促進人神經生長因子的苯酚衍生物的製作方法

2023-10-12 00:25:44 1

專利名稱：促進人神經生長因子的苯酚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及促進人神經生長因子的形成和分泌的新化合物。
在1954年，由Levi-MontaLeini等人報導了神經生長因子「NGF」的發現，NGF是維持神經系統的生長和功能所必須的營養和生長因子之一。近來認為，NGF能夠加速外周神經損傷的修復和中樞神經系統機能損傷的修復，特別是對於阿爾茨海默氏病和腦局部缺血。然而，NGF本身的施用是不理想的，因為它是具有分子量為13000單體形式和26000二聚物形式的高分子蛋白質，並且通常是涉及到安全的問題。
已知，基於兒茶酚的神經介質，例如腎上腺素或去甲腎上腺素和與兒茶酚相似的化合物都能夠促進NGF的形成。
本發明的目的是改進作為人神經生長因子的有效啟動子的藥物。特別是提供具有減少副作用，尤其是神經激發作用活性的藥物。本發明的另一目的包括提供用於治療外周神經損傷和治療神經系統機能損傷，特別是治療阿耳茨海默氏病和腦局部缺血的藥物組合物。
根據本發明，提供了通式為(Ⅰa)和(Ⅰb)的苯酚衍生物及其藥用可接受的鹽。
(其中，每一個R1是相同或不相同且代表氫原子或羥基保護基;每一個R2代表烷基、環烷基、與芳基縮合的環烷基、芳基、芳烷基或雜環基;和R3代表氫原子或R2基;或R2和R3一起與氮原子相連而代表環氨基;m代表1至6的整數;n代表1至3的整數，條件是，當n是2或3時，此時相鄰的兩個R1基團可在一起形成相連的羥基保護基;p代表0或1至3的整數;q代表0或1至3的整數;並且用虛線標記的鍵可為單鍵或雙鍵)。
根據本發明優選化合物的例子包括R1為下列基的化合物，即R1為氫原子，R1為(在化學反應中有效地作為保護基的)羥基保護基並且是相應於作為合成中間體式(Ⅰa)或(Ⅰb)的化合物，或R1為(服用時在體內可水解的)羥基保護基並且相應於前體藥物式(1a)或(1b)的化合物。
在化學反應中有效地作為保護基的羥基保護基R1的例子包括具有1至6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基;
脂族醯基，例如，烷基具有1至20個碳原子的烷羰基，如甲醯、乙醯、丙醯、丁醯、異丁醯、戊醯(pentanoyl)、新戊醯、戊醯(valeryl)、異戊醯、己醯、辛醯、月桂醯、棕櫚醯或硬脂醯基;
烷基具有1-6個碳原子並通常有1～3個氯或溴原子的滷代烷基羰基，例如，氯乙醯、二氯乙醯、三氯乙醯或三氟乙醯基;
烷氧基和烷基分別有1-6個碳原子的烷氧基烷基羰基，如甲氧乙醯基;
或烷基有1-6個碳原子的不飽和烷基羰基，例如(E)-2-甲基-2-丁烯醯基;
芳族醯基，例如芳羰基，如苯甲醯，α-萘甲醯、或β-萘甲醯基;
通常有1-3個氯或溴原子的滷代芳羰基，如2-溴苯甲醯或4-氯苯甲醯基;
烷基有1-6個碳原子的烷芳基羰基，例如，2，4，6-三甲基苯甲醯基或4-甲苯醯基;
烷氧基有1-6個碳原子的烷氧芳基羰基，如，4-甲氧苯醯基;
硝基芳羰基，如4-硝基苯甲醯或2-硝基苯甲醯基;
烷氧基具有1至6個碳原子的烷氧羰基芳羰基，例如2-(甲氧羰基)苯甲醯基;或芳基芳羰基，如4-苯基苯甲醯基，可取代的四氫吡喃基或四氫噻喃基，例如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基或4-甲氧基四氫噻喃-4-基;
可取代的四氫呋喃基或四氫噻吩基，例如四氫呋喃-2-基或四氫噻吩-2-基;
甲矽烷基，例如烷基具有1至6個碳原子的三烷基甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二叔丁基甲矽烷基或三異丙基甲矽烷基，或烷基具有1至6個碳原子和芳基具有6至10個碳原子的一或二烷基、二或一芳基的甲矽烷基、即有用1或2個烷基和相應的2或1個芳基取代的甲矽烷基，如二苯基甲基甲矽烷基、二苯基丁基甲矽烷基、二苯基異丙基甲矽烷基或苯基二異丙基甲矽烷基;
烷氧甲基，例如烷氧基具有1-6個碳原子的烷氧甲基，如甲氧甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基，丁氧甲基或叔丁氧甲基，每個烷氧基分別有1-6個碳原子的烷氧基烷氧甲基，例如2-甲氧基乙氧甲基，或烷氧基有1-6個碳原子並一般有1～3個氯或溴原子的滷代烷氧甲基，例如2，2，2-三氯乙氧甲基或二(2-氯乙氧基)甲基;
取代的乙基，例如烷氧基有1～6個碳原子的烷氧乙基，如1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-(異丙氧基)乙基，或通常有1～3個氯或溴原子的滷代乙基，例如2，2，2-三氯乙基;
芳烷基，例如用1～3個芳基取代的烷基，其中烷基有1-3個碳原子，且每個芳基可以用1～3個取代基(該取代基可相同或不同，且分別是C1～6烷基，C1～5烷氧基、硝基、滷素或氰基，或者是二個這樣的取代相連形成具有1至4個碳原子的亞烷基二氧基的取代基)任意取代，如苄基、苯乙基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘二苯甲基、9-蒽甲基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-溴代苄基、4-氰苄基、4-氰苄基二苯甲基、二(2-硝基苯基)甲基、或胡椒基;
烷氧羰基，例如烷氧基具有1至6個碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或異丁氧羰基，或烷氧基具有1至6個碳原子並且其用滷素或三(C1～6烷基)甲矽烷基取代的烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基或2-三甲基甲矽烷基乙氧基羰基;
烯氧基具有1至6個碳原子的烯氧基羰基，例如乙烯基氧基羰基或烯丙基氧基羰基;或芳基用1-2個低級烷氧基或硝基任意取代且烷基有1-3個碳原子的芳烷氧羰基，如苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基或4-硝基苄氧羰基。
在體內有效地作為易水解保護基的羥基保護基R1的實例包括上述的脂族醯基;
上述的芳族醯基;
醯基有1-6個碳原子並且烷氧基有1-6個碳原子的脂族醯氧基烷氧羰基，例如新戊醯氧基甲氧基羰基;
用可任意酯化的羧基取代的脂族醯基，典型的是用具有1至6個碳原子的烷基的羧基取代的脂族醯基，例如3-羧丙醯基、3-乙氧羰基丙醯基或4-羧基丁醯基;
用一個或多個具有1至6個碳原子的烷基任意取代的氨基甲醯基，例如氨基甲醯基、二甲基氨基甲醯基或二乙基氨基甲醯基;或可任意醯化的胺基酸醯基，如氨基乙醯、N-乙醯氨基乙醯、丙氨醯、N-乙醯丙氨醯、精氨醯或賴氨醯基。
當n為2或3時，此時兩個相鄰的R1基可一起形成相連的羥基保護基，該羥基保護基可以是在化學反應中有效地作為保護基的羥基保護基或在體內可水解的羥基保護基。
在化學反應中，有效地作為保護基的這類相連的羥基保護基的實例包括，含有1至6個碳原子的亞烷基(alkylene)，如亞甲基、甲基亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、3-甲基-1，3-亞丙基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基;含有1至6個碳原子的亞烷基(alkylidene)，如亞甲基、亞乙基或異亞丙基;烷基具有1-3個碳原子的芳亞烷基(aralkylidene)，如亞苄基，或烷氧基具有1-6個碳原子的烷氧基亞乙基，如甲氧基亞乙基或乙氧基亞乙基。
在體內有效地作為易於水解的保護基的這類相連的羥基保護基的實例包括，上述的亞烷基(alkylidene);芳基有6-10個碳原子，烷氧基有1-3個碳原子和亞烷基有1-6個碳原子的芳烷氧基亞烷基(aralkoxyalkylidene);或上述的芳亞烷基。
R2代表，例如具有1至18個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基或十八烷基;能與芳基任意縮合的並具有3至10個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環己基、降冰片基、金剛基或2-茚滿基;具有6至10個碳原子的芳基，如苯基或萘基;含有7至9個碳原子的芳烷基，如苄基、苯乙基或3-苯丙基;或含有1至3個氮、氧或硫原子的且可與一個或多個脂環、芳環或雜環任意縮合的5至7員的雜環基，例如呋喃基、噻吩基、苯並〔b〕噻吩基、四氫化苯並〔b〕噻吩基、吡咯基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基或嘌呤基。
當R2是芳基、芳烷基或雜環基時，存在於R2中的環可任意被取代，例如該環可用1至4個選自下述可能的取代基取代具有1至6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或己基;具有1至6個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基;羥基;滷素原子，如氟、氯、溴或碘原子;具有1至6個碳原子的滷代烷基，且典型的是具有1至3個氯或溴原子的滷代烷基，如三氟甲基或2，2，2-三氟乙基;在環的相鄰位置上被取代的亞烷基二氧基，如亞甲二氧基、亞乙二氧基或亞丙二氧基;硝基;氨基;二(C1-6烷基)氨基，如二甲氨基或二乙氨基;羧基;烷氧基具有1至6個碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或異丙氧羰基;甲氨醯基;具有1至6個碳原子的脂族醯基，如乙醯、丙氨甲醯或丁醯基;或芳族醯基，如苯甲醯、對氯苯甲醯、間氯苯甲醯或對甲氧苯甲醯基。
與氮原子相連的R2和R3相互連接可任意形成環氨基(該環氨基任意含有另外的環氮、環硫或環氧原子，且可用上述R2環類型的環取代基任意取代)，例如5或6員環氨基，如1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
式中R1和/或R2含有不對稱碳原子時，本發明的化合物可以以立體異構體的形式存在。本發明包括單一異構體和其任一混合物，該混合物包括外消旋混合物。
本發明的化合物可以以藥用可接受的非毒性鹽的形式存在。這類鹽的實例包括最好當酸性基團存在於該化合物時，包括具有鹼金屬或鹼土金屬的鹽，如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽;當鹼性基團存在於該化合物時，包括氫滷化物鹽，如氫氟化物、氫氯化物、氫溴化物或氫碘化物鹽，無機酸鹽，如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽;烷基磺酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或乙磺酸鹽，芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽，有機酸鹽，如富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽，馬來酸鹽等等，或胺基酸鹽，如穀氨酸鹽或天冬氨酸鹽。
本發明優選的化合物的實例包括，n為2的那些化合物，特別是2，3-二(R1O)的那些化合物，進一步優選的化合物包括那些為3，4-二(R1O)的化合物，其中R1為氫或乙醯基，R2為滷代苯基或雜環基，和R3為氫，另一類優選的化合物包括其中m為4或大於4的那些化合物。更一般地來說，本發明優選的化合物是沒有在EP 333522(於1989年9月20日公開，在日本優先權日後提出該申請)中披露的那些化合物。
優選的式(Ⅰ)化合物也包括如下的那些化合物，其中R1代表氫原子，或用於前體藥物的羥基保護基，如乙醯基、苯甲醯基、新戊醯氧基甲氧基羰基、3-羧基丙醯基或甘氨醯基;
R2代表環烷基，如金剛基;芳基，如用2或3個氯或溴原子取代的苯基;或雜環基，如用甲氧羰基取代的噻吩基或四氫化苯並〔b〕噻吩基;
R3代表氫原子;
m是2、3或4;
n是2或3;
p是0或1;和q是1、2或3。
本發明單一的優選化合物包括(a)3-(3，4-二乙醯氧基苯基)-N-(2，4，5-三氯苯基)丙醯胺，(b)3-(3，4-二乙醯氧基苯基)-N-(2，3-二氯苯基)丙醯胺，(c)3-(3，4-二乙醯氧基苯基)-N-(2，4-二氯苯基)丁醯胺，(d)N-(2，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-3-二甲基氨基甲醯氧基苯基)丙醯胺，
(e)N-(2，4-二氯苯基)-3-(3，4-二〔3-乙氧羰基丙醯氧基〕苯基)丙醯胺，(f)N-(2，4-二氯苯基)-3-(3-羧基丙醯氧基-4-羥苯基)丙醯胺，(g)N-(2，4-二氯苯基)-3-(3，4-二甘氨醯氧基苯基)丙醯胺，(h)N-(1-金剛基)-3-(2，3-二乙醯氧基苯基)丙醯胺，(i)N-(2，4-二氯苯基)-3-(3，4-二羥苯基)丙醯胺，(j)N-(2，4-二氯苯基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，(k)N-(3-喹啉基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，(l)N-(1-金剛基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，(m)N-(2，4-二氯苯基)-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，(o)N-(3-喹啉基)-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，(p)N-(1-金剛基)-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，(q)N-(1-金剛基)-3-(3，4-二甘氨醯氧基苯基)丙醯胺，
(r)N-(1-金剛基)-4-(3，4-二甘氨醯氧基苯基)丁醯胺，(s)N-(1-金剛基)-6，7-二甘氨醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，(t)N-(1-金剛基)-6，7-二甘氨醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，(u)N-(2，4-二氯苯基)-6，7-二甘氨醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，(v)N-(2，4-二氯苯基)-6，7-二甘氨醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，及其可形成藥物可接受的鹽(如含甘氨醯基化合物的酸加成鹽)，特別是鹽酸鹽。
通常，本發明的化合物在促進NGF形成和分泌方面顯示出活性，然而，它們是低毒的。因此，本發明的化合物可用於治療痴呆、腦局部缺血的損傷，並且更一般的是用於各種神經損傷。
本發明提供了包括一種或多種本發明的化合物的藥物組合物，以及藥物上可接受的載體。
適宜的服用方法的實例包括，以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿形式的口服方法，以及通過注射或栓劑的非經腸胃道的方法。使用該技術領域中通常已知的輔助劑，如一種或多種賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩定劑、矯味藥等，按照常規的方法可生產藥物製劑。所用劑量根據病人的症狀、年令和其它的因素而定，但對於成年人通常每天服用1至1000mg。其劑量一天可一次服用或分幾次服用。
本發明還提供了由已知化合物或可通過常規技術製備的化合物來製備本發明化合物的方法。該方法包括式(Ⅱa)或(Ⅱb)的醯基滷
與式(Ⅲ)的胺反應，
(其中R1'是羥基保護基，Y是滷原子，且R1、R2、R3、m、n、p和q定義同前)。並且，可任意脫去表示為R1'的羥基保護基。
醯基滷與胺的反應適合在鹼(典型的有機鹼，如吡啶、三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)存在下，於惰性溶劑(例如氯化烴、醚或烴，如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯)中進行。反應通常在溫度為-10°至50℃，最好為0°至30℃下進行。反應所需的時間取決於反應溫度及起始原料和溶劑的性質，但反應一般在1至3小時內完成。
反應完成後，可從反應混合物中回收所需的化合物，該回收是通過常規的方法，例如添加水不溶混的有機溶劑，並且在用水洗滌之後，通過蒸餾除去溶劑。在回收中所用溶劑的選擇是不受限制的，條件是，在某種程度上能夠溶解所需化合物。使用的優選溶劑的實例包括芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯;滷化烴，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如二乙醚、四氫呋喃、二惡烷或二甲氧基乙烷;醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或異戊醇;胺，如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或六甲基磷醯胺;和亞碸，如二甲亞碸。如果需要，該化合物可以通過常規的方法，如重結晶、再沉澱和/或色譜法進行提純。此外，回收可通過形成鹽來實現，該鹽可直接使用，或將其轉化回來成為游離化合物。
在此該方法給出的被保護的化合物是合成的中間體，脫保護作用的方法隨著保護基R1的性質而定，並且可使用本技術領域中已知的方法進行。下面給出某些脫保護作用的方法的實例。
式中羥基保護基是三烷基甲矽烷基時，它可通過用產生的氟化物陰離子，如氟化四丁基銨的化合物處理來脫除。在反應中使用的溶劑只要它對反應沒有不利影響是不受限制的，優選的溶劑包括醚，如四氫呋喃和二惡烷。反應所需的反應溫度和時間不是關鍵的，但反應通常於室溫下在10分鐘至18小時內完成。
式中羥基保護基是芳烷氧基羰基或芳烷基時，它可通過與還原劑接觸而脫除。脫保護作用是於室溫下，通過在催化劑，如炭上的鈀、鉑或阮內鎳的存在下的催化還原來進行的。該反應在溶劑存在下進行。用於反應的溶劑的一致性是不受限制的，條件是，它對反應沒有不利影響。優選溶劑的實例包括醇，如甲醇和乙醇;醚，如四氫呋喃或二惡烷;脂族酸，如乙酸;或這類有機溶劑和水的混合物。反應所需的反應溫度和時間隨原料化合物的性質和使用的還原劑而變化，但反應通常於0°至室溫下，在5分鐘至12小時內完成。另一種方法是這類的羥基保護基通過金屬鋰或鈉與液態氨或醇，如甲醇或乙醇在溫度為-78°至-20℃下進行反應來脫除。
式中羥基保護基是脂族醯基、芳族醯基或烷氧羰基時，可在溶劑存在下通過用鹼處理將其脫去。鹼的性質是不受限制的，條件是，它對其它部分的化合物沒有不利影響。優選的鹼實例包括金屬醇化物，如甲醇鈉;氨溶液;鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;以及濃氨溶液和甲醇的混合物。用於反應的溶劑是不受限制的。優選的溶劑的實例包括水;有機溶劑，包括醇，如甲醇、乙醇或正丙醇，或醚，如四氫呋喃或二惡烷;或水和有機溶劑的混合物。反應所需的反應溫度和時間隨原料和鹼的性質而變化，但沒有特殊的限制。為了防止副反應，反應通常在0°至150℃下進行1至10小時的時間。
式中羥基保護基是烷氧甲基、四氫吡喃、四氫呋喃或取代的乙基時，可在溶劑存在下通過用酸處理將其脫去。優選的酸的實例包括鹽酸、乙酸-硫酸、對甲苯磺酸或乙酸。用於反應的溶劑是不受限制的，條件是，對反應沒有不利影響。優選的溶劑的實例包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃或二惡烷;或者這類有機溶劑和水的混合物。反應所需的反應溫度和時間隨原料和酸的性質而變化，但反應一般在0°至50℃的溫度下進行10分鐘至18小時。
式中羥基保護基是烯氧羰基時，可在與式中保護基是脂族醯基、芳族醯基或烷氧羰基的那些羥基保護基相似的脫保護條件下，通過用鹼處理使其脫除。進一步來說，式中保護基是烯丙氧基羰基時，使用鈀和三苯膦或四羰基鎳相結合的脫保護作用的方法是很方便的，並將副反應減至最小程度。
下面的實施例說明了從已知的原料化合物或從使用與製備已知化合物相似的方法製備的原料化合物來製備本發明的化合物。此處引入Rf，它是通過矽膠MerckArt5715，厚度為0.25mm，用1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物展開的薄層色譜法得到的。參考實施例包括某些原料化合物的製備，還包括NGF啟動子活性的實施例，並給出了配方實施例。
參考實施例16，7-二甲氧基-2-甲氧基羰基-1-四氫萘酮2.78g(0.0135mol)的6，7-二甲氧基-1-四氫萘酮溶於100ml碳酸二甲酯中，並在氮氣流下，加入0.26g甲醇鈉，該混合物回流5小時。冷卻後，反應混合物用2N乙酸中和，接著用乙酸乙酯稀釋，該混合物依次用碳酸氫鈉水溶液和0.5N鹽酸洗滌。有機層在無水硫酸鈉上乾燥並通過蒸餾濃縮。其殘餘物通過矽膠柱色譜法提純，得到2.8g(0.0106mol，，74.5%)白色晶體的本標題化合物。
參考實施例26，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯將1g(0.038mol)參考實施例1中製備的化合物溶於50ml乙酸和30ml甲醇的混合物中，並在10%鈀/碳催化劑存在下進行氫化，在約170ml氫氣被吸收後，用過濾法除去催化劑，然後用蒸餾法濃縮濾液，得到0.91g(3.64mmol，96.3%)白色晶體的本標題化合物。
參考實施例36，7-二羥基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸將溶於30ml，47%的氫溴酸的0.9g參考實施例2中製備的化合物的溶液回流4小時。濃縮後，在冰冷卻下，殘餘物與水混合，攪拌至沉澱出晶體，該晶體用過濾法收集，得到0.7g(3.36mmol，98.8%)淺黃色晶體的本標題化合物。
參考實施例46，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸將一滴硫酸添加到溶於30ml乙酸酐的0.7g參考實施例3製備的化合物的溶液中，該混合物攪拌2小時。向其中加入30ml水，接著攪拌2小時。用乙醚稀釋反應混合物，並依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。該溶液用無水硫酸鎂乾燥後，用蒸餾法汽提除去溶劑。殘餘物與甲苯混合，並用共沸蒸餾法濃縮，得到0.96g(3.28mmol，97.8%)本標題化合物。
參考實施例51-羥基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯在45℃下，20分鐘內，將4g硼氫化鈉添加到溶於30ml甲醇中的1.9g(7.19mmol)參考實施例1製備的化合物的溶液中。攪拌40分鐘後，濃縮該混合物至約原有體積的二分之一併用乙酸乙酯稀釋。混合物依次用碳酸氫鈉水溶液、0.5N鹽酸和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，該溶液用無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾出溶劑，得到1.9g(7.14mmol，99.3%)本標題化合物。
參考實施例66，7-二甲氧基-3，4-二氫-2-萘甲酸甲酯在0℃下，依次將2.98ml三乙胺和0.78ml亞硫醯氯加入到溶於70ml二氯甲烷中的1.9g參考實施例5製備的化合物的溶液中，並使該混合物升至室溫，接著攪拌1小時。然後，在0℃下，向反應混合物中加水，用水和乙酸乙酯稀釋後，混合物用碳酸氫鈉水溶液、0.5N鹽酸和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並用蒸餾法除去溶劑，得到本標題化合物。
參考實施例76，7-二羥基-3，4-二氫-2-萘甲酸在氮氣氛中，於-78℃下，將30ml三溴化硼的1M二氯甲烷溶液滴加到溶於5ml二氯甲烷的參考實施例6製備的化合物的溶液中。使反應混合物升至室溫，接著攪拌3小時。冷卻後，將其注入冰水中，並攪拌1小時，接著用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。用活性炭處理該溶液後，用蒸餾法除去溶劑。殘餘物由矽膠柱色譜法提純，得到0.63g(3.06mmol，42.9%)白色晶體的本標題化合物。
參考實施例86，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲酸將一滴硫酸添加到溶於30ml乙酸酐中的0.7g參考實施例7製備的化合物的溶液中，並且該混合物攪拌2小時，接著加入30ml水。攪拌2小時後，反應混合物用乙醚稀釋，然後依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。該溶液經無水硫酸鎂乾燥後，通過蒸餾除去溶劑。殘餘物與甲苯混合，剩餘的乙酸用共沸蒸餾法除去，得到0.96g(3.28mmol，97.8%)本標題化合物。
實施例1N-(2，5-二氯苯基)-3，4-二乙醯氧基苯基丙醯胺2，5-二氯苯胺(1.62g，10mM)和吡啶(1ml)溶於20ml二氯甲烷中，在攪拌下，於冰冷的同時，將3，4-二乙醯氧基苯基丙醯氯(2.62g)加入到該混合物中，接著在相同溫度下攪拌15分鐘。在室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物用水稀釋，然後分離出有機層。水層用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合併的萃取液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用稀鹽酸洗滌。洗滌的萃取液經無水硫酸鈉乾燥後，蒸發出溶劑，得到3.2g本標題化合物，m.p.96-97℃。
實施例2-47用與實施例1相似的方法，合成如下列出的式(Ⅰc)化合物。
實施例m R2R3mp(℃)222-茚滿基H油狀，Rf0.38324-乙醯苯基H101-102424-甲氧基苯基H油狀，Rf0.30522-苯並咪唑基H127-128622-(1，3-噻唑基)H140-141722-吡啶基H114-116822-(1，3，4-噻二唑基)H175-177923-吡啶基H147-1481022-(4-甲基-1，3-噻唑基)H145-1471124-苯甲醯基苯基H113-1141222-(2-氯苯甲醯基)-4-氯苯基H油狀，Rf0.551322，4，5-三氯苯基H120-1211423，5-二氯苯基H129-1311523，4，5-三氯苯基H112-1141623，4-二氯苯基H69-731722，4-二氯苯基H139-1401822，3-二氯苯基H113-1141922-氯苯基H95-96202內降冰片基H57-60212外降冰片基H102-105
2222-金剛基H115-1162322-(3-甲氧基羰基-4，5-二甲基噻吩基)H90-952422-(3，5-二乙氧基羰基-4-甲基噻吩基)H100-1012521-金剛基H105-1062626-喹啉基H53-542722，5-二甲氧基羰基苯基H123-1242822-氨基-4-氯苯基H101-1032922，5-二氟苯基H70-713022，5-二溴苯基H98-1003123-喹啉基H107-1093224-氯苯基H107-1083323-氯苯基H90-923422，4，6-三氯苯基H158-159352苯基苯基100-1013612，4-二氯苯基H119-1203712-金剛基H153-1543812-(3-甲氧基羰基-四氫苯並〔b〕噻吩基)H112-1133922-(3，4-二羥苯基)乙基H玻璃態，Rf0.314022，3-二氯甲苯基H106-1074124-己基苯基H78-79
422十七烷基H79-804312-(3-甲氧基羰基-4，5-二甲基噻吩基)H179-1814433-喹啉基H122-1234532，4-二氯苯基H102-1034631-金剛烷基H玻璃態，Rf0.534732-(3-甲氧基羰基-四氫苯並〔b〕噻吩基)H玻璃態，Rf0.53實施例48-66用與實施例1相似的方法，合成如下列出的式(Ⅰd)化合物。在實施例54和56中，取代基(R1O)n包括4-羥基，並且表明該基在3位上。對於其它的各個實施例，每個取代基R1O是相同的。
實施例 (R1O)n R2mp(℃)483，4-亞甲氧基2-(3-甲氧羰基-四氫苯並〔b〕噻吩基)95-96493，4-亞甲氧基2-茚滿基120-121503，4-亞甲氧基4-乙醯苯基147-148513，4-二苯甲醯氧2，4-二氯苯基154-155基523，4-二丙醯氧基2，4-二氯苯基113-114533，4-二己醯氧基2，4-二氯苯基102-103543-二甲基氨基甲醯2，4-二氯苯基69-70氧基，4-羥基553，4-二(3-乙2，4-二氯苯基89-90氧基羰基丙醯氧基)563-(3-羧基丙醯2，4-二氯苯基199-200氧基，4-羥基)572，3-二乙醯氧基2，4-二氯苯基128-129582，3-二乙醯氧基2-(3-甲氧羰基137-138四氫苯並〔b〕噻吩基592，3-二乙醯氧基1-金剛基122-123603，5-二乙醯氧基1-金剛基油狀，Rf0.47613，5-二乙醯氧基2-(3-甲氧羰基65-67四氫苯並〔b〕噻吩基)
623，5-二乙醯氧基2，4-二氯苯基150-151633，4，5-三乙醯2，4-二氯苯基139-140氧基643，4，5-三乙醯2-(3-甲氧羰基72-73氧基四氫苯並〔b〕噻吩基)653，4，5-三乙醯1-金剛基137-138氧基實施例66N-(2，5-二氯苯基)-3，4-二羥苯基丙醯胺實施例1中製備的醯胺(1.0g)懸浮於20ml甲醇中，並向該懸浮液中加入10mg金屬鈉，接著攪拌2小時，直到懸浮液變成透明為止。反應混合物用200ml水稀釋，然後用稀鹽酸酸化。過濾收集得到的淺黃色沉澱物，並用乙醇重結晶，得到0.5g本標題化合物，m.p.130-131℃。
實施例67-83用與實施1相似的方法，合成如下列出的式(Ⅰe)化合物。
實施例 R2R3mp(℃)672-(3-甲氧羰基四氫苯H168-170並〔b〕噻吩基)682-茚滿基H162-163694-乙醯苯基H148-149704-甲氧苯基H玻璃態Rf0.60712-噻唑基H192-195722-吡啶基H193-195732-(1，3，4-噻二唑H195-197基)743-吡啶基H243-244752-(4-甲基-1，3-H172-174噻唑基)764-苯甲醯苯基H＞300772-(2-氯苯甲醯基)-H118-1204-氯苯基782，4，5-三氯苯基H165-166793，5-二氯苯基H140-141803，4，5-三氯苯基H149-151813，4-二氯苯基H151-153822，4-二氯苯基H138-139831-金剛基H211-212實施例84-86使用與實施例1相似的方法，合成如下列出的式(Ⅰc)化合物。
實施例 m R2R3mp(℃)8442，4-二氯苯基H116-1178541-金剛基H油狀，Rf0.268642-(3-甲氧羰基H油狀，Rf0.66四氫苯並噻吩基)實施例87在室溫下，將溶於30ml四氫呋喃中的1.63g(6mM)實施例66的羥基化合物、1.75g(10mM)叔丁氧基甘氨酸和2.06g(10mM)二環己基碳二亞胺的混合物攪拌3小時。攪拌結束時，在減壓下蒸出溶劑。殘餘物經矽膠色譜並用1∶1(體積)的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到叔丁氧基甘氨酸酯羥基化合物，將該全部產物溶於10ml二惡烷中。在冰冷卻同時，向該溶液中加入20ml4N二惡烷/HCl，然後將該溶液在冰冷卻的同時靜置1小時，減壓蒸出溶劑，其殘餘物依次用乙醚和四氫呋喃充分洗滌，得到2.1g本標題化合物，m.p.＞220℃。
實施例88-90用與實施例87相似的方法，合成如下列出的式(Ⅰf)化合物。
實施例 m R2mp(℃)8832，4-二氯苯基196-1978921-金剛基162-1649031-金剛基198實施例91N-(2，4-二氯苯基-6、7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺將一滴二甲基甲醯胺添加到溶於6ml二氯甲烷的0.17g(0.58mmol)參考實施例4製備的化合物的溶液中，並使混合物冷至0℃。加入0.4g草醯氯後，將混合物的溫度升至室溫，並且該混合物攪拌2小時。然後，通過蒸餾至溶劑完全除去。其殘餘物溶於6ml二氯甲烷中，並向該溶液中加入0.113g(0.7mmol)2，4-二氯苯胺和0.071mg(0.7mmol)三乙胺。攪拌3小時後，混合物用乙酸乙酯稀釋，並依次用水、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並用蒸餾法汽提出溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜提純，得到0.201g(0.461mmol，79.2%)本標題化合物，m.p.166-168℃。
實施例92N-(3-喹啉基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺將一滴二甲基甲醯胺添加到溶於6ml二氯甲烷的0.17g(0.58mmol)參考實施例4製備的化合物的溶液中，並且該混合物冷卻至0℃。加入0.4g草醯氯後，將混合物的溫度升至室溫，接著攪拌2小時。反應混合物完全與溶劑分離至幹。其殘餘物溶於6ml二氯甲烷中，並向該溶液中加入0.084g(0.58mmol)3-氨基喹啉和0.088mg(0.82mmol)三乙胺。該混合物攪拌3小時後，將其用乙酸乙酯稀釋，並依次用水、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，用蒸餾法除去溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜提純，得到0.207g(0.495mmol，84.1%)本標題化合物，m.p.194-196℃。
實施例93N-(1-金剛基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺將一滴二甲基甲醯胺添加到溶於6ml二氯甲烷的0.13g(0.45mmol)參考實施例4製備的化合物的溶液中，並將該混合物冷卻至0℃。加入0.4g草醯氯後，將其溫度升至室溫，接著攪拌2小時。反應混合物完全與溶劑分離至幹。其殘餘物溶於6ml二氯甲烷中，並向該溶液中加入0.067g(0.58mmol)1-金剛胺和0.068mg(0.67mmol)三乙胺。混合物攪拌3小時後，將其用乙酸乙酯稀釋，並依次用水、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並用蒸餾法除去溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜提純，得到0.114g(0.268mmol，60.3%)本標題化合物，m.p.234-235℃。
實施例94N-(2，4-二氯苯基-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺將一滴二甲基甲醯胺添加到溶於5ml二氯甲烷的0.075g(0.26mmol)參考實施例8製備的化合物的溶液中，並將該混合物冷卻至0℃，加入0.3g草醯氯後，將溫度升至室溫，接著攪拌2小時。反應混合物與溶劑完全分離至幹。其殘餘物溶於5ml二氯甲烷中，並向該溶液中加入0.050g(0.31mmol)2，4-二氯苯胺和0.039mg(0.39mmol)三乙胺。混合物攪拌3小時後，將其用乙酸乙酯稀釋，並依次用水、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，用蒸餾法除去溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜提純，得到0.100g(0.23mmol，89.4%)本標題化合物，m.p.180-182℃。
實施例95N-(3-喹啉基)-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺將一滴二甲基甲醯胺添加到溶於5ml二氯甲烷的參考實施例8製備的0.082g(0.28mmol)化合物的溶液中，並將混合物冷卻至0℃。加入0.3g草醯氯後，將溫度升至室溫，接著攪拌2小時。反應混合物與溶劑完全分離至幹。其殘餘物溶於5ml二氯甲烷中，並向該溶液中加入0.049g(0.34mmol)3-氨基喹啉和0.043mg(0.42mmol)三乙胺。混合物攪拌3小時後，將其用乙酸乙酯稀釋，並依次用水、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並用蒸餾法除去溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜法提純，得到0.096g(0.231mmol，81.6%)本標題化合物，m.p.214-216℃。
實施例96N-(1-金剛基)-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺將一滴二甲基甲醯胺添加到溶於5ml二氯甲烷的參考實施例8製備的0.072g(0.25mmol)化合物的溶液中，並將該混合物冷卻至0℃。加入0.3g草醯氯後，將溫度升至室溫，接著攪拌2小時。反應混合物與溶劑完全分離至幹。其殘餘物溶於5ml二氯甲烷中，並向該溶液中加入0.045g(0.30mmol)1-金剛胺和0.038mg(0.37mmol)三乙胺。混合物攪拌3小時後，將其用乙酸乙酯稀釋，並依次用水、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，用蒸餾法除去溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜提純，得到0.082g(0.194mmol，78.4%)本標題化合物，m.p.224-226℃。
NGF啟動子活性的實施例Furukawa等人報導了來自小鼠結締組織的成纖維細胞的細胞系的L-M細胞能夠形成和分泌大量的NGF，並報導兒茶酚胺能加速NGF的形成和分泌(J.Biol.Chem.，261，6039-6047，1986)。下面按照上述的Furkawa論文所述的實驗方法，，但使用本發明化合物和識別NGF啟動子腎上腺素、異丙腎上腺素、左旋多巴和咖啡酸，測量NGF的形成和分泌。使用本發明的試驗化合物為10γ/ml，而使用已知化合物為20γ/ml。
使用含0.5%蛋白腖的培養基199用於培養L-M細胞〔對於培養基199，見，例如，Morgan等人，Proc.Soc.Exp.Biol，Med.，73，1(1950)或Morgan等人，J.Natl.Cancer Inst.，16，557(1955)〕。將約5×104L-M細胞放入具有24個穴的培養平板的每一個穴中，並用CO2恆溫箱(37℃，5%CO2)培養直至匯合為止。移除培養基後，培養細胞用含有0.5%牛血清蛋白(部分V，Sigma)的199培養基洗滌一次。向含有0.5%牛血清蛋白的199培養基中加入試驗化合物達到所規定的濃度，並用0.5ml L-M細胞處理。在CO2恆溫箱中的L-M細胞培養24小時後，取出該培養基，並測定NGF含量。
NGF使用酶免疫測定法(Korshing和Thoenen，ProcNatl.Acad.Sci.USA，80，3513-3516，1983)來測定。抗小鼠β-NGF抗體(0.3μg/ml，PH9.6;BoehringerMannheim)的溶液(每個75μl)吸移到具有96個穴的聚苯乙烯基片的每個穴中，在室溫下將基片放置1小時後，通過用洗滌溶液洗滌三次將抗體除去。將標準β-NGF(WakoPureChemicalIndustriesLtd)的溶液(50μl)或每種試驗化合物的回收培養基50μl吸移到每個穴中。平板在室溫下放置6-8小時後，除去標準的β-NGF或試驗溶液，並將每個穴洗滌三次。用β-半乳糖苷酶標記的β-NGF單克隆抗體(100mu/ml，PH7.0;BoehringerMannheim)的溶液(50μl)被吸移到每個穴中。在4℃下將平板放置15-18小時後，除去標記抗體的酶，並且將穴洗滌三次，接著把氯酚紅-β-D吡喃半乳糖苷(1mg/ml，PH7.3;BoehringerMannheim)的溶液吸移到每個穴中，使顏色展開(在室溫下，2-3小時)，然後，在570nm下，測定吸光率，由標準曲線計算NGF的數量，其結果用相對值(%)表示，該相對值是相對於不是通過用試驗化合物處理的細胞形成和分泌的NGF的數量。數值(對照%)是用對照(沒有添加試驗化合物)的三個穴中的平均值表示的。
已知化合物對照%腎上腺素140±24異丙腎上腺素168±22左旋多巴117±7咖啡酸123±14
實施例化合物對照%120111325135111423915326162541850823319254173038131292332834027945617469394726551251523095320155206562165836159671
6420167201764047848879377825718485785471862258830089266904679157593941944599534196558可以看出，本發明的化合物在促進NGF的形成和分泌的過程中顯示了極好的活性。
配方實施例1膠囊N-(1-金剛基)-3，4-二乙醯氧基苯基丁醯胺(實施例46的化合物)25.0mg乳糖153.6mg玉米澱粉100.0mg硬脂酸鎂1.4mg總計280.0mg混合配方中的粉料成分，通過60目篩子，將所得的280mg粉料為一份包裝成為3號膠囊。
配方實施例2膠囊用如下成分，採用與配方實施例1相似的方法得到。
N-(1-金剛基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺(實施例93的化合物)25.0mg乳糖153.6mg玉米澱粉100.0mg硬脂酸鎂1.4mg總計280.0mg
權利要求
1.製備如下通式(Ia)或(Ib)的苯酚衍生物或其藥物可接受的鹽的方法
(其中，每個R1是相同或不相同，且選自氫原子或羥基保護基；每個R2選自烷基、環烷基、與芳基縮合的環烷基、芳基、芳烷基或雜環基；並且R3選自氫原子或R2基；或R2和R3一起與氮原子相連而代表環氨基；m代表1至6的整數；n代表1至3的整數，條件是，當n是2或3時，相鄰的兩個R1基團可在一起形成相連的羥基保護基；P代表0或1至3的整數，q代表0或1至3的整數；且用虛線標記的鍵可為單鍵或雙鍵)。該方法包括式(Ⅱa)或(Ⅱb)的醯基滷
與式(Ⅲ)的胺反應
(其中Y是滷原子，每個R1′是相同或不同且為羥基保護基，R2、R3、m、n、p、q和用虛線標記的鍵定義如上)，任意使該化合物成鹽，並且可任意脫去由R1′表示的羥基保護基。
2.按照權利要求1的方法，其中R1選自由氫原子和對於前體藥物的羥基保護基組成的該類基。
3.按照權利要求2的方法，其中R1選自由具有1至20個碳原子的脂族醯基、芳羰基、具有1至6個碳原子的醯基和具有1至6個碳原子的烷氧基的醯氧基烷氧羰基，用羧基取代的脂族醯基或胺基酸醯基組成的該類基。
4.按照任一前述權利要求的方法，其中R2選自由環烷基、用2個或3個氯原子或溴原子取代的芳基或用甲氧羰基取代的雜環基組成的該類基。
5.按照任一前述權利要求的方法，其中R3代表氫原子。
6.按照任一前述權利要求的方法，其中m為2、3或4。
7.按照任一前述權利要求的方法，其中n是2或3。
8.按照任一前述權利要求的方法，其中p為0或1。
9.按照任一前述權利要求的方法，其中q為1、2或3。
10.按照權利要求1的方法，其中產物選自如下化合物3-(3，4-二乙醯氧基苯基)-N-(2，4，5-三氯苯基)丙醯胺，3-(3，4-二乙醯氧基苯基)-N-(2，3-二氯苯基)丙醯胺，3-(3，4-二乙醯氧基苯基)-N-(2，4-二氯苯基)丁醯胺，N-(2，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-3-二甲基氨基甲醯氧基苯基)丙醯胺N-(2，4-二氯苯基)-3-(3，4-二〔3-乙氧羰基丙醯氧基〕苯基)丙醯胺，N-(2，4-二氯苯基)-3-(3-羧基丙醯氧基-4-羥苯基)丙醯胺，N-(2，4-二氯苯基)-3-(3，4-二甘氨醯氧基苯基)丙醯胺，N-(1-金剛基)-3-(2，3-二乙醯氧基苯基)丙醯胺，N-(2，4-二氯苯基)-3-(3，4-二羥苯基)丙醯胺，N-(2，4-二氯苯基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，N-(3-喹啉基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，N-(1-金剛基)-6，7-二乙醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，N-(2，4-二氯苯基)-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，N-(3-喹啉基)-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，N-(1-金剛基)-6，7-二乙醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，N-(1-金剛基)-3-(3，4-二甘氨醯氧基苯基)丙醯胺，N-(1-金剛基)-4-(3，4-二甘氨醯氧基苯基)丁醯胺，N-(1-金剛基)-6，7-二甘氨醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，N-(1-金剛基)-6，7-二甘氨醯氧基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺，N-(2，4-二氯苯基)-6，7-二甘氨醯氧基-3，4-二氫-2-萘甲醯胺，或N-(2，4-二氯苯基)-6，7-二甘氨醯氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲醯胺。
11.按照任一前述權利要求的方法，其中進行任意成鹽步驟。
12.按照權利要求1的方法，其中進行任意脫去保護基R1的步驟。
13.使用正如權利要求1定義的式(Ⅰa)或式(Ⅰb)化合物或其鹽，通過與藥物上可接受的載體混合製備藥物組合物。
全文摘要
用於促進神經生長因子形成的苯酚衍生物具有通式(Ia)或(Ib)其中，每個R
文檔編號C07D333/38GK1048030SQ9010324
公開日1990年12月26日 申請日期1990年5月23日 優先權日1989年5月23日
發明者成戶俊二, 營野裕一, 松田啟一, 杉本雅彥 申請人:三共株式會社