一種供注射用的硫辛酸凍幹製劑的製作方法
2023-12-02 01:55:36 2
專利名稱：一種供注射用的硫辛酸凍幹製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種硫辛酸製劑，具體涉及一種供注射用的硫辛酸凍幹製劑。
背景技術：
1951年，硫辛酸(Thioctic Acid；Lipoic Acid；α-Lipoic Acid)由Reed氏首次從豬肝中分離出來的天然產物，它是丙酮酸和三羧酸循環中α-酮戊二酸的氧化脫羧反應的輔酶因子。以往對它的認識僅停留於能量代謝方面作用，近代研究表明其有抗氧化作用，對多種疾病有預防和治療作用，被譽為萬能抗氧化劑。
本品有以下特點(1)在細胞內容易轉化，實驗證明大多數哺乳動物細胞攝取硫辛酸(氧化型)後可被線粒體內硫辛醯胺脫氫酶還原成二氫硫辛酸(還原型)並釋放到細胞外，在體內以兩種形式同時存在並互相補充協調，共同組成一種「萬能抗氧劑」。(2)在水相和脂質中溶解性較好。(3)能捕捉各種氧自由基並與金屬絡合。
近年來，大量實驗及臨床應用研究表明，硫辛酸對與活性氧化自由基有關的多種疾病如糖尿病、局部缺血性再灌注損傷、重金屬中毒、放射性損害、退行性神經病變及愛滋病感染等具有預防和治療效果。糖尿病是一種綜合性的代謝紊亂，可並發多種病症。糖尿病神經性病變是糖尿病最常見的慢性併發症，嚴重影響病人的生活質量，嚴重時可致殘致死，其發生率可達70％以上。其發病機制可能與糖基化蛋白代謝產生的活性氧化自由基增多，體內氧化應激增強，神經組織的穀胱甘肽、輔酶Q10、維生素C等抗氧化物質有關。鏈佐脲菌素誘導的實驗糖尿病大鼠實驗證明，與未治療糖尿病大鼠相比，補充硫辛酸可增加神經內膜血流量，增加穀胱甘肽(GSH)濃度和改善神經末梢的神經傳導速度，還可通過增加血流量，增加葡萄糖攝取，提高Na+/K+ATP酶活性，改善能量代謝。
德國醫學界已用硫辛酸給糖尿病神經性病變患者治療麻木、疼痛、感覺異常等神經系統症狀，通過多中心雙盲隨機安慰劑對照試驗研究表明，每日靜脈注射一次，每次600mg硫辛酸，每周5次，連續3周，結果有明顯的治療效果，付反應比1200mg/日低。
目前，德國已將硫辛酸作為治療糖尿病神經性病變的藥物應用於臨床。臨床應用的劑型有注射液、片劑和膠囊。但由於硫辛酸本身很不穩定，因此限制了它的生產和使用。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種供注射用的硫辛酸凍幹製劑，以克服現有技術存在的缺陷。
本發明的供注射用的硫辛酸凍幹製劑的組分包括硫辛酸和以製劑總重量計為0.01-2％的抗氧劑，以及使製劑的pH為7.5～9.5的pH調節劑；按照本發明優選的技術方案，還可含有以製劑總重量計0～15％的支架劑；所說的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉或維生素C；所說的pH調節劑選自氫氧化鈉或氨丁三醇；所說的支架劑選自甘露醇、甘氨酸或氯化鈉；抗氧劑的主要作用是防止硫辛酸氧化分解，其用量不能太大，將對患者產生不良反應，而太小則不能起到抗氧化作用；支架劑的主要作用是使凍幹後的製劑呈完整的塊狀或海綿狀形態。其用量應適宜，用量太多將導致產品不易乾燥和較難復溶。
本發明的硫辛酸凍幹製劑的製備方法包括如下步驟在避光及氮氣保護下，將硫辛酸、抗氧劑、支架劑用總重量70～80％的注射用水溶解，然後用pH調節劑調節溶液的pH至7.5～9.5，除菌，過濾，分裝，冷凍乾燥。
必要時，可將支架劑與硫辛酸、抗氧劑和pH調節劑一起溶解於注射用水，然後再過濾，分裝，冷凍乾燥。
上述的方法為本領域公知的方法，在藥劑學教科書中已經有詳細的描述，本發明不再贅述。
本發明的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，使用方法與常規的凍幹製劑相同，可與注射用的溶媒如生理鹽水混合後，通過靜脈推注或滴注途徑施加於需要治療的患者。治療效果與常規的供注射用的硫辛酸凍幹製劑相同。
本發明的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，具有較高的穩定性，採用高效液相色譜法測定硫辛酸含量，文獻規定的方法進行檢測，其結果顯示，本製劑具有較高穩定性，可滿足臨床治療的需要。
具體實施例方式
實施例1在避光及氮氣保護下，取硫辛酸3g、亞硫酸鈉0.1g用注射用水溶解，以氫氧化鈉調節pH至8.5左右，加注射用水至100ml並經0.22μm微孔濾膜過濾，置冷凍乾燥機凍幹、封口，即得每瓶含硫辛酸300mg的白色至微黃色硫辛酸水溶性粉針劑。將本品經4500lux光照、40、60℃加速10天，經HPLC方法檢測其含量，光照10天，其含量為92％，40、60℃加速10天，其含量為99％，表明本品對光較較敏感，需避光保存。
實施例2在避光及氮氣保護下，取硫辛酸3g、亞硫酸氫鈉0.1g，甘氨酸1g用注射用水溶解，以氨丁三醇調節pH至8.5左右，加注射用水至100ml並經0.22μm微孔濾膜過濾，置冷凍乾燥機凍幹、通氮、封口，即得每瓶含硫辛酸300mg的白色至微黃色硫辛酸水溶性粉針劑。將本品經光照、40、60℃加速10天，經HPLC方法檢測其含量，4500lux光照10天，其含量為91％，40、60℃加速10天，其含量為98％，表明本品對光較較敏感，需避光保存。
實施例3在避光及氮氣保護下，取硫辛酸3g、亞硫酸鈉0.1g，甘露醇1g用注射用水溶解，以氨丁三醇調節pH至8.5左右，加注射用水至100ml並經0.22μm微孔濾膜過濾，置冷凍乾燥機凍幹、通氮、封口，即得每瓶含硫辛酸300mg的白色至微黃色硫辛酸水溶性粉針劑。將本品經光照、40、60℃加速10天，經HPLC方法檢測其含量，4500lux光照10天，其含量為91.5％，40、60℃加速10天，其含量為98.5％，表明本品對光較較敏感，需避光保存。
權利要求
1.一種供注射用的硫辛酸凍幹製劑，其特徵在於，組分包括硫辛酸和以製劑總重量計為0.01-2％的抗氧劑，以及使製劑的pH為7.5～9.5的pH調節劑。
2.根據權利要求1所述的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，其特徵在於，還含有以製劑總重量計0～15％的支架劑。
3.根據根據權利要求1所述的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，其特徵在於所說的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、半胱氨酸或維生素C。
4.根據根據權利要求1所述的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，其特徵在於所說的pH調節劑選自氫氧化鈉或氨丁三醇。
5.根據根據權利要求2所述的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，其特徵在於，所說的支架劑選自甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸或氯化鈉。
6.根據權利要求5所述的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，其特徵在於，所說的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、半胱氨酸或維生素C。
7.根據根據權利要求5所述的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，其特徵在於，所說的pH調節劑選自氫氧化鈉或氨丁三醇。
全文摘要
本發明公開了一種供注射用的硫辛酸凍幹製劑。其特徵在於，組分包括硫辛酸和以製劑總重量計為0.01－2％的抗氧劑，以及使製劑的pH為7.5～9.5的pH調節劑。本發明的供注射用的硫辛酸凍幹製劑，具有較高的穩定性，採用高效液相色譜法測定(中國藥典2000年版二部附錄XD)本製劑藥物含量，其結果顯示，該製劑在遮光、密閉保存下，其所有質量指標均在合格範圍內，因此可滿足臨床治療的需要。
文檔編號A61K9/19GK1853626SQ20051002560
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月29日 優先權日2005年4月29日
發明者謝保源, 陳允發, 陸敏 申請人:上海醫藥工業研究院