新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇的製作方法

2023-05-23 22:32:16

專利名稱：新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇的製作方法
背景技術：
本發明涉及新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇(甾族化合物)。本發明還涉及含有這些新型化合物的藥用組合物和用本發明的化合物來治療充血性心力衰竭(CHF)的方法。
CHF是一種進行性疾病，心臟逐漸喪失提供足量心輸出(CO)，即單位時間由心臟泵送的血液量，以為周圍組織提供含氧血的能力。當心臟剛開始衰竭時，機體的其餘部分會對CO的不足進行補償且這種補償機制最後將導致CHF症狀。隨著CHF的發展，會出現結構和血液動力損傷。這種結構損傷在心肌中宏觀表現為例如心室肥大，微觀表現為心室璧中間質、血管周圍替代性的纖維變性，心肌毛細血管密度降低和心肌細胞死亡。當出現心肌組織纖維變性時，這會損害心臟功能，因為剩餘存活心肌細胞的工作負荷加大了。
從血液動力學上說，在衰竭的心臟中，在收縮期(在心循環中出現心室射血的階段)產生力的能力下降。所以，需要更大的舒張末期的血量(在心循環中向心室充血的舒張階段期間)來進行各種程度的外部工作。在心力衰竭中，由工作能力與工作負荷不匹配造成的射血減少會導致末舒張壓和肺毛細血管壓的上升。然後常會發生肺充血和周圍水腫。從病人的角度說，隨CHF的發展，病人將經受逐漸惡化的疲勞和呼吸困難症狀。
對CHF的有效治療需要查明病因，如果可能的話，因為某些病因的CHF有其特有的治療方式。CHF有許多種病因，包括如冠狀動脈疾病或心肌炎等心肌疾病；如二尖瓣脫垂或主動脈狹窄等瓣膜疾病；先天性心臟病；肺病，心律失常，高血壓和糖尿病。例如，如果CHF的病因是心肌炎或心律失常，分別用抗菌劑和抗心律失常藥來治療病人就可能恢復病人的正常心臟功能。
但是，一旦排除了對其它治療方法不產生應答的病因，就可開始利用以下三種用藥程式中一種或多種的治療1)通過服用影響肌收縮力的藥劑，如洋地黃來提高心臟的泵送能力，2)通過休息和/或服用以1-(3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-哺氨酸為例的血管舒張藥來減輕心臟的工作負荷，3)通過低鹽飲食或服用如噻嗪類利尿劑來控制鹽和水的滯留。對CHF的治療根據病人的症狀和對某些藥的耐受性因人而異。例如，某些病人可能具有產生洋地黃毒性的強烈傾向，而具有較大治療指數的利尿劑可能對另一些輕度症狀的病人有利。而且，現有研究成果表明，利尿劑是合適的CHF一線療法而在利尿劑治療後應繼之以血管舒張藥和洋地黃。還特別指出，洋地黃對CHF重症病人最為有效。一般性參考可見，Braunwald，ATextbook of Cardiovascular Medicine，Vol.(第3版，1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Disease，第27章(第2版，1983)和Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis and Treat-ment，第12章(第2版，1976)。
雖然洋地黃可用於改善與重症CHF的血液動力學問題特徵有關的症狀，但實際上，其較低的治療指數限制了它的治療可用性。參見Braunwald，A Textbook of Cardiovascular Medicine，Vol.(第3版，1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Dis-ease，第27章(第2版，1983)，Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis andTreatment，第12章(第2版，1976)和Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第34章(第8版，1990)。
與洋地黃有關的毒性問題促使研究人員試圖開發一種安全的作用於心臟的化合物。下述專利描述了作用於心臟的具有甾核的化合物公開於1987，7月16日的Chiodini等的國際專利公開WO87/04167描述了在3位被一個氨基-糖殘基取代和在14位被一個醛縮鍵取代的氨基糖苷甾族衍生物。該公開聲稱這些化合物可用於治療高血壓。1990，8月17日出版的Guina的法國專利2,642,973描述了一種類洋地黃化合物，2，3-二氧亞甲基-6-甲基-3-β-D-葡萄糖-羊角拗質，它具有一個在3位被一個葡萄糖取代，在17位被內酯取代，在14位被一個羥基取代的甾核。該公開聲稱該化合物可用於預防過去用洋地黃治療的由心臟機能不全引起的病理狀態和預防因為動脈鈣化由高血壓引起的病理狀態。據說，Guina的化合物還是肌收縮力加強藥，外周血管擴張藥和抗心律失常藥。1987，7月16日，Chiodini等的國際專利公開WO87/04168揭示了一種氨基糖苷類固醇，它在3位有一個烷基取代的氨基糖，如2-氨基或2-烷基氨基-2-脫氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-3-脫氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-3，6-雙脫氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-2，3，6-三脫氧-吡喃己糖基-4-氨基或4-烷基氨基-2，4，6-三脫氧-吡喃己糖基殘基，和在17位有環醯胺(內醯胺)。其14位被氫原子取代。該化合物據說可用作抗高血壓藥。1991年11月14日出版，Kenny等的國際專利公開WO91/17176揭示了一種可用作加壓劑的類固醇糖苷，在3位有一個糖部份，如戊糖、己糖或它們的結合體，在17位有一個內酯環，14位被一個OH、H或一個F、Cl、Br或NH2取代；1991年12月5日授權於Siemann等的DD296502 A5揭示了一種用於治療心機能不全的類固醇醯胺，其3位被一個磺醯基氨基取代，17位被一個5元或6元內酯環取代，14位被一個氫原子取代。1992年9月1日，LzBella的U.S.5,144,017揭示了一種據說可用作心臟刺激劑的類固醇化合物，其3位被一個例如β-D-葡萄糖苷、α-L-鼠李糖苷、三洋地黃毒糖苷取代，17位被一個乙醯氧基或氨基取代，14位有一個羥基；1992年12月29日，McCall的U.S.5,175,281揭示了嘧啶基哌嗪基類固醇化合物，它們可用於治療脊髓外傷、腦損傷及其後的腦血管痙攣和預防心肺復甦和心梗塞後的損傷，其3位是一個羥基、CH3O、COOH或苯甲酸基，14位是一個氫原子，17位是一個雜環胺。1988年4月27日授權於Wunderwald等的DD256,134 A1揭示了一個作用於心臟的類固醇的生產方法，這種類固醇分子的3位被一個嗎啉代甲酸氧基取代，17位被一個內酯環取代，14位被羥基、氫原子或烯烴取代。所述化合物據說可用於提高心收縮力。1992年10月15日公開的Ichikawa等的JP 4-290899揭示了一種強心劑類固醇化合物，其類固醇分子的3位被一個由三個吡喃葡糖基構成的寡聚糖苷取代，14位被一個OH基取代，17位被一個內酯環取代。Temple-ton等，J.Med.Chem.36，42-45(1993)中揭示了14-羥基-21-降-5β，14β-孕甾烷和5β，14β-孕甾烷C-3α-L-鼠李糖苷和三β-D-洋地黃毒糖化合物的衍生物的合成方法。所述化合物據報導是有效的強心劑。這些具有一個C-17βCOCH2OH、CH2OH、CO2H、CO2Me、CH2NH2或CH2NO2基團的衍生物與心肌的洋地黃受體識別位置結合。Templeton等，J.Chem.Sci.Perkin.Trans.，2503-2517(1992)揭示了20α-和20β-乙醯氨基、氨基、硝基和羥基-3β-糖苷(α-L-吡喃鼠李糖苷和三β-D-洋地黃毒糖苷)和14-羥基-5β，14β-甾烷同C-20肟、腙和脒基腙的配基(genin)衍生物的合成方法。這些化合物據說是有效的強心劑。Adeoti，S.B.，等，Te-trahedron Letters，12，3717-3730(1989)揭示了在一個類固醇分子中引入一個14β-氨基的方法。所述方法可用於製備作用於心臟的14β-氨基-5β-甾烷-3β，20b二醇。
另外，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)已被證明可降低CHF病人中的死亡率。參見Nicklas，J.M.和Pitt，B.，等，(SOLVD研究者)「埃那拉普利爾對左心室射血減少和充血性心力衰竭病人中的存活率的影響」，N.Engl.J.Med.325(5)293(1991)。
但是，仍有4,000,000人身患CHF。CHF確診後，男性的5年存活率為60％，女性為45％。這清楚地表明需要更好的針對CHF的治療方法。參見，Parmley，W.W.，「充血性心力衰竭的病理生理學和現有治療方法」，J.Am.Col.Cardiol.13771-785(1989)；Francis，G.S.等，「充血性心力衰竭病理生理學和治療方法」，Cardiovascu-lar Pharmacology，第3版(1990)。
14-氨基類固醇化合物已被證明可通過提高心收縮力來治療CHF。這些化合物在提供提高心收縮力療效的同時無洋地黃的副作用。以下三項專利中描述了這些14-氨基類固醇(均在此引作參考)U.S.專利4,552,868，Jarreau等，1985年11月12日公布；U.S.專利4,584,289，Jarreau等，1986年4月22日公布和U.S.專利4,885,280，Jarreau等，1989年12月5日公布。這三項專利描述了具有加強肌收縮力活性的14-氨基類固醇化合物。現在發現，本發明的14-氨基類固醇化合物，其3位被脫氧和一個氧被取代的糖基取代，是更為有效的肌收縮藥。所述的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物更能耐受代謝作用，所以可提供比現有技術中的14-氨基類固醇類更長效的影響肌收縮力的活性。
發明概述含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物及其藥用鹽或酯具有以下通式 其中a)R1是(i)COOR5，其中R5是一個1-6碳的低級烷基；一個被一個氨基取代的1-6碳的低級烷基；一個芳基烷基或雜芳基烷基或一個碳環，或(ii)CHR6OH，其中R6是一個氫原子或一個1-6碳的低級烷基，或(iii)COR，其中R是氫原子；1-6碳的低級烷基；1-6碳低級烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，和b)R2是-NR7R8；其中可相同或不相同的R7和R8是氫原子或1-6碳的低級烷基，和c)R3是(i)一個脫氧或氧被取代的糖殘基， 其中可相同或不同的R9a，R9，R10，R10a是1-6碳低級烷基、氫、羥基、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級烷基、氫、羥基、氟、苯甲酸基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且當R5是一個1-6碳的低級烷基時，R9，R10或R11都不可以是羥基或乙酸基；而且當R9a是氫，R10a是氫，R9是氫、羥基或乙酸基，R11是羥基、乙酸基或烷氧基時，R10不可以是羥基或乙酸基；R12是甲基、乙酸基甲基或羥甲基；t可以是單鍵或雙鍵，或者
(ii)一個脫氧或氧被取代的糖殘基， 其中的R11是芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或1-6碳的低級烷基取代的矽氧烷而R12是甲基，d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中的R13是一個單糖殘基、乙酸基、苯甲酸基、芳基烷基或雜芳基烷基，e)Z是(i)-CH-，其中的a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中的a或b是雙鍵。
術語的定義與使用以下是一列本文所用術語的定義。
「氨基類固醇」是在甾核上有一個氨基基團的類固醇環化合物。
「烷基」指具有1至8個碳原子的，而且最好，除非另作說明，具有1至4個碳原子的未取代或取代過的，直鏈、環狀或支鏈飽和烴鏈。優選的烷基基團包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基；由脂族烴去除一個H後得到的一價基團，如甲基；含1-6個碳原子的低級烷基。
「雜烷基」在本文中指未取代或取代過的，3至8元的含碳原子和1或2個雜原子的飽和鏈。
「鏈烯基」指未取代或取代過的，直鏈或支鏈烴鏈，含2至8個碳原子，最好是2至4個碳原子，且含有至少一個烯烴雙鍵。
「炔基」指未取代或取代過的，直鏈或支鏈烴鏈，含2至8個碳原子，最好是2至4個碳原子，且含有至少一個三鍵。
「乙酸鹽」指含CH3COO-基團的乙酸的某種鹽。
「乙酸基」指乙醯氧基，即CH3COO-基團。
「糖苷配基」指苷的一個組份，如植物染料或顏料，它並不是糖。
「碳環」在本文中指未取代或取代過的，飽和、不飽和或芳族烴環，通常含3至8個碳原子，最好含5至7個碳原子。
「雜環」在本文中指由碳原子和環內的1或2個雜原子構成的未取代或取代過的，飽和、不飽和或芳族環。雜環通常含3至8個，最好是5至7個原子。除非另作說明，雜原子各自可選自氮、硫和氧。
「芳基」指芳族烴環。芳基包括但不限於苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基；由某芳族烴去除一個氫原子而得的有機基團，如由苯得到的苯基。
「雜芳基」指芳族雜環。優選的的雜芳基基團包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
「烷氧基」指有一個烴鏈取代基的氧原子，其中的烴鏈是烷基或鏈烯基(如-O-烷基或-O-鏈烯基)；通過一個氧原子與分子的其餘部分連接的烷基基團，如甲氧基。優選的烷氧基基團包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基和烷基氧。
「羥基烷基」指有一個羥基取代基(如-OH)並可能含有其它取代基的取代過的烴鏈。優選的羥烷基基團包括但不限於羥乙基、羥丙基、苯基羥烷基。
「羧基烷基」指含有一個羧基取代基(如-COOH)並可能含有其它取代基的取代過的烴鏈。優選的的羧基烷基基團包括羧甲基、羧乙基及它們的酸和酯。
「矽氧烷」指氧和矽重複出現的單元Si-O-Si-O-，在本專業亦稱「氧合矽烷」。
「氨基烷基」指被某胺組份(如NH-烷基-)取代的烴鏈(如烷基)，如二甲氨基烷基。
「烷基氨基」指具有一個或兩個烷基取代基的氨基(如-N-烷基)。
「鏈烯基氨基」指具有一個或兩個鏈烯基取代基的氨基(如-N-鏈烯基)。
「炔基氨基」指具有一個或兩個炔基取代基的氨基(如-N-炔基)。
「烷基亞氨基」指具有一個或兩個烷基取代基的亞氨基(如N＝烷基-)。
「芳基烷氧基」指具有一個芳基烷基取代基的氧原子，如苯基甲基氧或苯基亞甲基氧 ″雜芳基烷氧基」指具有一個「雜芳基烷基」取代基的氧原子，如 「芳基烷基」指被一個芳基取代的烷基。優選的芳基烷基基團包括苄基和苯乙基。
「雜芳基烷基」指被一個雜芳基基團取代的烷基。
「芳基氨基」指被一個芳基取代的氨基(如-NH-芳基)。
「芳基氧」指具有一個芳基取代基的氧原子(如-O-芳基)。
「醯基」或「羰基」指去除羧酸的羥基而形成的部分(如R-C(＝O)-)。優選的烷基醯基包括但不限於乙醯基，丙醯基，及丁醯基。
「醯基氧」指具有一個醯基取代基的氧原子(如-O-醯基)；例如-O-C(＝O)-烷基。
「醯氨基」指具有一個醯基取代基的氨基(如-N-醯基)；例如-NH-(C＝O)-烷基。
「苯甲酸基」指苯甲醯氧基。
「苯甲醯基」指由苯甲酸而得的醯基，C6H5CO-。
「苯甲醯氧基」如苯甲酸基。由苯甲酸而得的C6H5COO-基團。
「氨基甲酸鹽(酯)」氨基甲酸的某種鹽；它含有-NCO2-基，或指氨基甲酸酯。
「羧基」表示酸性羧基的詞頭。
「酯」由醇(鹼)和有機酸脫水形成的有機鹽；羧酸的官能團衍生物是那些通過簡單水解可轉化為羧酸的化合物。最常見的這類衍生物是酯，其中的羥基被烷氧基取代， 「糖苷」由某種糖和另一種物質形成的天然化合物，它可水解成糖加上某種要素(如松柏苷可生成葡萄糖加上作為要素的松柏基醇；葡萄糖苷可生成葡萄糖，果糖苷生成果糖，半乳糖苷生成半乳糖，等)；某種糖的環縮醛。
「滷」、「滷原子」或「滷根」指氯、溴、氟或碘離子。優選的滷根是氯、溴和氟。
「內酯」任何一種由羥基羧酸的羥基和羧基失去一分子水而成的內酯，其特徵在於環內有羧基氧-OCO-基，根據母體酸上的羥基位置進行分類。
「藥用」鹽指在任一酸性基團(如羧基)上形成的陽離子鹽，或在任一鹼性基團(如氨基)上形成的陰離子鹽。許多這類鹽是本專業所已知的，如在此引作參考的1987年9月11日出版的Johnston等的國際專利公開87/05297中所描述的那些。優選的陽離子鹽包括鹼金屬鹽(如鈉和鉀)，和鹼土金屬鹽(如鎂和鈣)。合適的陰離子鹽包括滷化物鹽(如氯化物)，及羧酸鹽(如馬來酸鹽)。優選的陰離子鹽包括馬來酸鹽。
「鹽」由酸和鹼反應形成的物質；由金屬(帶正電)和非金屬基團(帶負電)構成的化合物。
「甾核」包括固醇、膽酸、強心苷、皂草苷和性激素在內的一族脂類化合物的屬名。 「取代基」取代母體化合物上的氫原子的任意原子或基團。
「取代」以取代基替換某化合物中的一個元素或基團。
「取代過的」指經歷了取代作用的化合物。
「取代作用」分子(通常為有機分子)中的一個原子或一組原子被另一種所置換的反應。
取代基本身可以是被取代過的。這樣的取代作用可取代上一個或多個取代基。這類取代基包括但不限於C.Hansch和A.Leo，Sub-stituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biol-ogy(1979)中所列的，在此引作參考。優選的取代基包括但不限於烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧代、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、滷、羧基、烷氧基乙醯基(如羰乙氧基等)、巰基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基(如哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代、羥基烷基、芳基氧、芳基烷基和它們的組合。
「單糖」指一個簡單糖組份，如己糖、2-脫氧葡萄糖、6-脫氧己糖、2，6-雙脫氧己糖等，鼠李糖、葡萄糖、阿拉伯糖、洋地黃毒素糖、果糖、半乳糖；吡喃鼠李糖、吡喃己糖、6-脫氧葡萄糖、4，6-雙脫氧吡喃糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、來蘇糖、核糖、洋地黃糖、4-氨基-2，4，6-三脫氧吡喃來蘇糖、4-氨基-4，6-雙脫氧吡喃葡萄糖、2，3-雙脫氧吡喃鼠李糖、4-甲氧基-4，6-雙脫氧吡喃鼠李糖。
「低聚糖」指由2-8個單糖殘基，最好是2-3個，構成的糖。低聚糖的最後一個單糖殘基被稱為「末端」低聚糖殘基。
「單糖」或「低聚糖」殘基可用環或椅式構型表示。例如，葡萄糖(單糖)可表示如下 本發明的詳細說明本發明包含了某種含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物，它們的生產方法，它們的藥用組合物，和利用所述的新型化合物和組合物來治療人或其它動物充血性心力衰竭的方法。所以，用於本發明的化合物和組合物必須是在藥學上被認可的(藥用的)。本文中，這類「藥用」組份指適用於人和/或其它動物且無過度副作用(如毒性、刺激性和過敏反應)的，相當於有一個合理的功效/風險比的組份。
有效物質含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物及其藥用鹽或酯具有以下通式 其中a)R1是(i)COOR5，其中R5是一個1-6碳的低級烷基；一個被一個氨基取代的1-6碳的低級烷基；一個芳基烷基或雜芳基烷基或一個碳環，或(ii)CHR6OH，其中R6是一個氫原子或一個1-6碳的低級烷基，或(iii)COR，其中R是氫原子；1-6碳的低級烷基；1-6碳低級烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，b)R2是-NR7R8；其中可相同或不相同的R7和R8是氫原子或1-6碳的低級烷基，c)R3是(i)一個脫氧或氧被取代的糖殘基，
其中可相同或不同的R9a，R9，R10，R10a是1-6碳低級烷基、氫、羥基、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級烷基、氫、羥基、氟、苯甲酸基、雜芳基烷氧基、芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且當R5是一個1-6碳的低級烷基時，R9，R10或R11都不可以是羥基或乙酸基；而且當R9a是氫，R10a是氫，R9是氫、羥基或乙酸基，R11是羥基、乙酸基或烷氧基時，R10不可以是羥基或乙酸基；R12是甲基、乙酸基甲基或羥甲基；t可以是單鍵或雙鍵，或者(ii)一個脫氧或氧被取代的糖殘基， 其中的R11是芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或1-6碳的低級烷基取代的矽氧烷而R12是甲基，d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中的R13是一個單糖殘基、乙酸基、苯甲酸基、芳基烷基或雜芳基烷基，e)Z是(i)-CH-，其中的a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中的a或b是雙鍵。
「～」標記在本文中表示立體化學不確定，且表示甾核上的取代基可以是α或β構型的。優選的的立體化學在甾核的3位、12位、14位和17位是β構型的。而且，糖化學專業熟練技術人員明白，一給定糖殘基上的取代基的構型可通過特定命名的糖來表明。
甾核本發明的新型含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物含有一個甾核，所述的甾核上發生多種取代。
甾核上的取代基R1取代基R1取代基在甾核的17位。有三(3)種可能的R1取代基。R1可以是COOR5，其中的R5是氫原子、1-6碳低級烷基、2-6碳低級烷基取代的氨基或芳基烷基；或雜芳基烷基或碳環。優選的R5取代基是1-6碳低級烷基、芳基烷基或碳環，更優選的R5是1-6碳低級烷基，最優選的R5是甲基；這樣，R1是一個羧酸酯(COOCH3)。
R1也可以是CHR6OH，其中的R6是氫原子或1-6碳低級烷基；優選的R6是氫；這樣，R1就是CH2OH。
最後，R1可以是COR，其中的R是氫原子、1-6碳低級烷基、乙基氨基、氨基或二烷基氨基；最優選的R是甲基氨基；這樣，R1就是CONHCH3。
最優選的R1取代基是COOR5，其中的R5是甲基；這樣，R1就是羧酸甲酯(如COOCH3)。
R2取代基R2取代基在甾核的14位。有一(1)種R2取代基。R2是-NR7R8，其中可相同或不同的R7和R8是氫原子或含1-6個碳原子的低級烷基。優選的R7和R8是氫原子，這樣，R2就是NH2。
R3取代基R3取代基在甾核的3位。有兩(2)種R3取代基。R3可以是含脫氧或氧被取代的糖的殘基，具有以下結構式 可相同或不同的R9a、R9、R10和R10a是1-6碳低級烷基、氫原子、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級烷基、氫原子、羥基、氟、苯甲酸基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且當其中的R5是1-6碳低級烷基時，R9，R10或R11不能是羥基或乙酸基；而且如果R9a是氫，R10a是氫，R9是氫、羥基或乙酸基，R11是羥基、乙酸基或烷氧基，R10不能是羥基或乙酸基；R12是甲基、乙酸基甲基或羥甲基；t可以是單鍵或雙鍵。
所以，在本發明化合物中，當R1是COOR5，R5是一個1-6碳低級烷基，COOR5是一羧酸酯時，R9，R9a和R10a可以是氫，但R10或R11不能是羥基或乙酸基；R11不能是烷氧基。R10選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。R11選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，當R9，R9a和R10a是氫時，R10可以是羥基而R11選自1-6碳低級烷基、氟、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，當R9，R9a和R10a是氫時，R10可以是乙酸基而R11選自1-6碳低級烷基、氟、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。同樣的，當R9，R9a和R10a是氫時，R11可以是羥基而R10選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。當R9，R9a和R10a是氫時，R11可以是乙酸基而R10選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。
另外，當R1是COOR5，R5是一個1-6碳低級烷基，COOR5是一羧酸酯時，R9可以是羥基，R9a可以是氫，R10a可以是氫，但R10或R11都不能是羥基或乙酸基；R11不能是烷氧基。R10選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。R11選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，當R9是羥基，R9a和R10a是氫時，R10可以是羥基而R11選自氫、1-6碳低級烷基、氟、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，當R9是羥基，R9a和R10a是氫時，R10可以是乙酸基而R11選自氫、1-6碳低級烷基、氟、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。同樣的，當R9是羥基，R9a和R10a是氫時，R11可以是羥基而R10選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。當R9是羥基，R9a和R10a是氫時，R11可以是乙酸基而R10選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。
而且，當R1是COOR5，R5是一個1-6碳烷基，COOR5是一羧酸酯時，R9可以是乙酸基，R9a可以是氫，R10a可以是氫，但R10或R11不能是羥基或乙酸基；R11不能是烷氧基。R10選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。R11選自氫、1-6碳低級烷基、氟、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，當R9是乙酸基，R9a和R10a是氫時，R10可以是羥基而R11選自1-6碳低級烷基、氟、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，當R9是乙酸基，R9a和R10a是氫時，R10可以是乙酸基而R11選自1-6碳低級烷基、氟、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。同樣的，當R9是乙酸基，R9a和R10a是氫時，R11可以是羥基而R10選自1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、氫、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。當R9是乙酸基，R9a和R10a是氫時，R11可以是乙酸基而R10選自氫、1-6碳低級烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或苯甲酸基。
優選的R9取代基是氫、氟、羥基、1-6碳低級烷基或乙酸基。最優選的是氫、羥基和氟。
優選的R9a取代基是氫、氟、羥基和一1-6碳低級烷基，最好是甲基和氟。
優選的R10取代基是氫、氟、羥基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、乙酸基或甲基。最優選的是氫、甲基和氟。
優選的R10a取代基是氫、氟、羥基和一1-6碳低級烷基，最好是甲基。最優選的是氫、甲基和氟。
優選的R11取代基是羥基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基和乙酸基。最優選的是羥基和乙酸基。
優選的R12取代基是甲基、乙酸基甲基和羥甲基。最優選的是甲基。
在本發明某特別優選化合物中，R9a是氫，R9是羥基，R10是氫，R11是羥基。
R3還可以是具有以下結構式的含一脫氧會氧被取代的糖的殘基 其中的R11是芳基烷氧基、雜芳基烷氧基或一1-6碳低級烷基取代的矽氧烷，R12是甲基。
R4取代基R4取代基在甾核的1 2位。R4可以是羥基(OH)、氫(H)或OR13，其中的R13是一單糖殘基；乙酸基、苯甲酸基或芳基烷氧基或雜芳基烷氧基。優選的R4取代基是H或OR13，其中的R13是一單糖殘基。所述的單糖殘基選自己糖、2-脫氧葡萄糖、6-脫氧己糖、2，6-雙脫氧己糖、鼠李糖、葡萄糖和阿拉伯糖、洋地黃毒素糖、果糖、半乳糖、吡喃鼠李糖、吡喃己糖、6-脫氧葡萄糖、4，6-雙脫氧-吡喃葡萄糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、來蘇糖、核糖、洋地黃糖、葡萄糖胺、4-氨基-2，4，6-三脫氧吡喃來蘇己糖、4-氨基-4，6-雙脫氧吡喃鼠李糖，最好是它們的β-D或α-L異構體。
最優選的R4取代基是H。ZZ是-CH-，其中的a和b是單鍵；或＝C其中的a或b是一雙鍵。優選的Z是其中的a和b是單鍵的-CH-。
優選的本發明含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物為 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4-O-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3，4-三-O-乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-羧醯胺 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-〔(2，4-二-O-苯甲醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-〔(2-O-苯甲醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-羧醯胺 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲醯基-6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲醯基-6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲醯基-2，3，6-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲醯基-2，3，6-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲醯基-3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲醯基-2，3，6-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲醯基-2，3-雙脫氫-2，3，6-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-2』，2』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-2』-甲基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，6』-二脫氧-2』，2』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-2』-C-甲基-α-L-吡喃葡萄糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-3』-C-甲基-α-L-吡喃阿卓糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-3』，3』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯 14β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2』，3』-脫氧-4』-乙酸基-α-(L)-吡喃鼠李糖基)氧〕-5β，17α(H)-孕烷 14β-氨基-3β-〔(三-2』，3』，4』-O-苯甲醯基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(二-2』，3』-O-苯甲醯基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(四-O-乙醯基)-β-(D)-吡喃葡萄糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(2』，3』，4』-三-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(3』-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(二-2』，4』-O-乙醯基-3』-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(2』-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 14β-氨基-3β-〔(三-2』，3』，4』-O-乙醯基-α-(L)-吡喃鼠李糖基)氧〕5β-雄甾烷17α(H)-羧醯胺在本發明優選化合物的製備中，一種優選的起始物和/或中間體是3，6-雙脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯，它具有以下結構式 實施例24的A部分描述了所述起始物/中間體化合物的一種優選合成方法，它利用了以下通用反應路線。通常，合成3，6-雙脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯時，首先利用Ness，R.K.，Fletcher，H.G.；Hudson，C.S.，J.Am.Chem.Soc.，Vol.73，p.296(1951)和Allard，P.；Cinh，T.H.；Boujette，C.；Igolen，J.，J.Med.Chem.1981，Vol.24，p.1291所述的方法製備化合物6-脫氧-α-(L)-吡喃鼠李糖基溴，2，3，4-O-三苯甲酸酯。然後，在50℃至150℃，以60-80℃為佳，以70℃為最佳，將所述化合物加入DMSO和一種合適的鹼中反應5至約30分鐘，以15至約20分鐘為佳。
所述的合適的鹼可選自叔胺、吡啶、可力丁和脒鹼，以及雜芳胺鹼(包括但不限於吡啶和可力丁)，最好是三乙胺(Et3N)。雖然DM-SO可單獨與鹼一同使用，起溶劑和反應劑的雙重作用，它也可以只被用作反應劑(需相應調整用量)並與某種合適的溶劑混合。所述的合適的溶劑包括氯化了的溶劑、芳烴、酯類和醚類。
反應完全後，可將所述反應混合物倒入冰水，然後用本專業熟練技術人員已知的方法進行純化和抽提。雖然實施例24中明確描述了該起始物的優選合成法，給定上文的通用反應，但本專業的熟練技術人員仍可用各種不同溶劑、鹼、抽提和純化方法來合成所述的起始物。該反應最好在無水條件下進行。
除上述通用合成法和實施例24中的優選合成法外，還可以用下文所述的通用方法來合成所述的優選起始物3，6-雙脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯；實施例25描述了以下通用法的一種優選實例。
通常，將α-L-6-脫氧-吡喃甘露糖一水合物與一合適的溶劑混合，溶劑包括但不限於DMF和乙腈。然後，向混合物中加入一合適的氧化劑，氧化劑包括但不限於過氧化苯甲醯，及某種合適的金屬氯化物或溴化物(選自但不限於溴化鋰、氯化鋰、溴化鎳和氯化鎳)。在20℃至100℃，最好是20-60℃攪拌所得反應混合物直至反應完全。
接著，向反應混合物中加入合適的鹼，選自叔胺、脒鹼、和雜芳胺鹼(包括但不限於吡啶和可力丁)，最好是三乙胺(Et3N)，再加入苯甲醯氯。在0℃至100℃，最好是20-60℃攪拌所得反應混合物直至反應完全。然後向反應混合物中加入水，並用本專業熟練技術人員已知的方法抽提產物。合適的溶劑包括但不限於芳烴類、酯類和醚類。用本專業熟練技術人員熟知的方法純化並結晶提取物。利用上述通用反應法，可通過使用本專業熟練技術人員熟知的不同溶劑、鹼和氧化劑來改動實施例25所述的優選合成法。
製造方法以下非限制性實施例是本發明化合物製造方法的說明。
實施例1(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三-脫氧-4』-O-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的製備 甲基6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的製備在0℃氮氣氛下的6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷(6.0g，27.5mmol)的CH2Cl2溶液(50mL)中加入無水吡啶(3mL)。參見在此引作參考的Evans，M.E.；Parrish，F.W.；Long，L.Carbohydr.Res.1967，3，453。攪拌5分鐘的同時，在0℃滴加苯甲醯氯(9.5mL，82.5mmol)。用30分鐘令反應混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌24小時。所得溶液以CH2Cl2(100mL)稀釋，以H2O和鹽水洗滌，然後乾燥。蒸發後得到由己烷/乙酸乙酯(3∶1)中結晶的甲基-6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(6.1g，78％)白色固體粗產物。甲基6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的製備室溫下向甲基-6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(6.1g，18.9mmol)的MeOH溶液(190mL)中加入HCl(aq)(3N，3mL)。攪拌所得混合物6小時。除去溶劑後得到半固態殘留物，該殘留物在己烷/乙酸乙酯中結晶。在相同溶劑系統中重結晶後得到甲基6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯白色固體(3.2g，60％)。
另一種反應條件為向甲基6-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的甲醇水溶液(濃度.0.1M)中加入p-TsOH(10mol％)。用12小時將所得混合物溫熱至60℃。蒸去溶劑後得到一殘留物。將該殘留物溶於CH2Cl2，以5％NaHCO3(aq)、H2O和鹽水洗滌，然後乾燥。去除溶劑後從己烷/乙酸乙酯中結晶殘留物得甲基6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯白色固體。甲基2，3，6-三脫氧-2，3-脫氫吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的製備將甲基6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(10g，35.5mmol)，三苯膦(39g，149mmol)，三碘咪唑(26.4g，26mmol)，咪唑(5.1g，75mmol)和Bu4NI(12.5g，34mmol)在甲苯(850mL)中形成的混合物在回流溫度下攪拌2小時。由於I2的產生溶液變成紅棕色。向反應混合物中加入甲苯(150mL)，然後將其倒入攪拌著的NaHCO3水溶液(5％，800mL)中。將殘留物溶於丙酮後倒入水相。所得混合物攪拌5分鐘後分離。有機相以Na2S2O3水溶液(5％，100mL)洗滌兩次，以NaHCO3水溶液(5％，100mL)洗滌兩次，以H2O(100mL)洗滌兩次後用無水MgSO4乾燥。除去溶劑後得淺黃色粗產物。層析(50∶1至50∶3.5的己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)純化後得無色液體純化合物甲基2，3，6-三脫氧-2，3-脫氫吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(5.1g，58％)。甲基6-脫氧-2，3-二脫氧吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的製備甲基2，3，6-三脫氧-2，3-脫氫吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(3.2g，12.9mmol)和Raney鎳(過量，以H2O和異PrOH洗滌過)的異PrOH懸溶液(120mL)在H2氣氛下(40psi)震搖6小時。過濾所得混合物並減壓濃縮得無色液體產物甲基2，3，6-三脫氧吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(3.2g，99％)。2，3，6-三脫氧-4-苯甲醯基-1-氯-β-L-吡喃甘露糖的製備向-70℃氮氣氛下磁力攪拌著的2，3，6-三脫氧吡喃甘露糖苷4-苯甲酸酯(4.0g，16.0mmol)的無水CH2Cl2溶液(160mL)滴加BCl3(1.0M的CH2Cl2溶液，20mL)。起始物消耗完後(30分鐘)，將NaCHO3水溶液(2％，30mL)倒入低溫混合物(水溶液先預冷)中。分離的有機相以Na2SO4乾燥，過濾，然後進一步用4的分子篩乾燥。該溶液被直接用於下一步反應。取一小份溶液真空蒸發得淺黃色液體產物2，3，6-三脫氧-4-苯甲醯基-1-氯-β-L-吡喃甘露糖。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的製備向氮氣氛下室溫下磁力攪拌著的如在此引作參考的U.S.專利4,885,280中所述的糖苷配基，(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(5.6g，16.0mmol)，4分子篩(10g)和四甲基脲(32mmol，3.8mL)的無水CH2Cl2溶液(70mL)中加入三氟甲磺酸銀(4.1g，16mmol)。在引入化合物2，3，6-三脫氧-4-苯甲醯基-1-氯-β-L-吡喃甘露糖(4.0g，16mmol)的CH2Cl2溶液(370mL)前，連續攪拌混合物10分鐘。在避光攪拌所得混合物24小時。過濾後，在濾液中加入NaCHO3水溶液(飽和的，20mL)。攪拌15分鐘後，有機相以Na2CHO3水溶液(5％)，水和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並減壓蒸發得到一種殘留物。層析純化(矽膠，以CHCl3/MeOH梯度洗脫，從加有3滴NH4OH的500∶10至加有15滴NH4OH的500∶50)後得產物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯和起始糖苷配基(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯。該糖苷在己烷/乙醚(10∶1)中結晶，從乙酸乙酯/己烷中重結晶後得白色晶體終產物。
實施例2(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4-苯甲醯基-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 濃縮由實施例1(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的製備得到的混合母液。從己烷中沉澱得到非晶狀固體終產物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4-苯甲醯基-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。
實施例3(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成
向室溫下攪拌著的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(318mg，0.56mmol)的無水MeOH(15mL)溶液中加入NaOMe(300mg，5.6mmol)。N2氣氛下攪拌混合物12小時。減壓除溶劑後得到白色固體殘留物。然後將此混合物在CHCl3和H2O中進行分配。水相以CHCl3抽提三次。合併後的提取液以H2O和鹽水洗滌，乾燥並蒸發後得到210mg固體產物。層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH4OH梯度洗脫，從500∶20∶4滴至500∶40∶10滴)純化後得到純的白色晶狀固體終產物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。
實施例4(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4-苯甲醯基-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(500mg，0.88mmol)和NaOMe(240mg，4.5mmol)與無水MeOH(15mL)的混合物在室溫下N2氣氛下攪拌24小時。去除溶劑後得到粗固體殘留物，將該殘留物分配在CHCl3和H2O中。水相以CHCl3抽提兩次。鹽水洗滌合併後的提取液，將其乾燥並真空蒸發後得到產物。層析純化得到產物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯，在乙醚和己烷中結晶後呈白色固體。
實施例5(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-4』-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成向鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作參考的U.S.專利4,885,280中所述)(12g，22.6mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(65mL)和無水DMF(80mL)中形成的懸浮液中加入HCl醚合物(催化量)。室溫下攪拌該混合物1 2小時。減壓除溶劑後得到淺黃色殘留物，該殘留物在乙醚/己烷(11.2g，92％)中結晶成白色固態(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯鹽酸鹽終產物。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-4』-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成在0℃，N2氣氛下向攪拌著的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯鹽酸鹽(8.3g，14.5mmol)在無水CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入無水吡啶(2.4mL)，苯甲醯氯(3.4mL)和DMAP(177mg，1.4mmol)。2小時內升溫至室溫。反應在3天後進行完全。蒸發去除溶劑後得到粗產物(10g)。在乙酸乙酯/MeOH中重結晶進行純化得產物的HCl鹽。將該鹽溶於CH2Cl2中並用NaHCO3水溶液(5％)和水洗滌，然後乾燥並蒸發後得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-4』-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯終產物。
實施例6(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-4』-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 室溫下向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-4』-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯(831mg，1.3mmol)的MeOH(50mL)懸浮液中加入HCl醚合物(飽和的，2.0mL)。溶液迅速澄清。1小時後反應進行完全。蒸發去除溶劑後得到殘留物，將其溶於CH2Cl2(30mL)並與NaHCO3(5％)混合。攪拌混合物15分鐘。用CH2Cl2抽提水層。用Na2SO4乾燥合併後的有機層。去除溶劑後得到純固體產物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-4』-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。
實施例7(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4』-O-苯甲醯基-α-L-赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-4』-苯甲醯基-2』，3』-二苯基硫代甲醯基-α-L-吡喃甘露糖某)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的製備在N2氣氛下向0℃的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-4』-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(720mg，1.19mmol)和DMAP(580mg，4.8mmol)的無水CH3CN(15mL)溶液中滴加氯硫代甲酸苯酯(0.41mL，3mmol)。將混合物升溫至室溫。12小時後，減壓去除溶劑。將殘留物分配在CH2Cl2和NH4Cl水溶液中。用CH2Cl2抽提分離的水層。用NaHCO3(5％)洗滌合併後的有機層，乾燥和蒸發後得到粗產物。層析(CH2Cl2/MeOH梯度洗脫，從加有3滴NH4OH的500∶7至加有10滴NH4OH的500∶20)純化得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-4』-苯甲醯基-2』，3』-二苯基硫代甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(280mg；從母液中第二次純化得另外92mg，得率為36％)。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4』-O-苯甲醯基-赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的製備向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-4』-苯甲醯基-2』，3』-二苯基硫代甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(280mg，0.32mmol)的30ml甲苯溶液中加入AIBN(11mg，0.07mmol)和正Bu3SnH(258mg，0.96mmol)。向該溶液通N210分鐘。然後將反應混合物加熱至回流溫度2小時。蒸發溶劑後得到一殘留物，層析純化該殘留物。用CH2Cl2/MeOH梯度洗脫，從加有2滴NH4OH的400∶7至加有11滴NH4OH的400∶30，得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-4』-O-苯甲醯基-赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯晶體。
實施例8(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-4』-O-叔丁基二甲基甲矽烷基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 向N2氣氛下的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯(6.61g，12.3mmol)和咪唑(1.7g，24.6mmol)的無水DMF(50mL)溶液中加入TBDMSiCl(2.2g，14.8mmol)的DMF(10mL)溶液。室溫下攪拌混合物4小時。如果TLC(CH2Cl2/MeOH10∶1.5)顯示反應已進行完全，再加入TBDMSiCl(0.7g，4.6mmol)。14小時後向反應混合物中倒入冰水，用CH2Cl2(總共200mL)抽提溶液4次。用水、NaHCO3水溶液(2％)和鹽水洗滌提取液並用Na2SO4乾燥。濃縮後用MeOH結晶此淺黃色殘留物。過濾得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6』-脫氧-2』，3』-(1-甲基亞乙基)-4』-O-叔丁基二甲基甲矽烷基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶體。
實施例9(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的製備參見Yang，G-B.；Kong，F.Carbohvdr.Res 1991，211，179.Kovac，P.；Edgar，J.J.Org.Chem 1992，57，2455，在此引作參考。甲基6-脫氧-3-O-苯基硫代甲醯基-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的製備向0℃氮氣氛下的6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸酯(100mg，0.26mmol)和DMAP(95mg，0.78mmol)的無水CH3CN(6mL)溶液中加入氯硫代甲酸苯酯(54mL，0.39mmol)。在0℃攪拌溶液1小時，然後在室溫下攪拌6小時。在反應階段有沉澱出現。混合物以CH2Cl2(15mL)稀釋，以HCl(aq)(0.5N)、水、Na2CO3(aq)(5％)和鹽水洗滌，然後乾燥。溶劑蒸發後得到甲基6-脫氧-3-O-苯基硫代甲醯基-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯，無需進一步純化就可將其用於下一步反應。進一步層析(以己烷/乙酸乙酯10∶1洗脫)純化後得到一白色固體。3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的製備向6-脫氧-3-O-苯基硫代甲醯基-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(3.5g，6.7mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入AIBN(55mg，0.34mmol)和正Bu3SnH(2.6mL，13.4mmol)。向溶液中通20分鐘氮氣除氧。將反應燒瓶置於油浴(120℃)中。1.5小時後的TCL顯示反應已進行完全。溶劑蒸發後得到一殘留物。層析純化後得到甲基3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(1.8g，從6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯兩步得率70％)。(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲醯基-6-甲基吡喃的製備向-78℃，氮氣氛下磁力攪拌著的甲基3，6-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(1.2g，3.3mmol)的無水CH2Cl2(60mL)溶液中滴加BCl3(1.0M的CH2Cl2溶液，6.5mL)。原料消耗完後(30分鐘)，將NaHCO3水溶液(2％，30mL)倒入低溫下的混合物中(先預冷水層)。以Na2SO4乾燥分離的有機層，過濾，然後進一步用4分子篩乾燥。該溶液可直接用於下一步反應。取一小份溶液減壓蒸發得到一無色液體產物，(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲醯基-6-甲基吡喃。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的製備向室溫下氮氣氛下磁力攪拌著的糖苷配基(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作參考的U.S.專利4,885,280中所述)(1.7g，5.0mmol)、4分子篩(3g)和四甲基脲(6.6mmol，0.78mL)的無水CH2Cl2(20mL)懸浮液中加入三氟甲磺酸銀(1.0g，4.0mmol)。連續攪拌混合物10分鐘後引入(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲醯基-6-甲基吡喃(1.2g，3.3mmol)的CH2Cl2(180mL)溶液。所得混合物避光攪拌19小時。過濾後，濾液中加入NaHCO3水溶液(飽和的，20mL)。攪拌15分鐘後，有機相以NaHCO3水溶液(2％)、水和鹽水洗滌並減壓蒸發後得到一殘留物。將該粗混合物溶於CH2Cl2。從溶液中結晶出大多數殘留(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯。產物進一步以層析法(矽膠，CH2Cl2/MeOH梯度洗脫，從加有3滴NH4OH的500∶10至加有8滴NH4OH的500∶20)純化得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯，在己烷/乙醚(10∶1)中重結晶後呈白色固體。
實施例10(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 向室溫下攪拌著的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(6.2g，9.2mmol)的無水MeOH(40mL)溶液中加入NaOMe(4.0g，73.6mmol)。氮氣氛下攪拌混合物24小時。該粗混合物在CHCl3和H2O中分配。用CHCl3抽提水層3次。合併後的提取液以鹽水洗滌，乾燥後蒸發得一粗產物。層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH4OH梯度洗脫，從500∶10∶3至500∶40∶12)純化得純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶體。
實施例11(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-2』-O-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 層析分離實施例10中所得的粗混合物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯還可產生極性較小的產物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-2』-O-苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。
實施例12鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-2』，4』-O-二乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(840mg，1.75mmol)懸浮於-5℃的MeOH(10mL)中。滴加HCl甲醇溶液使固體溶解成溶液。繼續攪拌10分鐘。在0℃蒸發溶液後得白色固體(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯鹽酸鹽(定量產率)。接著將該鹽溶於混合溶劑乙酸酐/CH2Cl2(1∶1)(30mL)中，加入四滴無水吡啶。室溫下氮氣氛下攪拌混合物48小時。濃縮後，從己烷/Et2O中沉澱出殘留物，得鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-2』，4』-O-二乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶體。
實施例13鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基醯胺的合成 將鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作參考的U.S.專利4,885,280中所述的)(500mg，0.94mmol)的MeOH(10mL)溶液加入鋼彈中並冷卻至-5℃。向溶液中通入甲基胺直至體積增加1mL。將鋼彈密封並在125℃的烘箱中放置三天。將鋼彈冷卻至-10℃後，開封，將溶液轉移至一燒瓶中，減壓蒸發後得到一固體。將此粗產物在MeOH/乙酸乙酯中重結晶得鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基醯胺晶體(定量產率)。
實施例14將鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-2』，3』，4』-O-三乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基醯胺的合成 鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基醯胺(1.25g，2.35mmol)，無水吡啶(0.5mL)和乙酸酐(20mL)形成的溶液在室溫下氮氣氛下攪拌3天。減壓蒸發溶劑後得到一半固態殘留物。加入乙酸乙酯後立刻形成固體沉澱。過濾所得的固體在乙酸乙酯和MeOH(10∶0.5)中重結晶得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-2』，3』，4』-O-三乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基醯胺白色晶體。
實施例1514β-氨基-3β-〔(三-2』，3』，4』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯
氮氣氛下，將如美國專利4,885,280(在此引作參考)中所述製得的14β-疊氮基-3β-〔α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯溶於20ml在冰浴中攪拌著的二甲基甲醯胺。向溶液中加入250mg氫化鈉(60％的油中懸液)和1ml甲基碘，在0℃繼續攪拌反應5小時。反應混合物以乙酸中和，以80ml碳酸氫鈉溶液洗滌，以乙酸乙酯萃取，然後以水和飽和NaCl溶液洗滌。用矽膠柱層析純化，以氯仿-乙醇混合物(99∶1)洗脫，可獲得14β-疊氮基-3β-〔(三-2』，3』，4』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
將上述疊氮基衍生物(640mg)加入水合肼的甲醇(60ml)溶液並加入Pd(OH)3作為催化劑後，疊氮基轉化為氨基。將反應混合物在回流溫度下加熱1小時。
在助濾劑Celite上過濾，以乙酸乙酯萃取，以水和飽和NaCl溶液洗滌後，以快速層析法純化殘留物，以庚烷-乙酸乙酯-三乙胺(49∶49∶2)洗脫，得到14β-氨基-3β-〔(三-2』，3』，4』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
實施例1614β-氨基-3b〔(3』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯
按實施例15所述製備該化合物，但使用360mg14β-疊氮基-3β-〔(3』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯代替14β-疊氮基-〔(三-2』，3』，4』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，得標題化合物。
實施例1714β-氨基-3β-〔(2』4』-二-O-乙醯基-3』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 將370mg實施例16中所使用的14β-疊氮基-3β-〔(3』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯溶於5ml二氯甲烷中，向該溶液中加入0.2ml吡啶，0.2ml乙酸酐，然後加入2.5mg二甲基氨基吡啶。室溫下攪拌混合物4小時，加熱去除部分溶劑。向溶液中注入10ml氨，以乙酸乙酯萃取殘留物後以水和飽和氯化鈉溶液洗滌。
HPLC層析後，得到14β-疊氮基-3β-〔(2』4』-二-O-乙醯基-3』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。利用實施例16中所述的相同方法由上述14-疊氮基衍生物製得14β-氨基-3β-〔(2』4』-二-O-乙醯基-3』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
實施例1814β-氨基-3β-〔(三-2』3』4』-O-苯甲醯基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 將13g 14β-氨基-3β-羥基-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯和8.3ml四甲基脲加入裝有200ml二氯甲烷的帶磁力攪拌棒的三頸燒瓶中。氮氣氛下攪拌混合物，加入分子篩(15g，4)，攪拌混合物1小時。加入12.6g三氟甲磺酸鋅，然後滴加溶於300ml二氯甲烷中的28g三-O-苯甲醯基-鼠李糖基溴。室溫下攪拌反應過夜。
加入飽和碳酸氫鈉溶液、過濾、以二氯甲烷洗滌、以水繼以飽和氯化鈉洗滌、以二氯甲烷萃取然後乾燥、在甲醇中結晶後得到14β-疊氮基-3β-〔(三-2』3』4』-O-苯甲醯基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17*-羧酸甲酯。
上述14-疊氮基衍生物與碲和硼氫化鈉在氬氣氛下回流2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，然後加入270mg上述14-疊氮基衍生物在2ml絕對脫氧乙醇中形成的溶液。持續攪拌混合物21小時，然後敞開攪拌15分鐘以去除過量反應劑。在助濾劑Celite上過濾、以氯仿-乙醇混合物(90∶10)洗脫後，將濾液蒸乾。以甲苯稀釋鹼後以2％的氨基磺酸水溶液萃取。加入碳酸鈉並以二氯甲烷萃取後得到189mg鹼和42mg中性化合物。
加入氯化鈉直至飽和，由此得到極性化合物，它也存在於首次的鹼性萃取液中。矽膠柱層析該化合物得14β-氨基-3β-〔(三-2』3』4』-O-苯甲醯基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17α-羧酸甲酯。
實施例1914β-氨基-3β-〔(2』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 氬氣氛下，常溫攪拌下，200mg14β-疊氮基-3β-〔(3』-O-苯甲醯基2』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯和0.2ml甲醇鈉在10ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合溶液中反應過夜。
以二氯甲烷萃取，以水和飽和氯化鈉洗滌後，以二氯甲烷-丙酮混合物(85∶15)洗脫的層析法純化殘留物，然後在甲醇-異丙醚混合物中結晶。
根據實施例15中的方法，在催化劑存在下，以水合肼處理115mg上述14β-疊氮基-3β-〔(2』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，得到14β-氨基-3β-〔(2』-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
實施例2014β-氨基-3β-〔(四-O-乙醯基)-β(D)-吡喃葡萄糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯 氬氣氛下，冰浴中，將1.5g14β-氨基-3β-羥基-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，0.65g四甲基脲和1.5g分子篩(4)溶於25ml二氯甲烷。攪拌混合物，並加入1.63g三氟甲磺酸鋅，在1小時內緩慢加入溶於22ml二氯甲烷的5g四-O-苯甲醯基-α(D)-葡糖基溴。然後加入0.6g三氟甲磺酸鈉並升溫至室溫，2小時後加入0.2g三氟甲磺酸銀。將反應持續過夜，期間加兩次三氟甲磺酸銀，間隔為2小時。
反應完全後，在反應混合物中加入30ml飽和碳酸氫鈉溶液，濾去不溶物，以二氯甲烷淋洗。依次以碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌濾液。以二氯甲烷進行萃取，在二氧化矽(Merck 60)上過濾殘留物，先以二氯甲烷-甲醇混合物(99∶1)洗脫再以二氯甲烷-甲醇-氨混合物(95∶5∶0.5)洗脫，得到3g油狀產物。用甲醇鈉處理上述產物得相應的3-葡糖基氧衍生物，室溫下在二氯甲烷中，在室溫以二甲基氨基吡啶和乙酸酐醯化該衍生物0.5小時，並以Pd/C進行2』位的還原反應。由此製得14β-氨基-3β-〔(四-O-乙醯基)-β(D)-吡喃葡萄糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
實施例2114β-氨基-3β-〔(三-2』，3』，4』-O-乙醯基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧醯胺 將2M的三甲基鋁(7.7ml)在25ml甲苯中形成的溶液緩慢加入10℃的0.8g氯化銨的20ml氯仿懸浮液中。以2小時攪拌冷卻混合物至室溫，將按在此引作參考的美國專利4,885280中所述製得的含0.8g 14β-疊氮基-3β-〔α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯的溶液加入其中。
將反應混合物溶於25ml甲苯和5ml氯仿的混合物中，回流溫度下加熱混合物6小時，然後在40℃加熱16小時。將混合物倒入冰浴中的20ml 2.5N的鹽酸中，用氨中和。
蒸發後，過濾殘留物並層析純化(以二氯甲烷-甲醇-氫氧化氨(90∶10∶1)混合物洗脫)。過濾後，收集得0.54g 14β-疊氮基-3β-〔α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧醯胺(產率70％)。
將0.5g上述14-疊氮基醯胺溶於30ml氯仿，然後加入0.5ml乙酸酐和55mg二甲基氨基吡啶。室溫下攪拌反應混合物15小時。以二氯甲烷萃取後，依次以水(用鹽酸調節pH至約3)和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥。由此可得相應的三-O-乙醯基衍生物(產率100％)。
氬氣氛下將上述衍生物(0.5g)溶於80ml甲醇，加入0.5g甲酸銨，然後加入0.25gPd/C(10％)。在回流溫度下加熱反應混合物30分鐘，然後在Celite上過濾。
蒸乾後，收集得0.5g粗產物，矽膠柱層析(以二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(85∶15∶1.5)混合物洗脫)純化後得終產物14β-氨基-3β-〔(三-2』，3』，4』-O-乙醯基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧醯胺。
實施例2214β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2』，3』-脫氧-4』-O-乙醯基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β，17α(H)-孕烷 將223mg二-3，4-O-乙醯基-(L)-鼠李醇糖溶於1ml無水氯仿中，然後加入溶於2.8ml二氯甲烷中的780mg 14β-疊氮基-20β-甲氧基-3β-羥基-5β，17α(H)-孕烷和0.09ml BF3/OEt2的溶液。
該反應在室溫下進行25分鐘，然後將反應混合物倒入碎冰中。以二氯甲烷萃取後以碳酸氫鈉溶液洗滌，加壓矽膠柱層析純化殘留物(以乙酸乙酯和己烷混合物(1∶12)洗脫)，由此得到321mg14β-疊氮基-20β-甲氧基-3β-〔(2′，3′-脫氫-2』，3』-脫氧-4』-O-乙醯基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β，17α(H)-孕烷。
將上述14-疊氮基衍生物溶於40ml無水乙醇中，以100mgPtO2為催化劑進行24小時氫化反應。
蒸乾後，過濾並矽膠柱層析，在己烷中結晶得終產物14β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2』，3』-脫氧-4』-O-乙醯基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β，17α(H)-孕烷。
實施例2314β-氨基-3β-〔(二-2』，3』-O-苯甲醯基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17-羧酸甲酯 將在此引作參考的美國專利4,885,280中所述的1.5g 14β-氨基-3β-羥基-5β-甾烷-17-羧酸甲酯，0.65ml四甲基脲和1.1g分子篩(4)溶於20ml二氯甲烷。攪拌該混合物並在30分鐘內加入1.05g三氟甲磺酸鋅。然後，用4小時緩慢加入溶於15ml二氯甲烷的2.4g二-2，3-O-苯甲醯基-α(L)-鼠李糖基溴。
以二氯甲烷萃取後以水(含氨)洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸乾，由此得3.2g黃色油狀殘留物。
矽膠柱層析油狀殘留物(以二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨混合物(98∶2∶0.2)洗脫)，得到白色粉狀終產物14β-氨基-3β-〔(二-2』，3』-O-苯甲醯基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄烷-17-羧酸甲酯。
實施例24(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄烷-17-羧酸甲酯(如實施例9所述製備)也可合成如下3，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯的製備 將727.2g(1.35mol)無水6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基溴，2，3，4-三-O-苯甲酸酯(其製備如Ness，R.K.；Fletcher，H.G.，Hudson，C.S.，J.Am.Chem.Society，1951，Vol.73，p.296，和Allard，P.；Dinh，T.H.；Gouyette，C.；Igolen，J.；J.Med，Chem，1981，Vol.24，p.1291中所述)加入熱(70℃)的DMSO(3.6L)和Et3N(451mL，3.24mol)的漿狀物中，同時劇烈攪拌。在該溫度下攪拌反應混合物直至薄層層析顯示反應完全(15-20分鐘)。然後將該反應混合物倒入冰水(4.3L)中。以EtOAc(4.3L)萃取產物，先以水(2×4.3L)再以飽和氯化鈉水溶液(3L)洗滌合併後的萃取液。有機層用MgSO4乾燥，用活性炭處理，從Celite濾過，蒸乾後得黃色固體。該黃色固體在異丙醇(150mL)中結晶得白色晶體產物。可任選地將母液濃縮以得到第二批產物。3，6-二脫氧-L-阿拉伯-己酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯的製備 用3，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯來製備3，6-二脫氧-L-阿拉伯-己酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯。所用的方法為Varela，O.J.；Cirelli，A.F.；De Lederkremer，R.M.；Carbohydrate Reserarch，1979，Vol.70.p，.27中所述，但所用的溶劑是丙酮而不是EtOAc。
在3，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯(168.8g，0.48mol)的丙酮(1.0L)溶液中加入10％的Pd/C(1.7g)。然後在室溫下，氫氣氛(40psi，PARR儀中)將混合物振蕩16小時。然後將反應混合物濾過於Celite，減壓濃縮濾液成白色晶狀固體。3，6-二脫氧-α，β-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯的製備 向3，6-二脫氧-L-阿拉伯-己酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯(168g，0.47mol)的THF(1.8L)冷溶液(-10℃至-5℃)中緩慢(1小時)加入Li(t-BuO)3AlH(120.7g，0.47mol)的THF(672mL)溶液，同時維持溫度低於0℃。再攪拌1至2小時後反應完全，期間以薄層層析進行檢測。將加有Celite(170g)的飽和NaHCO3水溶液(800mL)加入反應混合物以終止反應。濾過於Celite床層並用THF淋洗後分離出有機層，用飽和NaHCO3水溶液(2×1L)洗滌，用MgSO4乾燥，減壓濃縮得產物。將產物溶於25％EtOAc/庚烷並與矽膠研成漿狀，由此進一步純化產物。然後濾出二氧化矽，以25％EtOAc/庚烷淋洗，然後濃縮濾液得澄清的油狀或泡沫狀產物。3，6-二脫氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亞氨酸酯)的製備 根據Urban，F.J.；Moore，B.S.，Breitenbach，R.；Tetra-hedron Letters，1990，Vol.31，p.4421所述的通用方法製備3，6-二脫氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亞氨酸酯)。
向3，6-二脫氧-α，β-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯(138.0g，0.39mol)在CH2Cl2(1.0L)中的溶液中加入Cs2CO3(5.6g，15.9mmol)和三氯乙腈(155.5mL，1.55mol)。室溫下攪拌5.5小時後，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，與甲苯共沸蒸鎦，得泡沫狀產物。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃鼠李糖基)-氧〕-雄甾烷-17羧酸甲酯的製備
將分子篩(4，5g)加入(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17羧酸甲酯(5.0g，14.3mmol)(其製備如在此引作參考的美國專利4,885,280中所述)和三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(3.87ml，20.0mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液，並在-25℃至-15℃攪拌2小時。然後用5小時緩慢加入3，6-二脫氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亞氨酸酯)(8.17g，16.4mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液，同時將溫度維持在-25℃至-15℃。攪拌反應混合物16小時。(如果薄層層析顯示反應完全，可再加入三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯和3，6-二脫氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙基亞氨酸酯))。以飽和NaHCO3水溶液(250mL)洗滌反應混合物。用CH2Cl2(2×100mL)重新萃取水層，依次用水(300mL)和飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌合併的CH2Cl2層。用MgSO4乾燥CH2Cl2層，減壓濃縮得粗產物。
實施例253，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯的合成
3，6-二脫氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-內酯，2，4-O-二苯甲酸酯(按實施例24中所述製得)也可製備如下將一水合α-L-6-脫氧-吡喃甘露糖(10g，54.9mmol)加入DMF或乙腈(100-200mL)中，然後加入過氧化苯甲醯(1.0至1.5當量)和某種合適的金屬氯化物或溴化物(0.5至1.5當量)，如溴化鋰、氯化鋰、溴化鎳、氯化鎳等。在20℃至100℃攪拌反應混合物直至薄層層析顯示反應完全。
然後加入某種合適的鹼，如三乙胺(6.0至10.0當量)，接著加入苯甲醯氯(3.0至5.0當量)。在20至60℃攪拌該混合物直至薄層層析顯示反應完全。然後向反應混合物中加入水並用合適的溶劑，如EtOAc萃取產物。合併後的有機萃取液以水洗滌，以Na2SO4乾燥，濃縮後得粗產物。EtOH結晶得白色固體純產物。
實施例26(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成
(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(按本文實施例9和24所述製得的)也可合成如下將分子篩(4，0.5g)加入甲磺酸酐(0.328g，1.88mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，並在0℃攪拌0.5小時。然後加入三乙胺(0.4mL，2.7mmol)和3，6-二脫氧-a，b-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯(0.611g，1.72mmol)(根據實施例24製備)，並繼續攪拌30分鐘。(參見Leroux，J.；Perlin，A.S.，CarbohydrateResearch(1978)67，163中所概述的方法，但使用三乙胺代替s-可力丁)。
然後加入甲磺酸(0.1g 1.54mmol)，接著加入(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(0.5g，1.43mmol)(其製備如在此引作參考的美國專利4,885,280中所述)。讓反應混合物溫熱至室溫後攪拌72小時。將反應混合物濾過於Celite，以水(10mL)和飽和氯化鈉(10mL)洗滌。用MgSO4乾燥CH2Cl2層，蒸乾得粗產物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯馬來酸鹽。
實施例27(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如本文實施例10所述製備的)也可合成如下向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-2』，4』-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(200g，0.29mol)(其製備如本文實施例26所述)在MeOH(2L)和CH2Cl2(1L)的混合物中形成的溶液中加入NaOMe(16g，0.30mol)，同時在室溫下攪拌。攪拌反應混合物24小時，然後加入NaHCO3(54g，0.65mol)終止反應。攪拌2小時，過濾，減壓濃縮成油狀殘留物。然後將殘留物在10％的庚烷/甲基叔丁醚(2.25L)中漿化2小時，過濾，在水(1L)中漿化2小時。過濾並乾燥後得到白色固體產物。
實施例28(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯馬來酸鹽的合成 向粗(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-二脫氧2′，4′-O-二苯甲醯基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(15.0g，31.3mmol)(如本文實施例27所述製備)在MeOH(50mL)中的溶液中滴加馬來酸(4.0g，34.5mmol)的甲醇溶液。加入丙酮(200mL)後冷卻至0℃維持24小時。然後過濾並乾燥白色晶體產物。
藥學活性評價通常假設強心劑類固醇化合物的加強肌收縮力的作用是由於它對心肌細胞肌纖維膜中的Na+，K+泵的作用。特別是，強心劑類固醇化合物抑制被Na+，K+激活的三磷酸腺苷，後者轉而導致細胞間的鈣增加。所以，可有更多的鈣來激活收縮機制。其概要可參見，Good-man和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第34章(第8版，1990)。
既在分離的心臟組織中也在完整的動物體模型中評價了新化合物的肌收縮力加強活性。分離的組織提供了對化合物肌收縮力影響能力的直接評定，因為該系統基本不受會影響組織響應的代謝、神經激素和吸收的幹擾。體內分析則提供了將分離組織分析中所沒有的生理參數考慮在內的評定。
在對肌收縮力影響活性分析中，使用的是取自豚鼠心臟的乳頭狀肌肉條。雖然乳頭狀肌肉與閥功能更為相關，但該肌肉所表現出的基本收縮反應與心室肌肉所表現出的相似。為了進行該分析，將切割自豚鼠心臟的乳頭狀肌肉片段懸浮於可為組織提供含細胞功能所必需的底物的控溫的、水性環境的有機浴中。將力傳感器與肌肉條的游離端相接從而使肌肉懸掛在一固定底座和傳感器之間，並使用電刺激，由此可測定出對應於各種濃度被測化合物的縮短或收縮。在典型條件下，將肌收縮力加強定義為由未知試劑引起的收縮力的加強，報告其數據的通常以引起高於基線50％的肌收縮力所必需的藥物濃度(EC50)表示。
以兩種方式進行體內肌收縮力加強作用的評價。第一種非常類似於體內方法的評價，在此方法中將一應變規縫合在心臟外部來測定收縮力。在第二種方法中，將一力傳感器插入左心室來測定壓力變化。使心肌的收縮力與左心室中的壓力增加速度相關並將其表示為+dP/dt。在兩種情況中，數據都記作獲得一定水平的活性，例如收縮力或+dP/dt增加30％所需的藥物量(即ED30)，並以mg藥物/kg動物體重為單位表示。
藥物組合物本發明的新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物可利用多種途徑給藥於人或其它動物，這些途徑包括但不限於口服劑型和針劑(靜脈內、肌內、腹膜內和皮下)。本專業熟練技術人員使用如下所述的合適的藥用賦形劑可方便地配製出大量含有本發明的新型含脫氧和氧被取代的14-氨基類固醇化合物的其它劑型。考慮到病人的順從性，通常最優選的是口服劑型。
本文中「藥物組合物」一詞指由安全有效量的新型含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇有效成分或其混合物和藥用賦形劑組成的組合物。
本文中的「安全有效量」指一定量的化合物或組合物，該量對顯著改善有待治療的症狀和/或病情來說足夠大，而對避免嚴重的副作用來說足夠小，且在可靠的醫學判斷範圍內。本發明方法中所用藥物組合物中有效成分的安全有效量根據被治療的具體病情，接受治療的病人的年齡和生理情況，病情的嚴重程度，療程，聯用治療手段的特性，具體使用的有效成分，具體使用的藥用賦形劑等治療醫師所知的因素而有所不同。
本文中的「藥用賦形劑」包括本專業熟練技術人員已知的任何生理惰性、藥學惰性的物料，它可與具體選用的含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物有效成分的物理和化學性質相容。藥用賦形劑包括但不限於聚合物、樹脂、增塑劑、填料、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩衝系統、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香精、藥用級染料或顏料和增稠劑。
本文中的「口服劑型」指通過個體的口腔使組合物進入所述個體的腸胃道從而達到對個體系統給藥目的的任何一種藥物組合物。出於本發明的目的，給藥的形式可以是帶包衣或無包衣的片劑；溶液；懸浮液或帶包衣或無包衣的膠囊。
本文中的「針劑」指穿刺個體的皮膚，通過靜脈內、肌內、腹膜內或皮下注射使含有效成分的溶液或乳液進入個體的循環系統從而達到系統給藥目的的任何一種藥物組合物。
本專業熟練技術人員可利用以下一條或多條對系統給藥的速度進行令人滿意地調控(a)合適的有效成分；(b)藥用賦形劑；只要改用的藥用賦形劑不幹擾具體選用的有效成分的活性；(c)賦形劑的類型，及所述賦形劑相伴的對稠度和穿透性(溶張性)的要求；(d)賦形劑本身/或在多種賦形劑中的時間依賴性條件；(e)製成粒狀的有效成分的顆粒大小；(f)賦形劑的pH依賴性條件。
如上所述，藥用賦形劑包括但不限於樹脂、填料、粘合劑、潤滑劑、溶劑、助流劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香精、緩衝系統、藥用染料或顏料和增稠劑。
優選的溶劑是水。
本文所用的香精中包括Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，1990，pp.1288-1300中所描述的那些，在此引作參考。使用於本文的藥物組合物中通常含香精0-2％。
本文所用的染料或顏料中包括American Pharmaceutical As-sociation the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients，pp.81-90，1986中所描述的那些。本文的藥物組合物中通常含0-2％染料或顏料。
優選的助溶劑包括但不限於乙醇、丙二醇、聚乙二醇。本文的藥物組合物中含0-50％助溶劑。
優選的緩衝系統包括但不限於乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和穀氨酸及它們的鈉鹽、鈣鹽和銨鹽。特別優選的是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸及它們的鹽。本發明的藥物組合物通常含0-5％緩衝系統。
優先的表面活性劑包括但不限於聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯單烷基醚，蔗糖單酯和羊毛脂酯和醚，烷基硫酸鈉，鈉、鉀、銨的脂肪酸鹽。本發明藥物組合物中含0-2％的表面活性劑。
優選的防腐劑包括但不限於苯酚、對羥基苯甲酸烷酯、鄰苯基苯酚苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯丁醇、苯甲醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、氯化烷基苄基二甲銨、氯化十六烷基吡啶鎓、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。特別優選的是苯甲酸鹽、氯化十六烷基吡啶鎓、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。本發明的組合物中通常含0-2％防腐劑。
優選的甜味劑包括但不限於蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露糖醇和阿斯巴滕(N-L-α-天冬氨醯-L-苯丙氨酸甲酯)。特別優選的是蔗糖和糖精。本發明藥物組合物中含0-5％甜味劑。
優選的增稠劑包括但不限於甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、藻酸鈉、carbomer、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、瓜爾樹膠、黃原膠和黃蓍膠。特別優選的是甲基纖維素、carbomer、黃原膠、瓜爾樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉和矽酸鋁鎂。本發明組合物中含0-5％增稠劑。
優選的填料包括但不限於乳糖、甘露糖、山梨糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、可壓縮的糖、澱粉、硫酸鈣、葡萄糖和微晶纖維素。本發明組合物中含0-75％填料。
優選的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。本發明藥物組合物中含0.5-2％潤滑劑。
優選的助流劑包括但不限於滑石粉、膠態二氧化矽。本發明組合物中含1-5％助流劑。
優選的崩解劑包括但不限於澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、cros聚乙烯吡咯烷酮、cros羧甲醚纖維素鈉、和微晶纖維素。本發明藥物組合物中含4-15％崩解劑。
優選的粘合劑包括但不限於阿拉伯樹膠、黃蓍膠、羥丙基纖維素、預膠化的澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、如蔗糖和山梨糖等的糖溶液和乙基纖維素。本發明組合物含1-10％粘合劑。
本發明藥物組合物中可能含0.1-99.9％(重量)的本發明的化合物。約以20％至80％為佳。
所以，本發明的藥物組合物含15-95％某種含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物有效成分，或此類物質的混合物；0-2％香精；0-50％助溶劑；0-5％緩衝系統、0-2％表面活性劑；0-2％防腐劑；0-5％甜味劑；0-5％增稠劑；0-75％填料；0.5-2％潤滑劑；1-5％助流劑；4-15％崩解劑和1-10％粘合劑。
本文描述了合適的藥物組合物。本專業熟練技術人員將很容易地改變本文所述的非限制性實施例以拓寬藥物組合物的範圍。
基本上根據化合物的給藥方式來考慮與本發明的含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物聯用的藥用賦形劑的選擇。如果是注射給藥，藥用載體最好是無菌生理鹽水，其pH約為7.4。用於敷貼的合適的藥用載體包括用於膏、凝膠、膠布等中的那些。
本發明的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物的優選給藥方式是口服。所以，優選的單位劑型是片劑和膠囊等，其中含有安全有效量的本發明的含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物。適用於製備口服單位劑型的藥用載體是本專業所熟知的。其選擇取決於口味、成本和保存時間等對本發明的目的並非關鍵性的次要的考慮因素，這種選擇對本專業熟練技術人員來說是十分容易的。
有多種可用的口服劑型，其中包括片劑、膠囊、顆粒劑和疏鬆粉末等固體形式。這些口服劑型中含安全有效量，最好是含0.1至5.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。更好的是，這些口服劑型中含0.25-1.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。片劑可以是壓制的，研製的，包以腸衣的，包糖的，包膜的，或多次壓制而成的，其中含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、染料或顏料、香精、助流劑和助溶劑。口服液包括水溶液、乳液、懸浮液、由非泡騰性顆粒劑再生的乳液和/或懸浮液、和由泡騰性顆粒劑再生的泡騰性製劑，其中含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、助溶劑、染料或顏料和香精。用於口服的優選載體包括明膠、丙二醇、棉籽油和麻油。
本發明組合物還可以對某主體敷貼給藥，即直接在主體的表皮或上皮組織上放置或塗抹組合物。這類組合物包括，例如，露、霜、溶液、凝膠和固體。這些敷貼組合物含有安全有效量，最好是含0.5-2.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。更好的是，這些敷貼組合物中含1.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。用於敷貼給藥的合適載體最好能以一連續膜的形式保留在肌膚的原位，不會因出汗或浸水而掉落。通常，載體是有機的，而且能容納分散或溶解於其中的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇。這種載體可能包括藥用軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑。
本發明組合物還可以通過吸入途徑給藥。這類組合物被調製在一種基質中，該基質中含溶劑，如水和乙二醇；防腐劑，如羥苯甲酸甲酯或丙酯和壓縮氣體，如氮氣或二氧化碳。
另外，本發明組合物還可以通過由矽氧烷彈性體、乙烯乙酸乙烯酯共聚物或乳酸-乙醇酸共聚物製成的皮下植入管來給藥。
為了說明如何製備含有本發明的新型化合物的藥物組合物，現給出以下非限制性藥物組合物實施例。
藥物組合物實施例實施例1一種含有鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的立即釋放口服劑型具有以下組份有效成分含量鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，41.0mg-二-O-乙醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯賦形劑微晶纖素 28.5mg含水乳糖 67.2mgCros聚乙烯吡咯烷酮 3.0mg硬脂酸鎂0.3mg製造說明(可制10,000片片劑)1)在Patterson-Kelley(PK)或其它合適的混合機中混合10.0g藥物成分，285.0g微晶纖維素，672.0g乳糖和30.0g cros聚乙烯吡咯烷酮，2)在PK或其它合適的混合機中將上述化合物與3.0g硬脂酸鎂混合，3)在合適的造粒機上將上述最終化合物壓製成100.0mg的片劑。
實施例2適於用作靜脈(I.V.)針劑的含鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3，4-三-O-乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲醯胺具有以下組份有效成分 含量鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-1.0mg脫氧-2，3，4-三-O-乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲醯胺賦形劑甘露糖200.0mg檸檬酸/檸檬酸鈉 用量足以調pH至5.5-6.5製造說明(可制1000管)1)將1.0g藥物成分，200.0g甘露糖和足量的檸檬酸和檸檬酸鈉溶於2200.0mL注射用無菌去離子水，2)將上述溶液濾過於0.22微米的無菌膜過濾器，3)將2.2ml上述無菌溶液裝入I型玻璃管並在合適的凍幹器中凍幹，4)凍幹後，用溴丁基或其它合適的塞子加塞並密封。在使用前用2.0ml注射用無菌水再生該凍幹製品。
實施例3含(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的緩釋口服劑型具有以下組份有效成分 含量(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-5.0mg脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯賦形劑羥丙基甲基纖維素 120.0mg含水乳糖 120.0mg硬脂酸鎂12.0mg膠態二氧化矽 4.0mg製造說明(可制10,000片片劑)1)在一雙筒式Patterson-Kelley或其它合適的混合機中充分混合50.0gm藥物成分，1.2kg羥丙基甲基纖維素和1.2kg乳糖，2)向上述混合物中加入120gm硬脂酸鎂和40gm膠態二氧化矽並在一合適的混合機中輕微攪拌，3)在合適的壓片機上將上述混合物壓製成重261.0mg的片劑。其它實施例除以上三個實施例外，還可將藥物有效成分配入許多其它劑型1)含溶劑(如水，乙二醇)，防腐劑(羥苯甲酸甲酯或丙酯)和壓縮氣體(氮氣，二氧化碳)或其它賦形劑的藥用噴霧劑，2)含可可油或聚乙二醇的直腸栓劑，3)含矽氧烷彈性體，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，乳酸-乙醇酸共聚物和水凝膠或其它合適的聚合物的皮下植入管，4)可購得的可移植裝置，5)含乙烯乙酸乙烯酯膜中的液態矽氧烷或其它適於藉助於或不藉助於離子電滲療法給藥的組份的透皮系統，6)含水膠體聚合物(羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮)和其它合適的聚合物的頰側粘貼片。治療方法本文中的充血性心力衰竭「CHF」指一種進行性疾病，血液循環能力和心臟本身的結構發生逐步和不可逆的衰竭。New York HeartAssociation(NYHA)將CHF的進程根據病人症狀分為四種功能分級。
New York Heart Association功能分級類別I.病人的心臟病不對其身體活動造成限制。一般的身體活動不會導致過度疲勞，心悸，呼吸困難或心絞痛。
II.病人的心臟病對其身體活動造成限制。它們在休息狀態下感覺舒適。一般的身體活動會導致疲勞，心悸，呼吸困難或心絞痛。
III.病人的心臟病對其身體活動造成嚴重限制。它們在休息狀態下感覺舒適。低於一般強度的身體活動會導致疲勞，心悸，呼吸困難或心絞痛。
IV.病人的心臟病使其在無進行任何身體活動時均會產生不適。即使在休息時也表現出心臟功能不足或心絞痛症狀。進行任何一種身體活動都會增加不適。
NYHA III級和IV級也稱為明顯充血性心力衰竭，一般通過服用利用其加強肌收縮力作用來提高心收縮力的化合物來治療。提高心收縮力的參考化合物是口服地高辛。通過服用肌收縮力影響劑來治療明顯充血性心力衰竭以提高CO來滿足機體的代謝需要可改善CHF患者的生活質量，因為心臟可較好地提供機體代謝所需的血量。已有研究表明，肌收縮力影響劑，如洋地黃可能提高死亡率，因為其肌收縮作用會造成心臟的附加工作負荷。而且，洋地黃的治療毒性劑量比較窄，在NYHA III級以前服用洋地黃是不妥的。
另外，聯吡啶肌收縮劑，Milrinone，已被證實會加重心律失常並提高死亡率。參見Di Bianco，R.等，″口服Milrinone，地高辛的比較和它們在治療充血性心力衰竭病人時的聯用」，N.Engl.J.Med.320677(1989)。
本文中的「血液動力」指心臟的機械能力。心力衰竭最初的血液動力後果是作為每一次心跳的射血量的尺度的衝血量的減少。然後心臟對此進行補償來提高以維持流向外周器官的血流。隨著心力衰竭的惡化，心內充血壓和肺壓和靜脈壓升高。心臟逐漸無法達到所需的CO。
本文中的「結構損傷」指患有CHF的病人的心臟的微觀和宏觀的變化。從結構上說，出現以下微觀變化心臟肥大的早期形態特徵是肌原纖維和線粒體變大及線粒體和細胞核的增大。肌細胞比正常的大，但細胞的組織方式基本被保留。隨心臟肥大的進一步發展，特定細胞器，如線粒體的優先性增大和增多及細胞所在區域的新的收縮因子的反常增加導致了細胞組織方式和外觀的細微變態。相鄰細胞可能在增大程度上有所不同。
經歷持續性肥大的細胞表現出更明顯的細胞組織的破壞，如明顯增大的細胞核和分成小葉的細胞膜，這些細胞替換了鄰近的肌原纖維從而導致正常的Z帶記錄的破壞。早期的線粒體的優先性增大被優勢性的肌原纖維體積增大所替代。心臟肥大的晚期特徵是細胞死亡和伴隨以Z帶破壞的收縮因子喪失，對正常的肌節的平行排列的嚴重破壞，T管擴張和曲度變大，及收縮因子被纖維化組織所替代。參見，Braunwald，Heart DiseaseA Testbook of Cardiovascu-lar Medicine，Vol.1(第3版，1988)。這些微觀變化通過心臟肥大和心臟變大宏觀地表現出來。肥大的心臟由於導致收縮因子喪失和纖維變性沉積的微觀變化而更加無力，病人的臨床症狀沿各級NY-HA功能分級逐步惡化。
本發明化合物可提高心臟的收縮力。其劑量範圍可以是每天0.1mg至5mg，這由治療醫師根據給藥方式，CHF的嚴重程度和療程來決定。
為了說明這些優良的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物在CHF治療中的具體使用，現給出以下非限制性臨床實施例。
臨床實施例實施例1一過度肥胖的，有20年的非胰島素依賴型糖尿病和高血壓病史，在2年前發生過一次心肌梗塞的65歲女性白人，在出現急性次級心肌梗塞症狀12小時後被接納進冠心病治療單位。住院期間，其病情因肺水腫(表現為在休息時呼吸困難，端坐呼吸，頸靜脈擴張，至肩胛骨中部的兩側羅音)，CXR顯示的肥大的心臟和兩側浸潤而變得複雜。其肺毛細血管楔壓為35mmHg。對其治療為嗎啡，純氧，靜脈注射硝酸甘油，loop利尿劑和每隔4小時靜脈注射0.25mg鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯，3天後改為每天口服一次0.25mg鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯。以此進程用藥後，其症狀得到改善，10天後出院時在輕微用力時呼吸困難(輕度充血性心力衰竭，NYHA II級)，然後作為院外病人接受利尿劑，ACE抑制劑，硝酸甘油和每日口服0.25mg鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的治療。
實施例2一44歲的男性黑人，有長期的未加控制的高血壓病史和一年的中度充血性心力衰竭(NYHA III級)病史，在前2周表現為幾次先兆暈厥。他還說在穿衣時會疲勞和呼吸困難。其治療包括地高辛(0.25mg/天)，利尿靈(lasix)和AEC抑制劑。他有S3奔馬率，凹陷性腳踝水腫，左心室肥大和ECG顯示間歇性PVC。在Holter監護儀上的進一步檢查發現經常性多病灶引起的心室異位和一次非持續性心動過速，由放射性核素心室造影術測得其噴血分數為30％，血清地高辛濃度為2.2ng/ml。心律失常和先兆暈厥被懷疑是洋地黃的毒性作用，所以停用了該藥。開始每日口服0.25mg鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3，4-三-O-乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲醯胺。由於持續的疲勞和呼吸困難，在其後的六周中將劑量加大到1mg/天，不再出現先兆暈厥，反覆的Holter監護顯示PVC減少，非持續性的心室心動過速消失，噴血分數提高至38％。如穿衣等自理活動時的呼吸困難消除，能在自己的花園中從事一些勞動但有輕度呼吸困難(NYHAII級)。通過一年的跟蹤監察，其情況無變化。
實施例3一24歲的過去一直健康的華人女性，2個月來在用力較大時出現呼吸困難。無心臟病家史；本人不吸菸，不飲酒。體格檢查正常，只是心動過速和最大搏動的橫向移動。ECG顯示心率為105和非特異性的T波展平，CXR顯示心臟增大。超聲心動圖顯示雙心室擴張其運動機能全面減退，噴血分數為40％。心室瓣正常。限制症狀的踏車練習測試未發現局部缺血。作出的診斷為自發膨脹性心肌病，NY-HA I級。最初用ACE抑制劑治療，導致劇烈咳嗽，所以停用該藥。每日口服2次1mg(3，β5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17羧酸甲酯，一個月後她的練習能力提高。噴血分數也提高至55％(心電圖顯示)，踏蹋車練習時間增加至200分鐘。
實施例4一55歲的白人男性，有2次在先心肌梗塞病史，其父在50歲時突然死亡，由於穩定的用力性心絞痛接受了2年的硝異山梨醇和β受體阻滯劑的治療。在前一個月，其病情發展為上樓時呼吸困難，夜間腳踝腫脹，時有陣發性夜間呼吸困難。
其休息時的心率為90，有1+凹陷性腳踝水腫，S3奔馬率，CXR顯示心臟擴大並有Kerly B線。作出的診斷為局部缺血性心臟病引起的輕度充血性心力衰竭(NYHA II級)。逐步減少其β受體阻滯劑劑量，加以ACE抑制劑和利尿劑，但新的療程使其充血性心力衰竭惡化。每日口服一次4mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。其呼吸困難和水腫症狀消除(NYHA I級)，心率減為75，S3消除，心臟減小，CXR顯示充血消除。一個月後其踏車練習時間增至170分鐘。在其後的2年中病情未進一步惡化。
實施例560歲的黑人女性，有三次在先心肌梗塞病史，由此導致嚴重的充血性心力衰竭(NYHA IV級)，由於急性代償不足(儘管已使用了最大耐受劑量的利尿靈，硝異山梨醇，地高辛和ACE抑制劑)在過去6周中住院4次。其症狀包括水腫，休息時呼吸困難，3枕端坐呼吸，嚴重的疲勞和精神混亂。決定停用地高辛並開始用(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，6』-雙脫氧-2』，2』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯治療。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，6』-雙脫氧-2』，2』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的最初劑量為每日口服一次0.5mg，但為了充分控制其症狀在2個月間劑量定為每日口服三次，每次2mg。在2個月結束時，其端坐呼吸，神經混亂和水腫消除；日常活動的能力提高自己穿衣而無呼吸困難(NYHA III級，中度充血性心力衰竭)。其噴血分數也由20％提高至35％。在其後的三個月中其病情保持穩定。
實施例6最近(2個月)戒酒的一60歲白人男性，有30年的煙齡，由於三個月來用力時的呼吸困難，疲勞，端坐呼吸，水腫和陣發性夜間呼吸困難等症狀的逐步惡化而被收院治療。他在刷牙時呼吸困難。體格檢查發現其為一中度病情的惡病質男性，其呼吸速率為30/分鐘，心率為110bpm，血壓為90/50，有S3奔馬率，2+凹陷性膝蓋水腫，頸部靜脈擴張，肝腫大，腹水，雙基羅音和心臟增大。進一步檢查後診斷為慢性酒精性肝炎，慢性阻塞性肺病，由中毒性(酒精)心肌病引起的中度充血性心力衰竭(NYHA III級)。對其開始使用雙氫氯噻嗪，ACE抑制劑和每日口服0.25mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-2』，2』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的治療。其症狀迅速改善，在1周後出院。體重減輕20磅後，他能夠步行去郵局而只出現輕度的呼吸困難(NY-HA II級)。其呼吸速率為20，心率為90，再未監聽到S3，水腫和羅音消除。肝腫大未有改變，但腹水略有減少。噴血分數由32％提高至45％，心臟減小。
實施例7一70歲，日常久坐的白人女性被告知在為白內障而進行的選擇性手術前所做的CXR顯示其心臟擴張。她否認有任何胸痛，呼吸困難病史，或高血壓，糖尿病或心臟病病史。其ECG顯示非特異性ST-T波變化；標準臨床實驗室檢查正常。踏車練習由於疲勞而終止而無冠心病症狀。超聲心動圖顯示雙心室擴張，心室瓣正常，噴血分數為30％。對其進行每日口服0.25mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-3』，3』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的預防性治療。其噴血分數提高至40％，5年後在其進行第二次白內障手術時未發現上述症狀。
權利要求
1.含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物及其藥用鹽或酯，其特徵在於，具有以下結構通式 其中a)R1是(i)COOR5，其中R5是一個1-6碳低級烷基；一個被一個氨基取代的1-6碳低級烷基；一個芳基烷基或雜芳基烷基或碳環，最好是一個1-6碳低級烷基；或(ii)CHR6OH，其中R6是一個氫原子或一個1-6碳低級烷基，或(iii)COR，其中的R是氫原子；1-6碳低級烷基；被1-6碳低級烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，最好是甲基氨基，b)R2是-NR7R8，其中可以相同或不同的R7和R8是氫原子或一個1-6碳低級烷基；c)R3是(i)一個脫氧或氧被取代的單糖殘基， 可以相同或不同的R9a，R9，R10和R10a是1-6碳低級烷基；氫原子；羥基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級烷基；氫原子；羥基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；乙酸基或烷氧基；而且，當其中的R5是1-6碳低級烷基時，R9，R10或R11不能是羥基或乙酸基；當R9a是氫原子，R10a是氫原子，R9是氫原子、羥基或乙酸基，R11是羥基、乙酸基或烷氧基時，R10不能是羥基或乙酸基；R12是甲基；乙酸基甲基或羥基甲基；t可以是一個單鍵或雙鍵，或(ii)脫氧或氧被取代的單糖殘基， 其中的R11是芳基烷氧基或雜芳基烷氧基或1-6碳低級烷基取代的氧代矽烷，R12是甲基；d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中的R13是一個單糖殘基；乙酸基；苯甲酸基，芳基烷基或雜芳基烷基；e)Z是(i)-CH-，其中的a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中的a或b是一個雙鍵。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵還在於，其中的R1是COOR5而R5是一個1-6碳低級烷基；R2是-NH2；R3是一個脫氧和氧被取代的糖殘基， 其中可以相同或不同的R9a，R9，R10和R10a是1-6碳低級烷基；氫原子；羥基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級烷基；氫原子；羥基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；乙酸基；或烷氧基；而且其中當R5是1-6碳低級烷基時，R9，R10或R11不能是羥基或乙酸基；而且如果R9a是氫原子，R10是氫原子，R9是氫原子、羥基或乙酸基；R11是羥基、乙酸基或烷氧基時，R10不能是羥基或乙酸基；R12是甲基；乙酸基甲基或羥基甲基；t是一個單鍵或雙鍵。
3.根據任一前述權利要求所述的化合物，其特徵還在於，其中的R9a是氟、甲基或氫原子，以氫為佳；R9是乙酸基、氫原子、羥基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R10是羥基或氫原子；R10a是氫原子；R11是乙酸基、芳基烷氧基、烷氧基、苯甲酸基、羥基或雜芳基烷氧基。
4.根據權利要求1所述的化合物，其特徵還在於，其中的R1是COOR5，而其中的R5是一個1-6碳低級烷基；R2是NH2；R3是一個脫氧和氧被取代的糖殘基， 其中R11是芳基烷氧基；雜芳基烷氧基或1-6碳低級烷基取代的氧代矽烷，R12是甲基。
5.根據任一前述權利要求所述的化合物，其特徵還在於，其中的R1是COR，其中的R是甲基氨基；R2是NH2；R3是一個脫氧和氧被取代的糖殘基， 其中的可以相同或不同的R9a，R9，R10和R10a是1-6碳低級烷基；氫原子；羥基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基或苯甲酸基；R11是1-6碳低級烷基；氫原子；羥基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；乙酸基；或烷氧基；R12是甲基；乙酸基甲基或羥基甲基；t是一個單鍵或雙鍵。
6.根據權利要求1所述的化合物，其特徵還在於，它選自鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4，-二-O-乙醯基-3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；鹽酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脫氧-2，3，4，-三-O-乙醯基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲醯胺；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脫氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，6』-雙脫氧-2』，2』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2』，3』，6』-三脫氧-2』，2』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6』-脫氧-3』，3』-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；馬來酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3』，6』-雙脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；
7.一種藥物組合物，其特徵在於，它含有15至95％安全有效量的任一前述權利要求所述的化合物，或此類化合物的混合物，和5至85％的藥用賦形劑，其中的藥用賦形劑選自聚合物、樹脂、增塑劑、填料、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、助熔劑、緩衝系統、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香精、藥用級染料或顏料和增稠劑。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特徵還在於，它含有15-95％任一前述權利要求所述的化合物(或此類化合物的混合物)；0-2％香精；0-50％助溶劑；0-5％緩衝系統；0-2％表面活性劑；0-2％防腐劑；0-5％甜味劑；0-5％增稠劑；0-75％填料；0.5-2％潤滑劑；1-5％助流劑；4-15％崩解劑；1-10％粘合劑。
9.一種治療人或其它哺乳動物的充血性心力衰竭的方法，其特徵在於，給所述人或其它哺乳動物服用安全有效量的含有任一前述權利要求所述的化合物(或此類化合物的混合物)的藥物組合物。
10.一種具有以下結構式 的化合物的用途，其特徵在於，將其用作合成根據任一前述權利要求所述的化合物，最好是具有以下結構式的化合物 的起始物或中間體。
11.根據權利要求10所述的具有以下結構式的化合物，其特徵還在於，它是利用以下方法合成的 (a)在被加熱至50℃-150℃的某漿狀物中加入6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基溴，2，3，4-三-O-苯甲酸酯；DMSO；選自叔胺、脒、碳酸氫鹽、碳酸鹽、雜芳基胺的鹼；和選自氯化溶劑、芳香烴、酯和醚的溶劑；(b)在50℃-150℃攪拌反應混合物5-30分鐘；(c)將反應混合物倒入冰水；(d)用選自氯化溶劑、芳香烴、酯、醚的溶劑萃取產物，將萃取層蒸乾得到固體。
全文摘要
本發明揭示了結構式(I)所示的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基類固醇化合物和其藥用酸的鹽或酯，其中a)R
文檔編號C07D309/32GK1135757SQ94194214
公開日1996年11月13日 申請日期1994年9月23日 優先權日1993年9月24日
發明者S·劉, D·E·波特洛克, G·Y·熱內, J·J·柯尼希, J·德羅斯託蘭, R·S·穆特 申請人:普羅克特和甘保爾公司