一種大蒜油的有效部位及其在製備多種藥物上的應用的製作方法
2024-04-06 21:03:05 1
專利名稱：一種大蒜油的有效部位及其在製備多種藥物上的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及中藥有效部位及其用途。
背景技術：
大蒜油是由大蒜(百合科Allium.Sativum L.植物的地下鱗莖)經粉碎、發酵後，加水蒸餾而得的一種揮髮油，大蒜油經氣相色譜分析含有30多種成分，多為烯丙基硫化物，其中含量高的為二烯丙基三硫化物，英文縮寫為DATS，(分子式C6H10S3、分子量168、化學式H2C＝CH-CH2-S-S-S-CH2-CH＝CH2)，它在大蒜油中佔40-65％，現已能人工合成，命名為大蒜素。其他還含有二烯丙基二硫化物DADS，甲基烯丙基三硫化物MATS等。國內外大量研究表明，大蒜素及大蒜油有多種生物活性，對多種致病菌有抗菌作用，對黴菌類真菌也有明顯的抑制作用。實驗與臨床證明對巨細胞病毒有明顯抑制作用，在體外對多種癌細胞呈現明顯抑制作用，如胃癌BGC-823，卵巢癌H8910、OVCA-3細胞株，鼻咽癌CSN3、CSN7細胞株，人白血病細胞株6T-CEM等，大蒜油及大蒜素還有抗血小板凝聚、提高溶纖酶活性，抗血栓，減少冠狀動脈粥樣硬化，降血脂，降血壓等作用。大蒜素是大蒜油中的主要活性成分。二十一世紀七十年代我國曾將合成大蒜素注射液、大蒜油注射液(臨床製劑)綜合用於臨床治療鼻咽癌患者及未分化小細胞肺癌及胃腺癌患者，取得了一定的治療效果。在臨床上曾對白血病患者骨髓移植感染巨細胞病毒的病人，使用合成大蒜素注射液取得了明顯效果。也曾用大蒜素注射液治療栓塞性腦梗塞取得了較好的效果。在心血管疾病的防治上，主要用大蒜油膠丸作為保健品用於降血脂、降血壓，預防心腦血管疾病的發生。我國在七十年代已批准合成大蒜素注射液用於抗菌消炎、抗真菌、黴菌感染，在肺炎，腦炎，上呼吸道感染及泌尿系統感染的治療上取得了一定的療效。近十年來也有大蒜素的口服製劑(膠丸，膠囊)作為抗菌新藥投放市場，但隨著臨床上的使用及實驗研究發現大蒜素及大蒜油的穩定性較差，大蒜油在室溫下放置三個月，瓶壁出現棕色沉澱。特別是大蒜素注射液，即使在冰箱放置，其主要成分含量快速下降，甚至消失。因此現有的大蒜素注射液因穩定性問題已不宜在臨床中繼續使用。現在已有專利(200410014731.8)和專利(200510046401.1)採用製劑的新技術，新劑型來解決大蒜油及大蒜素的穩定性及刺激性問題，取得了一定的進展。但是僅考察了樣品在室溫下儲存半年的穩定性，未表明樣品在室溫下儲存一年半的穩定性並且未說明考察穩定性的含量測定方法。(現有的氣相色譜含量測定方法不能確切真實反映大蒜素的含量變化)目前腫瘤、心腦血管疾病以及細菌、真菌、病毒感染疾病仍是當前威脅人類身體健康的三大疾病，死亡率高。尋找新的抗腫瘤藥物、防治心腦血管疾病藥物及抗菌抗病毒的藥物仍是廣大醫藥研究人員的主要任務。目前臨床上應用的藥物多是合成品，毒副作用大，給患者帶來很大的痛苦。從天然的植物中尋找高效、低毒、穩定、質量可控的抗腫瘤、抗血栓，抗菌抗病毒的藥物仍是患者及臨床醫務人員所迫切需要的。
大蒜油功效廣泛，副作用小，仍是當今國內外研究的熱點，但由於它的穩定性差，刺激性較大，目前還未見有抗菌抗病毒、抗腫瘤及治療心血管疾病的有關大蒜油的新藥。本發明是改變大蒜油原有的化學組成，在質和量上與大蒜油有明顯不同，並以此來提高藥物的穩定性減少毒副作用，這是與現有技術(改進大蒜素或大蒜油注射劑的工藝)完全不同的技術領域。
發明內容
本發明的第一目的在於提供一種不含大蒜素的、具有生物活性的、較穩定的、毒副作用較小的，一種從大蒜油中分離提取的有效部位。
本發明的第二個目的在於探討這一有效部位抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗血栓的生物活性。
本發明的第三個目的在於將該有效部位在製備抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗血栓的藥物上的應用。
本發明的三個目的是通過以下的技術方案來實施的1.本發明所提供的有效部位是一個組合物，其中二烯丙基二硫化物DADS(分子式C6H10S2、分子量146、化學式H2C＝CH-CH2-S-S-CH2-CH＝CH2)及甲基烯丙基三硫化物MATS(分子式C4H8S3、分子量152、化學式CH3-S-S-S-CH2-CH＝CH2)為主成分，在組合物中DADS的含量在30％-90％，DADS與MATS的含量在50％-95％。此外還含有甲基烯丙基二硫化物(MADS)，二烯丙基一硫化物(DAS)等。且不含二烯丙基三硫化物(DATS)即大蒜素。
2.藥效學試驗我們重點研究了本有效部位抗腫瘤作用、抗菌抗病毒作用及抗血栓作用。
①抗腫瘤作用(1)腫瘤細胞培養的抑瘤試驗(體外試驗)，結果表明有效部位對多種腫瘤細胞有抑制生長的作用(如人白血病細胞HL-60、人胃癌MGC-803結腸癌HCT-15、肺癌A549、皮膚癌SKML-2)。
(2)小鼠移植性腫瘤的抑制試驗(體內試驗)，結果表明有效部位的給藥劑量在45mg/Kg時，對S180腹水瘤的荷瘤小鼠的生命延長率大於75％，當給藥劑量在9mg/Kg時，對淋巴細胞白血病P388瘤株荷瘤小鼠的生命延長率大於75％。
②抗菌作用體外抑菌試驗表明對金葡球菌、綠膿桿菌、弗氏痢疾桿菌、白色念珠球菌、隱球菌的抑菌濃度小於15ug/ml，對大腸桿菌、傷寒桿菌的抑菌濃度小於250ug/ml，此外對腦炎雙球菌、結核桿菌及肺炎雙球菌均有明顯的抑菌作用。
③抗病毒作用主要表現在對愛滋病毒HIV-1及對皰疹病毒SHV-1、SHV-2的抑制作用。
(1)體外對愛滋病毒HIV-1的抑制作用採用MTT法觀察淋巴細胞株MT4感染愛滋病病毒HIV-1後，對細胞內的HIV-1病毒複製的抑制作用，結果表明有效部位半數抑制濃度IC50＝5.53ug/ml，其對細胞的半數中毒量TC50＝45.69ug/ml，治療指數TC50/IC50＝8.3。
(2)體外對皰疹病毒SHV-1、SHV-2以及腺病毒3、7型(ADA3、ADA7)科薩奇病毒B5、B6型Coxsackie B5、B6)的抑制作用採用CPE法測定對病毒所致Hep-2細胞病變的抑制作用，結果表明有效部位對皰疹病毒半數抑制濃度IC50＝11.2ug/ml，其對細胞的半數中毒量TC50＝89ug/ml，治療指數TC50/IC50＝8，對腺病毒及科薩氏病毒的治療指數在8-19。
④抗血栓作用通過體內體外試驗表明，此有效部位可提高血漿中纖溶酶的活性，使纖維蛋白原溶解性增大，進而使血漿中纖維蛋白原降低；並且可抑制由ADP、腎上腺素、膠原等誘導的血小板聚集與粘附，還可將已聚集的血小板解聚。因此可有效減少血管中脂質的沉積，對血栓栓塞性的疾病有很好的防治作用。
3.有效部位的穩定性試驗表明有效部位製成的注射劑在加速試驗40℃三個月貯存後，經高壓液相色譜法檢測，DADS含量其變化在20％以內，在冰箱中存放兩年多，DADS峰圖無明顯變化。而大蒜素注射液在冰箱中貯存半年，DATS峰圖完全消失，因此說明本有效部位的主成分DADS比DATS(大蒜素)穩定性明顯提高。
4.有效部位的急性毒性試驗有效部位製成的注射液經小鼠一次性尾靜脈給藥其LD50為125mg/Kg，大蒜油的LD50為78mg/Kg，大蒜素的LD50為70mg/Kg。
5.有效部位以及含有效部位的複方均可製成臨床可用的一切製劑，如口服固體製劑(胃溶型、腸溶型的軟膠囊及硬膠囊劑、滴丸劑、顆粒衝劑、膜劑等)；液體製劑(口服液、糖漿、水溶性注射劑、油溶性注射劑、脂肪乳靜脈注射劑、自乳化釋藥系統的微乳靜脈注射劑等)、外用洗劑、外用軟膏劑、吸入劑、栓劑等。
6.有效部位的各種製劑可以廣泛用於臨床治療腫瘤(特別是淋巴癌、白血病、胃腺癌及未分化小細胞肺癌患者)、也可用於各種致病菌感染(特別是耐藥性的肺結核病患者)以及病毒感染(特別是愛滋病病毒與皰疹病毒感染者)和栓塞性心腦血管患者。
具體實施例方式為了簡要說明本有效部位在製備多種藥物上的應用，特將有效部位簡稱為蒜油精。
實施例1組方蒜油精 0.3％-5％食用油(豆油或玉米油)95％-99％抗氧化劑適量芳香除臭劑 適量製法按製劑的常規方式製成胃溶型軟膠囊(膠丸)或腸溶型膠囊。
用途用於治療呼吸道、胃腸道、泌尿系統的細菌或真菌感染以及愛滋病毒或皰疹病毒感染，和降血脂、抗血栓及減少冠狀動脈粥樣硬化等。
實施例2組方蒜油精0.5％-1.5％環糊精5％-30％固體填充劑適量製法將蒜油精用超聲波法或攪拌法製成環糊精包合物，然後用固體填充劑適量混合裝入硬膠囊中即成。
用途用於治療呼吸道、胃腸道、泌尿系統的細菌或真菌感染以及愛滋病毒或皰疹病毒感染，和降血脂、抗血栓及減少冠狀動脈粥樣硬化等。
實施例3組方蒜油精0.1％-2％乳化劑0.25％-10％助乳化劑 20％-90％抗氧化劑 適量調味劑適量芳香除臭劑適量蒸餾水加至100ml製法將以上組分混合分裝於玻璃瓶中即成口服液。
用法臨用時將口服液稀釋後再服用。
用途用於治療呼吸道、胃腸道、泌尿系統的細菌或真菌感染以及愛滋病毒或皰疹病毒感染，和降血脂、抗血栓及減少冠狀動脈粥樣硬化等。
實施例4組方蒜油精 0.1％-2％乳化劑 0.25％-10％助乳化劑20％-90％抗氧化劑適量注射用水0-85％製法先將蒜油精與乳化劑、助乳化劑、抗氧化劑均勻混合，製成100ml澄明液，經0.21um除菌漏鬥過濾、灌封，即得微乳靜脈注射液。
用法臨用時用0.9％的氯化鈉注射液500ml稀釋做靜脈點滴。
用途用於抗腫瘤藥、抗菌抗病毒藥及栓塞性腦梗塞病人的抗血栓藥等。
權利要求
1.大蒜油的一個有效部位是一個組合物。其特徵在於是以二烯丙基二硫化物(DADS)及甲基烯丙基三硫化物(MATS)為主成分，且不含二烯丙基三硫化物(DATS)即大蒜素，它具有抗腫瘤、抗菌抗病毒、抗血栓等多種活性，在製備抗腫瘤、抗菌抗病毒、抗血栓的藥物上有著廣泛的用途。
2.按權利要求1所述的組合物中二烯丙基二硫化物的含量在30％-90％。
3.按權利要求1所述的組合物中二烯丙基二硫化物與甲基烯丙基三硫化物的總含量在50％-95％。
4.按權利要求1所述的組合物中不含二烯丙基三硫化物(DATS)即大蒜素
5.按權利要求1所述的組合物在體內對小鼠S180腹水瘤及DBA小鼠淋巴細胞白血病P388瘤株的移植性腫瘤有明顯的抑制作用，其生命延長率在75％以上。
6.按權利要求1所述的組合物體外對金葡球菌、綠膿桿菌、弗氏痢疾桿菌、白色念珠球菌、隱球菌的抑菌濃度小於15ug/ml，對大腸桿菌、傷寒桿菌的抑菌濃度小於250ug/ml，此外對腦炎雙球菌、結核桿菌及肺炎雙球菌均有明顯的抑菌作用。
7.按權利要求1所述的組合物在體外對多種病毒如愛滋病毒(HIV-1)，皰疹病毒1、2型(HSV-1，HSV-2)，腺病毒3、7型(ADA3，ADA7)，科薩奇病毒B5，B6型(Coxsackie B5，B6)有抑制作用，其治療指數在8-19。
8.按權利要求1所述的組合物在體內外能提高血漿中纖溶酶的活性，使纖維蛋白原溶解性增大，降低血漿中纖維蛋白原；並且能抑制體內的血小板聚集與粘附，還可將已聚集的血小板解聚，有明顯的抗血栓作用。
9.按權利要求1所述的組合物可以製成任何製劑，包括在臨床上可用的固體製劑，液體製劑，注射劑，外用製劑等。
10.按權利要求9所述的組合物製成的各種製劑，在臨床上可以用於抗腫瘤(特別是在白血病、胃腺癌、未分化小細胞肺癌及淋巴癌上)；也可用於抗細菌、真菌(特別是在耐藥性的致病菌上)及抗病毒，特別是在抗愛滋病毒HIV-1及抗皰疹病毒HSV-1，HSV-2上，以及抗血栓特別是栓塞性心腦血管疾病上。
全文摘要
本發明涉及一種中藥的有效部位及其用途。該有效部位是一個組合物，在組合物中二烯丙基二硫化物(DADS)與甲基烯丙基三硫化物(MATS)為主成分，且不含二烯丙基三硫化物(DATS)即大蒜素。該有效部位在質和量上與大蒜油有明顯不同，它是從大蒜油中分離提取而來。該有效部位在體外具有抗菌，抗病毒(特別是在抗愛滋病病毒，抗皰疹病毒)的作用，及抗腫瘤(特別是在抗白血病上)的作用，以及抗血栓的作用。與大蒜素比較具有穩定性較好、毒副作用較小的特點。該有效部位可以用來製備抗菌、抗病毒、抗腫瘤及抗血栓的多種藥物，可廣泛應用於臨床。
文檔編號A61K31/105GK101040995SQ20061006508
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月20日 優先權日2006年3月20日
發明者沈聯慈, 馮俊華 申請人:沈聯慈, 馮俊華