作為藥物的喹唑啉衍生物的製作方法

2023-12-09 01:16:26

專利名稱：作為藥物的喹唑啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療與激酶p38α和/或轉化生長因子β(TGF-β)活性升高相關的各種紊亂。具體地說，本發明公開了可用於這些治療方法的與喹唑啉相關的化合物。
背景領域許多慢性和急性病被認為是與炎症應答的擾亂有關。許多細胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF參與該應答。在調節炎症中這些細胞因子的活性至少部分地依賴於細胞信號通路中一種酶的激活，它是MAP激酶家族中的成員，通常被稱為p38或被稱為CSBP和RK。在生理化學應力刺激、用脂多糖或促炎細胞因子(如IL-1和TNF)處理後，該激酶被雙重磷酸化激活。所以，p38激酶活性的抑制劑是有用的抗炎症藥。
轉化生長因子-β(TGF-β)代表一類蛋白，TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它們是細胞生長和分化、胚胎和骨骼發育、胞外基質的形成、血細胞生成、免疫和炎症應答的多效調節劑(Roberts和Sporn Handbook of ExperimentalPharmacology(1990)95419-58；Massague等人.Ann Rev Cell Biol(1990)6597-646)。該總科的其它成員包括活化素、抑制素、骨形態發生蛋白和穆勒氏抑制物。TGF-β引發胞內信號途徑，從而最終表達基因，這些基因調節細胞周期、控制增殖性應答或與胞外基質蛋白(其調節從外向內的信號、細胞粘著、遷移和細胞內的通訊)有關。
因此，TGF-β細胞內信號途徑的抑制劑可用於治療纖維增殖性(fibroproliferative)疾病。具體地說，纖維增殖性疾病包括與失調的TGF-β活性和過量纖維化相關的腎紊亂，包括腎小球腎炎(GN)，如腎小球繫膜增殖性GN、免疫GN和新月形GN。其它腎病包括糖尿病性腎病、腎間隙細胞纖維化、接受環孢菌屬的移植患者的腎纖維化和與HIV相關的腎病。骨膠原血管疾病包括進行性全身性硬化、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、噬酸細胞筋膜炎(fascitis)、硬斑病、或與雷諾氏綜合症發生相關的骨膠原血管疾病。因TGF-β活性過量導致的肺纖維化包括成人呼吸窘迫綜合症、原發性肺纖維化和常常與自身免疫紊亂(如系統性紅斑狼瘡和硬皮病、接觸化學劑或變態反應)相關的填隙細胞肺纖維化。其它與纖維增殖性特性相關的自身免疫紊亂是類風溼性關節炎。
與纖維增殖性病相關的眼病包括伴隨視網膜再附著手術的增殖性玻璃體視網膜、與眼內透鏡植入相關的白內障摘除和晚期青光眼引流手術。
PCT申請WO98/06715、WO98/07425、WO98/28292和WO96/40143，本文全部引用作為參考，描述了p38激酶抑制劑和各種病狀的關係。如這些申請中所描述的，p38激酶的抑制劑可用於治療各種不同的與慢性炎症關聯的疾病。這些申請羅列了類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨性關節炎、痛風性關節炎和其它關節炎病、膿毒病、膿毒性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合症、哮喘、成人呼吸困難綜合症、中風、多次灌注損傷、CNS損傷如神經創傷和局部缺血、牛皮癬、再狹窄、腦型瘧、慢性肺炎、矽肺病、肺肉瘤病、骨吸收病如骨質疏鬆、移植物抗宿主反應、Crohn’s病(局限性迴腸炎)、潰瘍性結腸炎包括炎症性腸病(IBD)和pyresis。
上述提到的PCR申請公開的化合物，是p38激酶的抑制劑，據說可用於治療這些病狀。這些化合物是在3-或4-位由哌嗪環(通過甲醯胺鍵連接)取代的咪唑或吲哚。另外在WO/26525中，將哌嗪連於吲哚的化合物作為殺蟲劑，本文也結合入作為參考。
本發明的化合物是喹唑啉衍生物。已經公開了其它用途的其它喹唑啉化合物。Phone-Poulenc Rorer的美國專利No.5,721,237涉及用僅在4-位被芳族基團取代的(任選地通過連接基團偶聯於喹唑啉)喹唑啉，選擇性處理細胞生長和分化(以人II類表皮生長因子受體活性為特徵)。美國專利No.4,480,883公開了表現出酪氨酸激酶抑制活性的化合物，其中喹唑啉或其它稠合含氮環芳香體系的雜環部分僅被分芳族基團取代一次，再次任選地通過連接基偶聯。Zeneca的美國專利No.5,616,582中公開的酪氨酸激酶抑制劑是通過氨基在4-位偶聯於取代基或未取代的苯基的喹唑啉。這些化合物在2-位不含取代基。Zeneca的美國專利No.5,475,001公開了具有相同活性的類似化合物。Agouron Pharmaceutical的美國專利No.5,430,148中公開了抗增生的取代的喹唑啉及其配對物，其中酮基被碸取代。
Takeda Chemical Industries的美國專利No.5,719,135中公開了抑制骨骼吸收的藥物組合物，包括4-苯基喹啉衍生物，還可在2-位被任選取代的烴基或任選取代的雜環基團取代。
上述專利都沒有公開喹唑啉衍生物作為特異性抑制p38-α或TGF-β的化合物。
發明公開本發明涉及用於治療以p38-α活性和/或TGF-β活性升高為特性的病症的方法和化合物。這些病症包括炎症、增殖性疾病和一些某些下述的心血管病。
已發現本發明的化合物能抑制p38激酶、尤其是α-同工型、和/或TGF-β，因此可用於治療受這些活性調節的疾病。本發明的化合物為下式或其藥學上可接受的鹽 式中R3是非幹擾性的取代基；各Z是CR2或N，其中環A中不多於兩個Z位是N，在環A中2個相鄰的Z位置不能是N；R2各是非幹擾性的取代基；L是連接基；n是0或1；和Ar1是環脂族、雜環脂族、芳族或雜芳族部分(任選地被1-3個非幹擾性的取代基取代)的殘基。
本發明涉及用這些化合物治療炎症或增殖性疾病的方法。本發明還涉及用本發明的化合物治療與心力衰竭相關的病症。
附圖簡述

圖1A-1C顯示了按本發明方法製備的且可用於本發明方法的化合物的結構。
發明實施模式式(1)化合物可用於治療以p38激酶(尤其是α-同工型)和/或TGF-β活性過高為特性的病症。「以p38-α活性升高為特性」的病症包括那些酶存在量增加的或酶被修飾從而固有活性增加或兩者都具備的疾病。「以TGF-β活性升高為特性」的病症包括那些TGF-β合成受刺激從而TGF-β存在的量升高或潛在蛋白質不合需要地被激活或轉化成活性TGF-β蛋白質的疾病或TGF-β蛋白表現出與病灶處胞外基質或細胞結合增加的疾病。因此，在這些情況中所用的「活性增加」指無論什麼原因，這些蛋白的效力不合需要地高的病症。
本發明的化合物可用於p38-α激酶或TGF-β表現出活性增加的病症，因為這些化合物能抑制這兩種蛋白的活性。尤其有利於治療這兩種蛋白活性都增加的病症。這些病症是由以下原因導致的或伴隨有以下原因的纖維化或器官硬化炎症、氧化損傷(oxidation injury)、缺氧、溫度或胞外滲透壓的變化、由細胞應力、細胞程序死亡或壞死導致的疾病。這些病症包括局部缺血性灌輸損傷、充血性心力衰竭、進行性肺和支氣管纖維化、肝炎、關節炎、炎性腸病、腎小球硬化、腎間隙纖維化、慢性眼部、膀胱和生殖道成疤痕病、骨髓發育異常、慢性傳染性或自身免疫性病症和外傷或手術創傷。當然這些病症可用抑制TGF-β或p38-α的化合物治療。它們特別受益於抑制這兩者的化合物。以下進一步公開了用本發明化合物治療的方法。
本發明化合物本發明化合物是喹唑啉的衍生物和在相應於喹唑啉2-位和4-位有強制性取代基的相關化合物。通常，優選喹唑啉核，雖然本文以下也說明了在本發明範圍中的其它化合物。Z3的優選實例是N和CH；Z5-Z8的優選實例是CR2。但Z5-Z8也可各是N(條件如上述)。因此，基於基礎喹唑啉類型環系，優選的實例包括喹唑啉本身和所有Z5-Z8以及Z3是N或CH的實例。同樣優選的是，Z3是N，Z5或Z8，或Z5和Z8是N，Z6和Z7是CH或CR2。其中R2不是H，優選的是，CR2在6-位和/或7位。
本文所用的「非幹擾性取代基」指使式(1)化合物定性地保留對p38-α活性和/或TGF-β活性完全抑制的取代基。因此，取代基可以改變抑制的程度和對p38-α和TGF-β抑制間的平衡。但只要式(1)化合物保留了抑制p38-α或TGF-β活性或抑制兩者的能力，該取代基就被稱為「非幹擾性的」。
本文所用的「烴基殘基」指僅含碳和氫的基團。殘基可以是脂族或芳族、直鏈、環狀、支鏈、飽和或未飽和的。當特別指出時，烴基殘基可含有在取代基的碳和氫成員上的雜原子。所以，特別指出含這種雜原子時，烴基殘基也可含有羰基、氨基、羥基等或含有在烴基殘基「主骨架」中的雜原子。
本文所用的術語「烷基」、「鏈烯基」和「炔基」包括直鏈和支鏈以及環狀的單價取代基。例子包括甲基、乙基、異丁基、環己基、環戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。通常，烷基、鏈烯基和炔基含有1-10C(烷基)或2-10C(鏈烯基或炔基)。較佳地，含1-6C(烷基)或2-6C(鏈烯基或炔基)。雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基的定義也類似，但在殘基的主骨架中含有1-2個O、S或N雜原子或其組合。
本文所用的「醯基」包括通過羰基連接於另一殘基的烷基、鏈烯基、炔基和相關的雜原子形式。
「芳族」基團指單環或稠合雙環基團，如苯基或萘基；「雜芳族」指含一個或多個雜原子(O、S和N)的單環或稠合雙環系。含雜原子允許包括5-元環以及6-元環。所以，典型的芳族系包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基等。該定義中包括在環系的電子分布方面具有芳香性特性的任何單環或稠合雙環系。典型地，環系含有5-12個環上原子。
類似地，「芳基烷基」和「雜烷基」指通過碳鏈(包括取代的或未取代的、飽和的或不飽和的碳鏈，通常為1-6C)連接於另一殘基的芳族或雜芳族系。這些碳鏈也可包括羰基，從而使它們能提供如醯基基團的取代基。
從相應於喹唑啉4-位位置的取代基LAr』而言，L可有可無，其是將取代基連接於B的連接基，它使Ar』和B之間的距離為2-8，較佳地是2-6，更佳的是2-4。該距離是從B環上的碳原子(連接有L的一個價鍵)到Ar』環基團上的原子(連接有L的另一個價鍵)測量的。Ar』基團也可直接連接於環B(即，n為0)。典型地(但不限制於)，L的例子是式S(CR22)m、-NR1SO2(CR22)l、NR』(CR22)m、NR1CO(CR22)l、O(CR22)m、OCO(CR22)l和 式中Z是N或CH，m是0-4，l是0-3，較佳地分別是1-3和1-2。較佳地L提供直接連於環B的-NR1-。R1的一個優選實例是H，但R1也可是醯基、烷基、芳基醯基或芳基烷基，其中芳基可被1-3個基團取代，如烷基、鏈烯基、炔基、醯基、芳基、烷基芳基、芳醯基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳醯基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，式中各R是分別是H或烷基(1-4C)，較佳的取代基是烷基(1-6C)、OR、SR、或NR2，式中R是H或低級烷基(1-4C)。更佳的是，R1是H或烷基(1-6C)。取代基中所含的任何芳基還可被以下基團取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、SO2R、NRSOR、NRSO2R、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3或NO2，其中各R分別是H或烷基(1-4C)。
Ar』是芳基、雜芳基、包括6-5稠合雜芳基、脂環族或雜脂環族。較佳地Ar』是苯基、2-、3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基、苯並咪唑基、吲哚基，較佳地上述可任選地被以下取代基取代任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、N-芳基、NH-芳醯基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或烷基(1-4C)。
更佳的，Ar』是吲哚基、6-嘧啶基、3-或4-吡啶基，或任選取代的苯基。
當Ar』是任選取代的苯基時，取代基的例子包括(但不限制於)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳醯基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳醯基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或烷基(1-4C)。較佳地，取代基包括滷素、OR、SR和NR2，其中R是H或甲基或乙基。這些取代基可佔據苯環的所有5個位置，較佳地為1-2個位置，更佳地是1個位置。Ar』的例子包括取代的或未取代的苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或6-嘧啶基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和嗎啉基。Ar』特別優選的例子是3-或4-吡啶基，尤其是未取代形式的4-吡啶基。
任何芳基(尤其是苯基)可包含兩個取代基，當連接在一起時它們可形成5-7元碳環或雜環脂環。
因此，在相應於喹唑啉4-位的B環位置的取代基的優選例子包括2-(4-吡啶基)乙氨基；4-吡啶基氨基；3-吡啶基氨基；2-吡啶基氨基；4-吲哚基氨基；5-吲哚基氨基；3-甲氧基苯胺基(methoxyanilinyl)；2-(2，5-二氟苯基)乙基氨基等。
通常R3是含0-5個雜原子(O、S和N)的烴基殘基(1-20C)。較佳地，R3是烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各是未取代的或帶1-3個取代基。取代基可分別選自滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、NRSOR、NRSO2R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或烷基(1-4C)，且對於任何芳基或雜芳基而言，所述的基團還包括烷基(1-6C)或鏈烯基或炔基。R3(在相應於喹唑啉2-位位置的取代基)的優選例子包括被1-2個取代基任選取代的苯基，較佳的取代基可以是滷素、烷基(1-6C)、OR、NR2和SR，其中R的定義如上。所以，在喹唑啉2-位優選的取代基包括苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基等。R3的其它優選例子包括環戊基或環己基。
如上所述，R2是非幹擾性取代基。如上所述，「非幹擾性取代基」指基本不破壞式(1)化合物的p38-α抑制能力和/或TGF-β抑制能力的取代基。
各R2各是含0-5個雜原子(O、S和N)的烴基殘基(1-20C)。較佳地，R2分別是H、烷基、鏈烯基、炔基、醯基或其雜原子形式，或芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各是未取代的或有1-3個取代基的，取代基各選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳醯基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳醯基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、ROC、-COOR、-SO3R、NRSOR、NRSO2R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或烷基(1-4C)。所述的取代基上的芳基或芳醯基還可以被以下取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或烷基(1-4C)。更佳的是，R2上的取代基選自R4、滷素、OR4、NR42、SR4、-OOCR4、-NROCR4、-COOR4、R4CO、-CONR42、-SO2NR42、CN、CF3和NO2，其中各R4分別是H、或任選取代的烷基(1-6C)、或任選取代的芳基烷基(7-12C)，且所述的烷基或芳基烷基上的兩個R4或兩個取代基連接起來可形成稠合的5-7元脂環。
R2其自身可選自滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、NRSOR、NRSO2R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或烷基(1-4C)。
以R2表示的更優選的取代基是上述Ar』或R3中所含的苯基所列出的。兩個相鄰的CR2連接起來可形成5-7元碳環或雜環稠合脂環。較佳地，R2取代基是式R4、-OR4、SR4或R4NH-，尤其是R4NH-，式中R4的定義如上。特別優選的是R4為取代的芳基烷基的例子。
式(1)的化合物可以它們藥學上可接受的酸加成鹽形式給予，包括無機酸(如鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸)的鹽，或有機酸(如乙酸、酒石酸、丁二酸、苯甲酸、水楊酸等)的鹽。如果式(1)化合物中存在羧基，也可以帶藥學上可接受的陽離子的鹽給予化合物。
本發明化合物的合成如反應流程1所述可從相應的4-滷代-2-苯基喹唑啉製備本發明的化合物；前者可如反應流程2所示，從相應的4-羥基喹唑啉製備。另外，可用蒽醯胺(anthranylamide)為起始物製備該化合物，苯甲醯化氨基後再環化，得到中間體2-苯基-4-羥基喹唑啉(如反應流程3所示)。反應流程4-6與反應流程3類似，但用適當的被甲醯胺殘基和相鄰的氨基殘基取代的吡啶或1，4-嘧啶核替代蒽醯胺。R1是H的本發明的化合物還可衍生成包括其它R1例子的化合物(如反應流程7所示)。
反應流程1 反應流程1說明簡單地將滷代喹唑啉轉化成本發明的化合物。當然，在2位顯示的苯基可以R3表示，2-位的4-吡啶氨基可以Ar』-L或Ar』-表示。
反應流程2 當然反應流程2也可以反應流程1所列出的相同形式用通式表示。
反應流程3 可用相應的醯滷(R3COCl)代替對氟苯甲醯氯對反應流程3進行概括。另外，可用Ar』或Ar』-L代替最後一步的4-氨基吡啶。
反應流程4 1.醯氯/氯仿/吡啶2.氫氧化鈉(水溶液)/乙醇/回流3.亞硫醯氯/氯仿/DMF4.親核試劑(胺、醇)、TEA、DMF/回流反應流程5 1.醯氯/氯仿/吡啶2.氫氧化鈉(水溶液)/乙醇/回流3.亞硫醯氯/氯仿/DMF4.親核試劑(胺、醇)、TEA、DMF/回流反應流程6 1.醯氯/氯仿/吡啶2.氫氧化鈉(水溶液)/乙醇/回流3.亞硫醯氯/氯仿/DMF4.親核試劑(胺、醇)、TEA、DMF/回流可以看出反應流程1代表了反應流程2-6的最後一步，反應流程2代表了反應流程3-6的最後兩步。
反應流程7提供的是得到的式(1)的化合物的反應條件，其中R1不是H。
反應流程7 反應流程8是反應流程3的改進，後者簡單地示範了A環帶著取代基通過了整個合成過程。取代基的性質的原理對於反應流程4-6也適用。
反應流程8 反應流程8顯示的是反應流程3的改進形式，其包括在式(1)喹唑啉環中的取代基R2。在整個反應過程中都帶著這些取代基。在步驟a中，存在甲醇時用亞硫醯氯處理起始物，回流12小時。在步驟b中，通過用適當取代的苯甲醯氯在吡啶中處理，將適當取代的苯甲醯氯與步驟a的產物反應24小時。在X(說明性地顯示在鄰位)是氟的例子中，用2-氟苯甲醯氯作為反應物；當X(說明性地顯示在鄰氯)是氯時，用2-氯苯甲醯氯。
在步驟c中，在疏質子溶劑(如二甲基甲醯胺DMF)中用氫氧化銨處理24小時，酯轉化為醯胺。然後在步驟d中，在乙醇中用10N NaOH處理並回流3小時來環化產物。
然後在步驟e中，存在催化量DMF時在氯仿中用亞硫醯氯處理回流4小時，將得到的環化形式轉化成氯化物。最後，存在碳酸鉀和DMF時用4-氨基吡啶處理並回流2小時，在步驟f中得到說明性的4-吡啶基氨基化合物。
在反應流程8的說明性實例中，R2可以提供例如兩個甲氧基取代基，從而起始物是2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸，而產物是，例如，2-(2-氯苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉。
在另一說明性實例中，R2提供單個硝基；則起始物是例如2-氨基-5-硝基苯甲酸，得到的化合物是例如2(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-5-硝基喹唑啉。
反應流程4-6可用與反應流程8所列出的類似的形式進行，所以攜帶著R2取代基走完反應過程的各步。
本發明化合物中的R2是硝基時，硝基也可還原成氨基，並可進一步衍生(如反應流程9所示)。
反應流程9 在反應流程9中，在步驟g中，存在乙酸和甲醇時，在大氣壓用碳載鈀和氫處理12小時，先還原反應流程8的說明性產物，得到氨基化合物。將得到的氨基化合物在存在氯仿和吡啶時，用適當的醯氯處理4小時將其轉化成醯基形式(R＝醯基)；或者存在乙醇、乙酸和三乙酸基氫硼化鈉時用適當的醛處理胺中間體4小時，將其轉化成相應的烷基化胺(R＝烷基)。
上述示例性反應流程說明了本發明的合成方法，但應理解產物的喹唑啉環上顯示的取代基一般是本文所述的式(1)的，且可相應替換反應物。也可使用在這些說明性實例中所示的各基團以外的R3表示的各種取代基變體或Ar』變體。類似地，在這些流程中也可用在4位含芳基烷基的取代基的實例。本發明合成化合物的方法通常是本領域已知的。
給藥和用途本發明的化合物在其它症候中可用於治療炎症相關的病症。因此，式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽，可用於製造預防或治療哺乳動物(包括人)的病症的藥物，這些病症的特徵是心臟肌細胞、心臟成纖維細胞和巨噬細胞中細胞因子的過量產生和/或細胞因子活力的不恰當或未受調節。
本發明的化合物抑制細胞因子如TNF、IL-1、IL-6和IL-8的產生，細胞因子是許多不同疾病階段和綜合症的重要前炎症組成物。因此，抑制這些細胞因子有利於控制和緩和許多疾病。本發明的化合物可以抑制MAP激酶家族的成員，被不同地稱為p38 MAPK(或p38)、CSBP或SAPK-2。該蛋白的活化已顯現出伴發加劇由應答應力例如，用脂多糖或細胞因子如TNF和IL-1處理造成的疾病。因此，抑制p38的活性可預示藥物對治療的疾病提供有利作用的能力，所治療的疾病如冠狀動脈病、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、脈管炎、如冠狀血管成形術後發生的再狹窄、動脈粥樣硬化、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨性關節炎、痛風性關節炎和其它關節炎病症，多發性硬化、急性呼吸困難綜合症(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、矽肺、肺肉瘤病、膿毒病、膿毒性休克、內毒素性休克、中毒性休克綜合症、局部缺血和重複灌注損傷、手術過程(如移植過程和移植排斥、心肺分流術、冠狀動脈分流移植、CNS損傷包括開或關頭顱時的創傷)為特徵的心臟和腦衰竭(中風)、眼部炎症病症如結膜炎和葡萄膜炎、急性腎衰竭、腎小球性腎炎、腸炎疾病如Crohn’s疾病或潰瘍性結腸炎、移植抗宿主的疾病、骨吸收病骨質疏鬆，II類糖尿病、pyresis、牛皮癬、惡病質、病毒病如由HIV、CMV、皰疹病毒和腦瘧造成的疾病。
在過去的幾年中，p38已顯現出包括一組MAP激酶，命名為p38α、p38β、p38γ和p38δ。Jinang，Y等人，J Biol Chem(1996)27117920-17926報導了p38β的特徵為非常接近於p38α的372-胺基酸蛋白。將p38-α的活性與p38-β的相比，作者指出雖然兩者都是由前炎症細胞因子和環境應力激活的，但p38-β擇優地由MAP激酶激酶-6(MKK6)激活並主要激活轉錄因子2，從而表明不同的作用機理可能與這些形式有關。
Kumar，S.等人Biochem Biophys Res Comm(1997)235533-538和Sterin，B等人J Biol Chem(1997)27219509-19517報導了p38β的另一種同種型，p38β2，其所含的364個胺基酸有73％與p38α相同。所有這些報告都顯示出p38β被前發炎細胞因子和環境應力激活的證據，雖然第二個報導的p38-β同型(p38-β2)表現為擇優地表達於CNS、心臟和骨骼肌，而相比的是p38α的則表達於更多組織。另外，觀察到與p38α相比，激活的轉錄因子-2(ATF-2)是p38β2較好的底物，因此提示與這些形式相關的獨立的作用機制。由於在人組織中沒有發現p38β1且與p38α的底物也沒有表現出明顯的激酶活性，後兩個報導對p38β1的生理作用提出了疑問。
Li，Z.等人，Biochem Biophys Res Comm(1996)228334-340報導了p38γ的鑑定，Wang，X.，等人，J Biol Chem(1997)27223668-23674和Kumar，S.，等人，BiochemBiophys Res Comm(1997)235533-538報導了p38δ的鑑定。這些數據提示這兩個p38的同種型(γ和δ)按它們組織表達的形式、底物的利用、對直接和間接刺激的應答和對激酶抑制劑的敏感性，表現為MAPK家族的獨特亞型。
由Jiang Kumar和Stein如上述引證的，以及Eyers，P.A.等人，Chem andBiol(1995)5321-328報導了對靶向p38家族(即p38α和推斷的p38β1或p38β2或它們兩者)的藥物應答的不同結果。另一文獻，Wang，Y.等人，J BiolChem(1998)2732161-2168提示了這些不同作用的顯著性。如Wang所指出的，許多刺激，如心肌梗死、血壓高、心瓣病、病毒性心肌炎和擴張性心肌病導致心臟的工作負荷增加和提高了心肌細胞上的機械應力。據信這些就導致了適應性的肥大應答，如果不加控制，它有決定性的負面結果。Wang引述了先前的研究，顯示在局部缺血用重複灌注治療心臟時，p38MAPK活性的提高與肥大和細胞程序死亡相關。Wang在所引述的論文中指出p38β活性的激活導致肥大，而p38α活性的激活導致肌細胞細胞程序死亡。因此，與p38β活性相比較而言，選擇性抑制p38α的活性有利於治療與心力衰竭相關的疾病。這些疾病包括充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、脈管炎、血管再狹窄、心瓣病、與心肺分流術、冠狀動脈分流術、移植和血管移植相關的病症。另外，就α-同種型對其它肌肉細胞類型的毒性程度而言，α-選擇性抑制劑可用於與歸因於TNF的惡病質表徵相關的病症或其它病症(如癌症、感染或自體免疫性疾病)。
因此，本發明是針對用化合物來選擇性抑制p38α同種型的活性，可用於治療與p38α激活相關的疾病，尤其是那些與心臟肥大、局部缺血或其它環境應力(如氧化損傷、高滲性或其它激活p38α激酶的試劑或因子)相關的疾病、或心力衰竭(例如充血性心力衰竭、心肌病和心肌炎)。
TGF-β抑制活性可用於治療纖維增生病，治療骨膠原血管病，治療與纖維增生病、透氣過量疤痕相關的眼疾，治療神經病和其它靶向TGF-β抑制劑的病症，並可預防冠狀血管成形術後引發的和伴隨再狹窄的過量疤痕、梗塞和進行性心力衰竭後和高血壓性血管病變中的心臟纖維化，傷口癒合(包括手術傷口和創傷性裂傷)過程中瘢痕的形成或肥大性傷口。
有TGF-β產生特徵的神經病包括創傷和缺氧損害後的CNS損傷、阿爾茨海默病和帕金森病。
其它TGF-β抑制劑潛在臨床靶向的病症包括骨髓纖維化、由放療導致的組織增厚、鼻息肉病、手術息肉、慢性間質性肝炎和骨質疏鬆。
能從TGF-β抑制獲益的病症包括心血管病，如進行性心力衰竭、擴張的心肌病、心肌炎或與動脈粥樣硬化、血管形成術治療或手術開口或機械性創傷相關的血管狹窄；與纖維化和/或硬化相關的腎病，包括所有病因的腎小球腎炎、糖尿病型腎病、和造成腎間質纖維化的病包括高血壓、使用藥物(如環孢菌屬)的併發症、HIV相關腎病、移植腎病、慢性輸尿管梗塞；與過量疤痕和進行性硬化相關的肝病，包括所有病因的硬變、膽管(biliary tree)異常、由於感染(如肝炎病毒或寄生蟲)造成的肝功能缺陷；與連續缺少氣體交換或缺少有效將空氣吸入或呼出肺的能力的肺纖維化相關的併發症，包括成人呼吸窘迫綜合症、自發性肺纖維化或因感染或由有毒物(如煙、化學物、過敏原)導致的肺纖維化或自身免疫性疾病；所有慢性或持久性天然骨膠原脈管病，包括進行性全身硬化、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、筋膜炎、或雷諾氏綜合症、或骨膠原(如類風溼性關節炎)；與纖維增生相關的眼疾，包括與眼睛手術(如視網膜再附著手術、白內障摘除或任何類型的引流過程)相關的纖維化或任何病因的增殖性玻璃體視網膜；在外傷或手術傷口癒合過程中真皮的過量或肥大性疤痕；與慢性炎症相關的腸胃道紊亂，如迴腸末端炎或潰瘍性結腸炎，或外傷或手術傷口、息肉病或息肉手術後病症導致粘附的形成；與子宮內膜異位、卵巢疾病、腹膜透析或手術傷口相關的腹膜的慢性疤痕；具有TGF-β生產或對TGF-β敏感性提高特性的神經病，包括缺氧受傷或創傷後的病症、阿爾茨海默病和帕金森病；和足以對行動有礙或造成疼痛有疤痕的關節病，包括機械創傷或手術創傷後的病症，骨關節炎和類風溼性關節炎。
用TGF-β調節免疫和發炎系統(Wahl等人，Immunol Today(1989)10258-61)，包括刺激白細胞補充、細胞因子的產生和淋巴細胞效應物的功能，和抑制T-細胞亞型的增生、B-細胞的增生、抗體的形成和單核細胞突發性呼吸。TGF-β是過量產生胞外基質蛋白質(包括纖連蛋白和骨膠原)的刺激劑。它還抑制降解這些基質蛋白質的酶的產生。其淨效應是堆積纖維組織，這是纖維增生疾病的特點。
TGF-β的活性與同型二聚體一樣，但它是作為成熟同源二聚體和proregion的無活性潛在複合物(稱為潛伏期相關的蛋白質(LAP))從細胞中合成並分泌出。這些蛋白質通過非共價相互作用彼此結合(Lyons和Moses Eur J Biochem(1990)187467)。LAP常常以二硫鍵與別的基因產物相連，稱為潛伏TGF-β結合蛋白質或LTBP。這些潛伏形式為成熟細胞因子提供穩定性並提供將其靶向胞外基質和細胞表面的手段(Lawrence Eur Cytokine Network(1996)7363-74)。從細胞分泌後，潛伏的複合物被激活，據信是蛋白酶(如纖溶酶)(Munger等人，Kidney Intl(1997)511376-82)作用於LAP上，血小板反應素結合(Crawford等人，Cell(1998)931159-70)和結合於整聯蛋白v6(Munger等人，Cell(1999)319-28)的結果。
除v6以外，還有各種能轉導由活性TGF-β配體與其受體結合觸發的信號的細胞表面蛋白質/受體。它們包括I、II、III、IV和V類。IV類僅存在於垂體中，而其它類型則到處存在。這三種同工型對I和II類受體的結合親和力不同，使得這兩種受體結合TGF-β1和TGF-β3[？]比結合TGF-β2緊(MassagueCell(1992)691067-70)。
與III類受體β聚糖(與三種同工型結合都差不多)相比，IV類受體或endoglin具有類似的同工型結合特性(Wang等人.Cell(1991)67797-805；Lopez-CasillasCell(1991)67785-95)。V類受體結合於IGFBP-3，且認為它具有與I和II類受體類似的活性激酶區域。I類和II類受體的克隆表明存在胞質絲氨酸/蘇氨酸激酶區域(Wrang等人，Cell(1992)711003-14；Lin等人，Cell(1992)68775-85；Ibid.711069；Massague Cell(1992)691067-70)。TGF-β信號途徑的抑制是由於TGF-β配體結合於II類受體的胞外區域(Massague Ann Rev Biochem(1998)67753-91)。然後結合的受體將I類受體吸收到多聚體膜複合物中，在那兒組成活性的II類受體激酶將I類受體激酶磷酸化並激活。I類受體激酶的功能是將受體結合共轉錄因子smad-2/3磷酸化，從而將其釋放到細胞質中，在那裡它與smad-4結合。這種smad複合物易位入細胞核，與DNA結合輔因子(如Fast-1)締合，結合於特定基因的增強子區域，激活轉錄。這些基因的表達促使細胞周期調節劑(控制增生性應答)或胞外基質蛋白質(調節由外向內的細胞信號、細胞粘附、移動和細胞間的通訊)的合成。
本發明所用化合物及其它們相關化合物的給藥形式和配方取決於病症的性質、病症的嚴重性、接受治療的特定患者和醫師的診斷；配方取決於給藥的模式。由於本發明的化合物是小分子的，通過將它們與適合的藥學上賦形劑混合形成片劑、膠囊、糖漿等方便口服給藥。適合的口服給藥製劑也可包括次要組分如緩衝劑、調味劑等。典型地，製劑中活性組分的量在總製劑的5％-95％範圍中，但可取決於載體可有大範圍的變化。適合的載體包括蔗糖、果膠、硬酯酸鎂、乳糖、花生油、橄欖油、水等。
本發明所用的化合物也可通過栓劑或其它經黏膜載體給藥。典型地，這些製劑包括便利化合物通過黏膜傳遞的賦形劑，如藥學上可接受的去汙劑。
這些化合物也可以外用局部給藥，可典型地治療局部病症，如牛皮癬，或用於穿透皮膚的製劑。這些包括洗液、乳膏、油膏等，它們可用已知技術配製。
這些化合物還可通過注射給藥，包括靜脈內注射、肌內注射、皮下注射或腹腔內注射。典型的用於這種用途的製劑是在等滲載體(如Hank溶液或Ringer溶液)中的液體製劑。
其它製劑包括鼻噴霧劑、脂質體製劑、緩釋製劑和本領域已知的其它製劑。
可用任何適合的試劑。本領域已知製劑的簡述可見Remington’sPharmaceutical Sciences，最近的版本，Mack Publishing Company，Easton，PA。該手冊的參考內容已是本領域的常規知識。
本發明化合物的劑量取決於許多因素(患者與患者之間不同)。然而，據信一般的每天的口服劑量為0.001-100mg/kg總體重，較佳的是0.01-50mg/kg和更較佳的是約0.01-10mg/kg。劑量服法是多種多樣的，取決於接受治療的病症和醫師的診斷。
需要指出的是式(1)的化合物可以單活性成分或作為該式的若干實例的混合物使用。另外，p38激酶或TGF-β的抑制劑和p38激酶及TGF-β激酶的雙重抑制劑可以用作單治療藥或與其它治療藥聯合使用。可與這些化合物聯合使用的藥物是天然或合成的皮質醇，特別是強的松及其衍生物，免疫系統靶細胞的單克隆抗體，靶向免疫或非免疫細胞因子的抗體或可溶性受體或受體融合蛋白；和細胞分裂、蛋白合成或mRNA轉錄或翻譯的小分子抑制劑，或免疫細胞分化或活化的抑制劑。
如上所述，雖然本發明的化合物是用於人的，但它們同樣也適於治療動物患者。
以下實施例用以說明對本發明無任何限制。
實施例14-(4-吡啶基氨基)-2-苯基喹唑啉的合成本實施例用以說明反應流程1。
A.在二甲基甲醯胺(DMF)中，用1當量的4-氨基吡啶和1當量的碳酸鉀處理1當量的4-氯-2-苯基喹唑啉，回流4小時。將反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮成油。將這種粗產物溶解在乙酸乙酯中，用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(8∶2∶0.5)作層析得到固體產物。電子碰撞質譜分析得到與標題化合物分子量計算值相應的分子離子。
B.用本實施例段落A的方法，但用下表1中的起始物替代4-氨基吡啶，能得到下表中列出的相應喹唑啉。
實施例24-(4-吡啶基氨基)-2(4-氯苯基)喹唑啉的合成本實施例用以說明反應流程2。
A.4-氯-2-(4-氯苯基)喹唑啉將1當量的4-羥基-2-(4-氯苯基)喹唑啉懸浮在氯仿中，存在催化量的二甲基甲醯胺時，用12當量的亞硫醯氯處理，回流4小時。減壓下除去溶劑後，得到固體，用薄層層析和EIMS分析，得到4-氯-2-(4-氯苯基)喹唑啉。
B.4-(4-吡啶基氨基)-2-(4-氯苯基)喹唑啉在二甲基甲醯胺(DMF)中，用1當量的4-氨基吡啶和1當量的碳酸鉀處理1當量的4-氯-2(4-氯苯基)喹唑啉，回流4小時(如實施例1所述)。如實施例1所述處理反應混合物，用EMIS證明得到的產物。
實施例34-(4-吡啶基氨基)-2(4-氟苯基)喹唑啉的合成本實施例用以說明反應流程3。
A.4-氟苯甲醯基鄰氨基苯甲醯胺(anthranilamide)將1當量的鄰氨基苯甲醯胺溶解在氯仿/吡啶(1∶1)中，室溫用1.1當量的4-氟苯甲醯氯處理1小時。真空濃縮反應物。用乙酸乙酯提取殘留物，用1N碳酸鈉水溶液、10％鹽酸水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮乙酸乙酯層，得到白色固體，用薄層層析(TLC)發現是均勻的，並用EIMS證明。
B.4-羥基-2-(4-氟苯基)喹唑啉將段落A的4-氟苯甲醯基鄰氨基苯甲醯胺(1當量)溶解在乙醇中，並在其中加入I0N氫氧化鈉水溶液(3.0當量)，將得到的溶液加熱回流3小時。將反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮。將殘留物溶解在過量的水中，用濃鹽酸酸化。酸化時形成白色沉澱。過濾沉澱，用水徹底洗滌。然後用乾燥劑在高真空乾燥固體。用TLC發現該固體是均勻的，用EIMS證明產物。
C.4-氯-2-(4-氟苯基)喹唑啉將段落B的4-羥基-2-(4-氟苯基)喹唑啉(1當量)懸浮在氯仿中，存在催化量的二甲基甲醯胺時，用12當量的亞硫醯氯處理，回流4小時。減壓下除去溶劑後，得到固體，用TLC分析。EIMS證明為所需產物。
D.4-(4-吡啶基氨基)-2-(4-氟苯基)喹唑啉將段落C的4-氯-2-(4-氟苯基)喹唑啉反應(如實施例1所述)得到標題化合物。
實施例42-苯基-4-(3-甲氧苯氨基)喹唑啉的合成將4-氯-2-苯基喹唑啉(2當量)、3-甲氧苯氨基(2當量)和碳酸鉀(2當量)溶解在10ml異丙醇中，回流2小時。過濾形成的沉澱產物，用水洗滌。從甲醇中重結晶得到呈白色固體的產物，用薄層層析(TLC)發現為均勻的，並用EIMS證明。
實施例54-(4-甲氧基苯基-4-吡啶氨基)-2-苯基喹唑啉的合成將4-(4-吡啶基氨基)-2-苯基喹唑啉(1當量)溶解在試劑等級的丙酮中，並在其中加入氫氧化鉀(5當量)和4-甲氧基氯苄(1.5當量)。氮氣下回流化合物4小時。將反應混合物冷卻到室溫後，濃縮，用乙酸乙酯提取殘留物，用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，濃縮得到油。將此粗產物溶解在乙酸乙酯中，如實施例1所述作層析。用EIMS證明產物。
實施例6製備本發明的化合物用本文所述的反應流程和示範的方法製備下表2中的化合物。在表2的化合物中，Z5-Z8是CH，Z3是N；即它們都是喹唑啉衍生物。因此，下表列出了L、Ar和R3的實例。
*R1＝2-丙基+R1＝4-甲氧基苯基±R1＝4-甲氧基苄基表2中的化合物1-37已用15μM濃度作了對p38-α活性抑制的百分比評估(見實施例7)。所有這些化合物的抑制百分比都是可測的，而且一些化合物達到100％。
表3中的化合物具有所示的對喹唑啉核的修飾。製備這些化合物並測定它們抑制TGF-β和/或p38-α激酶的能力。表3中的所有化合物都是式(1)的實例，式中Z3是N，Z6和Z7表示CH。在所有情況中，存在連接基L且為NH。
製備其它化合物，其中環A在Z6或Z7含CR2，R2不是H。表4中所示的化合物都是喹唑啉的衍生物，式中L是NH，Ar』是4-吡啶基。在表4中，測定了15μM化合物(或特別指出則為1μM化合物)的抑制百分比。見實施例7。觀察到大於90％的抑制。
**在1μM測試。
實施例7對p38激酶抑制的測定將待測試的化合物溶解在DMSO中，用水稀釋至所需的濃度。用含20mMMOPS(pH7.0)，25mM β-磷酸甘油、2mg/ml明膠、0.5mM EGTA和4mM DTT的緩衝液將p38激酶稀釋至10μg/ml。
在4x分析緩衝液中，將20μl測試化合物與10μl混合底物(含500μg/ml肽底物和0.2mM ATP(+200μCi/mlγ-32P-ATP))混合進行反應。通過加入10μl p38激酶觸發反應。最終測試條件是25mM MOPS、pH7.0、26.25mMβ-磷酸甘油、80mM KCl、22mM MgCl2、3mM MgSO4、1mg/ml明膠、0.625mM EGTA、1mM DTT、125μg/ml肽底物，50μM ATP和2.5μg/ml酶。室溫培育40分鐘後，每10μl反應加入0.25M磷酸終止反應。
將部分反應液點樣在P81磷酸纖維素紙盤上，乾燥濾紙2分鐘，然後用4×75mMH3PO4洗滌。用95％乙醇短暫漂洗濾紙，乾燥，然後置於帶液體閃爍混合液的閃爍管中。
或者，先用生物素處理底物，將得到的反應液點樣在SAM2TM抗生物素蛋白鏈菌素濾紙上(Promega)。該濾紙片用4×2MNaCl，4×2MNaCl(用1％磷酸配製的)，2×水洗滌，然後用95％乙醇快速地洗滌。乾燥濾紙片，置於帶有液體閃爍混合液的閃爍管中。
在閃爍計數器中測定結合數。通過將每個數據減去背景計數(在無酶情況下測得的計數)計算相對酶活力，並與那些沒有抑制劑時獲得的計數比較。
用普通軟體包繪製曲線確定IC50值。用公式IC50(app)＝(A×i)/(1－A)其中A＝分數活力(fractional activity)和i＝總抑制劑濃度計算IC50的近似值。
表5中列出的化合物的IC50範圍為0.1-1.5μM(對p38-α)
通過評估化合物5和7抑制其它激酶的能力，測定它們對p38的特異性。在50μM測定這些化合物，將它們以250μM的濃度溶解在5％DMSO/95％水中。表6顯示了結果。
表6中的化合物5是2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉，化合物7是2-苯基-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉。
從表6可以看出，這些化合物對p38-α具有非常高的特異性。另外，也從p38-β評估了這些化合物，並得到以下IC50曲線擬合值化合物50.928μM；化合物73.65μM。
權利要求
1.一種治療以p38-α活性和/或TGF-β活性升高為特徵的病症的方法，其特徵在於，所述的方法包括給予需要這種治療的對象下式化合物或其藥學上可接受的鹽 式中R3是非幹擾性取代基；各Z是CR2或N，其中環A中是N的Z位不多於兩個，且環A中相鄰的兩個Z位不能都是N；各R2分別是非幹擾性取代基；L是連接基；n為0或1；和Ar』是任選地被1-3個非幹擾性取代基取代的脂環族、雜脂環族、芳族或雜芳族分子的殘基。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的病症是前炎症應答或纖維增生性應答或兩者。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述的前炎症應答是多發性硬化類風溼性關節炎、類風溼性脊髓炎、骨關節炎、痛風性關節炎、其它關節炎、敗血症、膿毒性休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒性休克綜合症、哮喘、成人呼吸窘迫綜合症、中風、灌輸損傷、CNS損傷、牛皮癬、再狹窄、腦瘧疾、慢性肺炎、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、移植抗宿主的疾病、Crohn’s疾病、潰瘍性結腸炎或pyresis。
4.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述的纖維增生性應答是與以下疾病相關的腎病、血管病、纖維化、自身免疫系統失調、眼疾、過量疤痕、神經病、骨髓纖維化、組織增厚、鼻息肉、息肉病、肝硬化或骨質疏鬆。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述的腎病是腎小球腎炎、糖尿病腎病、腎間質纖維化、接受環孢菌屬的患者的腎纖維化和與HIV相關的腎病；和所述的血管病包括進行性全身性硬化、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、噬酸細胞筋膜炎、硬斑病、或雷諾氏綜合症；和所述的纖維化是與以下疾病相關的成人呼吸窘迫綜合症、自發性肺纖維化、肺間質纖維化、心纖維化、疤痕形成或肥大性疤痕；和所述的自身免疫失調是全身紅斑狼瘡、硬皮病或類風溼性關節炎；和所述的眼疾是視網膜脫離、白內障或青光眼；和所述的神經病是CNS損傷、阿爾茨海默病或帕金森病。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的R3是含0-5個選自O、S和N雜原子的C1-C20烴基殘基。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述的R3是烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基，分別是未取代的或被1-3個取代基取代。
8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述的取代基分別選自滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、-NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或C1-C4烷基，且對於任何芳基或雜芳基而言，所述的基團還包括C1-C6烷基。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的在取代的Ar』上的取代基各選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳醯基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳醯基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、-NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或C1-C4烷基，且其中所述的取代基上的任何芳基或芳醯基還可被以下基團取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或C1-C4烷基。
10.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述的Ar』是苯基，2-、3-或4-吡啶基，2-或4-嘧啶基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基或嗎啉基，所有這些都可被任選取代。
11.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的各R2分別是含有0-5個選自O、S和N雜原子的C1-C20烴基殘基。
12.如權利要求11所述的方法，其特徵在於，所述的各R2分別是H、烷基、鏈烯基、炔基、醯基或上述的雜原子形式，或是芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、或雜芳基烷基，各是未取代的或被1-3個選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳醯基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳醯基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、-NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或C1-C4烷基，且其中所述的取代基上的任何芳基或芳醯基還可被以下基團取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或C1-C4烷基，或R2選自滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或C1-C4烷基。
13.如權利要求11所述的方法，其特徵在於，所述的R2上的取代基各選自R4、滷素、OR4、NR42、SR4、-OOCR4、-NROCR4、-COOR4、R4CO、-CONR42、-SO2NR42、CN、CF3和NO2，其中各R4分別是H、或任選取代的C1-C6烷基、或任選取代的C7-C12芳基烷基，且所述的烷基或芳基烷基上的兩個R4或兩個取代基連接起來可形成稠合的5-7元脂環。
14.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的n為0或n為1且L是二價殘基，它使環B和Ar』之間的距離為2-8。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述的L是S(CR22)m、-NR1SO2(CR22)l、SO2(CR22)m、SO2NR1(CR22)l、NR3(CR22)m、NR1CO(CR22)l、O(CR22)m或OCO(CR22)l， 式中Z是N或CH，m是0-4，l是0-3；R1是H、烷基或芳基烷基，其中芳基可被選自以下的1-3個取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基芳基、醯基、芳醯基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳醯基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、-NRSO2R、-OCONR2、-RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，式中各R是分別是H或烷基(1-4C)；且其中所述的取代基上的任何芳基或芳醯基還可被以下基團取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或C1-C4烷基；和R2的定義如權利要求12。
16.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的式(1)的化合物是選自本文的化合物1-87。
17.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的式(1)的化合物選自本文圖1A-1C所示的化合物。
18.一種治療以p38-α活性和/或TGF-β活性升高為特徵的病症的藥物組合物，其特徵在於，所述的組合物包括摻合在至少一種藥學上可接受的賦形劑中的治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 式中R3是非幹擾性取代基；各Z是CR2或N，其中環A中是N的Z位不多於兩個，且環A中相鄰的兩個Z位不能都是N；各R2分別是非幹擾性取代基；L是連接基；n為0或1；和Ar』是任選地被1-3個非幹擾性取代基取代的脂環族、雜脂環族、芳族或雜芳族部分的殘基。
19.如權利要求18所述的組合物，其特徵在於，所述的組合物還含有其它治療藥。
20.如權利要求19所述的組合物，其特徵在於，所述的其它治療藥是皮質類甾醇、單克隆抗體或細胞分裂的抑制劑。
21.一種為下式的化合物和其藥學上可接受的鹽 式中各R2分別是非幹擾性取代基；m是0-4的整數；Z是CH；R1是C1-C6烷基或芳基烷基，任選地被1-3個分別選自以下的取代基取代C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；n為0、1或2；和(a)Ar是苯基，被至少一個選自以下的取代基取代任選取代的C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基、或吡啶基、吲哚基或嘧啶基，各任選地被選自以下的取代基取代任選取代的C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；和R3是支鏈或環狀C5-C7烷基或苯基，各任選地被1-2個選自以下的取代基取代C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；或(b)Ar是苯基、吡啶基、吲哚基、或嘧啶基，各任選地被選自以下的取代基取代任選取代的C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；和R3是支鏈或環狀C5-C7烷基或苯基，各被1-2個選自以下的取代基取代C1-C6烷基、滷素、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN和CF3，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；或(c)Ar是苯基，被選自以下的取代基取代任選取代的NR2、SR、-NROCR、RCO、-CONR2、SO2NR2、CN和CF3，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；或吡啶基，被選自以下的基團取代任選取代的C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；或吲哚基或嘧啶基，各任選地被選自以下的取代基取代任選取代的C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；和R3是支鏈或環狀C5-C7烷基或苯基，被1-2個選自以下的取代基取代C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；或(d)Ar是苯基、吡啶基、吲哚基或嘧啶基，各任選地被選自以下的取代基取代任選取代的C1-C6烷基、滷素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基；和R3是支鏈或環狀C5-C7烷基或苯基，被1-2個選自以下的取代基取代C1-C6烷基、滷素、OR、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分別是H或低級C1-C4烷基。
22.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物選自2-苯基-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-溴苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-氯苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-甲基苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(3-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2，6-二溴苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；2-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-硝基喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-氨基喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-7-氨基喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-(3-甲氧基苄基氨基)-喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-(4-甲氧基苄基氨基)-喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-(2-異丁基氨基)-喹唑啉；和2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-(4-甲基巰基苄基氨基)-喹唑啉。
全文摘要
本發明涉及用式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽抑制TGF－β和/或p38－α激酶,式中R
文檔編號A61K39/395GK1333757SQ99811659
公開日2002年1月30日 申請日期1999年8月27日 優先權日1998年8月28日
發明者S·查克拉瓦蒂, S·迪加爾, J·J·佩魯馬坦, G·F·施賴納, D·Y·劉, J·A·萊維克 申請人:西奧斯股份有限公司