末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物的製作方法
2023-12-03 04:39:46 2
末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種新的末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物，具體公開的是可以有效地用於生物相關物質修飾應用並可工業化生產的末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物。該聚氧乙烯衍生物由式（1）表示(在式（1）中，聚氧乙烯衍生物的全分子量為500至160,000；n為5至3650；L1、L2和L3各自獨立地表示亞烷基、亞苯基、酯鍵、醯胺鍵、醚鍵、氨酯鍵、碳酸酯鍵、仲氨基或這些基團的組合；X表示能夠與生物相關物質反應的官能團；Y表示由木糖醇或庚七醇的殘基或3至31聚體的聚甘油的殘基製成的具有多個羥基的親水基團；Z表示具有2至5個活性氫原子的化合物的殘基；b和c如下：1≤b≤4，1≤c≤4，2≤b+c≤5；並且d和e各自獨立地是0或1。
【專利說明】末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物
【技術領域】
[0001]本發明涉及在生物相關物質的修飾應用中使用的末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物。
【背景技術】
[0002]最近，已經進行了使用生物相關物質例如細胞內信號傳導物質如激素和細胞因子、抗體以及酶的藥物開發。當注射到活體時，由於腎臟中通過腎小球的過濾以及在肝臟、脾臟等中被巨噬細胞攝入，這些生物相關物質通常被清除出身體。因此，它們在血液中的半衰期短，因而難以獲得足夠的藥理效應。為了解決這些問題，嘗試將生物相關物質封裝在脂質體或聚合物膠束中，並使用兩親性聚合物例如糖鏈或聚乙二醇或白蛋白對生物相關物質進行化學修飾。通過這些嘗試，生物相關分子在活體中的行為通過其分子量的增加或水化層的形成得以改進。此外，還已知道，通過使用聚氧乙烯修飾，獲得了降低毒性和抗原性以及提高微溶於水的藥物的溶解性的效果。
[0003]非專利文獻I和2已報導了當將用聚氧乙烯修飾的脂質體或納米粒子重複地給藥於同一個體時，存在第二次或隨後給藥時與第一次給藥時相比，在血液中的半衰期縮短的ABC (加速血液清除)現象的情況。據認為這是由於表達了針對用於修飾脂質體或納米粒子的聚氧乙烯的抗體，並且據說所述抗體識別各個不同位點，例如聚氧乙烯鏈的末端和聚氧乙烯的重複結構。另一方面，有實例報導用某些親水聚合物例如聚甘油修飾的脂質體和納米粒子幾乎不誘導ABC現象。然而，當使用聚氧乙烯之外的親水聚合物時，不能在血液中獲得足夠的循環，並且臨床使用中的聚合物實例很少，因此它們不足以作為聚氧乙烯的可替選方案。
[0004]另一方面，在專利文獻I中，有涉及用末端具有一個羥基的聚氧乙烯衍生物修飾的生物相關物質的描述。當使用末端具有羥基的聚氧乙烯衍生物時，數據顯示，與末端具有烷氧基的聚氧乙烯衍生物的情況相比，獲得了較低抗原性。羥基在聚氧乙烯衍生物末端的這种放置，被認為是有助於降低聚氧乙烯抗原性的一種補救措施。然而，由於所述文獻中描述的聚氧乙烯衍生物使用反相層析來純化，所以得率極大降低，並且因此所述衍生物不適合於工業生產。此外，近年中，顯示出改進的血液循環的藥劑正在開發中，對於進一步降低抗原性存在著需求。
[0005]由於在聚氧乙烯末端放置多個羥基導致在載體周圍形成更強更大的水化層，因此據認為與調理素的相互作用降低，結果能夠進一步降低抗原性。關於具有多個羥基的聚氧乙烯，存在著下述文獻。
[0006]在許多文獻包括專利文獻2和3中存在著涉及定向類型的製劑的描述，在所述製劑中，將具有多個羥基的單糖或多糖引入到親水聚合物的末端中，並將藥物與其鍵合。然而，糖類被用於通過活體中存在的糖類識別機制來獲得定向性質，而不是旨在改進抗原性。
[0007]專利文獻4和5描述了具有帶大量羥基的聚甘油衍生物的疏水性聚氧化烯。這樣的疏水性聚氧化烯是利用聚甘油的親水性的表面活性劑。在這些文獻中，僅僅示出了疏水性聚氧化烯的實例，通過其中描述的生產方法難以獲得適用於修飾生物相關物質的高純聚氧乙烯衍生物。
[0008]專利文獻6描述了聚氧乙烯與聚縮水甘油的共聚物。在文獻中描述的生產無規或嵌段聚合物的方法中，聚縮水甘油被轉變成具有多個支鏈的支鏈聚合物並且被轉化成具有各種結構的聚合物的混合物。作為藥物的原材料，需要具有單一結構的高純化合物，混合物是不優選的。另外，在用於製藥原材料登記時要求混合物必需確定其中包含的組分的組成比等，因此存在大量困難。此外，在縮水甘油聚合時難以控制聚合物中的羥基數量，因此存在著當羥基數量增加時聚合物溶液的粘度增加的問題。
[0009]如上所述，目前的形勢是，尚未獲得在一個末端具有能夠改進血液半衰期和抗原性的多個羥基，適用於生物相關物質修飾，並且能夠工業化生產的聚氧乙烯衍生物。
[0010]現有技術文獻
[0011]專利文獻
[0012]專利文獻I JP-T-2006-510601
[0013]專利文獻2:W02006/028129
[0014]專利文獻3:W02008/096904
[0015]專利文獻4 JP-A-2007-31554
[0016]專利文獻5 JP-A-2008-188557 [0017]專利文獻6:W02005/037911
[0018]非專利文獻
[0019]非專利文獻1:T.1shida, H.Kiwada 等，J.control.Release.122, 349-355 (2007)
[0020]非專利文獻2:W.Jiskoot, R.M.F.van Schie 等，PharmaceuticalResearch, 26，6，1303-1314(2009)
【發明內容】
[0021]本發明待解決的問題
[0022]本發明的目的是提供一種新的末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物。更具體來說，本發明的目的是提供一種能夠有效地用於生物相關物質的修飾應用中，並且能夠工業化生產的末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物。
[0023]解決所述問題的手段
[0024]作為為解決上述問題而進行的深入研究的結果，本發明人獲得了末端具有多個羥基的聚氧乙烯衍生物，所述衍生物包含下面的組成。
[0025]也就是說，本發明如下。
[0026][I] 一種由式(I)表示的聚氧乙烯衍生物:
[0027]
【權利要求】
1.一種由式(I)表示的聚氧乙烯衍生物:
2.一種由式(2)表示的聚氧乙烯衍生物:
3.根據權利要求2所述的聚氧乙烯衍生物，所述衍生物是由下式(3)表示的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(2)中Z為乙二醇殘基，b為1, c為1, d為O並且e為1:
4.根據權利要求2所述的聚氧乙烯衍生物，所述衍生物是由下式(4)表示的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(2)中Z為甘油殘基，b為2, c為I並且d為O:
5.根據權利要求1所述的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(I)中，X是活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、異氰酸酯基、異硫氰酸酯基、環氧基、羧基、硫醇基、馬來醯亞胺基、取代的馬來醯亞胺基、醯肼基、二硫吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯碸基、氨基、氧氨基、碘乙醯胺基、烷基羰基、烯基、炔基或疊氮基。
6.根據權利要求2所述的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(2)中，X是活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、異氰酸酯基、異硫氰酸酯基、環氧基、羧基、硫醇基、馬來醯亞胺基、取代的馬來醯亞胺基、醯肼基、二硫吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯碸基、氨基、氧氨基、碘乙醯胺基、烷基羰基、烯基、炔基或疊氮基。
7.根據權利要求3所述的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(3)中，X是活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、異氰酸酯基、異硫氰酸酯基、環氧基、羧基、硫醇基、馬來醯亞胺基、取代的馬來醯亞胺基、醯肼基、二硫吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯碸基、氨基、氧氨基、碘乙醯胺基、烷基羰基、烯基、炔基或疊氮基。
8.根據權利要求4所述的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(4)中，X是活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、異氰酸酯基、異硫氰酸酯基、環氧基、羧基、硫醇基、馬來醯亞胺基、取代的馬來醯亞胺基、醯肼基、二硫吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯碸基、氨基、氧氨基、碘乙醯胺基、烷基羰基、烯基、炔基或疊氮基 。
【文檔編號】C08G65/329GK103492458SQ201280016523
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年3月28日 優先權日:2011年3月30日
【發明者】吉岡宏樹, 真谷崇史, 山本裕二 申請人:日油株式會社