一種用於治療心腦血管疾病的複方中藥製劑的製作方法
2023-12-09 01:12:11
專利名稱：一種用於治療心腦血管疾病的複方中藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物，尤其涉及一種用於治療心腦血管疾病的複方中藥製劑。
背景技術：
根據我國流行病學調查，近五十年來不論在農村或城市，心腦血管疾病的發病率和死亡率呈上升趨勢。50-60年代我國人口死亡原因中心血管病和腦血管病分別居第五六位，1975年以後則分別上升至第二三位。我國因心腦血管疾病死亡者佔總死亡人口的百分比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死於心腦血管疾病者達200萬。部分患者雖經搶救而倖存，但多數留下殘疾，生活不能自理，給親屬及社會造成嚴重負擔。由於此類疾病的多發性，心腦血管藥品的需求量不斷上升。於是治療心腦血管疾病的藥物也不斷湧現出來。現在用來治療心腦血管疾病的藥物常常為化學類藥物，但是此類藥物常常會產生副反應(如胃腸道反應)，毒性反應(如損害循環、呼吸及神經系統功能等毒性)停藥反應等一系列的不良反應；所以人們越來越倚重於中藥來治療心腦血管疾病，如中國專利申請(01100341.3)一種納米刺五加製劑藥物，它是以納米刺五加為原料，按比例配製，製成新的藥物製劑，其顆粒細度達1200-1500目，粒徑為0.1-200nm，其中絕大部分粒徑小於100nm，並具有新的物性。採用微波萃取、減壓濃縮、超音速射流技術噴霧乾燥等步驟製成。該專利申請採用納米刺五加為原料雖然提高了藥物的生物利用度，但是該專利申請由於生產納米需要採用催化化學氣相沉澱法，這種方法對技術人員的要求比較高，並且會破壞原來刺五加的有效活性成分；此外該發明只應用了單味藥，治療效果雖然有一定改善，但不能大幅度提高。又如中國申請專利(02125536.9)提到了刺五加提取物可以與其他藥物組合使用，但是該發明在說明書中沒有實質性的內容來完整清楚的敘述該發明點，只停留在對刺五加提取物組成的單味藥的療效上。後來人們想到了採用組合藥物的方式來提高治療心腦血管疾病，如中國專利申請(03104665.7)一種治療心腦血管疾病的藥物，該專利申請主要是由三七總皂苷與燈盞花素配伍組方的藥物。該發明所述的藥物組份為三七總皂苷1.5～100份，燈盞花素1份，優選組份為三七總皂苷10-50份，燈盞花素1份，其餘為藥用輔料製成，該專利申請所涉及的藥物藥效雖然優於三七總皂苷單味用藥或燈盞花素單味用藥，但是該組合藥物缺乏益氣鍵脾和藥物加速通透血腦屏障的功效，並不能更好地體現現代藥理學中增強作用系配伍用藥的原則。
發明內容
本發明在現有技術的基礎上，針對上述發明的不足之處，結合祖國醫學對心腦血管病的發病機理的認識及治療原則，參考現代藥理研究成果，從祖國醫藥寶庫中篩選出益氣鍵脾、活血通絡、強心健腦、開竅醒神的藥物，按照中醫學理論組方，並按照現代藥理學中增強作用系配伍用藥的原則，各味藥產生協同作用，以求達到較好的療效。
本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實施的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於它包括下述重量組分的原料製成的藥劑三七總皂苷0.1～10份， 刺五加提取物1份。
在上述治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，所述原料的優化重量配比為三七總皂苷0.5～5份，刺五加提取物1份。
在上述治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，所述原料的較優化重量配比為三七總皂苷0.7～3份，刺五加提取物1份。
在上述治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，所述原料的最優化重量配比為三七總皂苷1.3份， 刺五加提取物1份。
刺五加為五加科植物刺五加的乾燥根及根莖或莖，含刺五加甙A(Eleutheroside A，即β-谷甾醇葡萄糖甙)，刺五加甙B(即紫丁香甙Syringin)，刺五加甙B1(即6，8-二甲氧基香豆素-7-葡萄糖甙)，刺五加甙(即乙基半乳糖甙)，刺五加甙D和E(為二種不同構型的紫丁香樹脂酚的葡萄糖甙)等。此外，尚含多糖及1-芝麻脂素(1-Sesamin)。傳統醫學認為刺五加具有益氣補脾、補腎安神之功效。現代研究表明，刺五加提取物具有擴張血管，增加腦血流量和腦細胞血氧飽和度的作用；改善腦循環和肌血流量的作用；調節機體新陳代謝機能，提高機體對有害刺激因子的非特異性抵抗力的作用。
三七又名田七，明代著名的醫學家李時珍稱其為「金不換」。三七足中藥材中的一顆明珠，具有活血化瘀，消腫止痛的功效，能治跌打損傷，補血強身。三七總皂苷以三七為原料經提取、精製而成，含有人參皂甙Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1，三七皂甙R1、R2、R3、R4、R6等二十多種皂苷成分，其中以人參皂甙Rb1、Rg1，三七皂甙R1含量最高。三七總皂苷具有活血化瘀、抗炎、擴張血管、降低血壓、改善血液循環的作用。兩藥配伍正好發揮藥物間的協同作用和優勢互補從而提高了療效。兩藥配伍屬於增強作用系配伍用藥，它們的聯合用藥發揮了他們益氣活血、通利血脈的協同作用，既可加強活血化瘀之功，又能相互抑制各自的偏性超過了刺五加和三七單味藥作用的相加之和，可謂相得益彰。
在上述治療心腦血管疾病的複方中藥製劑中，所述的藥劑可以是任何一種藥學上所述的劑型；但作為優選，所述的藥劑為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑中的一種。
作為優選，所述的片劑中含有重量組分為0.3～5份的麝香或冰片中的一種或二種。
作為優選，所述的膠囊劑中含有重量組分為0.3～5份的麝香或冰片中的一種或二種。
作為優選，所述的丸劑或顆粒劑中含有重量組分為0.3～5份的麝香或冰片中的一種或二種。
冰片或麝香可以促使複方藥物的有效成分通過血腦屏障到達病變部位，增強了藥物的療效，提高了藥物到達病變部位的速度，這符合心腦血管疾病的治療要求，使得藥物能夠被迅速吸收。而在刺五加提取物和三七總皂苷的配伍藥物中加入冰片或麝香，患有心腦血管疾病的人就可以把含有冰片或麝香的複方藥物作為其疾病發作的預防藥物和急救藥物，利用冰片或麝香的藥理作用，起到快速治療和減緩誘發心腦血管疾病發作的病變症狀，減少心腦血管疾病發作的機會。該複方中藥製劑具有舒張血管、增強冠狀血脈量、促進血液循環、改善腦動脈硬化、防止腦血栓形成等作用，可廣泛用於冠心病、心絞痛、腦栓塞、腦梗塞等疾病的臨床治療和預防。
本發明所述的刺五加提取物是指從刺五加中提取的有效部位或有效部位群，其中含刺五加苷50％以上或刺五加多糖50％以上；所述的三七總皂苷，含三七總皂苷60％以上；所述的冰片含龍腦55％以上；所述的麝香含麝香酮2％以上；在上述的治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，還包括藥學上可接受的約物輔料；其中所述的藥學上可接受的藥物輔料可以是等滲劑、緩衝劑、支撐劑、崩解劑、防腐劑、矯味劑、助流劑、填充劑中的一種或多種；其中所述的等滲劑可以是氯化鈉、葡萄糖中的一種；緩衝劑可以是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、乳酸、鹽酸、醋酸中的一種；所述的支撐劑可以是山梨醇、甘露醇、右旋糖酐中的一種；所述崩解劑可以是羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或一種以上；所述的防腐劑可以是山梨酸、苯甲酸、丙酸的一種以上；所述的矯味劑可以是蜂蜜、單糖漿、蔗糖、甘草甜素、甜菊苷的一種或一種以上；所述的助流劑可以是微粉矽膠、硬脂酸鈉、滑石粉的一種或一種以上；所述的填充劑可以是澱粉、糊精、乳糖、磷酸氫鈣中的一種或一種以上。
本發明經過毒性動物試驗證明，由刺五加提取物和三七總皂苷為主要原料製成的複方中藥製劑無毒副作用。
本發明的急性毒性動物試驗一、材料與方法(1)、試驗樣品本發明所製得的藥劑。
(2)、試驗動物用ICR小鼠，清潔級，體重18-22g，以0.1ml/10g體重計算染毒量。劑量組取20隻動物，雌、雄各半。
(3)、試驗方法劑量和染毒方式採用一次最大限度試驗，所設劑量為600mg/kg體重，採用灌胃方式。
二試驗結果表1本發明所製得藥劑對小鼠的急件經口毒性試驗結果
結果表明本發明所製得的藥劑對小鼠雌、雄性經口服後LD50均大於600mg/kg，根據急性毒性的分級標準，本發明所制的治療心腦血管疾病的複方中藥製劑無毒副作用。
因此本發明具有以下優點本發明採用三七總皂苷和刺五加提取物進行配伍正好發揮藥物間的協同作用和優勢互補從而提高了療效。兩藥配伍屬於增強作用系配伍用藥，它們的聯合用藥發揮了他們益氣活血、通利血脈的協同作用，既可加強活血化瘀之功，又能相互抑制各自的偏性超過了刺五加和三七單味藥作用的相加之和，可謂相得益彰。在相應的劑型中或加入冰片或麝香製成複方中藥製劑，生物利用度高，促使複方藥物的有效成分通過血腦屏障到達病變部位，增強了藥物的療效，提高了藥物到達病變部位的速度，這符合心腦血管疾病的治療要求，使得藥物能夠被迅速吸收，具有獨特的療效。本發明經過藥理學研究和藥效動物試驗研究結果證明，由刺五加提取物和三七總皂苷為主要原料製成的複方中藥製劑具有舒張血管，增強冠狀血脈量，促進血液循環等作用。因此，本發明所述的複方中藥製劑，可按照實際需要製備各種劑型，達到用藥安全，有效、簡便和運輸存儲方便的目的。
圖1表示14C標記的未加入麝香或冰片後的複方中藥製劑在血液中的濃度-時間曲線下面積；圖2表示14C標記的加入麝香或冰片後的的複方中藥製劑在血液中的濃度-時間曲線下面積。
具體實施例方式
下面結合具體實施例來進一步說明本發明。
實施例1治療心肌梗塞、心肌缺血方面建立模型為①結紮迴旋支製作心肌梗塞模型，②用ameroid環製作心肌缺血。動物使用的是SD大白鼠。
模型的建立方法隨機抽取健康雄性大鼠500隻，分為2組每組250隻。體重250g-320g，2％戊巴比妥鈉(25mg/kg)腹腔注射麻醉，將大鼠固定在手術臺上接上心電圖機，嘴巴套在呼吸機上，剪掉左胸上的毛，用0.1％新潔爾滅消毒左胸部皮膚，用手術剪剪開左胸肋骨，用消毒棉花球止血，暴露心包和肺。用手術線固定心包。找到左心耳，分離迴旋支動脈，a、第一組在迴旋支的遠端緣支分出後結紮迴旋支，製作梗死模型。b、第二組大鼠在迴旋支近端心耳下放置ameroid縮窄環以造成心肌的缺血模型。縫合、用青黴素注射防治感染。
把經過手術大鼠第一大組分為2小組，每組125隻，I組使用本發明的複方中藥製劑，II組作為對照組使用單味的三七總皂苷或燈盞花素製成的製劑半個月後進行觀察。
從表5的統計學意義可以看出本發明的複方中藥製劑在治療心肌梗死方面明顯好於對照組(p＜0.01)
表2 兩種藥物治療結果比較
注本發明的複方中藥製劑組和對照組相比X2＝67.7，P＜0.01。說明本發明的複方中藥製劑組與對照組相比有明顯差別，說明本發明的複方中藥製劑在治療心肌梗死有很好的療效。
把經過手術大鼠第二大組分為2小組，每組125隻，I組使用本發明的複方中藥製劑，II組作為對照組使用三七總皂苷和燈盞花素製成的複方中藥製劑半個月後進行觀察。
治療後心電圖缺血性改變的結果見表3表3治療後心電圖的心變
注治療結果表明本發明複方製劑組在治療心肌缺血方面比對照組的效果明顯好。
實施例2治療心律失常方面用一定劑量本發明的複方中藥製劑灌流體重為1.5～2.5Kg家兔的兔心，可以檢測出心肌收縮力及心律減慢，降低自律性、減少後除極、改變膜發應性，終止了折返激動，延長了不應期。
實施例3治療腦血栓方面建立模型為降低血流速度方法製備大鼠實驗性血栓模型。動物使用的是SD大白鼠。模型的建立方法隨機抽取體重為220-280g的SD大鼠101隻，2％戊巴比妥鈉(25mg/kg)腹腔注射麻醉，開腹，分離腹主動脈和右骼總動脈，將一根前端粗糙的塑料管(直徑約0.8mm)，從右骼總動脈旋轉插入至腹主動脈。然後拔管並結紮右骼總動脈，在腹主動脈輔一自製的弧形動脈夾，縫合、用青黴素注射防治感染，模型建立。取一直檢測血栓形成情況，發現血栓出現率和血栓的形成長度均達到要求。
把經過手術SD大鼠分為2小組，每組50隻，I組使用本發明的複方中藥製劑，II組作為對照組使用三七總皂苷和燈盞花素製成的複方中藥製劑半個月後進行觀察。
從表4的統計學意義可以看出本發明的複方中藥製劑在治療血栓方面明顯好於對照組(p＜0.01)表4 兩種藥物治療結果比較
注複方製劑組和對照組相比X2＝9.24，P＜0.05。說明本發明的複方中藥製劑組與對照組相比有明顯差別，說明本發明複方中藥製劑在治療血栓方面有很好的療效。
實施例4、治療腦幹缺血方面建立模型為非開顱術腦幹缺血模型。動物使用的是Wistar大白鼠。
模型的建立方法隨機抽取220g～280g的Wistar大白鼠180隻，用2％戊巴比妥鈉(25mg/kg)腹腔注射麻醉，固定在小動物手術臺上，用手術縫線掛於大鼠的上門齒上，拉直頸部並固定，在兩胸鎖關節間沿正中線切25mm的切口，分離附在鎖骨上的肌肉並結紮止血；再去除兩側的鎖骨，繼續逐層分離肌肉，血管至臂神經叢，沿下分支尋找並分離椎動脈3～4mm，用電位儀記錄腦幹聽覺誘發電位；然後用微型止血夾夾閉椎動脈，同時用電位儀，記錄聽覺誘發電位的變化，證明腦幹確實出現缺血的聽覺誘發電話時，將切口表層縫合，但要暴露微型止血夾(便於讓椎動脈再通)模型建立[4]。
把經過手術Wistar大鼠分為兩組，每組90隻，I組使用本發明的複方中藥製劑，II組作為對照組使用半個月後進行觀察。通過觀察腦幹聽覺誘發電位可以看出I組對腦幹缺血的有效率明顯高於II組治療後心電圖缺血性改變的結果見表8表5 治療後聽覺誘發電位的改變
注治療結果表明本發明的復萬中藥製劑組在治療腦幹缺血方面比對照組的效果明顯好。
實施例5本發明在檢測加入冰片或麝香後生物利用度的對比試驗試驗方法一種14C標記的加入麝香或冰片後的複方中藥製劑(標記藥物刺五加)，另一種14C標記的未加入麝香或冰片後的複方中藥製劑，實驗用動物昆明種小白鼠，18-22g，實驗時自由進食和飲水。
採用灌胃的方法小鼠104隻，分為兩大組，一組灌胃有14C標記的加入麝香或冰片後的複方中藥製劑(標記藥物刺五加)，另一組灌胃有14C標記的未加入麝香或冰片後的複方中藥製劑。每大組分為13個時間小組，每小組4隻，分別0.3g/500g製劑進行灌胃，給藥後10、20、30、45分鐘、1、2、2.5、3、4、6、8、24小時分別斷頭取血0.1ml於試管內。以時間作為橫坐標，以血漿中的藥物濃度作為縱坐標分別作圖。其中圖1表示未加入麝香或冰片後的複方中藥製劑(片劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑)，圖2表示加入麝香或冰片後的的複方中藥製劑(片劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑)從圖1可以看出，未加入麝香或冰片後的複方中藥製劑Cmax為5ug/ml、Tmax為2小時，AUC比較低。生物利用度比較底。
從圖2可以看出，加入麝香或冰片後的複方中藥製劑藥物的Cmax為6ug/ml、Tmax為2.5小時，AUC比較高。生物利用度比較高。
實施例6複方刺五加注射劑的製備一、處方刺五加甙400g三七總皂苷 200g製成1000支二、製備工藝稱取刺五加提取物400g，三七總皂苷200g，加入注射用水至16000ml，溫熱溶解，加入活性炭脫色，去除熱源，用砂棒濾去活性炭，加入注射用水至20000ml，調節pH值為6.0～7.0，檢測其含量，合格時，經0.22μm微孔濾膜精濾，罐裝於20ml安瓶中，滅菌30分鐘，冷卻後進行燈檢，再經檢驗合格後，得到水針成品。
實施例7複方刺五加輸液的製備一、處方刺五加甙 200g三七總皂苷500g
製成 1000瓶二、製備工藝稱取刺五加提取物200g，三七總皂苷500g，加入注射用水至40000ml，溫熱溶解，攪拌使溶解，調節pH值為6.0～7.0，加入活性炭脫色，去除熱源，用砂棒濾去活性炭，加入注射用水至50000ml，調節pH值為6.0～7.0，檢測其含量，合格時，經0.22μm微孔濾膜精濾，罐裝於50ml輸液瓶中，滅菌30分鐘，冷卻後進行燈檢，再經檢驗合格後，得到輸液成品。
實施例8複方刺五加粉針劑的製備一、處方刺五加甙 300g三七總皂苷100g甘露醇50g
製成 1000瓶二、製備工藝稱取刺五加提取物300g，三七總皂苷100g，加入注射用水至1600ml，加入甘露醇50g，溫熱溶解，攪拌均勻，加入活性炭脫色，去除熱源，用砂棒濾去活性炭，加入注射用水至2000ml，調節pH值為6.0～7.5。用0.22μm微孔濾膜過濾，罐裝於洗淨的管制瓶中，置凍幹機冷凍乾燥，真空落蓋，得到凍乾粉針成品1000瓶。
實施例9複方刺五加片的製備一、處方刺五加多糖100g三七總皂苷100g冰片 80g乳糖 80g羧甲基纖維素鈉20g澱粉 適量硬脂酸鎂 適量製成1000片二、製備工藝稱取刺五加提取物100g，三七總皂苷100g，冰片80g，乳糖80g，羧甲基纖維素鈉20g，混勻，用10％澱粉漿製成軟材，過篩制粒，60℃乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂適量，與顆粒混勻，壓片，即得成品1000片。
實施例10複方刺五加滴丸的製備一、處方刺五加甙 200g三七總皂苷250g麝香 100g冰片 50g聚乙二醇4000 1400g
製成 100000粒二、製備工藝稱取刺五加提取物200g，三七總皂苷250g，麝香100g，冰片50g，加入熔融後的聚乙二醇4000 1000g，攪拌均勻，90℃以下保溫。用內徑為3.3mm，外徑為5.1mm的滴管，以65～80滴/分鐘滴速滴入甲基矽油中，收集滴丸，即得成品100000粒。
實施例11複方刺五加膠囊的製備一、處方刺五加甙150g三七總皂苷 200g
冰片80g澱粉70g微粉矽膠適量硬脂酸鎂適量4％聚維酮K30的30％乙醇溶液 適量製成1000粒二、製備工藝稱取刺五加提取物150g，三七總皂苷200g、冰片80g粉碎過100目篩，澱粉、微粉矽膠、硬脂酸鎂郭60目篩。將主藥與澱粉置於混合機中混勻，加入4％聚維酮K30的30％乙醇溶液，攪拌成型，制粒，在60℃乾燥至水分低於5％，幹顆粒40目整粒，加入微粉矽膠和硬脂酸鎂混合混勻，測定顆粒含量，裝膠囊，即得成品1000粒。
本發明中所描述的具體實施例僅僅是對本發明精神作舉例說明。本發明所屬技術領域的技術人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或採用類似的方式替代，但並不會偏離本發明的精神或者超越所附權利要求書所定義的範圍。
儘管對本發明已作出了詳細的說明並引證了一些具體實例，但是對本領域熟練技術人員來說，只要不離開本發明的精神和範圍可作各種變化或修正是顯然的。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於它包括下述重量組分的原料製成的藥劑三七總皂苷0.1～10份， 刺五加提取物1份。
2.根據權利要求1所述的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於它包括下述重量組分的原料製成的藥劑三七總皂苷0.5～5份，刺五加提取物1份。
3.根據權利要求1所述的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於它包括下述重量組分的原料製成的藥劑三七總皂苷0.7～3份，刺五加提取物1份。
4.根據權利要求1所述的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於它包括下述重量組分的原料製成的藥劑三七總皂苷1.3份， 刺五加提取物1份。
5.根據權利要求1或2或3或4所述的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於所述的藥劑是任何一種藥劑學上所述的劑型。
6.根據權利要求5所述的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於所述的藥劑為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑中的一種。
7.根據權利要求6所述的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於所述的片劑中含有重量組分為0.3～5份的麝香或冰片中的一種或二種。
8.根據權利要求6所述的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於所述的膠囊劑中含有重量組分為0.3～5份的麝香或冰片中的一種或二種。
9.根據權利要求6所述的一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於所述的丸劑或顆粒劑中含有重量組分為0.3～5份的麝香或冰片中的一種或二種。
全文摘要
本發明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物，尤其涉及一種用於治療心腦血管疾病的複方中藥製劑；一種治療心腦血管疾病的複方中藥製劑，其特徵在於它包括下述重量組分的原料製成的藥劑三七總皂苷0.1～10份，刺五加提取物1份；本發明採用三七總皂苷和刺五加提取物進行配伍正好發揮藥物間的協同作用和優勢互補從而提高了療效。兩藥配伍屬於增強作用系配伍用藥，它們的聯合用藥發揮了他們益氣活血、通利血脈的協同作用，既可加強活血化瘀之功，又能相互抑制各自的偏性超過了刺五加和三七單味藥作用的相加之和，可謂相得益彰。
文檔編號A61P9/10GK1994345SQ20061004893
公開日2007年7月11日 申請日期2006年1月6日 優先權日2006年1月6日
發明者程高樓 申請人:程高樓