作為erk抑制劑的化合物的製作方法

2023-11-11 03:32:57 4

專利名稱：作為erk抑制劑的化合物的製作方法
作為ERK抑制劑的化合物相關申請的交叉引用本申請要求2008年2月21日提交的美國臨時申請系列號61/030407的權益。背景涉及腫瘤生長、進展和轉移的過程由癌細胞內激活的信號途徑介導。ERK途徑 通過轉接來自配體結合細胞表面酪氨酸激酶受體如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受 體酪氨酸激酶的細胞外信號，在調節哺乳動物細胞生長中發揮中心作用。ERK途徑由磷 酸化事件級聯激活，該級聯始於Ras的激活。Ras激活導致一種絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf 的募集和活化。然後活性Raf磷酸化和激活MEK1/2，其接著磷酸化和激活ERK1/2。 活化時，ERK1/2使下遊幾處目標磷酸化，所述目標涉及多種細胞事件，包括細胞骨架改 變和轉錄激活。ERK/MAPK途徑對於細胞增殖是最重要的途徑之一，據信ERK/MAPK 途徑在許多腫瘤中經常被激活。Ras基因位於ERK1/2的上遊，在幾種癌症包括結直腸 癌、黑素瘤、乳癌和胰腺癌中突變。在許多人類腫瘤中高Ras活性伴隨提高的ERK活 性。此外，BRAF(Raf家族的一種絲氨酸-蘇氨酸激酶)突變與激酶活性增加相關。在 黑素瘤(60%)、甲狀腺癌(大於40%)和結直腸癌中已確定BRAF突變。這些發現提 示ERK1/2信號途徑在廣泛多種人類腫瘤的抗癌療法中是有吸引力的途徑。因此，本領域所需的貢獻將是抑制ERK活性(即ERKl和ERK2活性)的小分子 (即化合物)，所述小分子將可用於治療廣泛多種癌症，如黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、 結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。本發明提供這樣的貢獻。發明概述本發明提供抑制ERKl活性和/或ERK2活性的化合物。本發明化合物還抑制ERKl和ERK2的磷酸化。因此，本發明提供為ERK抑制劑的化合物(即，ERKl抑制劑和/或ERK2抑 製劑)，所述化合物具有式1.0:或其藥學上可接受的鹽，和溶劑合物，其中Q是四氫吡啶基(例如，1，2， 3，6-四氫吡啶基)，或被取代的四氫吡啶基(例如，被取代的1，2，3，6-四氫-吡啶 基)；且R1和R2如下所定義。本發明提供式1.0的化合物。本發明提供式1.0的化合物，為純的或經分離的形式。本發明提供式1.0的化合物的藥學上可接受的鹽。本發明提供式1.0的化合物的溶劑合物。
本發明提供式1.0的化合物，其中1個到全部氫是氘。本發明提供式1.0的化合物，其中至少一個H是氘。本發明提供式1.0的化合物，其中1至5個H是氘。本發明提供式1.0的化合物，其中1個H是氘。本發明提供化合物Al至A16和A18至A48。本發明提供化合物Al至A16和A18至A30。本發明提供化合物Al至A16和A18至A26。本發明提供化合物A31至A48。本發明還提供藥學組合物，其包括有效量的至少一種式1.0的化合物和藥學上可 接受的載體。本發明還提供包含有效量的至少一種式1.0的化合物和有效量的至少一種其它藥 學活性成分(如化學治療劑)和藥學上可接受的載體的藥學組合物。本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制ERK(即抑制ERK活性)的方法， 包括給予所述患者有效量的至少一種式1.0的化合物。本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制ERKl (即抑制ERKl活性)的方 法，包括給予所述患者有效量的至少一種式1.0的化合物。本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制ERK2(即抑制ERK2活性)的方 法，包括給予所述患者有效量的至少一種式1.0的化合物。本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制ERKl和ERK2(即抑制ERKl和 ERK2活性)的方法，包括給予所述患者有效量的至少一種式1.0的化合物。本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所 述患者有效量的至少一種式1.0的化合物。本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所 述患者有效量的藥學組合物，所述藥學組合物包含有效量的至少一種式1.0的化合物。本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所 述患者有效量的至少一種式1.0的化合物，以及有效量的至少一種化學治療劑。本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所 述患者有效量的藥學組合物，所述藥學組合物包含有效量的至少一種式1.0的化合物，以 及有效量的至少一種化學治療劑。本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所 述患者有效量的至少一種式1.0的化合物，以及至少一種信號轉導抑制劑。本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所 述患者有效量的藥學組合物，所述藥學組合物包含有效量的至少一種式1.0的化合物，以 及至少一種信號轉導抑制劑。在本發明的方法中，可將本發明化合物與化學治療劑或信號轉導抑制劑同時或 按順序(即連續)給予。本文描述的治療癌症的方法可任選包括給予有效量的放射線(即本文描述的治 療癌症的方法任選包括給予放射療法)。發明詳述
如本文所述，除非另外說明，否則按治療周期在指定期間使用藥物或化合物。 例如，每天1次指治療周期中每1天的每天1次。每天2次指治療周期中每1天的每天
2次。每周1次指在治療周期中每周1次。每3周1次指在治療周期中每3周1次
除非另外限定，以下縮寫具有以下含義
ACN乙腈
AcOH乙酸
Anhy無水
DAST(二乙氨基)三氟化硫
DCC二環己基碳二亞胺
DCU二環己脲
DCM二氯甲烷
DI 去離子水
DIAD偶氮二羧酸二異丙酯
DIEA二異丙基乙胺
DMAP4_ 二甲基氨基吡啶
DME二甲氧基乙烷
DMF二甲基甲醯胺
DMFDMA N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(dimethylacetal)
DMSO二甲基亞碸
DTT二硫蘇糖醇
EDCI1- (3- 二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
Et 乙基
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
卜HATUN，N，N，，N，_四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)脲錫六m.mL
Hex己烷
HOBt1-羥基苯並三唑
HPLC高壓液相色譜法
LCMS液相色譜質譜
LDA二異丙基氨基鋰
mCPBA間-氯代過氧苯甲酸
MeOH甲醇
MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑輸,噻唑藍)
NMR核磁共振
PFP五氟苯酚
PMB對_甲氧基苄基
Py吡啶
Pyr吡啶
Rb 圓底燒瓶Rbt 圓底燒瓶RT (r.t.)室溫SEMCl 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯TEA 三乙胺Tr 三苯基甲烷Trt 三苯基甲烷TrCl 三苯基甲烷氯TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法TMS 三甲基甲矽烷基用於本文時，除非另外說明，否則以下術語具有以下含義「抗癌劑」指治療癌症的藥物(醫藥或藥學活性成分)；「抗腫瘤劑」指治療癌症的藥物(醫藥或藥學活性成分)(即化學治療劑)；用「至少一種」指本發明化合物的數量時，指例如1-6種，通常是1-4種，更 通常是1、2或3種，通常是1或2種，更通常是1種；因此，在一個實例中，「至少一 種」指1種，在另一個實例中，「至少一種」指2種，且在另一個實例中，「至少一種」 指3種；用「至少一種」指所用化學治療劑的數量時，指例如1-6種，通常是1-4種， 更通常是1、2或3種，通常是1或2種，或1種；因此，在一個實例中，「至少一種」 指1種，在另一個實例中，「至少一種」指2種，且在另一個實例中，「至少一種」指 3種；「化學治療劑」指治療癌症的藥物(醫藥或藥學活性成分)(即抗腫瘤劑)；關於抗腫瘤劑的「化合物」，包括是抗體的試劑；「同時」指(1)時間上同時(如在同一時間)；或(2)在共同的治療方案過程中 的不同時間；「連續」指一種接著另一種；「不同的」用於短語「不同的抗腫瘤劑」時指所述試劑不是同一種化合物或結 構；優選「不同的」用於短語「不同的抗腫瘤劑」指並非同一類抗腫瘤劑；例如一種抗 腫瘤劑是紫杉烷，另一種抗腫瘤劑是鉬配位化合物；「有效量」或「治療有效量」指有效地治療或抑制本文所述疾病或病症，從 而產生所需治療、改善、抑制或預防作用的本發明化合物或組合物的量，或放射量；因 此，例如在本文所述治療癌症的方法中，「有效量」(或「治療有效量」)指例如化合物 (或藥物)或放射線的量，其導致(a)癌症引起的一種或多種症狀減輕、緩解或消失， (b)腫瘤尺寸縮小，(C)腫瘤消除，和/或(d)腫瘤的長期疾病穩定(生長停滯)；例如在 治療肺癌(如非小細胞肺癌)時，治療有效量是減輕或消除咳嗽、氣促和/或疼痛的量； 此外，例如ERK抑制劑(即本發明化合物)的有效量或治療有效量是減少ERK(ERK1和 /或ERK2)活性和磷酸化的量；用本領域熟知的技術，通過分析藥效學標記物如磷酸化
23RSKl、2和磷酸化ERKl、2可測定ERK活性的下降。表中「Ex，，代表「實施例」；「一種或多種」與「至少一種」具有相同含義；「患者」指動物，如哺乳動物(如人，優選人)；「前藥」指在體內迅速轉化(如通過在血中水解)為母體化合物，即轉化為式 1.0的化合物或其鹽和/或溶劑合物的化合物；全面討論可參閱T.Higuchi和V.Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems (作為新遞藥系統的前藥),the A.C.S.Symposium Series 的卷 14，和 Edward B.Roche 編輯，Bioreversible Carriers in Drag Design (藥物設計中的生 物可逆性載體)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,兩者通 過引用結合到本文中；本發明的範圍包括本發明新化合物的前藥；按順序-代表(1)給予方法的一種組分((a)本發明化合物，或(b)化學治療劑、 信號轉導抑制劑和/或放療)，接著給予其它一種或多種組分；給予一種組分之後，下一 種組分可在第一種組分之後緊接著立即給予，或下一種組分可在第一種組分後一段有效 時間之後給予；有效時間段是實現給予第一種組分的最大效益的特定時間量；和「溶劑合物」指本發明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合；這種物理締 合包括各種程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵；在某些情況下溶劑合物將能夠分離，例 如當一種或多種溶劑分子摻在結晶固體的晶格中時；「溶劑合物」包括溶液相和可分離 的溶劑合物；合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等；「水合物」 是其中溶劑分子是H2O的溶劑合物。用於本文時，除非另外說明，否則以下術語具有以下含義，除非另外說明，否 則每個術語(即部分或取代基)的定義適用於該術語單獨使用或作為另一個術語的組分使 用時(如芳基的定義對於芳基和芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基等的芳基段是相同的)；「醯基」指 H-C(O)-、烷基-C (O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷 基-c(o)-、環烯基-C(ο)-或環炔基-C(ο)-基，其中各種基團如下文限定(如下文限 定，烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基和環炔基部分可被取代)；通過羰基與母體部 分鍵合；優選醯基包含低級烷基；合適的醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙 醯基、2-甲基丙醯基、丁醯基和環己醯基；「烯基」指包含至少一個碳_碳雙鍵的脂族烴基(鏈)，其中該鏈可以是直鏈或 支鏈，其中所述基團包含約2-約15個碳原子；優選烯基鏈內包含約2-約12個碳原子； 更優選鏈內約2-約6個碳原子；支鏈指一種或多種低級烷基如甲基、乙基或丙基或者烯 基附著於直鏈烯基鏈；「低級烯基」指鏈內包含約2-約6個碳原子的烯基，該鏈可以是 直鏈或支鏈；術語「取代的烯基」指烯基被一種或多種獨立選擇的取代基取代，各取代 基獨立選自滷基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)；合適的烯基的非 限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和 癸烯基；「烷氧基」指其中烷基未被取代或如下描述被取代的烷基-O-基團(即通過醚 氧與母體部分鍵合)。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基和庚氧基；「烷氧羰基」指其中烷基未被取代或如前描述被取代的烷基-O-CO-基團(即通過羰基與母體部分鍵合)；合適的烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰 基；「烷基」(包括其它部分如三氟烷基和烷氧基的烷基段)指可以是直鏈或支鏈的 脂族烴基(鏈)，其中所述基團的鏈內包含約1-約20個碳原子；優選烷基的鏈內包含約 1-約12個碳原子；更優選烷基的鏈內包含約1-約6個碳原子；支鏈指一種或多種低級 烷基如甲基、乙基或丙基附著於直鏈烷基鏈；「低級烷基」指鏈內包含約1-約6個碳原 子的基團，所述鏈可以是直鏈或支鏈；術語「取代的烷基」指該烷基被一種或多種獨立 選擇的取代基取代，其中各取代基獨立選自商基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧 基、烷硫基、氨基、-NH (烷基)、_NH(環烷基)、-N (烷基)2、羧基、-C (O) O-烷基 和-S (烷基)；合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環丙基甲基；「烷基芳基」(或烷芳基)指烷基-芳基-基團(即通過芳基與母體部分鍵合)， 其中烷基未被取代或如上文限定被取代，芳基未被取代或如下文限定被取代；優選烷基 芳基包含低級烷基；合適的烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基和二甲苯 基；「烷基雜芳基」指烷基-雜芳基-基團(即通過雜芳基與母體部分鍵合)，其中 烷基未被取代或如上文限定被取代，雜芳基未被取代或如下文限定被取代；「烷基亞磺醯基」指烷基-S (O)-基團(即通過亞磺醯基與母體部分鍵合)，其 中烷基未被取代或如上文限定被取代；優選其中烷基是低級烷基的基團；「烷基磺醯基」指烷基-S(O2)-基團(即通過磺醯基與母體部分鍵合)，其中烷 基未被取代或如上文限定被取代；優選其中烷基是低級烷基的基團；「烷硫基」指烷基-S-基團(即通過硫與母體部分鍵合)，其中烷基未被取代或 如上文限定被取代；合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚 硫基。「炔基」指包含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基(鏈)，其中該鏈可以是直鏈或 支鏈，其中該基團的鏈內包含約2-約15個碳原子；優選炔基的鏈內包含約2-約12個 碳原子；更優選鏈內約2-約4個碳原子；支鏈指一種或多種低級烷基如甲基、乙基或丙 基附著於直鏈炔基鏈；「低級炔基」指鏈內包含約2-約6個碳原子的炔基，該鏈可以是 直鏈或支鏈；合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔 基、正戊炔基和癸炔基；術語「取代的炔基」指該炔基被一種或多種獨立選擇的取代基 取代，各取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基；「氨基」指-NH2基團；「芳烯基」(或芳基烯基)指芳基-烯基-基團(即通過烯基與母體部分鍵合)， 其中芳基未被取代或如下文限定被取代，烯基未被取代或如上文限定被取代；優選芳烯 基包含低級烯基；合適的芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基；「芳烷基」(或芳基烷基)指芳基-烷基-基團(即通過烷基與母體部分鍵合)， 其中芳基未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代或如上文限定被取代；優選芳烷 基包含低級烷基；合適的芳烷基的非限制性實例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基；「芳烷基氧基」(或芳基烷基氧基)指芳烷基-O-基團(即通過醚氧與母體部分鍵合)，其中芳烷基未被取代或如上文限定被取代；合適的芳烷基氧基的非限制性實例 包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基；「芳烷氧羰基」指芳烷基-O-C (O)-基團(即通過羰基與母體部分鍵合)，其 中芳烷基未被取代或如上文限定被取代；合適的芳烷氧羰基的非限制性實例是苄氧基羰 基；「芳烷硫基」指芳烷基-S-基團(即通過硫與母體部分鍵合)，其中芳烷基未被 取代或如上文描述被取代；合適的芳烷硫基的非限制性實例是苄硫基；「芳醯基」指芳基-C(O)-基團(即通過羰基與母體部分鍵合)，其中芳基未 被取代或如下文限定被取代；合適基團的非限制性實例包括苯甲醯基和1-和2-萘甲醯 基；「芳基」(有時縮寫為〃 ar〃)指包含約6-約14個碳原子、優選約6-約10 個碳原子的芳族單環或多環的環系統；芳基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代 基」(下文限定)任選取代。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基；「芳基炔基」指芳基-炔基-基團(即通過炔基與母體部分鍵合)，其中芳基未 被取代或如上文限定被取代，炔基未被取代或如上文限定被取代；「芳基氨基雜芳基」指芳基_氨基_雜芳基(即通過雜芳基與母體部分鍵合)， 其中芳基未被取代或如上文限定被取代，氨基如上文限定(即-NH-這裡)，雜芳基未被 取代或如下文限定被取代；「芳基雜芳基」指芳基_雜芳基_(即通過雜芳基與母體部分鍵合)，其中芳基 未被取代或如上文限定被取代，雜芳基未被取代或如下文限定被取代；「芳氧基」指芳基-O-基團(即通過醚氧與母體部分鍵合)，其中芳基未被取代 或如上文限定被取代；合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基；「芳氧羰基」指芳基-O-C(O)-基團(即通過羰基與母體部分鍵合)，其中芳基 未被取代或如上文限定被取代；合適的芳氧羰基的非限制性實例包括苯氧羰基和萘氧羰 基；「芳基亞磺醯基」指芳基-S (O)-基團(即通過亞磺醯基與母體部分鍵合)，其 中芳基未被取代或如上文限定被取代；「芳基磺醯基」指芳基-S(O2)-基團(即通過磺醯基與母體部分鍵合)，其中芳 基未被取代或如上文限定被取代；「芳硫基」指芳基-S-基團(即通過硫與母體部分鍵合)，其中芳基未被取代或 如上文描述被取代；合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基；「環烯基」指包含至少一個碳-碳雙鍵的包含約3-約10個碳原子、優選約5-約 10個碳原子的非芳族單環或多環的環系統；優選環烯基環包含約5-約7個環原子；環烯 基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取代；合適的單環環烯 基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等；合適的多環環烯基的非限制 性實例是降冰片烯基；「環烷基」指包含約3-約7個碳原子、優選約3-約6個碳原子的非芳族單_或 多環的環系統；環烷基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取 代；合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等；合適
26的多環環烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等；「環烷基烷基」指環烷基-烷基-基團(即通過烷基與母體部分鍵合)，其中環 烷基部分未被取代或如上文限定被取代，烷基部分未被取代或如上文限定被取代；「滷基」指氟(代)、氯(代)、溴(代)或碘(代)；優選滷基是氟(代)、氯 (代)或溴(代)，更優選氟(代)和氯(代)；「滷素」指氟、氯、溴或碘；優選滷素是氟、氯和溴；「滷基烷基」指如上文限定的烷基，其中烷基上的一個或多個氫原子被如上文 限定的滷基置換；「雜芳烯基」指雜芳基_烯基_基團(即通過烯基與母體部分鍵合)，其中雜芳 基未被取代或如下文限定被取代，烯基未被取代或如上文限定被取代；「雜芳烷基」(或雜芳基烷基)指雜芳基-烷基-基團(即通過烷基與母體部分 鍵合)，其中雜芳基未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代或如上文限定被取代； 優選雜芳烷基包含的烷基是低級烷基；合適的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、 2_ (呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基；「雜芳烷硫基」指雜芳烷基-S-基，其中雜芳烷基未被取代或如上文限定被取 代；「雜芳基」指包含約5-約14個環原子、優選約5-約10個環原子的芳族單環或 多環的環系統，其中一個或多個環原子是非碳元素，如氮、氧或硫，單獨或組合存在； 優選雜芳基包含約5-約6個環原子；「雜芳基」可被一個或多個獨立選擇的「環系統 取代基」(下文限定)任選取代；雜芳基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少 一個氮、氧或硫原子作為環原子存在；可將雜芳基的氮原子任選氧化為相應的N-氧化 物；合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異 喝唑基、異噻唑基、#唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、 1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪 唑並[2，Ι-b]噻唑基、苯並呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、 喹啉基、咪唑基、噻吩並吡啶基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡 啶基、異喹啉基、苯並氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯並噻唑基、呋喃並吡啶「雜芳基炔基」(或雜芳炔基)指雜芳基-炔基-基團(即通過炔基與母體部分鍵 合)，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代，炔基未被取代或如上文限定被取代；「雜芳基芳基」(或雜芳芳基)指雜芳基-芳基-基團(即通過芳基與母體部分鍵 合)，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代，芳基未被取代或如上文限定被取代；「雜芳基雜芳基芳基」指雜芳基_雜芳基_基團(即通過後一個雜芳基與母體部 分鍵合)，其中每個雜芳基獨立未被取代或如上文限定被取代；
「雜芳基亞磺醯基」指雜芳基-SO-基團，其中雜芳基未被取代或如上文限定被 取代；「雜芳基磺醯基」指雜芳基-SO2-基團，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取 代；「雜芳硫基」指雜芳基-S-基團，其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代；「雜環烯基」(或雜環烯基)指包含約3-約10個環原子、優選約5-約10個環 原子的非芳族單環或多環的環系統，其中環系統中的一個或多個原子是非碳元素(如一 個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫原子)，包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵；環 系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子；優選雜環烯基環包含約5-約6個環原子；雜環烯 基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在； 雜環烯基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下文限定)任選取代；可將雜環 烯基的氮或硫原子任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；合適的 單環氮雜雜環烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1， 4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯 啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等；合適的氧雜雜環烯基的非限制性實例包括3，4-二 氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等；合適的多環氧雜雜環烯基的非限制性實 例是7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基；合適的單環硫雜雜環烯基環的非限制性實例包括二氫噻 吩基、二氫硫代吡喃基等；「雜環烷基烷基」(或雜環基烷基)指雜環烷基-烷基-基團(即通過烷基與母 體部分鍵合)，其中雜環烷基(即雜環基)未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代 或如上文限定被取代；「雜環基」(或雜環烷基)指包含約3-約10個環原子、優選約5-約10個環 原子的非芳族飽和單環或多環的環系統，其中環系統中的一個或多個原子是非碳元素， 如氮、氧或硫，單獨或組合存在；環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子；優選雜環基 包含約5-約6個環原子；雜環基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、 氧或硫原子作為環原子存在；雜環基可被一個或多個獨立選擇的「環系統取代基」(下 文限定)任選取代；可將雜環基的氮或硫原子任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物 或S，S-二氧化物；合適的單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二氧六環基、四氫呋喃 基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃等；「羥基烷基」指HO-烷基-基團，其中烷基如上文限定被取代或未被取代；優 選羥基烷基包含低級烷基；合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙 基；和「環系統取代基」指與芳族或非芳族環系統連接，例如置換環系統上的有效氫 的取代基；環系統取代基各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳 烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧 基、醯基、芳醯基、滷基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯 基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、環烯基、雜環基、
28雜環烯基、R6°R65N_、RmR65N-烷基 _、RmR65NC (O)-和 RmR65NSO2-,其中 R6ci 和 R65 各自獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基；「環系統取代基」還指通過同時取代所述芳 基、雜芳基、雜環基或雜環烯基環上的2個環氫原子，與芳基、雜芳基、雜環基或雜環 烯基環連接的3-7個環原子(其中1-2個環原子可以是雜原子)的環；非限制性實例包 括
權利要求
1.式1.0的化合物
2.權利要求1的化合物，其中R1是被選自以下的取代基取代的吡啶基-OH，烷氧 基，和-ο-亞烷基-ο-烷基。
3.權利要求2的化合物，其中所述取代基選 自-O-CH3, -O-C2H5， -O-CH(CH3)2,禾口 _0_ (CH2) 2-0_CH3。
4.權利要求1的化合物，其中R1選自
5.權利要求1的化合物，其中R2選自-OCH3和-SCH3。
6.權利要求1的化合物，其中R5選自(a)被取代的三唑基-苯基_，其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基所取 代-C1-C6 焼基，-C1-C4 焼基，-C1-C2 焼基，禾口 _CH3 ；(b)被取代的三唑基-苯基-，其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基所取 代-C1-C4 烷基，-C1-C2 烷基，禾Π -CH3 ；(c)被取代的三唑基-苯基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的烷基所取 代-C1-C4 烷基，-C1-C2 烷基，禾Π -CH3 ；(d)被取代的三唑基_苯基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的-亞烷 基-O-烷基所取代-C2-C4亞烷基-O-CfC6烷基，-C2亞烷基-O-CfC2烷基，-C2-C4 亞烷基-O-CH3,禾Π -CH2CH2OCH3 ；(e)被取代的三唑基-苯基-，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的-亞烷 基-O-烷基所取代-C2亞烷基-O-C1-C2烷基，和-CH2CH2OCH3 ；(f)被取代的三唑基_苯基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基取代的 烷基所取代羥基取代的-C1-C4烷基，羥基取代的-C1-C2烷基，和羥基取代的-CH3; 和(g)被取代的三唑基-苯基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基取代的 烷基所取代CH2COH (CH3)2，禾Π-CH2CH2OH。
7.權利要求1的化合物，其中R5的該苯基部分的該任選的滷基取代基是F。
8.權利要求1的化合物，其中R5是被取代的三唑基-苯基-基團，其中(1)(a)所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取 代-CH2COH(CH3)2禾Π -CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代，(C)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代， (d)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH3基團所取代，(e)所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3基團所取代，(f)所述三 唑基部分任選地在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分任選地在該氮上 被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分任選地被滷基所取代；或(2)(a)所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取 代-CH2COH(CH3)2禾Π -CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代，(C)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代， (d)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH3基團所取代，(e)所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3基團所取代，(f)所述三 唑基部分任選地在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分任選地在該氮上 被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分任選地被烷氧基所取代；或(3)(a)所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取 代-CH2COH(CH3)2禾Π -CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代，(C)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代， (d)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH3基團所取代，(e)所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3基團所取代，(f)所述三 唑基部分任選地在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分任選地在該氮上 被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分被滷基所取代；或(4)(a)所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取 代-CH2COH(CH3)2禾Π -CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代，(C)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代， (d)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH3基團所取代，(e)所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3基團所取代，(f)所述三 唑基部分任選地在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分任選地在該氮上 被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分被烷氧基所取代；或(5)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分 在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分任選地被滷基所取代；或(6)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分在 該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分任選地被烷氧基所取代；或(7)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分 在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分被滷基所取代；或(8)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分 在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分被烷氧基所取代；或(9)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分 在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述苯基部分未被取代。
9.權利要求1的化合物，其中R5是被取代的三唑基-苯基，其中所述三唑基部分被 如下的基團取代(a)選自以下的一個取代基-CH2COH(CH3)Jn-CH2CH2OH, (b) — 個烷基，(c)兩個烷基，(d) —個-CH3基團，(e)兩個-CH3基團，(f) 一個-NH2基團， 或(g) —個-CH2CH2OCH3 基團。
10.權利要求1的化合物，其中R5的該苯基部分的該任選的烷氧基取代基是_0CH3。
11.權利要求1的化合物，其中R5選自(a)被取代的三唑基-噻吩基_，其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基所取 代-C1-C6 焼基，-C1-C4 焼基，-C1-C2 焼基，禾口 _CH3 ；(b)被取代的三唑基-噻吩基-，其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基所取 代-C1-C4 烷基，-C1-C2 烷基，禾Π -CH3 ；(c)被取代的三唑基-噻吩基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的烷基所取代-C1-C4 烷基，-C1-C2 烷基，禾Π -CH3 ；(d)被取代的三唑基-噻吩基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的-亞烷 基-O-烷基所取代-C2-C4亞烷基-O-CfC6烷基，-C2亞烷基-O-CfC2烷基，-C2-C4 亞烷基-O-CH3,禾Π -CH2CH2OCH3 ；(e)被取代的三唑基-噻吩基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的-亞烷 基-O-烷基所取代-C2亞烷基-O-C1-C2烷基，和-CH2CH2OCH3 ；(f)被取代的三唑基-噻吩基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基 取代的烷基所取代羥基取代的-C1-C4烷基，羥基取代的-C1-C2烷基，和羥基取代 的-CH3;和(g)被取代的三唑基-噻吩基_，其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基取代 的烷基所取代CH2COH (CH3)2，禾P-CH2CH2OH。
12.權利要求1的化合物，其中R5是被取代的三唑基-噻吩基_基團，其中(A)(a)所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取 代-CH2COH(CH3)2禾Π -CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代，(C)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代， (d)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH3基團所取代，(e)所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3基團所取代，(f)所述三 唑基部分任選地在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分任選地在該氮上 被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分任選地被滷基所取代；或(B)(a)所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取 代-CH2COH(CH3)2禾Π -CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代，(C)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代， (d)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH3基團所取代，(e)所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3基團所取代，(f)所述三 唑基部分任選地在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分任選地在該氮上 被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分任選地被烷氧基所取代；或(C)(a)所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取 代-CH2COH(CH3)2禾Π -CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代，(C)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代， (d)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH3基團所取代，(e)所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3基團所取代，(f)所述三 唑基部分任選地在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分任選地在該氮上 被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分被滷基所取代；或(D)(a)所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取 代-CH2COH(CH3)2禾Π -CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代，(C)所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代， (d)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH3基團所取代，(e)所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3基團所取代，(f)所述三 唑基部分任選地在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分任選地在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分被烷氧基所取代；或(E)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分在 該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分任選地被滷基所取代；或(F)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分 在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分任選地被烷氧基所取代； 或(G)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分 在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分被滷基所取代；或(H)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分 在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分被烷氧基所取代；或(I)(a)所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代-CH2COH(CH3)2 和-CH2CH2OH, (b)所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代，(C)所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代，和在該碳上被烷基所取代，(d)所述三唑基部分在該氮上被-CH3基團 所取代，(e)所述三唑基部分在該氮上被一個-CH3基團所取代，和在該碳上被一個-CH3 基團所取代，(f)所述三唑基部分在該碳上被-NH2基團所取代，或(g)所述三唑基部分 在該氮上被-CH2CH2OCH3基團所取代；且其中所述噻吩基部分未被取代。
13.權利要求1的化合物，其中R5是被取代的三唑基-噻吩基，其中所述三唑基部分 被如下的基團取代(a)選自以下的一個取代基-CH2COH(CH3)2和-CH2CH2OH, (b) 一個烷基，(c)兩個烷基，(d) —個-CH3基團，(e)兩個-CH3基團，(f) 一個-NH2基 團，或(g) —個-CH2CH2OCH3 基團。
14.權利要求1的化合物，其中R5的該苯基部分的該任選的烷氧基取代基是_0CH3。
15.權利要求8的化合物，其中R1是被選自以下的取代基取代的吡啶 S -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH (CH3)2,禾Π-0-(CH2)2-0_CH3，禾Π R2 選自一OCH3和-SCH3。
16.權利要求8的化合物，其中R1選自且 R2 選自-OCH3 和-SCH3。
17.權利要求1的化合物，其中(a)R5是被取代的三唑基_吡啶基_，其中所述三唑基被取代且所述吡啶基被取代；或(b)R5是被取代的三唑基_吡啶基_，其中所述三唑基在該氮上被取代且所述吡啶基 被取代；或(C)R5是被取代的三唑基_吡啶基_，其中所述三唑基在該碳上被取代且所述吡啶基 被取代；或(d)R5是被取代的三唑基_吡啶基_，其中所述三唑基在該氮上和在該碳上被取代， 且所述吡啶基被取代；或(e)R5是被取代的三唑基_吡啶基_，其中所述三唑基未被取代且所述吡啶基被取代。
18.權利要求1的化合物，其中(a)R5是被取代的三唑基-吡啶基_，其中該三唑基在該氮上被烷基所取代，和該吡 啶基未被取代；或(b)R5是被取代的三唑基_吡啶基_，其中該三唑基在該氮上被烷基所取代和在該碳 上被烷基所取代，其中各烷基獨立地被選擇，和該吡啶基未被取代；或(c)R5是被取代的三唑基-吡啶基_，其中該三唑基在該氮上被-CH3基團所取代，和 該吡啶基未被取代；或(d)R5是被取代的三唑基_吡啶基_，其中該三唑基在該氮上被-CH3基團所取代和在 該碳上被-CH3基團所取代，和該吡啶基未被取代。
19.權利要求1的化合物，其中(a)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中所述三唑基被取代且所述噻唑基未被取 代；或(b)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中所述三唑基在該氮上被取代且所述噻唑基 未被取代；或(C)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中所述三唑基在該碳上被取代且所述噻唑基 未被取代；或(d)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中所述三唑基在該氮上和在該碳上被取代，且所述噻唑基未被取代；或(e)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中所述三唑基被取代且所述噻唑基被取代；或(f)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中所述三唑基在該氮上被取代且所述噻唑基 被取代；或(g)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中所述三唑基在該碳上被取代且所述噻唑基 被取代；或(f)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中所述三唑基在該氮上和在該碳上被取代， 且所述噻唑基被取代；或(h)R5是被取代的三唑基-噻唑基_，其中所述三唑基未被取代且所述噻唑基被取代。
20.權利要求1的化合物，其中(a)R5是被取代的三唑基-噻唑基_，其中該三唑基在該氮上被烷基所取代，和所述 噻唑基未被取代；或(b)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中該三唑基在該氮上被烷基所取代和在該碳 上被烷基所取代，其中各烷基獨立地被選擇，和所述噻唑基未被取代；或(c)R5是被取代的三唑基-噻唑基_，其中該三唑基在該氮上被-CH3基團所取代，且 所述噻唑基未被取代；或(d)R5是被取代的三唑基_噻唑基_，其中該三唑基在該氮上被-CH3基團所取代和在 該碳上被-CH3基團所取代，且所述噻唑基未被取代。
21.權利要求1的化合物，其中R5是被取代的噠嗪基-噻吩基_，其中所述噠嗪基被 取代且所述噻吩基未被取代；或R5是被取代的噠嗪基-噻吩基_，其中所述噠嗪基未被 取代且所述噻吩基被取代；或R5是被取代的噠嗪基-噻吩基_，其中所述噠嗪基被取代 且所述噻吩基被取代。
22.權利要求1的化合物，其中(a)R5是被取代的噠嗪基-噻吩基_，其中所述噠嗪基被=O基團所取代，和所述噻 吩基未被取代；或(b)R5是被取代的噠嗪基-噻吩基_，其中所述噠嗪基被烷基所取代，且所述噻吩基 未被取代；或(c)R5是被取代的噠嗪基-噻吩基_，其中所述噠嗪基被甲基所取代，和所述噻吩基 未被取代；或在本發明的另一個實施方案中，R5是被取代的噠嗪基-噻吩基_，其中所述噠嗪基被 =O基團所取代，且被烷基所取代，和所述噻吩基未被取代，(d)R5是被取代的噠嗪基-噻吩基_，其中所述噠嗪基被=O基團所取代，且被甲基 所取代，和所述噻吩基未被取代。
23.權利要求1的化合物，其中
24.權利要求23的化合物，其中R1是被選自以下的取代基取代的吡啶 S -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2,禾Π-0-(CH2)2-0_CH3，禾Π R2 選自一OCH3 和-SCH3。
25.權利要求24的化合物，其中R1選自
26.權利要求11的化合物，其中該式1.0的化合物是式1.1的化合物
27.權利要求26的化合物，其中R5選自
28.權利要求27的化合物，其中R1是被選自以下的取代基取代的吡啶 S -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2,和-0-(CH2)2-0_CH3，和 R2 選自一OCH3 和-SCH3
29.權利要求28的化合物，其中R1選自
30.權利要求1的化合物，其中R5選自
31.權利要求29的化合物
32.
33.權利要求29的化合物，其中R5選自
34.權利要求1的化合物，其中R5是三唑基-苯基_。
35.權利要求1的化合物，其中R5是三唑基-噻吩基_。
36.權利要求1的化合物，其中R5是
37.權利要求1的化合物，其中R5是
38.權利要求1的化合物，其中R5是
39.權利要求1的化合物，其中R5是
40.權利要求1的化合物，其中R5是
41.選自以下的化合物化合物Al至A16和A18至A30。
42.選自以下的化合物化合物A31至A48。
43.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物Al。
44.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A2。
45.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A3。
46.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A6。
47.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A7。
48.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A13。
49.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A19。
50.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A22。
51.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A24。
52.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A25。
53.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A27。
54.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A28。
55.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A29。
56.權利要求41的化合物，其中所述化合物是化合物A30。
57.選自化合物Al至A16和A18至A48的化合物的溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
58.權利要求41的化合物的藥學上可接受的鹽。
59.權利要求41的化合物的溶劑合物。
60.權利要求42的化合物的溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
61.權利要求1的化合物，其為純的和經分離的形式。
62.權利要求41的化合物，其為純的和經分離的形式。
63.權利要求42的化合物，其為純的和經分離的形式。
64.權利要求42的化合物的藥學上可接受的鹽。
65.藥學組合物，其包括至少一種權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
66.藥學組合物，其包括至少一種權利要求41的化合物和藥學上可接受的載體。
67.藥學組合物，其包括至少一種權利要求42的化合物和藥學上可接受的載體。
68.在需要這種治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的 至少一種權利要求1的化合物。
69.在需要這種治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的 至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑。
70.在需要這種治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的 權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，和有效量的放射療法。
71.在需要這種治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量 的至少一種權利要求1的化合物，和治療有效量的至少一種化學治療劑，該化學治療劑選自(1)紫杉烷，(2)鉬配位化合物，(3)作為抗體的表皮生長因子(EGF)抑制劑， (4)作為小分子的EGF抑制劑，(5)作為抗體的血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑， (6)作為小分子的VEGF激酶抑制劑，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)埃坡黴素，(10)拓撲異構酶抑制劑，(11)長春 花鹼，(12)作為α νβ 3整合素抑制劑的抗體，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核苷酸還原酶 抑制劑，(15)蒽環類抗生素，(16)生物製品，(17)血管生成抑制劑和/或腫瘤壞死因子 α (TNF-Ci)抑制劑如沙利度胺(或相關的醯亞胺)，(18)BCr/abl激酶抑制劑，(19)作為 小分子的MEKl和/或MEK 2抑制劑，(20)作為小分子的IGF-I和IGF-2抑制劑，(21) RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細胞周期依賴性激酶如CDKl、CDK2、CDK4 和CDK6的小分子抑制劑，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白轉移酶抑制劑。
72.在需要這種治療的患者中治療癌症的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種權利要求1的化合物，聯合至少一種信號轉導抑制劑；(b)至少一種權利要求1的化合物，所述癌症選自肺癌、胰腺癌、結腸癌、髓細 胞性白血病、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列 腺癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌、間質源性癌、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝 癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤和甲狀腺未分化癌；(c)至少一種權利要求1的化合物，其中所述癌症選自黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺 癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌；(d)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，其中所述癌 症選自黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌；(e)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是黑素瘤；(f)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症是黑素瘤；(g)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是胰腺癌；(h)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症 是胰腺癌；ω至少一種權利要求ι的化合物，且所述癌症是甲狀腺癌； (j)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症 是甲狀腺癌；(k)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是結直腸癌； ⑴至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症是結直腸癌；(m)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是肺癌；(η)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，其中所述癌症是肺癌；(ο)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是乳癌；(P)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症 是乳癌；(q)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是卵巢癌；ω至少一種權利要求ι的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症是卵巢癌；(S)至少一種權利要求1的化合物，聯合抗激素劑，其中所述癌症是激素依賴性乳癌；ω至少一種權利要求ι的化合物，聯合抗激素劑，且聯合有效量的至少一種化學治 療劑，其中所述癌症是激素依賴性乳癌；(u)至少一種權利要求ι的化合物，且所述癌症是腦癌；(ν)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症 是腦癌；(w)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，和所述化學 治療劑是替莫唑胺，且其中所述癌症是腦癌；(x)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是前列腺癌； (y)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症 是前列腺癌；(ζ)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是骨髓增生異常症候群；(aa)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌 症是骨髓增生異常症候群癌症；(ab)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是髓細胞性白血病；(ac)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌 症是髓細胞性白血病；(ad)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是急性骨髓性白血病；(ae)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌 症是急性骨髓性白血病；(af)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是慢性粒單核細胞白血病；(ag)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌 症是慢性粒單核細胞白血病；(ah)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是慢性骨髓性白血病；(ai)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症 是慢性骨髓性白血病；(aj)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是膀胱癌；(ak)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌症是膀胱癌；(al)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是非霍奇金淋巴瘤； (am)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌 症是非霍奇金淋巴瘤；(an)至少一種權利要求1的化合物，且所述癌症是多發性骨髓瘤；或 (ao)至少一種權利要求1的化合物，聯合有效量的至少一種化學治療劑，且所述癌 症是多發性骨髓瘤。
73.在需要這種治療的患者中預防激素依賴性乳癌的方法，所述治療包括給予有效量的(a)至少一種權利要求1的化合物，聯合抗激素劑；或(b)至少一種權利要求1的化合物，聯合抗激素劑，且聯合有效量的至少一種化學治 療劑。
全文摘要
公開了式1.0的ERK抑制劑和其藥學上可接受的鹽、和溶劑合物。Q是四氫吡啶基環。所有的其它取代基如本文所定義。還公開了使用式1.0的化合物治療癌症的方法。
文檔編號C07D403/14GK102015693SQ200980113870
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月19日 優先權日2008年2月21日
發明者A·B·庫珀, A-B·阿爾哈桑, G·W·小希普斯, H·Y·朱, H-C·隋, J·A·德賽, ·王 J·J-S, J·M·凱莉, L·朱, M·F·帕特爾, N-Y·石, R·J·多爾, S·B·博加, S·古迪帕蒂, S·帕利瓦爾, X·姚, X·高, Y·男, Y·鄧 申請人:先靈公司