Spr傳感晶片閱讀儀的製作方法

2024-04-03 05:43:05

專利名稱：Spr傳感晶片閱讀儀的製作方法
技術領域：
本發明總的涉及表面等離子體諧振(SPR)檢測技術領域，具體涉及sra傳感晶片 閱讀儀，是一種全自動、高檢測通量、應用於批量篩查檢驗分析的儀器。
背景技術：
目前，表面等離子體諧振(SPR)檢測技術已成為分子間相互作用分析的重要手 段，特別是在生物分子相互作用分析的研究領域，已成為生化實驗室的重要研究工具。而且 已有多種商品化的sra檢測分析儀器面市。這類sra檢測分析儀器的主要特點是被檢樣 品多樣化，檢測分析目的多樣化，檢測分析流程多樣化。這就導致這類SPR檢測分析儀器的 實驗條件、檢測流程都需要人工設定及操作，難於實現大規模的自動化檢測。並且由於基本 上都是高端科研用戶使用，耗材(主要是晶片)用量少，難於大規模生產，導致晶片等耗材 的成本居高不下。因此，到目前為止，表面等離子體諧振(SPR)檢測技術在臨床檢驗中的大 規模推廣應用方面還是一個空白。

發明內容
本發明為了填補上述空白，提供一種sra傳感晶片閱讀儀，針對特定病種，sra傳 感晶片組件上包被特定生物探針，固定檢測條件和檢測流程，檢測流程自動化，毋須人工幹 預，實現高檢測通量的臨床生物學檢驗。並且，由於檢測量大，晶片等耗材的需求量也相應 增大，使晶片等耗材的大規模生產成為可能。為此，專門開發一種採用光學塑料，用注塑工 藝生產的SH 傳感晶片組件，從而大幅降低晶片等耗材的生產成本。為了實現上述目的，本發明提供了一種SI^R傳感晶片閱讀儀，用於對SI^R傳感晶片 組件進行掃描分析，其特徵在於，所述SPR傳感晶片閱讀儀包括自動上片系統，其包括晶片貯存艙和自動上片定位機構，所述晶片貯存艙容納所 述sra傳感晶片組件，所述自動上片定位機構對容納有sra傳感晶片組件的所述晶片貯存 艙進行定位和上片；自動進樣系統，其包括採樣針、自動三軸進樣針驅動機構和樣品管自動裝載機構， 所述自動三軸進樣針驅動機構驅動所述採樣針進行X、Y、Z三個方向的運動，所述樣品管自 動裝載機構裝載樣品管，由所述採樣針進行採樣並注入到所述SPR傳感晶片組件中；晶片掃描光學系統，其包括光束髮生器、攝像裝置和定位掃描機構，所述定位掃描 機構承載所述光束髮生器和所述攝像裝置，所述光束髮生器發出的柱面光束射入所述SPR 傳感晶片組件之後由所述攝像裝置接收；以及數據採集系統，其採集經所述晶片掃描光學系統掃描後獲得的數據。根據優選的實施方案，所述SI^R傳感晶片組件為柱面稜鏡晶片/流池一體化的SPR 傳感晶片組件，主體為sra傳感晶片，流池一體地形成在所述sra傳感晶片上，在所述sra 傳感晶片下方設置有反射所述光束髮生器所發出的柱面光束的稜鏡。根據優選的實施方案，所述晶片貯存艙包括晶片架和晶片盒，所述晶片架容納所述SPR傳感晶片組件，所述晶片架和所述SPR傳感晶片組件一起容納在所述晶片盒中。根據優選的實施方案，所述光束髮生器包括光源和光學透鏡組，所述光源發出的 光線經過所述光學透鏡組後形成柱面光束。根據優選的實施方案，所述攝像裝置包括光學屏幕和(XD，所述光束髮生器發出的 柱面光束經過所述sra傳感晶片組件後投影到所述光學屏幕上形成圖像，所述era對所述 圖像進行拍照。根據優選的實施方案，所述自動上片系統還包括用於收集廢棄晶片的自動回收機 構；所述自動進樣系統還包括用於收集廢棄樣品管的自動回收機構。根據優選的實施方案，所述自動上片系統還包括對容納在所述晶片貯存艙中的所 述sra傳感晶片組件進行計數的自動晶片計數裝置。根據優選的實施方案，所述自動進樣系統還包括對所述採樣針進行定位的圖像識 別定位裝置。本發明的多用途sra傳感晶片閱讀儀專門用於臨床生物學檢驗，其採用表面等離 子體諧振(SPR)檢測技術，對臨床批量被檢樣本進行生物學檢驗。該分析儀以專用的、包被 了特定生物探針的sra傳感晶片組件為耗材，將批量被檢樣本通過自動進樣系統送入sra 傳感晶片組件；晶片掃描光學系統對晶片組件逐個掃描並分析生物反應過程；最終由計算 機給出檢驗結果。該閱讀儀可應用於多種生物學病理檢驗視不同病種，生物傳感晶片組件 包被不同的生物探針。該閱讀儀一次可預裝多張晶片和多份病人樣品，每個檢測流程檢測 多張晶片，是一種高檢測通量的臨床生物學檢驗儀器。此外，通過更換傳感晶片組件，該設 備還可應用於生命科學研究、有機化學、食品安全、藥物檢測等領域。


下面結合附圖及實施例對本發明進行具體說明，其中圖1是本發明的系統原理框圖；圖2是本發明的實施例的總體外觀圖；圖3. 1至圖3. 5是本發明的柱面稜鏡晶片/流池一體化的Sra傳感晶片組件結構 示意圖；圖4. 1至圖4. 4是本發明的晶片掃描光學系統示意圖；圖5. 1和圖5. 2是本發明的自動上片系統示意圖；圖6. 1至圖6. 9是本發明的自動進樣系統示意圖；圖7是本發明的電氣系統原理圖；圖8是本發明的實際應用中所得的實時反應曲線和反應動力學曲線；圖9. 1和圖9. 2是本發明的另一個四針實施方案。
具體實施例方式圖ι是本發明的系統原理框圖。本發明的sra傳感晶片閱讀儀用於對sra傳感芯 片組件進行掃描分析，以SI^R傳感晶片組件為核心，主要由以下系統構成晶片掃描光學系 統、自動上片系統、自動進樣系統、檢測區溫度控制系統、數據採集系統，以及計算機管理控 制系統。
圖2是本發明的Sra傳感晶片閱讀儀的一個實施例。主要分為反應倉22，掃描倉 23，試劑倉對，子機21四個功能區。它以SI^R傳感晶片組件為核心，為臨床應用提供了一種 高檢測通量的臨床生物學檢驗儀器。本發明的sra傳感晶片組件31採用柱面稜鏡晶片/流池一體化的sra傳感晶片 組件。如圖3. ι所示，為本發明的單個的sra傳感晶片組件31的示意圖，其中sra傳感芯 片組件31的主體為sra傳感晶片，流池一體地形成在晶片上，在該晶片上沿圖中所示的下 方還設置有稜鏡，用於在對sra傳感晶片組件31進行掃描時反射掃描光線。自動上片系統包括晶片貯存艙和自動上片定位機構，所述晶片貯存艙容納所述 sra傳感晶片組件，所述自動上片定位機構對容納有sra傳感晶片組件的所述晶片貯存艙 進行定位和上片。在本發明的一個實施例中，sra傳感晶片組件四個一組放在專用的晶片 架上進行封裝，如圖3.2所示。然後八組SH 傳感晶片組件碼放封裝在一個晶片盒中，如圖 3.4所示。sra傳感晶片組件碼放的順序和方式可以按照如圖3. 5所示，當然，也可以採用 其它的布置方式。SI^R傳感晶片組件上機後通過自動上片系統送入主機，此時其排列為如圖 3. 3所示順序，之後將批量被檢樣本通過自動進樣系統送入SH 傳感晶片組件；晶片掃描光 學系統對SI^R傳感晶片組件逐個掃描並分析生物反應過程；最終由計算機給出檢驗結果。圖5. 1和圖5. 2是本發明的自動上片系統示意圖。該自動上片系統位於子機21 內，主要功能是實現SI^R傳感晶片組件自動加載，減少人工幹預。其中，晶片貯存艙包括芯 片架和晶片盒，晶片架容納SI^R傳感晶片組件，晶片架和SI^R傳感晶片組件一起容納在晶片 盒中。自動上片定位機構主要由晶片盒託板59，過渡導軌56，輔推氣缸55等幾個部分組成。圖5. 1所示，晶片盒30可以具有盒蓋，但是在進行上片時必須移除該盒蓋，在摘去 盒蓋後將晶片盒30手工放在自動上片系統中的晶片盒託板59上，電機絲槓拖動此託板到 指定的上片位置。自動上片系統還包括對容納在晶片貯存艙中的SI^R傳感晶片組件進行計 數的自動晶片計數裝置，該自動晶片計數裝置包括傳感器組51。在上述拖動過程中傳感器 組51將對sra傳感晶片組件的數量進行確認，如果確認數量是奇數，那麼系統將會把晶片 盒30退回到初始位置，並在操作軟體中提示。如果確認數量是偶數，託板會前行到指定位 置，鎖止氣缸52將晶片盒30鎖定，以免上片時將晶片盒30帶起。圖5. 2所示，晶片盒30在指定位置被卡緊後，由安裝在無杆的輔推氣缸55上的推 爪53推動晶片架32前行，通過過渡導軌56進入晶片導軌48，之後由縱向推桿58將下一芯 片架頂起到合適高度，由推爪53再次推入晶片導軌。則兩組晶片架呈圖3. 3所示排列進入 主機。自動進樣系統包括採樣針、自動三軸進樣針驅動機構和樣品管自動裝載機構，所 述自動三軸進樣針驅動機構驅動所述採樣針61進行X、Y、Z三個方向的運動，所述樣品管自 動裝載機構裝載樣品管，由所述採樣針進行採樣並注入到所述SH 傳感晶片組件中。圖6. 1至圖6. 9是本發明的自動進樣系統示意圖。圖6. 1所示為自動三軸進樣針驅動機構的示意圖。它位於反應倉22內，主要由X、 Y向移動機構64，Ζ向驅動氣缸63和圖像識別定位裝置幾個部分構成。其中圖像識別定位 裝置在本實施例中為定位CCD 62，對所述採樣針進行定位。在這個系統中，採樣針61可以 通過X、Y向移動機構64和Z向驅動氣缸63完成X、Y、Z三個方向的運動，配合柱塞泵系統 完成洗針、取樣、注樣以及換針等操作(如圖6. 2所示)。
圖6. 3所示為液路系統示意圖。其主體由液路塊611 (圖6. 4)和柱塞泵612(圖 6. 5)構成(即採樣泵組和閥系)，主要功能有洗針、採集樣品和注射緩衝液等，具體而言，

洗針由圖6. 1所示的X、Y向移動機構64將採樣針61移動到洗針池616上方，柱 塞泵614往復動作，將試劑瓶615中的緩衝液吸入，再從採樣針61吐出。其中試劑瓶615 位於圖2所示的試劑倉中。採集樣品由圖6. 1所示的Χ、Υ向移動機構64將採樣針61移動到取樣區域(圖 6. 2)上方；Z向驅動氣缸63動作，採樣針61下降；吸取樣品架613中的病人樣品，完成後採 樣針61抬起；之後採樣針移動到注樣區域，Z向驅動氣缸63動作，採樣針61下降，將病人 樣品注sra傳感晶片組件31中，完成後採樣針61抬起。注射緩衝液由圖6. 1所示的X、Y向移動機構64將採樣針61移動到注樣區域(圖 6. 2)上方；Z向驅動氣缸63動作，採樣針61下降；將管路中的緩衝液注入Sra傳感晶片組 件31中，完成後採樣針61抬起。圖6. 6所示為定位CXD 62，它位於圖6. 1中Z向驅動氣63的背面，用於對SPR傳 感晶片組件注射孔位置偏差的補償計算。圖6. 7所示為樣品管自動裝載機構。它位於圖2所示反應倉22內，通常由樣品架 自動獲取機構、樣品架導軌、剔除裝置和推手四部分組成。樣品架自動獲取機構由可升降的 樣品架託盤627和自動翻蓋628構成。如圖6. 8所示，將樣品架放在樣品架託盤627上，點 動按鈕631，樣品架託盤627下降，光電傳感器如果發現託盤中沒有樣品架，則託盤會自動 返回初始位置。推手將樣品架613推至針座檔塊625下方，這時樣品架已經放置好，可供取 樣使用。取樣完成後，再次由推手將樣品架613推至剔除裝置所在位置，由剔除氣缸623將 樣品架613推入圖6. 9所示的用於收集廢棄樣品管的自動回收機構632內，擋板624的作 用是保證樣品架順利掉入自動回收機構而不被推倒其他的地方。圖6. 9所示的自動回收機構位於掃描倉內，用於收集廢棄的樣品管。晶片掃描光學系統的主要功能為圖像掃描、晶片定位，其包括光束髮生器、攝像裝 置和定位掃描機構，所述定位掃描機構主要由光學支座49，晶片導軌48，溫控罩45等幾個 部分組成，承載所述光束髮生器和所述攝像裝置，所述光束髮生器發出的柱面光束射入所 述SH 傳感晶片組件之後由所述攝像裝置接收。圖4. 1至圖4. 4是本發明的晶片掃描光學系統示意圖。其中，如圖4. 1所示，光束 發生器為LED柱面匯聚光束髮生器，包括光源和光學透鏡組42，光源可為LED光源41，其發 出的光線經過光學透鏡組42後形成柱面光束射入sra傳感晶片組件31 ；攝像裝置為諧振 譜檢測攝像裝置，包括光學屏幕43和CCD 44，光束髮生器發出的柱面光束經過Sra傳感芯 片組件31後投影到光學屏幕43上形成圖像，再由CCD 44對所述圖像進行拍照並傳輸到計 算機中進行處理。圖4. 2和圖4. 3是晶片掃描光學系統的機械結構部分，其中溫控罩45與晶片導軌 48組合構成了溫控區域46。光學支座49用於承載如圖4. 1所示的光學系統，由電機驅動 在導軌411上往復運動分別對sra傳感晶片組件31進行掃描。如圖4. 4所示，在一個實施例中，由自動上片定位機構送入排列成如圖3. 3的兩組 SPR傳感晶片組件31，由主推氣缸412推至止擋氣缸413處，並將SI3R傳感晶片組件31卡 緊。自動上片系統負責將每個晶片架(如圖3. 2所示)順序推入反應倉22以備晶片掃描光學系統對其進行掃描，此時排列為圖3. 3所示。整個掃描過程完成後，由圖4. 4的主推氣 缸412將其推入用於收集廢棄晶片的自動回收機構，收集統一處理。數據採集系統採集經所述晶片掃描光學系統掃描後獲得的數據，包括諧振譜圖像 數據、溫度傳感數據、樣品信息數據、定位圖像數據等。此外，本發明還包括計算機管理控制系統和嵌入式微控制器，對整個閱讀儀進行 管理和控制，其中計算機管理控制系統具有系統操作控制軟體、數據處理分析報告軟體和 工作進程模擬顯示軟體。其中，系統操作控制軟體可以對設備進行有效的操作和控制。系統操作控制軟體 與該分析儀主機的數據接口共有兩個，分別為一個串口和一個USB接口。系統操作控制軟 件通過嵌入式微控制器與圖2所示的各個分系統進行數據通訊，並對這些分系統進行操作 及控制。該系統操作控制軟體為儀器整機提供了一個簡明高效的用戶操作界面，從而使該 分析儀的大部分功能可由計算機自動控制和執行，各種操作指令也可在計算機的屏幕發 出，從而最大限度地簡化了操作，構成了一臺光/機/電/軟一體化的、功能齊備的生物芯 片閱讀儀。數據處理分析軟體的主要任務是對獲取的圖像數據進行實時分析計算，求取SPR 的位置。原始數據由實時採集的CCD圖像、時間數據組成，軟體計算方法如下首先計算實 時採集的CCD圖像，得到流池區域的平均灰度值，記錄入一個數組；程序將得到的數據進行 平滑，並進行數字濾波，去掉粗大的誤差；經過濾波處理的數據，用最小二乘法進行擬合，並 求取極值(最小值)；綜合判斷各個流池所得到的極值，根據經驗判據進行判斷，如果數據 有效，則計錄下來；程序對於記錄下來的諧振角再次使用中值法進行數字濾波，去掉系統的 脈動幹擾，作為最後的諧振角數據，據此制實時反應曲線及反應動力學曲線。由於該數據處理分析軟體所用的圖像分析方法具有亞像素級的計算能力，所得的 結果，精度可以達到0.001度，很好的解決了對於該系統的精度要求。圖7本發明的電氣系統原理圖；整機由分布式的控制單元組成，其中包括七個電 機的驅動控制單元，主機與子機的IO控制，溫度控制單元；其中，七個電機驅動控制單元包 括1.步進電機控制驅動器1與晶片盒X軸電機組成第一個電機驅動控制單元；2.步進電 機控制驅動器2與晶片盒Y軸電機組成第二個電機驅動控制單元；3.步進電機控制驅動器 3與光學部件驅動電機組成第三個電機驅動控制單元；4.步進電機控制驅動器4與採樣針 X軸電機組成第四個電機驅動控制單元；5.步進電機控制驅動器5與採樣針Y軸電機組成 第五個電機驅動控制單元；6.步進電機控制驅動器6與樣品盒電機組成第六個電機驅動控 制單元；7.液路控制系統與柱塞泵1，2驅動電機及液路電磁閥組成第七個電機驅動控制單 元。溫度控制單元由溫度控制器1和溫度控制器2及四個加熱箱組成。主機IO控制單元 由IO控制器1和閥島、指示燈、面板按鈕及左右門檢測傳感器組成。子機IO控制單元由IO 控制器2和子機氣閥系統組成。各控制單元之間由CAN總線連接組成，這樣便於系統的安 裝，維護與升級，CAN總線是一種抗幹擾性非常強的一種區域網現場總線，已大量用於工業 之中；整個設備的時序性的動作控制都在主控板中實現，從而實現了系統的輕鬆升級。圖8是本發明的實際應用中所得的實時反應曲線。上述實施例中自動進樣系統的採樣針只有一個，實際上本領域技術人員可以理解，採樣針的數量可以有多個。圖9. 1和圖9. 2是本發明的另一個四針實施方案。為了進一 步提高臨床的檢測通量，提出了四針實施方案，在原有實施例的基礎上對採樣系統中的柱 塞泵組件和三軸進樣針機構進行了改進。這個方案可以將原有的雜交反應時間縮短一半， 這樣使得檢測通量提高近一倍，能夠適應更高檢測通量的要求。
權利要求
1. 一種sra傳感晶片閱讀儀，用於對sra傳感晶片組件進行掃描分析，其中，所述SPR 傳感晶片閱讀儀包括自動上片系統，其包括晶片貯存艙和自動上片定位機構，所述晶片貯存艙容納所述SPR 傳感晶片組件，所述自動上片定位機構對容納有sra傳感晶片組件的所述晶片貯存艙進行 定位和上片；自動進樣系統，其包括採樣針、自動三軸進樣針驅動機構和樣品管自動裝載機構，所述 自動三軸進樣針驅動機構驅動所述採樣針進行X、Y、ζ三個方向的運動，所述樣品管自動裝 載機構裝載樣品管，由所述採樣針進行採樣並注入到所述SPR傳感晶片組件中；晶片掃描光學系統，其包括光束髮生器、攝像裝置和定位掃描機構，所述定位掃描機構 承載所述光束髮生器和所述攝像裝置，所述光束髮生器發出的柱面光束射入所述sra傳感 晶片組件之後由所述攝像裝置接收；以及數據採集系統，其採集經所述晶片掃描光學系統掃描後獲得的數據。
2.根據權利要求ι所述的sra傳感晶片閱讀儀，其特徵在於，所述sra傳感晶片組件為 柱面稜鏡晶片/流池一體化的sra傳感晶片組件，主體為sra傳感晶片，流池一體地形成在 所述SH 傳感晶片上，在所述SH 傳感晶片下方設置有反射所述光束髮生器所發出的柱面 光束的稜鏡。
3.根據權利要求ι或2所述的sra傳感晶片閱讀儀，其特徵在於，所述晶片貯存艙包括 晶片架和晶片盒，所述晶片架容納所述SI^R傳感晶片組件，所述晶片架和所述SI^R傳感晶片 組件一起容納在所述晶片盒中。
4.根據權利要求ι或2所述的sra傳感晶片閱讀儀，其特徵在於，所述光束髮生器包括 光源和光學透鏡組，所述光源發出的光線經過所述光學透鏡組後形成。
5.根據權利要求1或2所述的sra傳感晶片閱讀儀，其特徵在於，所述攝像裝置包括光 學屏幕和CCD，所述光束髮生器發出的柱面光束經過所述sra傳感晶片組件後投影到所述 光學屏幕上形成圖像，所述CCD對所述圖像進行拍照。
6.根據權利要求1或2所述的sra傳感晶片閱讀儀，其特徵在於，所述自動上片系統還 包括用於收集廢棄晶片的自動回收機構；所述自動進樣系統還包括用於收集廢棄樣品管的 自動回收機構。
7.根據權利要求1或2所述的sra傳感晶片閱讀儀，其特徵在於，所述自動上片系統還 包括對容納在所述晶片貯存艙中的所述SPR傳感晶片組件進行計數的自動晶片計數裝置。
8.根據權利要求1或2所述的sra傳感晶片閱讀儀，其特徵在於，所述自動進樣系統還 包括對所述採樣針進行定位的圖像識別定位裝置。
全文摘要
本發明涉及SPR傳感晶片閱讀儀，包括自動上片系統，其包括晶片貯存艙和自動上片定位機構，晶片貯存艙容納SPR傳感晶片組件，自動上片定位機構對容納有SPR傳感晶片組件的晶片貯存艙進行定位和上片；自動進樣系統，其包括採樣針、自動三軸進樣針驅動機構和樣品管自動裝載機構，自動三軸進樣針驅動機構驅動採樣針進行X、Y、Z三個方向的運動，樣品管自動裝載機構裝載樣品管，由採樣針進行採樣並注入到SPR傳感晶片組件中；晶片掃描光學系統，其包括光束髮生器、攝像裝置和定位掃描機構，定位掃描機構承載光束髮生器和攝像裝置，光束髮生器發出的光束射入SPR傳感晶片組件之後由攝像裝置接收；和數據採集系統，其採集經晶片掃描光學系統掃描後獲得的數據。
文檔編號G01N21/55GK102128813SQ20101003427
公開日2011年7月20日 申請日期2010年1月19日 優先權日2010年1月19日
發明者劉學峰, 吳曉東, 幸坤濤, 張宏偉, 杜國軍, 楊鵬, 梅丹陽, 江先玉, 沈威, 王豔紅, 王金海, 董建, 趙穎平, 陳海波, 高贊軍 申請人:北京金菩嘉醫療科技有限公司