一種阿法替尼中間體的製備方法與流程
2023-12-11 22:44:27 1
本發明涉及一種阿法替尼中間體的製備方法。
背景技術：
阿法替尼是由德國勃林格殷格翰研發，2013年7月12日獲美國fda批准上市，是一種不可逆的egfr-her-2雙重酪氨酸激酶受體抑制劑，臨床上用於egfr外顯子19缺失和外顯子21取代突變的轉移性非小細胞肺癌(non-small-cellcarcinoma，nsclc)患者的一線治療。阿法替尼化學名為(2e)-n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3s)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯醯胺，如式1所示。
勃林格殷格翰原研專利wo2007085638報導中間體9的製備方法：中間體6-硝基-4-[(3-氯-4-氟苯基-氨基)-7-氯喹唑啉7在dmf中與苯亞磺酸鈉反應得到6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-苯磺醯喹唑啉8，8在叔丁醇鉀的作用下與(s)-3-羥基四氫呋喃反應得到6-硝基-4-[(3-氯-4-氟苯基-氨基)-7-(s)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉9。9經氫化還原、wittig-honner反應製得阿法替尼1。
其中，由7製備9的過程需經兩步反應：即7首先與反應量的苯亞磺酸鈉(1.3當量)反應、經後處理製得8，然後8再與(s)-3-羥基四氫呋喃在混合溶劑四氫呋喃、叔丁醇、n,n-二甲基甲醯胺中反應製備9，且反應過程中程序升溫，後處理採用分批加水共沸濃縮溶劑的方法。反應操作繁瑣，且混合溶劑的使用使得溶劑回收困難，兩步反應的收率為86％×90％＝77％。反應量的苯亞磺酸鈉(1.3當量)與7反應後可活化反應位點且易於離去，但由此產生的原子浪費不符合原子的經濟性原則。反應機理如下：
因此，本領域亟需一種收率高、操作簡單、成本低、更適用於工業化生產的阿法替尼中間體的製備方法。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的阿法替尼中間體的製備方法中收率低，操作複雜，溶劑回收困難，成本高，不適用於工業化生產等缺陷，而提供了一種阿法替尼中間體的製備方法。本發明的製備方法收率高、操作簡單、成本低、更適用於工業化生產。
本發明提供了一種如式9所示的化合物的製備方法，其包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將如式7所示的化合物、甲基亞磺酸鈉和(s)-3-羥基四氫呋喃進行如下所示的反應，製得如式9所示的化合物；
所述的有機溶劑可為本領域此類反應常規的有機溶劑，優選醯胺類溶劑、醚類溶劑和亞碸類溶劑中的一種或多種。所述的醯胺類溶劑優選n,n-二甲基甲醯胺和/或n,n-二甲基乙醯胺。所述的醚類溶劑優選四氫呋喃。所述的亞碸類溶劑優選二甲亞碸。所述的有機溶劑與如式7所示的化合物的用量關係可不作具體限定，只要不影響反應的進行即可，所述的有機溶劑與如式7所示的化合物的體積質量比優選1ml/g-10ml/g，例如5ml/g。
所述的鹼可為有機合成領域常規的鹼，例如有機鹼和/或無機鹼。所述的有機鹼優選叔丁醇鉀和/或叔戊醇鉀。所述的無機鹼優選碳酸鉀和/或碳酸鈉。所述的鹼與如式7所示的化合物的摩爾比優選1:1-3:1，進一步優選1.5:1-2.5:1。
所述的甲基亞磺酸鈉與如式7所示的化合物的摩爾比優選0.01:1-1.3:1，進一步優選0.2:1-0.3:1。
所述的(s)-3-羥基四氫呋喃與如式7所示的化合物的摩爾比優選1:1-5:1，進一步優選1.1:1-2.5:1。
所述的反應溫度可為有機合成領域此類反應常規的溫度，優選40℃-120℃，進一步優選40℃-100℃，最優選40℃-80℃。
所述的反應的進程可採用有機合成領域常規的檢測方法進行監測(例如tlc、hplc、gc或hnmr等)，一般以如式7所示的化合物消失時或者如式7所示的化合物在反應液中的hplc含量<0.5％時作為反應的終點，所述的反應的時間可為有機合成領域此類反應常規的時間，優選1-12小時，進一步優選3-12小時。
所述的反應結束後，較佳地還可進一步包含後處理的操作。所述的後處理的方法和條件可為有機合成領域後處理常規的方法和條件，本發明優選包括下列步驟：將上述反應結束後的反應液與水混合或者將所述反應結束後的反應液濃縮後(通常情況下採用減壓濃縮除去反應液中的有機溶劑)與水混合，固液分離(例如抽濾)後，濾餅用水洗，乾燥(例如真空乾燥)，即可。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：
本發明的製備方法收率高，最高可達93％；甲基亞磺酸鈉的用量僅為化合物7的0.2當量，原料用量少，成本低；同時，本發明製備方法由於採用一鍋法，操作簡單，更適用於工業化生產。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
下述實施例中，所述的烘乾的操作一般是指真空乾燥。
實施例1
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉10g、甲基亞磺酸鈉0.57g、(s)-3-羥基四氫呋喃5.2g，碳酸鉀5.9g，dmf50ml，120℃反應3h。將反應液加至150ml水中，抽濾，水 洗，烘乾得黑色固體9為7.0g，收率61.2％。mp243.1～249.9℃。
實施例2
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉20.0g、甲基亞磺酸鈉1.27g、(s)-3-羥基四氫呋喃10.3g，叔丁醇鉀12.7g，dmf100ml，80℃反應3h。將反應液加至300ml水中，抽濾，水洗，烘乾得黃色固體9為21.3g，收率93％。mp245.2～247.9℃。
實施例3
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉20g、甲基亞磺酸鈉1.27g、(s)-3-羥基四氫呋喃10.3g，叔丁醇鉀12.7g，dmf100ml，60℃反應12h。將反應液加至300ml水中，抽濾，水洗，烘乾得土黃色固體9為18.9g，收率82.7％。mp244.5～249.2℃。
實施例4
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉20g、甲基亞磺酸鈉1.27g、(s)-3-羥基四氫呋喃10.3g，叔丁醇鉀12.7g，dmf100ml，100℃反應3h。將反應液加至300ml水中，抽濾，水洗，烘乾得黑色固體9為18.1g，收率79.2％。mp243.6～248.2℃。
實施例5
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、甲基亞磺酸鈉0.43g、(s)-3-羥基四氫呋喃1.37g，叔丁醇鉀2.4g，dmf5ml，40℃反應10h。將反應液加至70ml水中，抽濾，水洗，烘乾得黃色固體9為5.1g，收率89％。mp244.7～246.6℃。
實施例6
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、甲基亞磺酸鈉0.36g、(s)-3-羥基四氫呋喃3.2g，叔丁醇鉀4.0g，dmf50ml，80℃反應6h。將反應液加至70ml水中，抽濾，水洗，烘乾得黃色固體9為4.9g，收率85％。mp244.3～246.9℃。
實施例7
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、甲基亞磺酸鈉0.36g、(s)-3-羥基四氫呋喃1.6g，叔戊醇鉀3.6g，thf25ml，80℃反應3h。將反應液濃縮後加入50ml水攪拌，抽濾，水洗，烘乾得黃色固體9為5.1g，收率90％。mp245.6～247.8℃。
實施例8
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、甲基亞磺酸鈉0.36g、(s)-3-羥基四氫呋喃1.6g，叔戊醇鉀3.6g，dmso25ml，80℃反應3h。將反應液加至70ml水，抽濾，水洗，烘乾得黃色固體9為5.0g，收率87％。mp244.6～247.1℃。
對比實施例1
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、苯亞磺酸鈉0.47g、(s)-3-羥基四氫呋喃1.6g，叔丁醇鉀3.2g，dmf25ml，80℃反應20h，hplc示原料剩餘50％。將反應液加至70ml水中，抽濾，水洗，烘乾得土黃色固體9為4.3g，收率75％。mp240.1～249.9℃。
對比實施例2
在裝有溫度計及回流冷凝管的三口瓶中加入6-硝基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氯喹唑啉5.0g、苯亞磺酸鈉3.0g、(s)-3-羥基四氫呋喃1.6g，叔丁醇鉀3.2g，dmf25ml，80℃反應20h，hplc示原料剩餘10％。將反應液加至70ml水中，抽濾，水洗，烘乾得土黃色固體9為4.3g，收率70％。mp242.3～248.9℃。