一種製備任意形狀的凍幹賦形製劑的方法及其產品與流程
2023-12-09 01:41:16 1
本發明涉及一種製備得到任意形狀的凍幹賦形製劑的方法及依該方法製得的產品，特別是涉及一種通過將凍幹賦形製劑原液在冷凍時充分攪拌製成冰沙後，再將其容裝入一定模具進行凍幹製備得到的、任意形狀的、主要含有活性成分和粘結劑的凍幹賦形製劑的製備方法及依該方法製得的產品。
背景技術：
凍幹賦型技術是指在可流動的液體、半固體或固體的活性成分中加入骨架支持劑以及粘結劑，或所述可流動的液體、半固體或固體中本身含有粘結劑及骨架支持劑，然後將其灌注到成型模具中，通過冷凍乾燥工藝得以成型的技術，通過凍幹賦型技術製備的製劑稱作凍幹賦形製劑。
由於該類製劑採用冷凍乾燥工藝，可以保護熱敏感成分不被破壞，同時通過水分升華產生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了廣泛應用，可以應用於口腔崩解片、速釋片、咀嚼片、特殊化妝品等多個領域。
現在市場上的凍幹賦形製劑大多形態單一，所使用的成型模具是傳統意義上的模具，即普通的凹槽型模具，這種傳統的凍幹賦形製劑及其製備方法存在以下缺點：
(1)製劑形狀單一，原因在於模具形狀都是固定的，且只能不脫模或從單方向脫模，其中不脫模是指直接在一定形狀的包裝材料中進行成型。
(2)罕見球形、橢球形、不規則球體型等特殊形狀，因為傳統的製備方法，難以製得特殊形狀的凍幹賦形製劑。
(3)製得的片劑具有銳角邊，脫模後得到的具有銳角邊的眾多片劑一同進入同一個包裝後銳角邊之間容易發生磨損，造成藥物劑量的不準確。
(4)因為單方向灌裝，難以成為多層結構，因此，製劑結構單一。
發明人銳意創新，進行了大量深入的研究和試驗工作，提供了一種可以製備得到任意形狀的凍幹賦形製劑的方法及其依該方法製得的產品，特別是涉及一種通過將凍幹賦形製劑原液在冷凍時充分攪拌製成冰沙後，再將其容裝入一定模具進行凍幹製備得到的、任意形狀的、主要含有活性成分和粘結劑的凍幹賦形製劑的製備方法及依該方法製得的產品。本發明解決了凍幹賦形製劑形態單一的問題，可以根據需要設計模具，將凍幹賦形製劑製備成需要的各種形狀，讓凍幹賦形製劑呈現出更加多樣的形態、結構(雙層片、多層片)並將生產成本控制在了一個可控範圍內。
技術實現要素：
本發明所提供的一種多模具製備任意形狀的凍幹賦形製劑的方法，包括如下步驟：
A、將含有水和粘結劑的溶液配製成溶液、乳濁液或懸濁液，製備成凍幹賦形製劑原液1；
B、將凍幹賦形製劑原液1裝入容器2，將容裝凍幹賦形製劑原液1的容器2進行冷凍，在凍結的同時使用攪拌器3對冷凍過程中的凍幹賦形製劑原液1進行攪拌，直至將凍幹賦形製劑原液1製備成碎冰或冰沙狀態，形成冰沙狀凍幹賦形製劑原液12；
C、取適量冰沙狀凍幹賦形製劑原液原液12裝入具有一定形狀的模具4中，並使冰沙狀凍幹賦形製劑原液12完全充滿模具4中；可以進一步通過施加外力將模具中的冰沙狀凍幹賦形製劑原液12壓縮至一定形狀；
D、將容裝了冰沙狀凍幹賦形製劑原液12的模具4進行凍幹，除去溶劑，得到凍幹賦形製劑產品5。
製備方法中所述步驟B中的碎冰、冰沙狀凍幹賦形製劑原液12的粒徑為0.1-5000μm，優選0.1-200μm。所述步驟C中，還可進一步將原料、不同原料和配方製得的凍幹賦形製劑原液1、或不同原料和配方製得的冰沙狀凍幹賦形製劑原液12進行分層灌裝。
製備方法中所述的模具，可以為任意形狀，可以是單向脫模型、也可以是多模具組合型；其材料應具有一定硬度且導熱性能較好。材料的硬度用壓入硬度表示，其壓入硬度值在0.1N以上，100000N以下，優選90000N、80000N、70000N、60000N、50000N、40000N、30000N或20000N以下。材料的導熱係數需在0.01W/(m.k)以上，其中優選導熱係數在0.05W/(m.k)-1000W/(m.k)的材料，最優選導熱係數在0.2W/(m.k)-500W/(m.k)的材料。該材料可以是金屬、高分子材料、陶瓷、玻璃等其中的一種或由其中的一種以上共同構成。同時，模具的表面還可以進一步進行表面處理。所述模具表面處理，可以為塗層、電鍍、酸鹼洗、拋光、拉絲、電泳、PVD及其他表面處理方法，使凍幹賦形製劑原液在冷凍後很好的脫離模具。
製得的所述的凍幹賦形製劑主要由活性成分和粘結劑組成，其中粘結劑與活性成分的重量配比為粘結劑∶活性成分＝1∶100至100∶1。
粘結劑與活性成分的重量配比可以進一步地優選1∶90至90∶1，1∶80至80∶1，1∶70至70∶1，1∶60至60∶1，1∶50至50∶1，1∶40至40∶1，1∶30至30∶1，更優選1∶20至20∶1，1∶10至10∶1，1∶9至9∶1，1∶8至8∶1，1∶7至7∶1，最優選1∶6至6∶1，1∶5至5∶1。
本發明所提供的凍幹賦形製劑還可進一步包含其它輔料，例如骨架支持劑、抗氧化劑、矯味劑及香精、跨黏膜或透皮吸收促進劑、PH調節劑等，這些其它輔料的含量範圍可以是佔製備得到的凍幹賦形製劑的總含量的0.1-5％，優選0.1-3％。
製備方法中所使用的所述活性成分可以是溶於水也可以是不溶於水的物質，所述的活性成分可以選自化學藥物成分、中藥成分、天然提取物、生物活性成分、皮膚護理有益成分中的一種或一種以上的組合。
所述活性成分沒有特別的限定，可以選自但不限於下列一種或幾種成分的組合物。
化學藥物(藥物活性成分)：
解熱鎮痛抗炎藥，例如阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酯、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴馬隆等；
中樞興奮藥，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；
治療偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬普坦；
鎮痛藥，例如羅通定、丁丙諾啡、噴他佐辛、納洛酮等；
抗帕金森病和治療老年痴呆藥，例如左旋多巴、複方卡比多巴、複方苄絲肼、鹽酸金剛烷胺、吡貝地爾、普羅酚胺、多奈哌齊、石杉鹼甲等；
抗精神失常藥，例如氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶、硫利達嗪、氯普噻噸、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；
抗癲癇病和抗驚厥藥，例如苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、加巴噴丁、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮等。
鎮靜催眠藥，例如地西泮、硝西泮、奧沙西泮、蘿拉西泮、苯巴比妥等；
膽鹼酯酶抑制藥，例如東莨菪鹼等；
抗心律失常藥，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙嗎噻嗪、苯妥英鈉、普羅帕酮、胺碘酮等；
抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥，例如普萘洛爾、硝苯地平、吉非貝齊、苯扎貝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；
抗高血壓藥，例如依拉普利、卡託普利、氫氯噻嗪、氨氯地平等；
腎上腺受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾等；
皮質甾類藥，例如倍他米松、醋酸可的松等；
抗糖尿病藥，例如瑞格列奈等；
抗甲狀腺藥，例如丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑等；
抗組織胺藥，例如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等；
自體活性物質，例如地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀等；
消化系統用藥，例如丁溴東莨菪鹼、鹽酸格拉司瓊等；
血液系統藥，例如EPO、腺苷鈷胺等；
泌尿系統藥，例如阿佐塞米、呋塞米等；
生殖系統藥，例如雌激素、苯丙酸諾龍等；
抗寄生蟲藥，例如阿苯達唑、坎苯達唑等；
抗腫瘤藥，例如氨魯米特、安吖啶等；
抗微生物藥，例如氨苄西林、磺苄西林鈉等；
抗生素類藥，例如阿莫西林、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、羅紅黴素、琥乙紅黴素、交沙黴素等。
中藥成分：
中藥有效成分單體，如：燈盞花素、青蒿素、石杉鹼甲、延胡索乙素等；
單味中藥材提取物及複方中藥提取物，如：丹參酮提取物、丹參總酚酸提取物、複方丹參滴丸提取物、牛黃上清丸複方提取物、人參莖葉總皂苷、北豆根提取物、人參總皂苷、西洋參總皂苷、燈盞花素、腫節風浸膏、三七總皂苷、茵陳提取物、大黃浸膏、穿心蓮內酯、山楂葉提取物、積雪草總苷、銀杏葉提取物等。
天然植物提取物：
如蘆薈提取物、山藥提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫錐菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松針及松樹皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、蝦青素、番茄紅素、綠茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍藥苷、甘草黃酮、丹皮提取物等。
生物活性成分：
EGF、bFGF、aFGF、KGF、IGF、NGF、TGF、HGH等。
皮膚護理有益成分：
維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、輔酶類、蛋白酶、金屬硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王漿、蜂膠等。
所述粘結劑是可食用或者可藥用的一種水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白質、也可能是人工聚合高分子，或者是經過改型的天然高分子材料或其混合物。所述的粘結劑包括但不限於，明膠類(明膠、魚明膠、鳥明膠、水解明膠等)、纖維素醚類(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧乙基甲基纖維素等)、改性澱粉(普魯蘭糖、羥甲基澱粉等)、透明質酸類、白蛋白、右旋糖酐、殼聚糖及其不同分子量產物、海藻酸鈉、PVP、PVA、聚乙二醇，阿拉伯膠、瓜爾豆膠、黃原膠、魔芋膠、卡拉膠、卡波姆、瓊脂、角叉菜膠、果膠或它們的組合等。其特徵在於所述的膠類粘結劑為膠原、明膠、水解明膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、魔芋膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、樹膠、槐豆膠；所述的纖維素醚類粘結劑為羧甲基纖維素，羧乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；所述的改性澱粉類粘結劑選自普魯蘭糖、羥丙基澱粉、羥丙基甲基澱粉、預膠化澱粉、直鏈澱粉、羧甲基澱粉、羥乙基澱粉、羥丙基澱粉等；所述的聚胺基酸選自聚穀氨酸、聚丙氨酸、聚賴氨酸等；所屬聚糖選自巖藻多糖、菊糖等。
所述的凍幹賦形製劑其中還含有其它輔料，所述其它輔料為骨架支持劑、抗氧化劑、矯味劑及香精、 跨黏膜或透皮吸收促進劑、pH調節劑中的一種或一種以上。
所述骨架支持劑包含並不限於糖(如麥芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的胺基酸(如甘氨酸、丙氨酸、穀氨酸等)以及無機鹽(如磷酸鈉、矽酸鋁等)等物質。
所述抗氧化劑包括但不限於維生素C及其衍生物、花青素、白藜蘆醇、植物來源的多元酚類化合物中的一種或數種的混合物；
所述矯味劑和香精包括但不限於薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、檸檬味、牛奶味等香精或以上一種或幾種香味的混合物；
所述跨黏膜或透皮吸收促進劑包括但不限於卵磷脂、皂苷、月桂醇酸鈉、氮酮、吐溫、司盤中的任一種或數種的混合物；
所述pH調節劑包括但不限於檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鹽、碳酸鈉、磷酸鹽中的任何一種或數種的混合物。
使用本發明的方法製備得到的產品，根據模具形狀或所圍成的空腔的不同，其形狀可以為任意形狀。優選的，其形狀為片劑形狀、膠囊劑形狀、軟膠囊形狀、球形、橢球形或者各種人物、動物、植物、食物、圖形標識或卡通形象。使用本發明的方法製備得到的產品，根據模具的形狀，可以沒有銳角邊。
使用本發明的方法製備凍幹賦形製劑，其優勢在於：(1)可以在模具任意部位上刻上文字或者圖案，相應地，在製得的產品的任意部位上也會出現文字或者圖案，其可以是產品名稱或者商標，這是現有凍幹賦形製劑產品所不能具備的。(2)製得的產品可以設計出在包裝內不易破碎的任意形狀，減少藥品損失和使藥品服用劑量準確。(3)本發明的方法製備凍幹賦形製劑採用脫模的形式，包裝材料不進入凍幹工序，提高了生產效率，降低了生產成本，節能環保。
附圖說明
圖1為步驟A、B。圖2、3為步驟C。圖4為步驟D。
具體實施方式
以下通過實施例進一步說明本發明，但本發明並不僅僅限於此。
實施例1：
(a)將越橘提取物∶普魯蘭＝5∶1，加水配製成溶液，離心脫氣，製得凍幹賦形製劑原液1；
(b)將凍幹賦形製劑原液1裝入容器2中冷凍，並配合攪拌器3充分攪拌為冰沙狀凍幹賦形製劑原液12；
(c)使用灌裝泵將冰沙狀凍幹賦形製劑原液12裝入單向脫模片型模具4，並施加一定壓力將其完全充滿於模具4中使其形成直徑為2.5cm、厚度為0.5cm的片劑的形狀；
(d)將模具和其中冰沙一同進行凍幹，除去溶劑，得到凍幹賦形製劑；
(f)進行內包裝，即得到越橘固體速溶飲料。
實施例2：
(a)將玫瑰提取物∶海藻糖＝1∶10，攪拌製成溶液，真空脫氣，製得凍幹賦形製劑原液；
(b)將凍幹賦形製劑原液1裝入容器2中冷凍，並配合攪拌器3充分攪拌為冰沙狀凍幹賦形製劑原液12；
(c)使用灌裝泵將冰沙狀凍幹賦形製劑原液12裝入由兩塊模具組成的、雙向脫模的球形模具4，並施加一定壓力將其完全充滿於模具4中，使其形成直徑為3cm的球體型丸劑的形狀；
(d)將模具和其中冰沙一同進行凍幹，除去溶劑，得到凍幹賦形製劑；
(e)進行內包裝，使用時與水混合，即得到即配型玫瑰精華護膚品。
實施例3：
(a)取普魯蘭∶人參提取物＝3∶1溶液作為組分一，取PC∶吐溫80＝5∶1製得組分二；
(b)將溶液一和二分別進行攪拌配製、離心脫氣，製得凍幹賦形製劑原液101和102；
(c)將凍幹賦形製劑原液101裝入容器201中冷凍，並配合攪拌器3充分攪拌為冰沙狀凍幹賦形製劑原液121；將凍幹賦形製劑原液102裝入容器202中冷凍，並配合攪拌器3充分攪拌為冰沙狀凍幹賦形製劑原液122；
(d)使用移液泵，分別將冰沙狀凍幹賦形製劑原液121和122，裝入由兩塊模具組成的、雙向脫模的球形模具4，施加一定外力，將兩塊模具對接、壓縮，使其形成直徑為2.5cm的球體型丸劑的形狀；
(e)將模具和其中冰沙一同進行凍幹，除去溶劑，得到凍幹賦形製劑；
(f)進行內包裝，即得到口溶型保健食品。
實施例4：
(a)將濃縮果汁∶普魯蘭＝10∶1充分攪拌、真空脫氣後配製成組分一，VC粉作為組分二；
(b)將凍幹賦形製劑原液1裝入容器2中冷凍，並配合攪拌器3充分攪拌為冰沙狀凍幹賦形製劑原液12；
(c)定量稱取組分二裝入單向脫模的、半球體型模具4後，使用移液泵取冰沙狀凍幹賦形製劑原液12繼續注入模具4，並施加一定壓力將其完全充滿於模具4中，使其形成半徑為1cm的半球體型製劑形態；
(d)將模具和其中冰沙一同進行凍幹，除去溶劑，得到凍幹賦形製劑；
(e)進行內包裝，形成多層型水果味即食糖果。
本發明所涉及的成分組成、形態和製備方式並不限於實施例中所列舉的形式，實施例僅為本發明的較佳實施例而已，不能以此限定保護範圍。凡以本發明的權利要求範圍所述的簡單的或等效的變化及修飾，皆屬於本發明的保護範圍。