，過160目篩，備用；取大果木姜子加4倍量水，浸泡5h，蒸餾提取12小時；取揮髮油，備用；取大豆油3200g，蜂蠟150g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片500g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成10000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例11稱取原料藥材大果木姜子30kg、艾片5kg.取艾片，粉碎，過140目篩，備用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡2h，蒸餾提取10小時，取揮髮油，備用；蒸餾後的水液濾過，另器收集，備用；提取揮髮油後的藥渣加6倍量水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，濾過，與上述水液合併，減壓濃縮(65～75℃)至相對密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，減壓乾燥(60～70℃)，粉碎，過140目篩.取大豆油28kg，蜂蠟2kg，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油、艾片混合均勻，拌入浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成100000粒，即得本發明的軟膠囊.本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用. 實施例12稱取原料藥材大果木姜子665g、艾片35g。取艾片，粉碎，過160目篩，備用；取大果木姜子加4倍量水，浸泡2h，蒸餾提取6小時；取揮髮油，備用；取大豆油620g，蜂蠟30g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片35g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成2000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例13稱取原料藥材大果木姜子1050g、艾片350g。取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡4h，蒸餾提取10小時；取揮髮油，備用；取大豆油1100g，蜂蠟80g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片350g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成4000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例14稱取原料藥材大果木姜子2800g、艾片700g。取艾片，粉碎，過140目篩，備用；取大果木姜子超臨界CO2萃取揮髮油，備用；提取揮髮油後的藥渣加10倍量水煎煮2次，每次2小時，合併煎液，濾過，減壓濃縮(65～75℃)至相對密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，減壓乾燥(60～70℃)，粉碎，過140目篩。取大豆油2950g，蜂蠟200g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油、艾片混合均勻，拌入浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成10000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
實施例13稱取原料藥材大果木姜子630g、艾片70g。取艾片，粉碎，過160目篩，備用；取大果木姜子超臨界CO2萃取揮髮油，備用；取大豆油270g，蜂蠟20g，加熱熔融，冷至室溫後，加入揮髮油和艾片70g混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成2000粒，即得本發明的軟膠囊。本品每粒裝0.2g，口服，一次1粒，一日3次，7天為一療程；飯前或飯中服用。
本發明的實施方式不限於上述實施例，在不脫離本發明宗旨的前提下做出的各種變化均屬於本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.一種治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊，其特徵在於按照重量百分比計算，它由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加適量輔料製備成軟膠囊。
2.按照權利要求1所述的治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊，其特徵在於按照重量百分比計算，它由大果木姜子85.7％和艾片14.3％加適量輔料製備成軟膠囊。
3.如權利要求1和2所述治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法，其特徵在於稱取大果木姜子和艾片；取大果木姜子用水蒸汽蒸餾或超臨界CO2提取揮髮油，備用；取油性基質及助懸劑，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述提取揮髮油和艾片混合均勻，製成軟膠囊。
4.按照權利要求3所述治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法，其特徵在於稱取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8h；取揮髮油，備用；取大豆油和蜂蠟適量，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述揮髮油和艾片混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成軟膠囊。
5.按照權利要求3所述治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法，其特徵在於稱取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子，超臨界CO2萃取揮髮油，備用；取大豆油和蜂蠟適量，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述揮髮油和艾片混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成軟膠囊。
6.如權利要求1或2所述治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法，其特徵在於稱取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，用水蒸汽蒸餾或超臨界CO2提取揮髮油，備用；蒸餾後的水液濾過，另器收集，備用；提取揮髮油後的藥渣加水煎煮1～3次，每次0.5～2小時，合併煎液，濾過，與蒸餾後的水液合併，減壓濃縮至60℃相對密度1.30～1.35的稠膏，乾燥，粉碎，過100目以上篩，得浸膏粉，備用；取油性基質及助懸劑，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述提取揮髮油和艾片混合均勻，加入上述浸膏粉，混合均勻，製成軟膠囊。
7.按照權利要求6所述治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法，其特徵在於稱取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸餾提取8小時，取揮髮油，備用；蒸餾後的水液濾過，另器收集，備用；提取揮髮油後的藥渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，與蒸餾後的水液合併，在65～75℃下減壓濃縮至60℃相對密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下減壓乾燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉，備用；取大豆油和蜂蠟適量，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述提取揮髮油和艾片混合均勻，加入上述浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成軟膠囊。
8.按照權利要求6所述治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊的製備方法，其特徵在於稱取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，過120目篩，備用；取大果木姜子超臨界CO2萃取揮髮油，備用；提取揮髮油後的藥渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，在65～75℃下減壓濃縮至60℃相對密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下減壓乾燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉，備用；取大豆油和蜂蠟適量，加熱熔融，冷至室溫後，加入上述揮髮油和艾片混合均勻，加入上述浸膏粉，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓製成軟膠囊。
全文摘要
本發明公開了一種治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊及其製備方法，按照重量百分比計算，它由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加適量輔料製備成軟膠囊；本發明的藥品具有行氣止痛之功效，主要用於氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等症的治療；本發明將原產品心胃止痛膠囊改為軟膠囊製劑，提高了產品穩定性和產品療效，藥物含量準確，外形美觀，純度高，服用劑量小，生物利用度高，而且質量穩定，療效更優，安全性更好。
文檔編號A61P1/04GK101703573SQ20091031124
公開日2010年5月12日 申請日期2009年12月11日 優先權日2009年12月11日
發明者師紅毅 申請人:貴州民族藥業股份有限公司