1，3-二氧六環衍生物的製備方法

2023-11-09 01:43:27

專利名稱:1，3-二氧六環衍生物的製備方法
本發明是關於製備(4-苯基-1，3-二氧六環-順-5-一價基)鏈烯酸衍生物的一種新型化學方法。該鏈烯酸衍生物對凝血噁烷A2具有一種或多種抵抗作用，是有效的治療劑。本發明還與各種2-苯基-四氫呋喃衍生物有關，它們是有用的化學反應的中間體，例如它們可以用於上面提到的方法中。
在歐洲專利公布號No94239A，(以後為EPA94239)的申請中介紹了一系列結構式Ⅰ(下文有說明)類的(4-苯基-1，3-二氧六環-順-5-一價基)鏈烯酸，結構式Ⅰ中的Ra和Rb可以是分離狀態的氫酸，結構式Ⅰ中的Ra和Rb可以是分離狀態的氫、(2-6C)烯烴基、任意帶多至三個囟原子為取代基的(1-8C)烷基、五氟苯基、芳基或(1-4C)芳烷基，其中的後二者可以隨意地帶到三個取代基可以供選擇的取代基有滷素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-4C)亞烯基二氧化物、三氟甲基、氰基，硝基、羥基、(2-6C)烷基醯氧基、(1-6C)硫代烷基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基醯氨基、和2-4個碳原子的氧雜聚亞甲基、當Ra和Rb兩者是烷基或烯烴時，Ra和Rb加在一起時的碳原子總數為8個或少於8個，或者Ra和Rb連在一起形成2-7個碳原子的聚亞甲基，它可以任意帶一個或二個(1-4C)烷基取代基;Rc是羥基、(1-6C)烷氧基或(1-6C)鏈烷磺醯氨基;n是整數1或2;A是1，2-亞基或1，2-亞乙烯基;Y是可任選帶有(1-4C)烷基作為取代基的2-5個碳原子的聚亞甲基;苯環B可隨意帶一個或二個取代基，可供選擇的取代基有囟代物，(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基，羥基、(1-6C)烷基醯氧基、(1-6C)烷基醯氨基，三氟甲基和硝基;位於二氧六環4位和5位上的取代基具有順式立體化學結構;對於Rc是羥基的化合物，其與一個鹼所生成的鹽可提供一種生理上能接受的陽離子。所述及的這些化合物具有一種或多種抵抗凝血噁烷A2的作用，可以作為治療劑使用。
結構式Ⅰ類的化合物至少包括兩個不對稱的碳原子(即在二氧六環中的C4和C5位上)以外消旋的形式存在和分離為旋光異構體。此外結構式Ⅰ類A是1，2-亞乙烯基的那些化合物，它們的空間異構體(′E′和′Z′)可以分離出來。Ra′，Rb和Rc等只是用來表示一般的原子基因而沒有其它的含義。
Ra和Rb的特殊組合可用下列的例子來說明(ⅰ)Ra和Rb兩者都是氫、甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基。
(ⅱ)Ra是氫原子，而另一個可以是三氟甲基、氯代甲基、苄基、異丙基、己基、辛基，苯基(可以任意帶1或2個氟、氯、溴、甲基、甲氧基三氟甲基羥基、氰基、甲硫基或乙醯氨基)、帶有亞甲二氧基或亞甲基氧代亞甲基(-CH2-O-CH2)、五氟代苯基、1-萘基或2-萘基;
(ⅲ)Ra和Rb連在一起形成三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或這種結構式的基團-CH2CH2.CHCH3.CH2CH2-.當Ra或Rb是單或雙取代的苯基時，具有優選價值的是2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基，3-羥基、4-氰基、4-硫甲基、4-乙醯氨基、3，4-二氯，24-二甲基，3，4-亞甲二氧基和3，4-(亞甲基氧代亞甲基)-苯基。
對於苯環B具有特殊優選價值的是苯基、或2-氟，2-氯，2-溴，2-甲基，2-乙基，2-異丙基，2-甲氧基，2-羥基，3-氟或3-氯代苯基。
在EAP94239中公布了酸的優選基團其中包括結構式Ⅰb的化合物(ⅰ)Ra和Rb兩者都是氫，甲基，乙基，丙基，丁基或三氟甲基;
(ⅱ)Ra和Rb連在一起形成三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基六亞甲基或這種結構式的基團-CH2CH2.CHCH3.CH2CH2。
(ⅲ)Ra是(3-8C)烷基，三氟甲基，氯甲基，2-氯乙基，五氟代苯基或苯基，苄基或萘基，最後三個基團可以隨意帶1到2個囟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、羥基氰基、(1-4C)硫烷基或(1-4C)烷基醯氨取代基;或亞甲二氧基或亞甲基氧代亞甲基取代基，而Rb是氫原子。
苯環B是沒被取代的，或是2-滷代基、2-(1-4C)烷基，2-(1-4C)烷氧基，2-羥基或3-滷代苯;
Ra和在二氧六環的C4和C5位上的取代基具有順式立體化學結構;與1，2-乙烯基相鄰的碳原子具有所示的順式立體化學結構;它與一個鹼所生成的鹽可以提供一種生理上能接受的陽離子;或為它的一個甲酯或乙酯;或為一個甲磺醯氨，乙磺醯氨或1-甲基乙磺醯氨。
所涉及到的有關結構式Ⅰb或Ⅰ(其中Rc是羥基)類化合物的特殊的鹽包括有鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，鋁和銨鹽，以及用有機胺或四價鹼所成的鹽，它們可以形成生理上可接受的陽離子。
公布在EPA94239中優選的化合物是5(Z)-7-(2，2-二甲基-4-鄰位-甲氧苯基-1，3-二氧六環-順-5-一價基)庚烯酸。製備結構式Ⅰ的化合物的主要問題在於在二氧六環的CC位置上排列出正確的順式立體化學結構。在EPA94239中，這個問題通過在合成的過程中一次或多次地利用色層分離順/反立體異構混合物而得到解決。本發明介紹的方法通過在合成步驟的早期加入正確的立體結構的化合物而避免了這樣一種立體異構物的分離步驟。
本發明的方法還避免了使用臭氧，而在EPA94239中公布的合成過程中使用了臭氧。本發明的方法很適合於來製備結構式Ⅰ化合物的旋光形式。
根據本發明，在這裡介紹了一種製備結構式Ⅰ中化合物的方法，其中的n是1，A是亞乙烯基，Rc是羥基或(1-6C)烷基磺醯氨，其步驟包括(ⅰ)結構式Ⅱ的赤-4-羥基-3-羥甲基-4-苯基丁醛或它的鹼金屬鹽與下結構式的內鎓鹽反應
其中的Bd是(1-6C)烷基(主要是甲基或乙基)或芳基(特別是苯基)，當Rc是羥基時，Q代表-OM，其中的M是一個鹼金屬，如鋰，鈉，或鉀，當Rc是(1-6C)烷基磺醯氨時，Q代表-NM.SO Re，其中的Re是(1-6C)烷基，如甲基或乙基，M具有上文述及的含義。在酸化之後得到化合物Ⅲ中的赤二醇，其中的Rf具有上文中的Rc所限定的含義。
(ⅱ)化合物Ⅲ的二醇，或一個它的(1-6C)烷基磺醯基的單酯或它的芳基磺醯酯與結構為Ra Rb、CO的羰基化合物反應，或與乙醛的半縮醛或它的水合物反應。
上述的方法很適宜於結構式Ⅰ類化合物的製備，結構式Ⅰ的A是12-乙烯基，它是在上文提到的Wittig反應(ⅰ)或環化反應(ⅱ)之後通過插入一步普通的催化氫化步驟得到的。這種氫化過程可以在一適當的溶劑或稀釋劑中進行，例如一個(1-4C)的烷基醇(如乙醇或2-丙醇)，可有水存在於其中，在一定的溫度範圍內，例如15-35℃，使用壓力為1-2個大氣壓的氫氣。適用的催化劑是例如貴金屬催化劑，像金屬鈀載於一惰性載體上，如碳，硫酸鋇或碳酸鋇。
相似的，當要製備結構式Ⅰ Rc是(1-6C)的烷氧基的化合物時，結構式Ⅰ中Rc是羥基的相應的酸或它的反應衍生物，可由游離的酸或它的反應性衍生物，利用普通的方法進行酯化反應來製取。
當結構式Ⅰ的游離酸被使用時，在一適當的脫水劑，例如雙環己基碳化二亞胺和在一適當的溶劑或稀釋劑，例如四氫呋喃、丙酮，氯代甲叉或1，2-二甲氧基乙烷存在的情況下，進行該過程很容易。反應溫度在一定的範圍，例如10-50℃，但最好是在室溫或接近室溫下進行。結構式Ⅰ酸的適宜的反應衍生物是如醯氯、醯溴、酸酐，與甲酸或疊氮化合物的混合酸酐，它們可以按照一般的方法由游離酸製備。當使用這樣的一種衍生物時，不必加脫水劑，(1-6C)烷基醇一般是過量使用，可隨意用一適當的稀釋劑或像醚這樣的溶劑，例如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷來稀釋。
式Ⅰ中Rc是(1-6C)烷基磺醯氨的化合物可以通過實行上文製備結構式Ⅰ Rc為羥基的酸的方法，接著按照類似於上文的酯化反應來進行磺醯氨化反應後得到。式Ⅰ Rc為羥基的游離酸可以與反應來進行磺醯氨化反應後得到。式Ⅰ Rc為羥基的游離酸可以與(1-6C)烷基磺醯氨一起在適當的脫水劑，如雙環己基碳化二亞胺存在下進行反應，還可隨意地同一有機鹼，如4-二甲基氨基吡啶在有適當溶劑或稀釋劑，如二氯甲烷存在的情況下，在一定的溫度範圍，如10-50℃進行反應，但反應溫度最好在室溫或接近室溫。另一方面，結構式Ⅰ中Rc為羥基的酸的活性衍生物，例如醯囟(如醯氯)可以與(1-6C)的烷基磺醯氨的鹼金屬鹽(如鈉鹽)反應，一般是在室溫或接近室溫下並在一適當溶劑或稀釋劑，如醚、N、N-二甲基甲醯氨或二氯甲烷下進行。
當要製備結構式Ⅰ Rc是羥基的化合物的鹽時，它可以通過與適當的鹼進行反應來得到，它能提供生理上可以接受的陽離子。
當要製備式Ⅰ類的一種旋光形式的化合物時，本發明使用了結構式Ⅱ或Ⅲ旋光性的起始原料進行反應。另一方面，當Rc是羥基時，所說的這種化合物的外消旋形式可以與一有旋光性的有機鹼，例如麻黃鹼、N、N、N-三甲基(1-苯乙基)氫氧化銨或1-苯乙基胺來進行反應，隨後再將鹽的非對映異構的溫合物加以常規分離，例如通過從一適當溶劑，例如(1-4C)烷煊醇中分級結晶來得到。此後，結構式Ⅰ中所說的旋光結構的化合物通過普通的方法，例如用一含水的礦物酸如稀鹽酸進行處理使之析出。同樣，當要製備結構式Ⅰ Rc不是羥基的旋光化合物時，它可採取前面提到的酯化或氨磺醯化步驟並利用具有旋光結構的酸來得到。
當要製取式Ⅰ Ra或Rb是羥苯基或帶有羥基取代基的苯環化合物時，它可以通過實行上文提到的反應(ⅰ)和(ⅱ)，利用結構式Ⅱ的相應的呋喃和結構式Ⅲ的二醇很容易地得到。結構式Ⅲ中芳香化合物的羥基是被保護的，如通過三甲基矽烷基，(1-6C)的烷基(如甲基或乙基)或醯基(如乙醯基或苯甲醯基)衍生物來保護，最後是將保護基去掉。在反應(ⅰ)和反應(ⅱ)之後加入一個去保護步驟的方法也是本發明的一個特點。
所必須的去保護的條件取決於保護基團。例如，當它是甲基或乙基時，可通過在一適當的溶劑(像N，N-二甲基甲醯胺)中放入硫代乙醇鈉，並加熱升溫至90-160℃來進行這種去保護反應。同樣，當保護基團是醯基時，可在鹼性條件下通過水解反應來除去。例如在10～60℃溫度範圍內，在一含水溶劑(如一至四個碳的烷醇或乙二醇)中加入氫氧化鈉或氫氧化鉀來進行去除保護基的水解反應。
同樣，在保護基團是三甲基矽烷基時，通過用四丁基銨氟化物或氟化鈉水溶液按一般的方式就可以將其除去。
通常在製備結構式Ⅰ類中的與1，2-乙烯基相鄰的碳原子主要具有順式立體化學結構即「Z」異構體的化合物中在反應階段(ⅰ)中包括Wittig反應。但在結構式Ⅰ類中具有反式立體化學結構(即「E」異構體)的化合物也可在該反應中生成，它們可以通過分離最初得到的「Z」和「E」異構體的混合物來獲取。
反應步驟(ⅰ)通常是在一適當的溶劑或稀釋劑中進行，如芳香族的溶劑，像苯、甲苯或氯苯，醚類如1，2-二甲氧基乙烷，二丁基醚四氫呋喃，二甲基亞碸或環丁碸。或一種或多種溶劑或稀釋劑的混合物反應步驟(ⅰ)通常是在一定的溫度範圍內進行例如-80到40℃。但一般是在室溫或接近室溫下完成的。其溫度範圍在15-35℃。反應步驟(ⅰ)也可以完全獨立於步驟(ⅱ)來進行，由於結構式Ⅲ類中的赤二醇可用作為製備除結構式Ⅰ類之外的其它化合物的化學反應中間體。
內鎓鹽起始原料可以通過在本文中那些已熟悉的類似方法來得到。例如它們可通過處理下結構式中的囟化磷來製備
其中Rd和Y具有上文已指出的含義。Qa是羥基或(1-6C)鏈烷磺醯胺，Z是滷化物，用一強鹼如氫化鈉，二異丙胺基鋰，t-丁醇鉀或丁基鋰加入到一適當溶劑中如在Wittig反應本身所用的溶劑。該內鎓鹽起始原料通常是在實施本發明的方法之前就地直接生成。
結構式Ⅱ類中具有所要求赤二醇構型的醛，可通過結構式Ⅱa類中的〔2，3-反式〕-四氫-5-羥基-3-羥甲基-2-苯基呋喃(那是由結構式Ⅱ類中的醛所生成的相應的乳醇)與一個鹼金屬衍生物的鹼如t-丁醇鉀或丁基鋰，在一種惰性溶劑中反應，作為相應的鹼金屬鹽在溶液中生成的，這是本發明的基礎。式Ⅱ類的醛根據需要最好在原處生成和反應。為此，本發明還提供了一種製備結構式Ⅲ類中的二醇的方法，它包括在上面方法中的步驟(ⅰ)，但使用了結構式Ⅱa類中的乳醇作為初始原料就地生產式Ⅱ中的醛。
在環化反應(ⅱ)中，適用的(1-6C)烷基磺酸酯是如甲基磺酸單酯或乙基磺酸單酯，和可適用的芳基磺酸酯，如苯磺酸或P-甲苯磺酸的單酯。
式Ra Rb.CO的羰基化合物(或它的水合物或它的乙縮醛或含有(1-4C)烷醇的半縮醛)最好是過量使用。
當使用結構式Ⅲ類的游離二醇時，反應(ⅱ)是在有酸催化劑存在的情況下進行的;酸催化劑為鹽酸、溴氫酸、硫酸、磷酸、P-甲苯磺酸或磺化的聚苯乙烯催化劑的陰離子形式。反應一般是在適當的溶劑或稀釋劑中進行，如醚類，乙醚，丁醚，1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃，在一定的溫度範圍，例如10到120℃。在某些情況下通過結構式Ⅲ類中Rc為羥基的二醇原料的固有酸度就可提供足夠的酸催化劑。
當使用式Ⅲ的某種二醇的單磺酸酯時，環化反應(ⅱ)最初是在有酸催化劑存在的情況下進行，例如在前面介紹的製備式Ⅲa的中間體的條件下進行，這裡Xa和Xb之一是烷基磺醯基或芳基磺醯基，另一個是具有-CRa Rb OH結構的基團。在一溶劑或稀釋劑，例如用在前述酸催化過程中使用的醚溶劑中通過加入一適宜的鹼。例如氫化鈉，丁基鋰或碳酸鉀後，其後種中間體化合物就可以就地環化成式Ⅰ的所需的化合物，其環化反應溫度在30-100℃範圍內。
通過其它常用的方法也可以用來製備這種單磺酸酯，例如用一分子當量的烷基磺醯氯或芳基磺醯氯像甲磺醯氯或P-甲苯磺醯氯，在一溶劑或稀釋劑中(例如某種醚或二氯甲烷)並在有一個鹼，如吡啶或三乙胺存在下進行反應來製備。
大部分式Ⅲ類的赤二醇一般公布在EPA94239中。式Ⅱ類的醛和Ⅱa內相應的〔2，3-反式〕-四氫-5-羥基-3-羥甲基-2-苯基呋喃，其中的Q，Y和苯環B具有上文介紹的含義，它們是新的內容，並作為本發明的特點。
本發明還提供了一種用作為製備式Ⅱ類的〔2，3-反式〕-四氫呋喃衍生物的方法，該方法包括式Ⅳ的〔2，3-反式〕-內酯的選擇性的還原，式Ⅳ中的苯環B具有上文中介紹的含義。
該選擇性的還原作用可以使用任一已知的還原劑來將內酯羰基選擇性的還原成相應的乳醇。典型的還原劑是氫化二異丁基鋁或氫化(t-丁氧基)雙(2-甲氧乙氧)基鋁。該還原反應最好在一適當的溶劑或稀釋劑中進行，例如在醚類溶劑中如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃，一般用碳氫化合物溶劑，如苯，甲苯或二甲苯來稀釋。反應在一定溫度區間進行，例如在-80℃～20℃。
式Ⅳ類的內酯可通過式Ⅴ類的反式-苯基仲康酸(或其衍生物)本身的選擇性還原反應來製得。提出這種還原方法作為本發明的更進一步的特徵。
這種選擇性還原作用可以通過任何已知的適當的還原劑去選擇還原存在於內酯羰基中的羧酸基團來進行，典型的還原劑是在有Lewis酸如Ⅳ價的氯化錫存在下的乙硼烷或硼鹼金屬的氫化物(如硼化氫鈉)。
適用的衍生物是酸囟化物，如醯氯或醯溴。還原反應是在一適當的溶劑或稀釋劑中進行，例如在上面為製備式Ⅱ中的化合物而提到的那些溶劑和稀釋劑，溫度是在一定的範圍內，如在0-35℃。
式Ⅳ類的內酯和式Ⅴ類的某些仲康酸，其中的苯環B具有所陳述的含義，它們是新穎的並作為本發明提供的更進一步的特點。
式Ⅴ類中的仲康酸可以由式Ⅵ類的苯甲醛與琥珀酐通過鹼性催化反應來製取。製備式Ⅴ類中的新型的酸的這種方法可作為本發明進一步特點加以提供。
適用的鹼性催化劑是，如醋酸鈉或氯化鋅三乙胺複合物，此外在前面所使用的用來製備仲康酸(如苯基仲康酸)的鹼性催化劑也是可以採用的。可適用的溶劑和稀釋劑是如二氯甲烷。該反應也可以在沒有溶劑的情況下進行。通常的溫度範圍是在10-130℃之間。
該步驟可以導致產生式Ⅴa類中的順式仲康酸以及所要求的反式仲康酸，這取決於反應條件。但式Ⅴa類中的這種酸通過強酸的處理可以很容易轉變成在熱力學上更穩定的式Ⅴ類中的反式異構體。這後一種方法也可作為本發明的一個特點加以提供。可用的強酸是如礦物酸，像硫酸或磷酸或有機酸如P-甲苯磺酸或三氟乙酸。
當要求式Ⅰ類中的化合物是旋光結構形式時，它可以通過起始用一種單一的式Ⅴ類的有旋光性的反式仲康酸對映體並按前面提到的方法經由式Ⅳ，Ⅱa、Ⅱ和Ⅲ的中間體來製備這樣的一種化合物，這樣的一種化合方法是用於製備式Ⅰ類中某種有外消旋的化合物還是製備一種單一旋光形式的化合物這在前面已經確定，其中的n是-1，A是次亞乙烯基，Rc是羥基或(1-6C)鏈烷磺醯胺，它作為本發明所提供的另一特徵。
本發明還相應地提供了式Ⅰ，Ⅳ和Ⅱa、Ⅱ類中的新型中間體，它們分為旋光結構和外消旋結構，這已在上文作了介紹。
上面步驟之一或更多的步驟可以在同一反應容器中連續進行而不必分離或純化相應的中間體。
本發明將通過下面一些非限定的實例如以解釋，除非另作說明(ⅰ)在真空旋轉蒸發儀中進行蒸發;
(ⅱ)操作是在室溫下進行，溫度範圍18～26℃;
(ⅲ)化學反應的進行是通過薄層色譜(TLC)評價的，薄層色譜板是西德EMerck，Darmstadt，生產的0.25毫米，Kieselgel60 F254板(製品.5715)。
(ⅳ)核磁共振光譜的測定是在90MHZ.CDCL3中進行使用四甲基矽烷(TMS)作為內標和用相對於TMS的百分之幾的化學位移(δ值)來表示主峰，以下面的縮寫表示峰型S，單;d，雙;t，叄;m，多;br，寬;
(ⅴ)實例中所提供的產率只作為舉例說明，不代表用公布的方法可達到的最大值;
(ⅵ)最終產物通過標準的微量分析，紅外，核磁共振和質譜分析技術進行表徵。
例1這個例子說明了結構式Ⅴ的仲康酸的製備琥珀酸酐(22克)，鄰-甲氧基苯甲醛(20克)和無水氯化鋅(44克)加到二氯甲烷中(經氧化鋁乾燥，200毫升)在氬氣下攪拌混合物。三乙胺(41毫升)加到冰冷卻20分鐘以上的混合物中。然後在20～25℃下攪拌反應混合物18個小時。在此時間之後加入鹽酸(2M130毫升)和醋酸乙酯(220毫升)，接著將該混合物攪拌5分鐘。分離出水相併用醋酸乙酯(150毫升)萃取。萃取液用飽和鹽水(50毫升)洗滌，然後用飽和碳酸氫鈉溶液(3×200毫升)萃取。水萃取液用醋酸乙酯洗滌後用濃鹽酸酸化到PH2。被分離的油相萃取到醋酸乙酯(2×150毫升)中。萃取液用飽和鹽水(4×50毫升)洗滌，直到無酸為止。然後乾燥(MgSO4)和蒸發。將甲苯(300毫升)加到殘留物中，常壓蒸餾，直到殘留物達到110℃為止。然後冷卻到20℃，四氫-2-鄰-甲氧基苯-5-氧化-3-呋喃羧酸的結晶白色固體被分離。(27.2克，78%)(m.P.106℃)通過核磁共振表明它是(2，3-順)-和〔2，3-反〕異體的混合物;2.8-3.0(2H，m)，3.1-3.6(1H，m)3.8(3H，S)，5.82(3/4H，d)，〔反〕，5.95(1/4H，d)，〔順〕，6.8-7.5(4H，m)。
例2該例子說明了結構式Ⅴ的順式仲康酸到反式仲康酸的異構化。
〔2，3-順〕和〔2，3-反〕四氫-2-鄰甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸(188.6克)的混合物加入到冰冷卻的濃硫酸(320毫升)在水中(480毫升)的溶液中，在20～25℃下攪拌18個小時。然後加入水(800毫升)並用醋酸乙酯(2×750毫升)萃取該混合物。萃取液用鹽水(4×500毫升)洗滌直到無酸為止。乾燥(MgSO4)並蒸發減小體積加入甲苯(1升)繼續在常壓下蒸餾，直到殘留物的溫度達到110℃為止。經冷卻，純的〔2，3-反〕-四氫-2-鄰-甲氧苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸的白色結晶固體被分離出來(169.5克，90%)，m.P，133～134℃;NMR2.8～3.0(2H，d)3.3-3.6(1H，m)，3.8(3H，S)，5.82(1H，d)，6.8-7.4(AH，m)。
例3該例子介紹了結構式Ⅴ仲康酸選擇性還原生成結構式Ⅳ的內酯。
甲硼烷的四氫呋喃溶液(1M，254毫升)於20～25℃在15分鐘內加入到攪拌的(2，3-反〕-四氫-2-鄰甲氧基苯-5-氧代-呋喃羧酸(20克)的四氫呋喃(50毫升)溶液中。在45分鐘以後，將水(10毫升)緩慢地加入以破壞過量甲硼烷，隨後加入飽和碳酸鉀溶液(50毫升)。將該混合物充分地攪拌和使其分離。水相用醋酸乙酯(50毫升)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(50毫升)洗滌，乾燥〔MgSO〕然後蒸發成乾燥的粘性無色油狀物〔4，5-反〕-四氫-4-羥甲基-5-鄰-甲氧基苯代呋喃-2-酮(18.0克)。通過薄層色譜和核磁共振光譜分析表明該化合物基本是純的。
例4該例子介紹了結構式Ⅳ內酯經選擇性還原生成結構式Ⅱa的鄰位羥基內醚。
二異丁基氫鋁的甲苯(1.23M，35.3毫升)溶液在15分鐘內加到在氬氣中冷卻到-60～-70℃的〔4，5-反〕-四氫-4-羥甲基-5鄰-甲氧基呋喃苯-2-酮(4.5克)的甲苯和1，2-二甲氧基乙烷(4毫升)攪拌的溶液中。20分鐘後，加入甲醇(6毫升)並使反應混合物達到室溫。然後加入飽和鹽水(50毫升)和醋酸乙酯(100毫升)並激烈攪拌該混合物15分鐘。不溶解的物料通過硅藻土過濾除去。分離各相和用醋酸乙酯(50毫升)萃取水相。合併的有機相干燥(MgSO4)，蒸發然後在甲苯中重結晶殘留物得到〔2，3-反〕-四氫-5-羥基-3-羥甲基-2-鄰甲氧基苯呋喃的白色結晶固體，m.P，110℃-111℃，(C立體異構體的混合物)通過核磁共振光譜證明具有良好的純度可以為將來使用。
〔＊溫度在0～5℃範圍內，上面的還原也可以令人滿意地進行，但產率會減少〕
例5這個例子介紹了結構式Ⅲ的赤二醇的形成(4-羥丁基)三苯基-溴化磷(61.4克)和溶解在乾燥甲苯(500毫升)中的丁醇鉀(31.0克)的混合物加熱到90℃，維持30分鐘以形成櫻桃紅的膦內鎓鹽溶液。該溶液的一部分(210毫升)在氬氣下加到溶解在乾燥的四氫呋喃(50毫升)中的〔2，3-反式〕-四氫-5-羥基-3-羥甲基-2鄰位甲氧基苯呋喃(4.18克)溶液中。該反應產生赤-4-羥基-3-羥甲基-4-鄰位甲氧基苯丁醛的二鉀鹽隨即與膦內鎓鹽反應。薄層色譜表明在10分鐘後反應完全。然後在激烈攪拌下加入水(220毫升)，分離各相併用乙醚(4×100毫升)萃取水相。
拋棄萃取液和固體界面物質，水相用飽和草酸溶液酸化到PH4並用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。將合併的萃取液進行蒸發乾燥，得到的白色固體用乙酸乙酯洗滌後拋棄殘留固體。將得到的洗滌液用飽和碳酸鈉溶液(3×250毫升)萃取。水萃取液再用飽和草酸溶液酸化到PH5，沉澱物用乙酸乙酯(α×250毫升)萃取，〔在所有萃取過程中固體相物料均通過過濾除去〕蒸發乙酸乙酯萃取液並通過甲苯共沸蒸餾來乾燥殘留物。得到的赤-5-(Z)-9-羥基-8-羥甲基-9-鄰位甲氧基苯-5-壬烯酸為無色油狀物(2.8克);核磁共振(400MHZ);1.50(6H，m)，2.22(9H，m)，3.9(3H，S)，4.0(2H，m)，5.3(3H，m)，7.1(4H，m)，9.5(1H，br S)。
例6利用例3至5介紹的類似步驟，但原料來自於已知的化合物〔2，3-反式〕-四氫-5-氧代-2-苯基-3-呋喃羧酸，由此可得到5(Z)-赤-9-羥基-8-羥甲基-9-苯基壬烯酸的粘性油狀物核磁共振(400M HZ);1.4-2.2(7H，m)，2.86(2H，t，J＝7HZ)，3.68(2H，d)，4.8(3H，br S)，4.99(1H，d J＝3.6HZ)，5.2-5.6(2H，m)7.33(5H，S)，下面的中間產物可以分離出來-(ⅰ)〔4，5-反式〕-四氫-4-羥甲基-5-苯基呋喃-2-酮(ⅱ)〔2，3-反式〕-四氫-5-羥基-3-羥甲基-2-苯基呋喃(C差向異構體)例7這一例介紹了結構式Ⅲ的赤二醇經環化得到結構式Ⅰ的二氧六環。
赤-5-(Z)-9-羥基-8-羥甲基-9-鄰甲氧基苯-5-壬烯酸(2.8克)的2，2-二甲氧基丙烷(10毫升)溶液用對甲苯磺酸(0.5克)進行處理，在一小時以後加入乙醚(10毫升)和三乙胺(0.1毫升)。蒸發掉溶劑，其殘留物溶解在乙醚中(20毫升)。該溶液用水(3×10毫升)洗滌，然後用飽和鹽水(10毫升)洗滌，乾燥(MgSO)和蒸發。油狀的殘留物用沸騰汽油(60～80℃)萃取，然後使溶液冷卻。這樣得到5(Z)-7-(2，2-二甲苯-4-鄰甲氧基苯-1，3-二氧六環-順-5-基)庚烯酸的白色結晶固體(0.7克)，m.P112～114℃它的核磁共振光譜令人滿意1.55(6H，d)，2.25(2Ht)，1.1～2.7(7H，m)，3.6～4.3(2H，m)，3.85(3H，S)，5.1～5.6(3H，m)，6.8～8.0(4H，m)，10.3(1H，br)。
例8利用例7中介紹的類似步驟，但原料是5(Z)-赤-9-羥基-8-羥甲基-9-苯壬烯酸，得到5(Z)-7-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二氧六環-順-5-基)的固體，m.p86～86.5℃(在環己烷中三次重結晶後)。
例9利用在例3，4，5和7中說明的類似步驟，按照本發明的方法，通過結構式Ⅲ的相應的中間產物二醇，結構式Ⅱ的醛，結構式Ⅱa的鄰位羥基內醚，結構式Ⅳ中的內酯和結構式Ⅴ的羧酸可得到結構式Ⅰb類的下述化合物編號 Ra Rb 苯環B1 甲基 甲基 3-氟苯基2 甲基 甲基 2-氯苯基3 甲基 甲基 2-甲苯基4 甲基 H 苯基5 異丙基 H 苯基6 乙基 乙基 苯基7 乙基 乙基 2-氟苯基8 2-氯苯基 H 苯基9 2-甲苯基 H 苯基10 2-乙苯基 H 苯基11 3-氟苯基 H 苯基12 3-氯苯基 H 苯基13 3-甲基硫基苯基 H 苯基14 4-氟苯基 H 苯基15 4-氯苯基 H 苯基16 4-甲氧苯基 H 苯基17 3，4-亞甲基二氧苯基 H 苯基
18 3，4-(亞甲基-氧代-亞甲基) H 苯基19 五亞甲基＊ 苯基20 六亞甲基＊ 苯基21 (3-甲基)五亞甲基 苯基＊注Ra和Rb合在一起例10下面附加的磺醯化過程說明結構式Ⅰ類Rc是(1-6C)烷基磺醯胺化合物的生產-含有5(Z)-7-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二氧六環-順-5-一價基)庚烯酸(318毫克)，4-二甲氨基吡啶(122毫克)和甲基磺醯胺(95毫克)的乾燥二氯甲烷(20毫升)溶液用溶解在二氯甲烷(2毫升)中的二環己基碳二亞胺(206毫升)溶液進行處理，混合物攪拌過夜，過濾，蒸發該濾液。殘留油狀物被分配在飽和碳酸鈉水溶液(50毫升)和乙醚(50毫升)中，水相用更多的乙醚(2×25毫升)洗滌並用鹽酸(2M)進行酸化，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。合併的萃取液用飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和蒸發得到油狀物，將這一油狀物在色層分離柱中分離，用甲苯/乙酸乙酯/乙酸(80∶20∶2V/V)洗提得到N-甲基磺醯基-5-(Z)-7-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二氧六環-順-5-一價基)庚烯醯胺的無色油狀物(100毫克);核磁共振1.2-2.5(9H，m)，1.55(6H，S)，3.25(3H，S)，3.7-4.3(2H，m)，5.1-5.5(3H，m)7.1-7.4(5H，br S)，8.4(1H，br S)。
例11
下面的附加的去保護步驟說明了結構式Ⅰ類中的化合物的製備，其中的Ra，Rb和苯環B三者之一有一個帶有芳香羥基基團-0.5M硫代乙醇鈉的N，N-二甲基甲醯胺溶液的一部分(2.1毫升)在氮氣下加入到5(Z)-7-(2，2-二甲基-4-鄰甲氧基苯-1，3-二氧六環-順-5-一價基)庚烯酸(104毫克)中。混合物在回流下加熱1.1小時，然後用冰水稀釋到總體25毫升。該水溶液混合物用乙酸酸化到PH4，並用乙酸乙酯(2×15毫升)萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)，蒸發。得到的油狀物通過二氧化矽(12克)色層分離柱用80∶20∶2(體積比)的甲苯/乙酸乙酯/乙酸洗提純化，得到5(Z)-7-(2，2-二甲基-4-鄰羥基苯-1，3-二氧六環-順-5-一價基)庚烯酸的油狀物(25毫克);核磁共振(400MHZ)1.50(6H.S)，2.22(9H，m)3.97(2H，m)，5.31(3H，m)，6.98(4H，m)，8.38，2H，S)。
例12這一實例證實了結構式Ⅴ類的順式仲康酸的異物化反應。
〔2，3-順〕-和〔2，3-反〕-四氫-2-鄰甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸(1.0克)的混合物和對甲苯磺酸單水合物(0.15克)的甲苯溶液在回流下加熱2小時，然後將該熱溶液冷卻得到富集在〔2，3-反〕-四氫-2-鄰-甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸中的白色結晶沉澱物，它通過核磁共振光譜得到證實。
例13本實例介紹了結構式Ⅰ類的旋光化合物的製備(ⅰ)d-麻黃鹼(61.2克)熱乙酸乙酯(150毫升)溶液加入到〔2，3-反〕-四氫-2-鄰甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸的熱乙酸乙酯溶液中。該混合物在2小時內冷卻到室溫，形成的結晶鹽通過過濾分離出，25〔α〕D+40.2°(甲醇)，產量62克，該化合物在乙酸乙酯中重結晶兩次得到48克純的旋光異構體25〔α〕D+50.3(甲醇)。該固體加入到乙酸乙酯(1升)和2M鹽酸(150毫升中)。乙酸乙酯層用鹽水(2×100毫升)。洗滌，直到洗滌液的PH為2～3。然後乾燥(mg SO)和蒸發。殘留物溶解在沸騰的甲苯中(200毫升)，不溶解的物料通過熱過濾除去。將濾液冷卻得到(+)-〔2，3-反〕-四氫-2-鄰甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸(A)(27.4克).〔α〕D+33.0°(甲醇)在甲苯中重結晶後得用m、P、125-127℃(分解)25〔α〕D+33.8°(甲醇)的化合物。通過少量樣品轉化成它的戊酯和13C核磁共振光譜檢查表明98%為旋光純。
(ⅱ)將A(97.5克)的乾燥四氫呋喃(150毫升)溶液冷卻到15℃並用甲硼烷的四氫呋喃(500毫升的1M溶液)溶液處理，溫度保持在20～25℃。在30分鐘後反應完全(通過薄層色譜分析證實)然後緩慢地加入水(200毫升)分解過量的甲硼烷。該混合物在真空中濃縮，殘留物用乙酸乙酯(500毫升)混合。有機層連續地用飽和羰酸鉀溶液(2×100毫升)和飽和鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)，蒸發，得到〔4，5-反〕-四氫-4-羥甲苯-5-甲氧基苯呋喃-2-酮(B)的粘性油狀物(81.8克)。它的旋光度為25〔α〕D-14.2°(甲醇)核磁共振光譜也令人滿意(d-丙酮)2.6(3H，m，3.7(2H，m)，3.8(3H，S)，4.1(1H，br)，5.55(1H，m)，6.8-7.5(4H，m)，(ⅲ)B(由上面得到的)在1，2-二甲氧基乙烷(150毫升)乾燥甲苯(500毫升)中的溶液在氮氣下冷卻-60℃。然後緩慢地加入二異丁基氫化鋁(672毫升的1.23M溶液)的甲苯溶液。在30分鐘後加入甲醇(50毫升)使反應驟停。並將該混合物回升至室溫。然後加入2M鹽酸(1升)和乙酸乙酯(500毫升)攪拌該混合物。分離水相併用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取。乙酸乙酯相和萃取液被合併，乾燥(MgSO4)、蒸發。殘留的油狀物溶解在熱甲苯(500毫升)中。該溶液冷卻時得到(-)-〔2，3-反式〕-四氫-羥基-3-羥甲基-2-鄰甲氧基呋喃(C)的白色固體(63.3克)，25〔α〕D-24°(甲醇)，m.p110～111℃，其核磁共振光譜令人滿意1.5～2.4(3H，m)，3.4～4.0(2H，m)，3.8(3H，S)，4.2～4.8(2H，br)，5.25(1H，m)，5.6(1H，m)，6.8～7.9(4H，m)。
(ⅳ)C(63.3克)的乾燥四氫呋喃(200毫升)溶液在室溫下加入到一紅色的膦內鎓鹽〔它是通過在90℃氮氣下加熱溶解在乾燥甲苯(2升)中的4-羧丁基溴化磷(505克)和t-丁醇鉀255.5克)得到的〕，該紅色混合物〔它含有(一)-赤-4-羥基-3-羥甲基-4-鄰甲氧基苯丁醛的二鉀鹽〕攪拌20分鐘後用薄層色譜分析表明已反應完全。然後加入水(1升)。分離各相，水相用乙酸乙酯(3×500毫升)萃取。扔掉萃取液。然後加入草酸將水相酸化(PH4)，然後用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用飽和鹽水洗滌乾燥(MgSO4)，蒸發。殘留物與乙酸乙酯(100毫升)碾磨，過濾除去固體。蒸發濾液得到(一)-赤-5(Z)-9-羥基-8-羥甲基-9-鄰甲氧基苯-5-壬烯酸(D)的粘性油狀物(65.9克)，25〔α〕D-61°(甲醇)，其核磁共振光譜與例5基本相同。
(Ⅴ)D(2.0克)和含有對甲苯磺酸(50毫克)的2.2-二甲氧基丙烷(10毫升)溶液混合，攪拌1小時。然後加入三乙胺(1毫升)和乙醚(10毫升)並蒸發該混合物。殘留物用乙醚(30毫升)萃取。該醚溶液用水(2×10毫升)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發。殘留油狀物以25%V/V乙酸乙酯的甲苯溶液作為洗提液通過二氧化矽(30克)色層分離純化，得到(一)-5-(Z)-7-(2，2-二甲基-4-鄰甲氧基苯-1，3-二氧六環-順-5-一價基)庚烯酸的粘性油狀物(1.5克)，25〔α〕D-127.6°(乙酸乙酯)，它的核磁共振光譜與例7基本相同。
勘誤表
勘誤表
權利要求
1.結構式Ⅲ赤二醇的製備方法，在結構式Ⅲ類的赤二醇中，A是1，2-乙烯基，n等於1；Y是2-5個碳原子的聚亞甲基，它可以任意選擇(1-4C)的烷基作為取代基；苯環B可以囟素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羥基，(1-6C)烷基醯氧基，(1-6C)烷基醯氨基，三氟甲基和硝基中任意選擇一或二個基團作為取代基；Rf是羥基或(1-6C)烷基磺醯胺基，其羥基和羥甲基具有順式立體化學結構。這一化學物由結構式Ⅱ的赤-4-羥基-3-羥甲基-4-苯丁醛衍生物與(Rd)3P=CH·Y·CO·Q膦內鎓鹽反應製備。赤-4-羥基-3-羥甲基-4-苯丁醛衍生物中的苯環B的結構如上所述，羥基和羥甲基或是其金屬鹽具有順式立體化學結構。(Rd)3P=CH.Y.CO.Q中的Rd是(1-6C)烷基或芳基，Q代表-OM或-NM.SO2Re，其中m是鹼金屬，Re是(1-6C)烷基，Y具有上述確定的含義。反應後將反應混合物酸化。
2.權項1中所用的結構式Ⅱ類的丁醛衍生物的製備。這一化合物由相應的結構式Ⅱa類的〔2，3_反〕-四氫-5-羥甲基-2-萃基呋喃在原位生成。結構式Ⅱa中的萃環B具有權項1中確定的含意。
3.(4-苯基-1，3-二氧六環-順-5-基)烯酸(結構式Ⅰ)的製備方法。結構式Ⅰ中的Rd和Rb是獨立的氫，(2-6C)烯烴基，可任意帶三個囟原子3為取代基的(1-8C)烷基，五氟苯基，芳基或(1-4C)的芳烷基，其中後兩個可從囟素(1-6C)烷基，(1_6C)烷氧基，(1_4C)亞烷基二氧化物、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、(2-6C)烷基醯氧基、(1-6C)硫代烷基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基醯氨基和2到4個碳原子的氧雜聚亞甲基中任意選擇三個基團作為取代基。當Ra和Rb為烷基或烯烴基時，Ra和Rb加在一起的碳原子總數為8個或少於8個;或者Ra和Rb在一起構成2-7個碳原子的聚亞甲基，它可以隨意帶一或二個(1-4C)烷基取代基;Rc是羥基(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基磺醯胺基;n是整數1;A是1，2-乙基或1，2-亞乙烯基;Y是可任意帶有(1-4C)烷基作為取代基的2-5個碳原子的聚亞甲基;苯環B可隨意帶一或二個取代基，供選擇的取代基有囟素、(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，羥基，(1-6C)烷基醯氧基、(1-6C)的烷基醯氨基、三氟甲基和硝基。在二氧六環環上4位和5位的取代基具有順式立體化學結構;對於Rc是羥基的化合物，它和鹼所生成的鹽可提供生理上可接受的陽離子;它的製備方法如下(ⅰ)赤-4-羥基-3-羥甲基-4-苯丁醛(結構式Ⅱ)或它的鹼金屬鹽、或相應的結構式Ⅱa類的〔2，3-反〕-四氫-5-羥基-3-羥甲基-2-苯基呋喃，其中苯環B具有上文確定的含義，結構式Ⅱ中的羥基和羥甲基具有順式立體化學結構，上述化合物與膦內鎓鹽(Rd)3P＝CH.Y.CO.Q反應，其中Rd是(1-6C)烷基或芳基，Q代表-OM或NM.SO2Re，M是鹼金屬、Re是(1-6C)烷基，Y具有上文確定的含義，反應後酸化得到結構式Ⅲ類的赤二醇，其中苯環B具有上文確定的含義，Rf是羥基或(1-6C)烷基磺醯氨基;(ⅱ)結構式Ⅲ類的二醇，或單(1-6C)烷基磺醯或它的芳烴磺醯酯，與Ra，Rb.CO，的羰基化合物，或乙縮醛、半乙縮醛或水合物反應;當需要合成A是1，2-亞乙基的結構式Ⅰ類化合物時，可將A是1，2-亞乙烯基的相應的Ⅰ類化合物在適當催化劑存在下進行氫化反應。當需要合成Ra或Rb是羥基苯或苯環B帶有一個羥基取代基的Ⅰ類化合物時，將相應的Ⅰ類化合物的羥基保護基除去即可，保護基可以是三甲矽烷基，(1-6C)烷基、醯基或苄基。當所要求的是旋光性化合物時，以Ⅱ類的旋光活性醛化合物或Ⅲ類的呋喃化合物或結構式Ⅰ類的消旋化合物為起始原料，按步驟(ⅰ)和步驟(ⅱ)進行反應。Rc是羥基的結構式Ⅰ的消旋化合物，用普通方法與適當的光活性有機鹼反應解析出單一旋光活性的立體異構體後再使用。當需要製備生理上可接受的鹽時，Rc是羥基的結構式Ⅰ類化合物與適當的鹼進行反應以提供生理上可接受的陽離子;當所要求的是(1-6C)烷基酯或(1-6C)烷基磺醯胺時，用結構式Ⅰ類的相應化合物與適當的(1-6C)烷基醇或(1-6C)烷基磺醯胺，或一個鹼金屬鹽進行反應而製備。其原料結構或Ⅰ類的化合物中Rc是消旋的或光學活性的，或是一個可反應的衍生物。
4.根據權項3，製備反應所需的原料為(ⅰ)Ra和Rb都是氫、甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基;(ⅱ)Ra和Rb一起構成三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或具有下列結構式的基團-CH2CH2.CHCH3.CH2CH2-，(ⅲ)Ra是(3-8C)烷基，三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、五氟苯基、苯基、苄基或萘基，其中最後三個可任意帶1到2個囟原子，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，三氟甲基、羥基、氰基、(1-4C)硫代烷基或(1-4C)烷基醯氨取代基，或一個亞甲基三氧化物或亞甲基氧代亞甲基取代基，Rb是氫;苯環B是非取代的或是2-囟代、2-(1-4C)烷基、2-(1-4C)烷氧基、2-羥基、或3-囟代苯基;Ra和在二氧六環環上4，5位的取代基具有順或立體化學結構;n等於1;A是三亞甲基。
5.按照權項3說明的合成方法，起始原料中Ra是甲基、乙基、異丙基、2-氯化苯基、2-甲苯基、2-乙苯基、3-氟代苯基、3-氯伐苯基、3-硫代甲苯基、4-氟代苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基，3，4-亞甲基二氧苯基或3，4-(亞甲基氧代亞甲基)苯基、Rb是氫、或Ra和Rb兩者都是甲基或乙基，或一起構成五亞甲基、六亞甲基或(3-甲苯基)五亞甲基;苯環B是非取代的或帶一個鄰甲氧基，鄰羥基、鄰氟、鄰甲基、鄰氟或鄰氯取代基;Ra和在二氧六環環上4，5位的取代基呈順式立體化學結構;n是1;A是三亞甲基。
6.結構式Ⅱa類的〔2，3-反式〕-四氫-5-羥基-3-羥甲基-2-苯呋喃的製備方法。這一化合物中的苯環B可任意帶一到二個取代基，可選擇的取代基有囟素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基醯氧基、(1-6C)烷基醯胺、三氟甲基和硝基、化合物是外消旋或旋光異構體形式、或是它的鹽。合成特點是結構式N類的〔2，3-反式〕-內酯選擇性還原，其中苯環B具有上文確定的含義。
7.結構式N類的〔2，3-反式〕-內酯的製備方法。這裡合成的是其外消旋混合物或光活性異構體。其中苯環B的含義在權項6中已確定，反應特點是結構式Ⅴ類的反式苯基仲康酸或其衍生物的選擇性還原。
8.根據權項7介紹的方法，結構式Ⅴ類的反式苯基仲康酸起始原料是通過強酸處理結構式Ⅴa的順式苯基仲康酸和反式苯基仲康酸混合物而產生的，順式和反式仲康酸混合物由琥珀酸酐與結構式Ⅵ類的苯甲醛進行鹼性縮合而生成，Ⅵ中的苯環B具有權項6中確定的含義。
9.根據權項3，4或5，結構式Ⅱa類的〔2，3-反式〕-呋喃是通過結構式Ⅳ類〔2，3-反式〕-內酯的一次性選擇還原得到的結構式Ⅳ類的(2，3-反式)-內酯是由結構式Ⅴ的反式苯基仲康酸的二次選擇性還原得到的。
專利摘要
本發明提供一種製備式I(4-苯基-1，3-二氧六環-順-5-一價基)鏈烯酸新方法。本方法涉及式II的醛與內鹽反應得到式III的赤二醇，然後將赤二醇環化成式I所要求的二氧六環衍生物。本發明還提供了一種由式IIa相應的鄰位羥基內醚製備式II的醛之新方法，式IIa的鄰位羥基內醚是由式V的反式苯基仲康酸通過兩步選擇還原反應得到的，它們本身具有反式立體化學結構。式I的化合物用作為有效的治療劑。
文檔編號C07C47/26GK85101580SQ85101580
公開日1987年1月31日 申請日期1985年4月1日
發明者G·D·哈裡斯 申請人:帝國Plc化學工業公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan