一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法
2024-04-03 03:44:05
專利名稱：一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法
技術領域：
本發明涉及一種計算毒理學領域，尤其是涉及一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法。
背景技術：
隨著人類社會的日益發展，人類所面對的環境問題愈發嚴重。各種各樣的工、農業廢水、廢氣、廢渣排放入人類所居住的公共環境，這些「三廢」中往往含有許多對人體有害的化合物。目前，世界上已經有許多國家和地區對「三廢」的排放進行了限制和禁止，對環境中汙染物的含量做出了嚴格的限定，制定出相關的法律規範以保護人體免受其傷害。汙染物對人體造成損害的過程，是汙染物進入體內，與人體中某些重要蛋白結合的過程。這些被結合的蛋白，往往是在人的生命過程中佔有重要地位的蛋白。汙染物分子與蛋白結合後，有兩種行為，其一，使蛋白質的結構發生改變，結構的改變往往引起蛋白質功能改變，使其喪失或改變原有的功能。在通常情況下，汙染物的存在會影響蛋白質的二級結構含量的變化；其二，蛋白質的活性位點被汙染物佔據，一些功能性的分子無法結合，從而導致一些對人體健康有關鍵作用的物質無法被合成或轉化，人體最終將因缺乏這些應該被合成的重要物質而受到損害。汙染物與蛋白質相互作用研究的重要性尤為突出。研究的重點在於首先從宏觀的層面，汙染物對蛋白質造成了何種影響，這種影響如何損害人體的健康。其次從微觀層面，汙染物與蛋白質造成影響的機理是如何的。微觀層面與宏觀層面相結合，將使我們獲得汙染物毒理的全面徹底的視角，使人們規避汙染物，並增強人們的環保意識，促使社會各界重視環境汙染的問題，加大環境整治和杜絕汙染的力度，最終使地球環境更加健康。計算化學，是指通過計算方法解決化學領域中的問題。計算化學中的計算方法涵蓋了各種方法。根據科學家研究的體系不同，可採用多種不同的計算方法。最常用的計算方法為分子力學和量子化學計算。計算化學的目的更明確的來說是為了獲得研究對象的宏觀物理或化學性質。這種宏觀性質可分成兩類其一，對象的靜態平衡性質，例如兩個物質作用的結合常數，一個體系的平均勢能或是對象在液體中的徑向分布函數；其二是動態、非平衡性質，例如對象的相變，大分子的構象變化，小分子在細胞膜或納米管中的運動。事實上，一個大分子體系的各種性質，是組成該大分子的許許多多微粒表現出的量子態的平均，而獲得微粒量子態的唯一途徑便是解出薛丁格方程。這是因為薛丁格方程，暗含了微粒的全部性質。在一個有限時間、有限能力的情況下，用薛丁格方程對體系每一個微粒進行從頭計算是不可能的，更是沒有必要的，所以有必要提出一種更為簡單有效地方法，獲得體系較為可靠的性質。為了解決上述問題，提出了蒙特卡羅模擬法和分子動力學方法運用到計算化學的領域中。綜上，計算方法能夠很好地預測對象的靜態平衡性質。進而獲得可靠的汙染物毒性數據
發明內容
本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法，其特徵在於，包括以下步驟(I)讀入蛋白質和小分子配體文件數據；(2)判斷蛋白質和小分子配體中的原子類型；(3)隨機初始化小分子配體的位置和角度；(4)運行SearchProtein算法,優化小分子配體的坐標和角度，Chemscore公式作為評價函數；ChemScore評價函數是Eldridge等人在1997年提出的。在本文的程序中，就使用了 ChemScore函數作為能量評價的函數。ChemScore能量函數通過以下公式對配體與蛋白質的能量進行評分Δ Gbinding — Δ G0+ Δ GhbondShbond+ Δ GmetalSmetal+ Δ GlipoSlipo+ Δ GrotHrot(5)達到最大迭代次數後終止計算；(6)分析結果，RMSD (根均方偏移量)、對接自由能Λ G和對接位點的坐標，輸出結
果O所述的配體文件包括原子的類型、坐標以及鍵的類型信息。
所述的隨機初始化小分子配體的位置和角度具體為小分子配體的位置和角度在活性中心周圍ιοΑχιοΑχ IOA的範圍內隨機產生，並通過Presearch算法進行搜索和對接計算。所述的Presearch算法為將蛋白質的原配體與蛋白質對接,找到活性位點並得到原始對接自由能，讀入蛋白質和原分子配體文件數據，判斷蛋白質和原配體分子中的原子類型，隨機初始化小分子配體的位置和角度；在蛋白質分子上加上極性氫，並計算庫爾曼電荷，將其保存後綴名為pdbqs的文件,小分子經過加氫,計算電荷,並確定可旋轉鍵後保存為Pdbq文件；利用mkdpf4命令生成對接所需要的格點參數文件，後綴名為.gpf，打開該文件，將網格中心修改為活性位點中心的坐標；用mkdpf4命令生成dpf文件。所述的SearchProtein算法為進行汙染物小分子與蛋白質的分子對接,並得到對接自由能AG，讀入蛋白質和原分子配體文件數據，判斷蛋白質和原配體分子中的原子類型，隨機初始化小分子配體的位置和角度；在蛋白質分子上加上極性氫，並計算庫爾曼電荷，將其保存後綴名為pdbqs的文件,小分子經過加氫,計算電荷,確定可旋轉鍵後保存為Pdbq文件；利用mkdpf4命令生成對接所需要的格點參數文件，後綴名為.gpf，打開該文件，將網格中心修改為活性位點中心的坐標；用mkdpf4命令生成dpf文件。與現有技術相比，本發明具有可以做到對汙染物與生物大分子之間時候有作用做出迅速判斷，有利於提升生產效率。該技術關鍵原理簡單，操作建議，容易學習，可以在各個方面得到廣泛應用。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。實施例1本發明分為Presearch和SearchProtein兩個功能模塊。主要利用ANSI C++語言編寫，可以運行在Windows和Linux作業系統下。程序包中有源程序和頭文件18個,主要流程為受體和配體分子的讀入，主要為mol2文件格式；受體和配體分子預處理，主要是原子類型，單軸可旋轉鍵的指定等等。PreSearch程序在運行前需要準備presearch, txt文件；然後對小分子進行隨機初始化，小分子初始化位置在活性中心周圍IOAX IOAX IOA的範圍內隨機產生；然後利用Presearch進行搜索和對接計算。計算得到對接的RMSD(根均方偏移量)、對接自由能AG和對接位點的坐標。建立蛋白質資料庫,利用SearchProtein模塊對小分子和大分子進行逆向對接實驗。當SearchProtein程序計算完畢後,會生成文件。文件包含了每次對接的能量以及對接位點的坐標。還另有文件分別給出AG與AGO以及原始配體對接評價值與小分子汙染物的對接評價值。程序定義了輸入文件，主要是定義受體分子文件名、配體分子文件名、初始化中心坐標、初始化參數、搜索算法種類、搜索算法參數等等。除了受體分子文件名、配體分子文件名必須指定外，其他參數可以指定，也可以使用默認值，程序的使用比較簡便易用。程序的運行=ToxicitySearch程序裡，主要優化的變量主要是小分子配體的中心的三維坐標x，y和z，配體分子的三個笛卡爾角度d，β和Y，其主要運算步驟為(1)讀入蛋白質和小分子配體文件，主要是SYBYL mol2文件格式，文件裡含有原子的類型、坐標以及鍵的類型；(2)判斷蛋白質和小分子配體中的原子類型；(3)隨機初始化小分子配體的位置和角度；(4)運行SearchProtein算法,優化小分子配體的坐標和角度,Chemscore公式作為評價函數；(5)達到最大迭代次數，終止計算；(6)分析結果，計算RMSD，輸出結果。實施例2一種查找PFOS可能干擾的蛋白質受體的方法,利用逆向對接程序PreSearch和逆向對接程序SearchProtein, 從自建的蛋白質受體庫中找到了 4種蛋白可能與PFOS結合,這些蛋白是磷酸二酯酶4D催化域、尿激酶催化域、II型碳酸酐酶和IV型二肽醯肽酶，並簡單分析了 PFOS在這些蛋白質活性位點的情況。其具體過程如下PreSearch程序在運行前需要準備presearch, txt文件。. /PreSearch-p presearch. txt_l result, log-o energy, txt在工作中計算了 10次,使能量的評價更平均。la2c.mol2和la2c_l. mol2分別代表蛋白質的mo 12文件和配體的mo 12文件。每完成I個蛋白質的計算後，程序會生成result,log文件和energy, txt文件。result, log文件詳細地記錄了對接的RMSD (根均方偏移量)、對接自由能和對接位點的坐標。總結了每次對接的自由能AG(最後一列代表加上因柔性損失的能量)和對接位點中心的坐標，並且該文件還作為SearchProtein程序的輸入文件。SearchProtein的輸入文件即為上述的energy, txt文件,不過需要在文件開頭加上一行「ligand PF0S.mol2」。運行時需要輸入以下的命令. /SearchProtein-p energy. txt_l result, log-o finalenergy. txt當SearchProtein 程序計算完畢後，會生成 result, log 文件和 finalenergy. txt文件。result, log文件包含了每次對接的能量以及對接位點的坐標。而finalenergy. txt則分別給出AG與AGO以及原始配體對接評價值與PFOS的對接評價值。實施例3一種研究汙染物2，4_d與人血清蛋白HAS相互作用機理的方法，如實施例1中所提到的，利用對接程序PreSearch，找出2，4_D可能取代雄激素和雌激素在HSA上的位置，幹擾這兩種激素在人體內的運輸，影響其發揮正常功能，可能使體內性激素平衡失調，而2，4-D對甲狀腺素在血清蛋白上的運輸產生影響的可能性很小。我們用Presearch對接的結果分析了結果相近的三個分子2，4-D，雌激素，雄激素和HSA對接後的作用情況，對接選取的活性中心為IIA活性位點，值得一提的是，在反覆多次計算2，4-D和HSA的結合自由能時，發現一個與其他分子對接時特殊的現象，2，
4-D和HSA相互對接時計算的對接自由能值收斂與兩個值而不是一個值，這兩個值分別為-34. OkJ/mol和-37. 4kJ/mol。而包括雌激素，雄激素在內的絕大部分分子都只收斂於一個值。我們將四種分子，五種情況放在圖上表示，為HSA活性位點附近的二級結構示意圖，四種小分子對接最穩定時在活性位點中的位置，綠色和青色為2，4-D兩種狀態下的位置，藍色和紫色為雌二醇和睪酮的位置，粉紅色為甲狀腺素。可以看出，兩種性激素的位置都在活性中心的下面，2，4-D的位置偏上，而甲狀腺素分子較長，貫穿上下，所以結合最穩定。上述的對實施例的描述是為了便於該技術領域的普通技術人員能理解和應用本發明。熟悉本領域技術的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，並把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經過創造性的勞動。因此，本發明不限於這裡的實施例，本領域技術人員根據本發明的揭示，對於本發明做出的改進和修改都應該在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)讀入蛋白質和小分子配體文件數據；(2)判斷蛋白質和小分子配體中的原子類型；(3)隨機初始化小分子配體的位置和角度；(4)運行SearchProtein算法,優化小分子配體的坐標和角度，Chemscore公式作為評價函數；(5)達到最大迭代次數後終止計算；(6)分析結果，RMSD、對接自由能AG和對接位點的坐標，輸出結果。
2.根據權利要求1所述的一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法，其特徵在於，所述的配體文件包括原子的類型、坐標以及鍵的類型信息。
3.根據權利要求1所述的一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法，其特徵在於，所述的隨機初始化小分子配體的位置和角度具體為小分子配體的位置和角度在活性中心周圍ιοΑχ ιοΑχ ιοΑ的範圍內隨機產生，並通過 Presearch算法進行搜索和對接計算。
4.根據權利要求3所述的一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法，其特徵在於，所述的Presearch算法為將蛋白質的原配體與蛋白質對接，找到活性位點並得到原始對接自由能，讀入蛋白質和原分子配體文件數據，判斷蛋白質和原配體分子中的原子類型，隨機初始化小分子配體的位置和角度；在蛋白質分子上加上極性氫，並計算庫爾曼電荷，將其保存後綴名為pdbqs的文件,小分子經過加氫,計算電荷,並確定可旋轉鍵後保存為pdbq文件；利用mkdpf4命令生成對接所需要的格點參數文件，後綴名為.gpf，打開該文件，將網格中心修改為活性位點中心的坐標；用mkdpf4命令生成dpf文件。
5.根據權利要求1所述的一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法，其特徵在於，所述的SearchProtein算法為進行汙染物小分子與蛋白質的分子對接，並得到對接自由能AG，讀入蛋白質和原分子配體文件數據，判斷蛋白質和原配體分子中的原子類型，隨機初始化小分子配體的位置和角度；在蛋白質分子上加上極性氫，並計算庫爾曼電荷，將其保存後綴名為pdbqs的文件,小分子經過加氫,計算電荷,確定可旋轉鍵後保存為pdbq文件；利用mkdpf4命令生成對接所需要的格點參數文件，後綴名為.gpf，打開該文件，將網格中心修改為活性位點中心的坐標；用mkdpf4命令生成dpf文件。
全文摘要
本發明涉及一種處理小分子和蛋白質相互作用的計算方法，包括以下步驟(1)讀入蛋白質和小分子配體文件數據；(2)判斷蛋白質和小分子配體中的原子類型；(3)隨機初始化小分子配體的位置和角度；(4)運行SearchProtein算法，優化小分子配體的坐標和角度，Chemscore公式作為評價函數；(5)達到最大迭代次數後終止計算；(6)分析結果，RMSD、對接自由能ΔG和對接位點的坐標，輸出結果。與現有技術相比，本發明具有做到對汙染物與生物大分子之間時候有作用作出迅速判斷等優點。
文檔編號G06F19/12GK103049677SQ20111031529
公開日2013年4月17日 申請日期2011年10月17日 優先權日2011年10月17日
發明者管翀, 趙國華, 曹同成, 黃曉峰, 張瑩瑩 申請人:同濟大學