一種可用於治療糖尿病的藥用組合物及其製備方法
2023-05-18 10:34:06
專利名稱：一種可用於治療糖尿病的藥用組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種可用於治療糖尿病的藥用組合物及其製備方法，特別涉及一種治療糖尿病的磺醯脲類化合物與中藥的組合物及其製備方法。該組合物可用於糖尿病的治療，特別是用於II型糖尿病的治療。
背景技術：
糖尿病(diabetes m ellitus，DM)是世界性公共健康衛生問題之一，是一種多病因的代謝性疾病。據WHO1997年報導，目前全球已確診DM病人1135億人，預計2025年增加到2199億。我國1996年11省市抽樣調查結果顯示，患病人數3000萬人，成人患病率達3.21％。DM患病率各國差異較大，據推測，到2025年，全球DM患病人數最多的國家依次是印度、中國、美國。DM與遺傳易感性、家族史、高收入、飲食不合理、熱量過剩、體力活動過少、肥胖及過度緊張、高血壓等有關，患病率隨年齡增長、人口老齡化而增高。有關資料表明，DM患病率、致殘率、病死率以及總體健康危害程度，已居非傳染性疾病的第三位。DM已佔發達國家平均衛生預算總額的8％左右，美國每年用於DM的費用達1000億美元。
我國是一個人口大國，經濟迅速發展，人口老齡化加快，DM患病率正逐年上升，1980年為0.67％，1995年為2.8％，1996年已達3.21％，估計目前已超過4％，這必將給社會帶來沉重的經濟負擔，而且造成勞動力的巨大損失。(中西醫藥治療糖尿病研究進展，內蒙古醫學院學報薛培鳳，Vol.27，No.3，2005，227)糖尿病隨著患病率的逐年升高，(DM)已成為威脅人類健康位於前3位的殺手。在我國，其發病率由1979年的不足1％發展到目前4％以上，其中II型糖尿病患者佔90％以上。對於糖尿病，目前治療仍以西藥治療為主。治療糖尿病的西藥主要分為磺醯脲類、雙胍類、α糖苷酶抑制劑及噻唑烷衍生物(胰島素增敏劑)及新的胰島素促分泌劑等5大類。其中以磺醯脲類的降糖藥物應用較為廣泛。而磺醯脲類降糖藥中又以第二代磺醯脲類中的格列吡嗪應用最廣，其特點是劑量小、作用強，具有吸收迅速，降糖作用明顯和產生低血糖的危險較小等優點。II型糖尿病患者早期通過控制飲食，適當運動及口服磺醯脲類藥物多數可將血糖控制在正常範圍內，但隨著用藥時間的延長，多會出現磺脲類降糖藥繼發性失效。磺脲類藥物的主要作用機制是與位於胰島β細胞上的磺脲類藥物受體(SUR)結合後，關閉ATP敏感鉀離子通道(K+-ATP)，細胞內的鉀離子外流減少，細胞膜去極化，開放鈣離子通道，細胞內的鈣離子曾加，促進胰島素釋放，其降血糖作用有賴於尚存的相當數量(＞30％)有功能的胰島β細胞組織。長期使用磺脲類藥物可引起胰島細胞上磺脲類受體數量減少和親和力下降，從而使藥物失效。此外磺醯脲類化合物不能有效的控制慢性病發症，這些都限制了磺醯脲類化合物在臨床上的應用。(黃連素在磺脲類降糖藥繼發性失效中的應用，中醫藥臨床雜誌張秀芳，Vol.17，No.6，2005，549)我國傳統中醫藥治療糖尿病在這些方面具有西藥不可替代的優勢。中藥作用溫和持久，毒性和不良反應相對較小。在降血糖的同時，可以降低血脂、抗血小板聚集、降低血液黏稠度、改善血流動力學、改善微循環等，有效地預防併發症發生並緩解糖尿病及其併發症的症狀，提高病人的生存質量。例如黃連，苦瓜，絞股藍等。隨著藥用植物化學和現代中藥學的發展，這些中藥中的有效成分也被提取開發出來，用於治療糖尿病及其病發症。有些已經應用於臨床，例如黃連總鹼膠囊，苦瓜降糖膠囊，絞股藍總甙片。
很多中藥已經被證實對糖尿病及其併發症治療有積極有效的輔助治療作用，對病人的恢復具有積極的意義。但是這些中藥和中藥提取物或單體在治療糖尿病時的療效仍有一定爭議。
臨床上進行了大量的中西醫結合方面的嘗試，取得了較好的的效果。主要是對患者在給予化學藥物治療的同時，用中藥輔助、鞏固療效，減輕毒副反應和耐藥性。有採用中藥單體配合化學藥物治療的研究報導(美吡達片與黃連素聯合治療2型糖尿病50例報告，《江西醫學院學報》盛凱等，Vol.42，No.4，2002)，證實這樣的聯合治療有積極的作用，但尚沒有這樣的複方製劑的研究報導。
本發明人從辨證治療角度出發，開發了以格列吡嗪為代表的磺醯脲類化合物為主的治療糖尿病的中西合劑。用西藥的明確的治療作用，輔以中藥的調理功效，減低單純的化學藥物治療帶來的病毒耐藥性以及停藥反跳問題，並減輕磺醯脲類化合物長期服用的毒副作用，兩者結合具有協同作用。
發明內容
本發明的目的之一是提供一種具有長效低毒特性的治療糖尿病的藥物組合物。
本發明的組合物，含有至少一種磺醯脲類化合物和至少一味中藥。
本發明的組合物，由至少一種磺醯脲類化合物和至少一味中藥共同作為藥物活性成分，兩者同時存在於本發明的組合物中，另外，本發明的組合物以藥物製劑形式存在，在製成藥物製劑時，根據製劑的需要可以加入藥物可接受的載體。
所述的磺醯脲類化合物選自格列吡嗪，格列本脲，格列奇特，格列喹酮；優選的為格列吡嗪。所述中藥選自黃連、苦瓜和絞股藍。所述中藥在製備藥物製劑時使用的是這些中藥的提取物，或從中提出的有效部位或單體或衍生物。
本發明的組合物，其配比為1-10重量份的磺醯脲類化合物和50-2500重量份的有效中藥成份，其中所述有效中藥成份為黃連、苦瓜或絞股藍中的至少一味的提取物或有效單體或其衍生物。其中的重量份可以以生藥計算重量，也可以以提取物計算重量。
本發明的組合物，優選的磺醯脲類化合物是格列吡嗪，中藥成分為黃連、苦瓜或絞股藍中的至少一味的提取物或有效單體或其衍生物，優選的是黃連素(鹽酸小檗鹼)、苦瓜總皂(甾)苷、絞股藍總苷。它們的配比為1-10重量份的格列吡嗪，和50-2500重量份的中藥藥材或其提取物或有效單體或其衍生物。
本發明的中藥成分，對於提取物，其中黃連提取物主要成分是黃連素，提取方法為中藥黃連切碎，研磨成粉狀，用乙醇熱水浴加熱回流0.5h，靜置溶泡1h，抽濾，濾渣重複上述操作處理兩次，合併三次所得濾液，在水泵減壓下蒸出乙醇(回收)直到棕紅色糖漿狀。再加入1％醋酸加熱溶解，抽濾以除去不溶物，然後於溶液中滴加濃鹽酸至溶液渾濁為止，放置冷卻，即有黃色針狀體的黃連素鹽酸鹽析出，抽濾，結晶用冰水洗滌兩次，再用丙酮洗滌一次，然後將粗品加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調節pH為8.5～9.8。冷卻，濾除雜質，繼續冷卻至室溫以下即有黃連素結晶析出。抽濾，得到黃色小櫱鹼結晶，在50～60℃的烘箱中烘乾。
苦瓜提取物主要成分是苦瓜總皂苷，提取方法為取苦瓜幹切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重複3次，合併提取液，過濾。真空濃縮至無醇味，將濃縮液加入等量石油醚脫脂，重複2次，再用等量飽和正丁醇萃取4次，合併正丁醇液，真空濃縮至幹。
絞股藍提取物主要成分是絞股藍總苷，提取方法為取絞股藍加水煎煮3次，每次1小時。合併煎液，濾過，濃縮至幹。
本發明優選的中藥提取物是黃連素即鹽酸小檗鹼，可來源於黃連和黃柏，黃柏中黃連素的提取方法為，稱取黃柏藥材切碎，用酸醇溶液加熱回流12h，過濾，濾渣重複抽提2次，濾液在不斷攪拌下加入固體工業食鹽(為總體積的10％)，用生石灰調pH 9-10，過濾，濾液以HCl調pH 12，攪拌、靜置；過濾乾燥得粗品，經水重結晶，得精品。
本發明優選的組成為格列吡嗪和黃連提取物，黃連提取物優選黃連素，因此本發明優選的組成是格列吡嗪和黃連素，它們的配比為格列吡嗪1～10mg，黃連素50～2500mg。優選的配比為格列吡嗪1.25～5mg，黃連素150～1500mg。最優選的配比為格列吡嗪2.5mg，黃連素300mg。
其他優選的組成為格列吡嗪和苦瓜總皂苷，格列吡嗪和絞股藍總苷，格列吡嗪和絞股藍總甙。它們的配比與格列吡嗪和黃連素相同。
以上所述黃連素、苦瓜總皂苷、絞股藍總苷、絞股藍總甙都是現有技術，可以從市場上買到，也可以根據現有技術製備，也可以根據本發明提供的方法製備，只要符合藥品標準，即可作為本發明的組合物的原料。對於生產投料，可以投如黃連素、苦瓜總皂苷、絞股藍總苷、絞股藍總甙，也可以以黃連、苦瓜、絞股藍藥材投料，將它們提取加工後得到提取物再與磺醯脲類化合物混合製備成本發明的組合物本發明的另一目的是提供上述可用於糖尿病的藥用組合物的製備方法。該方法包括以下步驟將磺醯脲類化合物與有效中藥組份混合併加入適當的輔料後過濾、脫色、凍幹製成成品，或者將磺醯脲類化合物與有效中藥組份混合併加入適當的輔料後制粒、壓片製成片劑。
本領域的專業人員可以容易地將本發明的組合物製成臨床需要的各種形式，例如片劑、膠囊、口服液，也可以製成胃腸外給藥形式，例如粉針、水針、注射用乳劑、脂質體、噴霧劑等。所有以上形式也都在本發明的範圍之內。
本發明的藥用組合物可以用於治療糖尿病，特別是II型糖尿病，也可用於治療糖尿病的併發症。這些用途也屬於本發明的範疇。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果。
試驗例1.藥理試驗黃連素與格列吡嗪的作用機制不同。黃連素主要通過主要通過胰外機制起降糖作用，明顯促進脂肪細胞和骨骼肌的葡萄糖轉運，其作用可能並非通過已知的胰島素信號轉導途徑，而可能通過調控基因的表達，從而促進外周組織的葡萄糖利用起降血糖作用。而格列吡嗪主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，但先決條件是胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能。其機制是與胰島β細胞膜上的磺醯脲受體特異性結合，從而使K+通道關閉，引起膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞液內Ca2+升高，促使胰島素分泌。此外還有胰外效應，包括改善外周組織(如肝臟、肌肉、脂肪)的胰島素抵抗狀態。
因此，3T3-L1體外模型不適合格列吡嗪的降糖作用評估。
試驗例2.體內藥理試驗實施例1對四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型血糖水平的影響35隻Wistar雄性大鼠(體重190g～250g)禁食24h後(飲水不限)，分別在乙醚麻醉下尾靜脈一次注射1.5％四氧嘧啶(50mg/kg，模型組)及等體積生理鹽水(空白對照組)。模型製成後，模型組再隨機分6組，模型對照組和5組給藥組，給藥組分別給予30mg/kg黃連素，0.25mg/kg格列吡嗪以及(30mg黃連素+0.25mg格列吡嗪)/kg、(20mg黃連素+0.17mg格列吡嗪)/kg、(10mg黃連素+0.08mg格列吡嗪)/kg(實施例1中的成分比例，分別記為實施例1-高劑量、實施例1-中劑量、實施例1-低劑量)，每日灌胃給藥一次。給藥後第7、14、21、28天取血測定血糖水平。結果如下表所示
從結果可以看出，與單用黃連素和格列吡嗪組相比，實施例1具有起效更快，療效更強的特點。
2.實施例1對鏈脲黴素致大鼠糖尿病模型血糖水平的影響35隻Wistar雄性大鼠(體重190g～250g)禁食24h後(飲水不限)，分別在乙醚麻醉下尾靜脈一次注射20g/L鏈脲黴素(50mg/kg，模型組)及等體積生理鹽水(空白對照組)。模型製成後，模型組再隨機分6組，模型對照組和5組給藥組，給藥組分別給予30mg/kg黃連素，0.25mg/kg格列吡嗪以及(30mg黃連素+0.25mg格列吡嗪)/kg、(20mg黃連素+0.17mg格列吡嗪)/kg、(10mg黃連素+0.08mg格列吡嗪)/kg(實施例1中的成分比例，分別記為實施例1-高劑量、實施例1-中劑量、實施例1-低劑量)，每日灌胃給藥一次。給藥後第7、14、21、28天取血測定血糖水平。結果如下表所示
從結果可以看出，與單用黃連素和格列吡嗪組相比，實施例1具有起效更快，療效更強的特點。
本發明的其他組合也有同樣的實驗結果。
本發明的發明人發現，把這兩類藥物組合，同時使用時，療效有大的提高。由於二者的起效機制不同，能夠產生累加放大的作用。格列吡嗪作用於胰島β細胞，促進內源性胰島素分泌；抑制肝糖原分解並促進肌肉利用葡萄糖；有效中藥成分，例如中藥提取物，通過全身性的系統作用提高機體的免疫應答能力，強化治療療效。並且對化學藥物產生的毒副作用、耐藥性加以拮抗。
一個比較具體的實例是黃連中提取得到的黃連素(鹽酸小檗鹼)。在藥理研究中展示了抑制肝臟的糖原異生、促進外周組織的葡萄糖酵解作用、調控免疫及促進胰島β細胞修復等作用。這些作用不但增強了對糖尿病的療效，而且可以減低格列吡嗪繼發性失效及長期服用造成的毒副作用。
本發明的藥用組合物不但提高了臨床療效，而且使用方便簡捷，避免了由於不同藥物包含於一個服藥方案時給患者和醫護人員帶來的困擾，提高患者的使用依從性。
尤其需要指出的是採用中藥單體與格列吡嗪配合製備的組合物由於化學成分簡單，質量可控，具有顯著的優勢。
更為關鍵的是這樣的組合物由於互補作用，療效大大優於二者單獨使用。格列吡嗪作用於胰島β細胞，促進內源性胰島素分泌；抑制肝糖原分解並促進肌肉利用葡萄糖，中藥提取物和單體則通過激活人體的自身免疫系統，加強自身修復能力，加快組織修復、功能恢復過程。由於免疫功能的激活，在停藥後也能有效抑制，減少疾病的反覆。在糖尿病的治療中有廣闊的應用前景。
具體實施例方式
為了更好的闡釋本發明，給出以下實施例。需要指出的是，雖然本發明給出了下述實施例，但這些實施例不應被視為是對本發明的限制。
實施例1複方格列吡嗪黃連素片的製備格列吡嗪 2.5g黃連素(小檗鹼) 300g澱粉 200g羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量硬脂酸鎂 5.0g將格列吡嗪，黃連素、澱粉、加入1.5％HMPC適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得。每片含格列吡嗪2.5mg，黃連素300mg。
實施例2複方格列吡嗪黃連片的製備格列吡嗪 2.5g黃連 1800.0g澱粉 200.0g羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量硬脂酸鎂 3.5g取中藥黃連切碎，研磨成粉狀，用乙醇熱水浴加熱回流0.5h，靜置溶泡1h，抽濾，濾渣重複上述操作處理兩次，合併三次所得濾液，在水泵減壓下蒸出乙醇(回收)直到棕紅色糖漿狀。再加入1％醋酸加熱溶解，抽濾以除去不溶物，然後於溶液中滴加濃鹽酸至溶液渾濁為止，放置冷卻，即有黃色針狀體的黃連素鹽酸鹽析出，抽濾，結晶用冰水洗滌兩次，再用丙酮洗滌一次，然後將粗品加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調節pH為8.5～9.8。冷卻，濾除雜質，繼續冷卻至室溫以下即有黃連素結晶析出。抽濾，得到黃色小櫱鹼結晶，在50～60℃的烘箱中烘乾。另取格列吡嗪，澱粉。將三者混勻後，羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得。每片含格列吡嗪2.5mg，生物鹼(以鹽酸小檗鹼C20H18CINO4·2H2O計)不少於100mg。
實施例3複方格列吡嗪黃連素膠囊的製備格列吡嗪 2.5g黃連素(小檗鹼) 100g澱粉 200g羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量硬脂酸鎂 3.5g將格列吡嗪，黃連素、澱粉、加入1.5％HMPC適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，上膠囊分裝機包封，即得。每粒含格列吡嗪2.5mg，黃連素100mg。
實施例4複方格列吡嗪黃連膠囊的製備格列吡嗪 2.5g
黃連 1800.0g澱粉 200.0g羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量硬脂酸鎂 3.5g取中藥黃連切碎，研磨成粉狀，用乙醇熱水浴加熱回流0.5h，靜置溶泡1h，抽濾，濾渣重複上述操作處理兩次，合併三次所得濾液，在水泵減壓下蒸出乙醇(回收)直到棕紅色糖漿狀。再加入1％醋酸加熱溶解，抽濾以除去不溶物，然後於溶液中滴加濃鹽酸至溶液渾濁為止，放置冷卻，即有黃色針狀體的黃連素鹽酸鹽析出，抽濾，結晶用冰水洗滌兩次，再用丙酮洗滌一次，然後將粗品加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調節pH為8.5～9.8。冷卻，濾除雜質，繼續冷卻至室溫以下即有黃連素結晶析出。抽濾，得到黃色小櫱鹼結晶，在50～60℃的烘箱中烘乾。另取格列吡嗪，澱粉。將三者混勻後，羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，上膠囊分裝機包封，即得。每粒含格列吡嗪2.5mg，生物鹼(以鹽酸小檗鹼C20H18CINO4·2H2O計)不少於100mg。
實施例5複方格列吡嗪苦瓜片的製備格列吡嗪 2.5g苦瓜幹 6300.0g預焦化澱粉 100.0g羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量硬脂酸鎂 3.5g取苦瓜幹切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重複3次，合併提取液，過濾。真空濃縮至無醇味，將濃縮液加入等量石油醚脫脂，重複2次，再用等量飽和正丁醇萃取4次，合併正丁醇液，真空濃縮至幹。另取格列吡嗪，澱粉。將三者混勻後，羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得，每片含格列吡嗪2.5mg。
實施例6複方格列吡嗪絞股藍片的製備格列吡嗪 2.5g絞股藍 700.00g澱粉 200.0g羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量硬脂酸鎂 2.5g
取絞股藍加水煎煮3次，每次1小時。合併煎液，濾過，濃縮。加入格列吡嗪和澱粉，混勻後，用羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，即得，每片含格列吡嗪2.5mg。
實施例7複方格列吡嗪黃連苦瓜片的製備格列吡嗪 2.5g黃連 1800.0g苦瓜幹 3500.0g預焦化澱粉 100.0g羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量硬脂酸鎂 3.5g按照實施例2～5類似的方法製備。
實施例8複方格列吡嗪黃連苦瓜絞股藍片的製備格列吡嗪 2.5g黃連 1800.0g苦瓜幹 3500.0g絞股藍 500.0g預焦化澱粉 100.0g羥丙基甲基纖維素(HMPC)1.5％適量硬脂酸鎂 3.5g按照實施例2～6同樣的方法製備。
實施例9複方格列吡嗪黃連素衝劑的製備格列吡嗪 2.5g黃連素 100g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量將格列吡嗪、黃連素、糊精，甜菊糖混合均勻，加入低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.5mg，黃連素100mg。
實施例10複方格列吡嗪黃連衝劑的製備格列吡嗪 2.5g黃連 1800.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量取中藥黃連切碎，研磨成粉狀，用乙醇熱水浴加熱回流0.5h，靜置溶泡1h，抽濾，濾渣重複上述操作處理兩次，合併三次所得濾液，在水泵減壓下蒸出乙醇(回收)直到棕紅色糖漿狀。再加入1％醋酸加熱溶解，抽濾以除去不溶物，然後於溶液中滴加濃鹽酸至溶液渾濁為止，放置冷卻，即有黃色針狀體的黃連素鹽酸鹽析出，抽濾，結晶用冰水洗滌兩次，再用丙酮洗滌一次，然後將粗品加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調節pH為8.5～9.8。冷卻，濾除雜質，繼續冷卻至室溫以下即有黃連素結晶析出。抽濾，得到黃色小櫱鹼結晶，在50～60℃的烘箱中烘乾。另取格列吡嗪、糊精、甜菊糖。將4者混勻後，用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.5mg。
實施例11複方格列吡嗪絞股藍衝劑的製備格列吡嗪 2.5g絞股藍 700.0g糊精 100.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量取絞股藍加水煎煮3次，每次1小時。合併煎液，濾過，濃縮。加入格列吡嗪、糊精，甜菊糖，混勻後，用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％適量適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.5mg。
實施例12複方格列吡嗪苦瓜衝劑的製備格列吡嗪 2.5g苦瓜幹 6250.0g糊精 100.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量取苦瓜幹切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重複3次，合併提取液，過濾。真空濃縮至無醇味，將濃縮液加入等量石油醚脫脂，重複2次，再用等量飽和正丁醇萃取4次，合併正丁醇液，真空濃縮至幹。另取格列吡嗪、糊精，甜菊糖將三者混勻後，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.5mg。
實施例13複方格列吡嗪黃連素苦瓜衝劑的製備格列吡嗪 2.5g黃連素 100g苦瓜幹 3500g糊精 80g甜菊糖 100g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量取苦瓜幹切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重複3次，合併提取液，過濾。真空濃縮至無醇味，將濃縮液加入等量石油醚脫脂，重複2次，再用等量飽和正丁醇萃取4次，合併正丁醇液，真空濃縮至幹。另取格列吡嗪、黃連素、糊精、甜菊糖與其混勻後，用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，包封，即得。每片含更昔洛韋150mg。
實施例14複方格列吡嗪黃連苦瓜衝劑的製備格列吡嗪 2.5g黃連 1800g苦瓜幹 3500g糊精 80g甜菊糖 100g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量按照實施例9～12類似的方法製備實施例15複方格列吡嗪黃連素絞股藍衝劑的製備格列吡嗪 2.5g黃連素 100.0g絞股藍 500.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量按照實施例9～12類似的方法製備實施例16複方格列吡嗪黃連素苦瓜絞股藍衝劑的製備格列吡嗪 2.5g黃連素 100.0g絞股藍 500.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量按照實施例9～12類似的方法製備實施例17複方格列吡嗪黃連衝劑的製備格列吡嗪 1.0g黃連素 50.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量取原料格列吡嗪、黃連素、糊精、甜菊糖。將4者混勻後，用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪1.0mg。
實施例18複方格列吡嗪黃連衝劑的製備格列吡嗪 10.0g黃連 2500.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量先製備黃連素，然後取格列吡嗪、黃連素、糊精、甜菊糖。將4者混勻後，用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％適量製成軟材，用16目篩制粒，60℃通風乾燥，16目篩整粒，包封，即得。每袋含格列吡嗪2.50mg。
實施例19複方格列本脲黃連衝劑的製備格列本脲 10.0g黃連 2500.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量按照實施例18類似的方法製備實施例20複方格列奇特黃連衝劑的製備格列奇特 10.0g黃連 2500.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量按照實施例18類似的方法製備實施例21複方格列喹酮黃連衝劑的製備格列喹酮 10.0g黃連 2500.0g糊精 80.0g甜菊糖 100.0g低取代羥丙基纖維素(L-HPC)1.5％ 適量按照實施例18類似的方法製備。
權利要求
1.一種可用於治療糖尿病的藥用組合物，其特徵在於含有至少一種1-10重量份的磺醯脲類化合物和至少一種50-2500重量份的有效中藥成份，其中所述有效中藥成份為黃連、苦瓜或絞股藍中的至少一味或數味的提取物或有效中藥成份或其衍生物。
2.權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述磺醯脲類化合物是格列吡嗪，格列本脲，格列奇特，格列喹酮，其在組合物中的配比為1.25-5重量份，中藥成份為150-1500重量份。
3.權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述有效中藥成份選自黃連素、苦瓜總皂苷，絞股藍總苷。
4.權利要求1所述的組合物，其特徵在於其組成是磺醯脲類化合物和黃連素，它們的重量配比為磺醯脲類化合物1.25-5重量份，黃連素150-1500重量份。
5.權利要求4所述的組合物，其特徵在於磺醯脲類化合物和黃連素的重量配比為磺醯脲類化合物2.5重量份，黃連素300重量份。
6.權利要求1所述的組合物，其特徵在於是適合藥用的任何製劑形式。
7.權利要求1所述的組合物，其特徵在於是片劑、膠囊或衝劑。
8.權利要求1的組合物的製備方法，其特徵在於包括以下步驟將磺醯脲類化合物和有效中藥成份混合，必要時加入輔料，按照製劑學常規技術製備成藥物製劑。
9.權利要求8的製備方法，其特徵在於磺醯脲類化合物是格列吡嗪，格列本脲，格列奇特，格列喹酮，有效中藥成份是黃連素，苦瓜提取物或絞股藍提取物，所述黃連素是經過以下步驟製備的取中藥黃連切碎，研磨成粉狀，用乙醇熱水浴加熱回流0.5h，靜置溶泡1h，抽濾，濾渣重複上述操作處理兩次，合併三次所得濾液，在水泵減壓下蒸出乙醇直到棕紅色糖漿狀；再加入1％醋酸加熱溶解，抽濾以除去不溶物，然後於溶液中滴加濃鹽酸至溶液渾濁為止，放置冷卻，即有黃色針狀體的黃連素鹽酸鹽析出，抽濾，結晶用冰水洗滌兩次，再用丙酮洗滌一次，然後將粗品加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調節pH為8.5～9.8；冷卻，濾除雜質，繼續冷卻至室溫以下即有黃連素結晶析出；抽濾，得到黃色小櫱鹼結晶，在50～60℃的烘箱中烘乾；所述苦瓜提取物是經過以下步驟製備的取苦瓜幹切碎，用70％乙醇在100℃回流提取1.5h，重複3次，合併提取液，過濾；真空濃縮至無醇味，將濃縮液加入等量石油醚脫脂，重複2次，再用等量飽和正丁醇萃取4次，合併正丁醇液，真空濃縮至幹；所述絞股藍提取物，是經過以下步驟製備的取絞股藍加水煎煮3次，每次1小時；合併煎液，濾過，濃縮至幹。
10.權利要求8的製備方法，其特徵在於磺醯脲類化合物是格列吡嗪，有效中藥成份是黃連素，格列吡嗪和黃連素的重量配比為格列吡嗪2.5重量份，黃連素300重量份，其中黃連素是經過以下步驟製備的取中藥黃連切碎，研磨成粉狀，用乙醇熱水浴加熱回流0.5h，靜置溶泡1h，抽濾，濾渣重複上述操作處理兩次，合併三次所得濾液，在水泵減壓下蒸出乙醇直到棕紅色糖漿狀；再加入1％醋酸加熱溶解，抽濾以除去不溶物，然後於溶液中滴加濃鹽酸至溶液渾濁為止，放置冷卻，即有黃色針狀體的黃連素鹽酸鹽析出，抽濾，結晶用冰水洗滌兩次，再用丙酮洗滌一次，然後將粗品加熱水至剛好溶解煮沸，用石灰乳調節pH為8.5～9.8；冷卻，濾除雜質，繼續冷卻至室溫以下即有黃連素結晶析出；抽濾，得到黃色小櫱鹼結晶，在50～60℃的烘箱中烘乾。
全文摘要
本發明涉及一種可用於糖尿病的藥用組合物及其製備方法，其特徵在於包括1－100重量份的格列吡嗪類化合物和1－150重量份的有效中藥成份，其中所述有效中藥成份為黃連、苦瓜或絞股藍中的至少一味或數味的提取物或有效中藥成份或其衍生物；本發明的藥物組合物中的格列吡嗪類化合物和中藥的有效成份可以較好的起到協同作用；同時可以減少磺醯脲類的藥物繼發性失效問題，並可對糖尿病的併發症起到積極的預防和治療作用；具有長效低毒的特性。
文檔編號A61P3/10GK1872138SQ20061007604
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月24日 優先權日2006年4月24日
發明者王振國, 賈志丹, 韓春磊, 王淑娟 申請人:北京國丹藥物技術開發有限公司, 吉林省一心製藥有限公司