含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體及其製備方法

2023-11-05 14:16:42 1

專利名稱：含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體及其製備方法。
背景技術：
在藥物、醫療材料、食品、化妝品等領域中，開發了很多含多糖類的具有各種形態 的產品，也提議了凝膠狀的產品。已知有為了提高塗抹性(塗布性)或活體安全性(living body safety)或者藥 物滯留性而含有多糖類的組合物，例如，專利文獻1 3中記載了含有多糖類的組合物及其 製備方法，該含有多糖類的組合物如下獲得在比凝膠轉變溫度高的溫度下將多糖類溶解 於水介質中、邊施加剪切力邊冷卻至凝膠轉變溫度以下，由此使多糖類的一部分或全部為 微粒狀，且這些微粒均勻地分散在水介質中而得到。專利文獻4中公開了通過與汗或淚液等含有鹽的生理液接觸使粘度增加的含有 多糖類的組合物，並記載了具有使用前是低粘度因此容易在廣範圍塗抹或給予、使用中由 於粘度增加而不易流失的特性的可適合用作藥物、化妝品等的基質的組合物。除此之外還 記載了 作為眼科應用，發現含有多糖類的組合物具有可以提高藥物向眼內組織的移行性、 即提高眼內移行性的效果，可用作滴眼劑的基質。另外專利文獻5中公開了含有多糖類的 組合物具有使眼球表面的淚液層顯著穩定的效果，還顯示了該組合物作為用於治療或預防 乾眼症的滴眼劑是有用的。並且專利文獻6中公開了含有多糖類的組合物通過與淚液層的 粘蛋白接觸顯示特異性增稠作用，還顯示了由於該組合物在前眼部的藥物滯留性優異，同 時可以消除眼部的乾燥感，因此作為眼球表面滯留促進劑、乾眼症治療劑或人工淚液是有 用的。但是，上述含有多糖類的組合物的製備伴隨著下述危險性(1)浮遊在空氣中或 附著在試劑中的細菌或微生物混入組合物、或者(2)保存時組合物暴露於空氣中時或與皮 膚等接觸時，細菌混入組合物。為了消除所述危險性、製成活體安全性高的含有多糖類的組 合物，必須進行一些滅菌操作，殺死混入含有多糖類的組合物中的細菌或微生物，上述滅菌 操作例如有過濾滅菌或加熱滅菌。但是過濾滅菌是使用開有無數個規定大小的孔的濾器， 從組合物中分離細菌或微生物的方法，無法除去比濾器的孔徑小的微小的微生物。另外，含 多糖類的微粒狀物的大小為濾器孔徑以上時，其與細菌或微生物一起被分離，因此不適合 作為上述含有多糖類的組合物的滅菌方法。另一方面，加熱滅菌例如有火焰滅菌法、乾熱滅菌法或高壓蒸汽滅菌法等方法。這 些滅菌方法是通過在高溫下加熱組合物來殺死混入組合物中的細菌或微生物的方法。作為 含有含多糖類的微粒狀物的組合物的滅菌方法優選高壓蒸汽滅菌法，但含有含多糖類的微 粒狀物的組合物為水分散體時，如果在多糖類的凝膠轉變溫度以上、更具體地說以90度以 上的溫度進行加熱，則含多糖類的微粒狀物溶解，因此必須一邊再次施加剪切力一邊冷卻 至凝膠轉變溫度以下，結果加熱前後的含有多糖類的組合物的物性不同，有難以應用於藥 物、醫療材料、食品或化妝品等中的問題。因此，人們希望開發出即使進行多糖類的凝膠轉
3變溫度以上的加熱、仍保持含多糖類的微粒狀物形態的含有多糖類的組合物。並且，在藥物或化妝品等領域中，人們希望開發出具有高保溼性、同時活體安全性 優異的產品，作為用於抑制皮膚乾燥、保持皮膚水分的保溼劑的有效成分，主要是使用多元 醇、天然高分子或多糖類。特別是從確保高保溼性和活體安全性的角度考慮，以多糖類作為 有效成分的保溼劑的開發日益盛行，例如專利文獻7中公開了含有分子量200萬以上的透 明質酸、使用感提高的保溼劑。而且專利文獻8中公開了以多糖類作為有效成分、具有穩定 的保溼性的保溼劑。但是，為了確保足夠的保溼性和活體安全性而優選在保溼劑中以高濃 度配合多糖類時，多糖類的高濃度配合伴隨著粘附感的發生，有使用感降低的問題，因此， 上述保溼劑中含有的多糖類的量相對於保溼劑全體停留在0. 1 0. 3% (重量)左右。因 此，人們希望開發出即使以高濃度配合多糖類，也不發生粘附感、且保溼性、使用感和活體 安全性優異的保溼劑。作為青光眼或白內障等眼疾病的治療方法，通常是將藥物直接滴眼的方法，即滴 眼給予。該滴眼給予的眼疾病的治療效果當然依賴於藥物本身的效能，為了充分發揮藥物 的效能，使滴眼給予的藥物的效果長時間持續，即提高藥物滯留性成為很重要的課題。近年來由於使用計算機的長時間作業或隱形眼鏡的使用變得日常化，乾眼症狀的 多發成為受關注的問題。覆蓋眼球表面的淚液層極薄，在保持潤滑時，如果淚液層不穩定， 則其表面無法潤滑，結果在眨眼之前的短時間內產生幹斑(dry spot)這樣的乾燥部分，角 膜的一部分暴露。由於該原因發生眼部的異常乾燥或淚膜的缺損(幹斑)，結果，角膜或結 膜等外眼部引發嚴重的障礙的可能性高。為了預防或治療上述乾眼症狀，要求使眼球表面 的淚液層長時間穩定，使眼球表面的淚液層保持潤滑。為了使藥物效能有效地持續人們進行了各種的研究，例如，專利文獻9中公開了 通過使用羧基乙烯基聚合物(CVP)作為基質使滴眼劑本身的粘度提高、提高眼球表面的藥 物滯留性和藥物的緩釋性、使藥物在眼內移行性提高的技術。該技術是利用了 CVP的特性， 即，即使很少的添加量也可使藥物的粘度顯著提高的性質。但是，上述技術適用於劑型為眼膏的情況，並不適合在必須以液滴的狀態滴眼的 滴眼劑中應用，因此人們期望開發出可以以液滴的形式滴眼、且可實現優異的藥物的眼內 移行性的滴眼劑。專利文獻10中公開了含有聚-Y-穀氨酸(PGA)作為有效成分的眼科用組合物， 並記載了可得到對於乾眼症的預防或治療有效的滴眼劑用組合物或作為淚液取代物的、效 果可長時間持續的人工淚液用組合物。這裡，為了提高眼科用組合物的粘度以及改善包含 水分子的性質，作為上述眼科用組合物基質使用的PGA的分子量儘管被推薦為優選5萬以 上，當使用上述高分子量體作為基質時，滴眼劑用組合物或人工淚液用組合物與作為產品 的使用的容易性或藥效相關的物性(例如，粘度或對溶劑的溶解性)難以控制在一定的範 圍內。例如，上述的眼科用組合物要求低粘度，但是如果使用高分子量體作為基質，則在制 備低粘度的組合物時容易發生粘度的不均勻，製備困難。另一方面，已知專利文獻1 6中記載的含有含多糖類的微粒狀物的組合物藥物 的眼內移行性優異，並且具有使眼球表面的淚液層顯著穩定的作用，可用作滴眼劑或者預 防或治療乾眼症的保存液這樣的眼科用組合物的基質。還已知用作眼科用組合物的基質 時，與使用的容易性或藥效相關的物性的偏差小，可以製備品質高的產品。
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但是，通常為了使這些眼科用組合物以產品的形式上市，為了確保活體安全性，必 須進行以高壓蒸汽滅菌為代表的滅菌操作，完全除去眼科用組合物中所含的細菌或微生物 等。但是，如果對以含有多糖類的組合物作為基質的眼科用組合物進行高壓蒸汽滅菌，則含 多糖類的微粒狀物溶解。另外，以含有多糖類的組合物為基質的眼科用組合物的粘度與進 行滅菌操作之前相比至少增加數十mpa-S以上，因此有無法應用於滴眼劑或隱形眼鏡用保 存液等的實際產品的問題。因此，人們希望開發可加熱滅菌、並且進行加熱滅菌後仍保持滅 菌前的物性、以含有多糖類的組合物作為基質的眼科用組合物。
日本特開平2-191540號公報 日本特開2004-244329號公報 日本特開2005-162955號公報 日本特開2003-128588號公報 日本特開2005-163023號公報 日本特開2006-89460號公報 日本特開昭63-156707號公報 日本特開平8-301904號公報 日本特公昭60-56684號公報 日本特開2006-327949號公報專利文獻1
專利文獻2
專利文獻3
專利文獻4
專利文獻5
專利文獻6
專利文獻7
專利文獻8
專利文獻9
專利文獻10

發明內容
發明所要解決的課題因此，本發明針對上述實際狀況，為了適用於藥物、醫療材料、食品、化妝品等中， 其目的在於提供含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體及其製備方法，該含有多糖類微粒狀凝 膠的水分散體是即使進行加熱，含多糖類的微粒狀物仍保持顆粒狀的形態，即，即使進行加 熱，多糖類微粒狀凝膠也不溶解，保持多糖類微粒狀凝膠的形態，並且多糖類微粒狀凝膠均 勻地分散在水介質中的組合物。解決課題的方法本發明人等為解決上述課題進行了深入的研究，結果發現了在水介質中加熱後仍 保持其形態的多糖類微粒狀凝膠，從而完成了本發明。即，本發明如下述的(1) (10)。(1)含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其特徵在於，含有基本上含多糖類的微粒 狀凝膠，該微粒狀凝膠在水介質中、在95°C下加熱30分鐘後仍保持其形態；S卩，本發明提供 含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其中，該微粒狀凝膠在95°C的水介質中加熱30分鐘後 仍保持形態。(2)上述(1)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其特徵在於，上述微粒狀 凝膠是通過對水介質中的多糖類照射電離輻射而得到的；即，本發明提供上述(1)所述的 含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其中，上述微粒狀凝膠是在水介質中被照射電離輻射 而得到的。(3)上述(2)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其特徵在於，上述水介質 中的多糖類為微粒狀；即，本發明提供上述(1)或上述(2)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其中，上述微粒狀凝膠的粒徑為500μπι以下。(4)上述(2)或上述(3)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其特徵在於， 電離輻射是Y射線或電子射線；即，本發明提供上述(2)或上述(3)所述的含有多糖類微 粒狀凝膠的水分散體，其中，上述電離輻射是Y射線或電子射線。(5)含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體的製備方法，其特徵在於，含有多糖類微粒 狀凝膠的水分散體的製備方法中包含下述步驟，含有多糖類和水介質，加熱到該多糖類 的凝膠轉變溫度以上，使多糖類溶解於水介質的步驟；將溶解於該水介質的多糖類一邊施 加外力一邊冷卻至凝膠轉變溫度以下，獲得微粒狀多糖類的步驟；對含有該微粒狀多糖類 的水分散體照射電離輻射的步驟；即，本發明提供上述(1) (4)中任一項所述的含有多糖 類微粒狀凝膠的水分散體的製備方法，該製備方法具備下述步驟在水介質中將多糖類加 熱至凝膠轉變溫度以上，使上述多糖類溶解於上述水介質中的溶解步驟；一邊施加外力一 邊將溶解於上述水介質的上述多糖類冷卻至凝膠轉變溫度以下，將上述多糖類製成微粒狀 凝膠的冷卻步驟；對上述水介質中的上述微粒狀凝膠照射電離輻射，獲得含有多糖類微粒 狀凝膠的水分散體的照射步驟。(6)上述(5)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體的製備方法，其特徵在於， 電離輻射是Y射線或電子射線；即，本發明提供上述(5)所述的製備方法，其中，上述電離 輻射是Y射線或電子射線。(7)含有多糖類微粒狀凝膠的保溼劑，其特徵在於，該保溼劑使用了上述(1)所述 的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，含有0.01 5% (重量)基本上含多糖類的微粒 狀凝膠，該微粒狀凝膠的平均粒徑為1 μ m 200 μ m ； S卩，本發明提供含有多糖類微粒狀凝 膠的保溼劑，該保溼劑包含上述(1) (5)中任一項所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分 散體，上述微粒狀凝膠的含量為0. 01 5% (重量)，上述微粒狀凝膠的平均粒徑為1 200 μ Hlo(8)上述(7)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的保溼劑，該保溼劑添加了選自甘油、 對羥基苯甲酸烷基酯(其中，烷基為碳原子數1或2的烷基)的至少一種添加劑；即，本發 明提供上述(7)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的保溼劑，該保溼劑添加了甘油和/或具有 碳原子數1或2的烷基的對羥基苯甲酸烷基酯。(9)含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物，其特徵在於，該眼科用組合物使用了 上述(1)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，含有0. 0001 (重量)基本上含 多糖類的微粒狀凝膠，該微粒狀凝膠的平均粒徑為0. 1 μ m 100 μ m ；即，本發明提供含有 多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物，該組合物含有上述(1) (5)中任一項所述的含有多 糖類微粒狀凝膠的水分散體，上述微粒狀凝膠的含量為0. 0001 1 % (重量)，上述微粒狀 凝膠的平均粒徑為0. 1 100 μ m。(10)滴眼劑，該滴眼劑含有上述(9)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合 物；即，本發明提供滴眼劑，該滴眼劑含有上述(9)所述的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用 組合物。發明效果本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體即使在多糖類的凝膠轉變溫度以上 進行加熱滅菌，多糖類微粒狀凝膠也不溶解，加熱後仍保持多糖類微粒狀凝膠的形態，因此
6可以提供具有以往所沒有的功能、且活體安全性高的藥物、醫療材料、食品、化妝品等。更具 體地說，可以提供活體安全性高、難以被海水衝洗掉的防曬霜、不會隨汗液流走的化妝品或 藥用軟膏、可以抑制淚液導致的藥效成分流失的滴眼劑、使眼球表面的淚液層穩定的人造 淚液、在鼻腔和口腔內長時間滯留並且藥效持續性良好的鼻腔和口腔用製劑等。利用通過 與存在於氣管或生殖腺等黏膜表面的粘蛋白接觸而增稠的性質，還可應用於長時間滯留於 患部、有效地緩釋藥物的給藥體系。


圖1是實施例1所得的水分散體B在加熱前的光學顯微鏡照片。圖2是實施例1所得的水分散體B在加熱後的光學顯微鏡照片。圖3是實施例2所得的水分散體C在加熱前的光學顯微鏡照片。圖4是實施例2所得的水分散體C在加熱後的光學顯微鏡照片。圖5是實施例3所得的水分散體D在加熱前的光學顯微鏡照片。圖6是實施例3所得的水分散體D在加熱後的光學顯微鏡照片。圖7是實施例4所得的水分散體B在加熱前的光學顯微鏡照片。圖8是實施例4所得的水分散體B在加熱後的光學顯微鏡照片。圖9是比較例1所得的水分散體A在加熱前的光學顯微鏡照片。圖10是比較例1所得的水分散體A在加熱後的光學顯微鏡照片。
具體實施例方式本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體含有含多糖類的微粒狀凝膠，該微粒 狀凝膠在95°C的水介質中加熱30分鐘後仍保持其形態。「含多糖類的微粒狀凝膠」是指構成成分的約90 100%為多糖類的微粒狀凝膠。 通常在90°C以上的水介質中加熱時，含多糖類的微粒狀凝膠溶解，但本發明的多糖類微粒 狀凝膠即使在95°C的水介質中加熱後也不溶解，具有保持微粒狀形態的性質。「水介質」是指以水作為主要成分的液狀物質，對水以外的成分沒有特別限定，優 選水的含量超過70 80 % (重量)(％ wt)，更優選超過90 % (重量)。上述水介質可以含有溶解於水、形成穩定的組合物的水溶性化合物。上述水溶性化合物例如有甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油等醇類；或表面活性 劑、乳化劑、分散劑、等滲劑等水溶性低分子化合物；或聚乙二醇或聚乙烯基醇等水溶性高 分子化合物，它們可以單獨含有，也可以將兩種以上組合含有。上述等滲劑是指在等滲溶液中所含的溶質。這裡，等滲溶液是指在具有滲透壓不 同的兩種以上溶液時、為了使其滲透壓相同而在一種溶液中加入適量的等滲劑所得的溶 液。本發明的組合物，即含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體單獨或者與多種組合物混合使 用時，可以使用等滲劑。上述等滲劑例如有山梨醇、甘露醇、氯化鈉、磷酸鈉、硼酸或甘油。雖然本發明的多糖類微粒狀凝膠的特徵是在95°C的水介質中加熱30分鐘後仍保 持形態，不過，使用高壓蒸汽滅菌法為了完全地殺死含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體中 的微生物而在121°C的水介質中加熱20分鐘後也不溶解，因此也可使用高壓蒸汽滅菌法。
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為了獲得本發明的、其特徵在於加熱後仍保持其形態的多糖類微粒狀凝膠，優選 對水介質中的多糖類微粒狀凝膠照射電離輻射。如果對多糖類微粒狀凝膠直接照射電離輻 射，則促進分解反應，無法獲得加熱後也不溶解的多糖類微粒狀凝膠，因此，優選電離輻射 是對水介質中的多糖類微粒狀凝膠進行照射，從電離輻射的照射使反應效率提高的角度考 慮，優選水介質中的多糖類凝膠具有微粒狀的形態。通常，放射線大致分為電離輻射和非電離輻射，「電離輻射」是指放射線透過物質 中時，具有由位於其通道的、形成物質的原子逃逸出電子的作用的放射線。電離輻射例如有 Y射線、電子射線、X射線、β射線或α射線。而非電離輻射例如有紫外線或可見光線。非 電離輻射中，電子從上述原子中逃逸的作用非常弱，因此從照射所帶來的反應效率的角度 考慮，優選照射電離輻射，更優選照射Y射線或電子射線，從經濟性角度考慮，進一步優選 電子射線。本發明的多糖類微粒狀凝膠的形態在加熱後仍保持這一特徵性的表現機理尚未 完全清楚，推定如果對水介質中的多糖類微粒狀凝膠照射電離輻射，則水分子本身產生羥 基自由基，該羥基自由基誘導構成多糖類微粒狀凝膠的分子鏈的交聯反應的引發。此外，當 構成多糖類微粒狀凝膠的分子鏈的一部分具有比較自由的分子運動性時，推定通過電離輻 射產生的羥基自由基所誘導的交聯點可接近於與其它的分子鏈發生反應的距離。對構成本發明的多糖類微粒狀凝膠的多糖類沒有特別限定，可以是「糖化學的基 礎」(阿武喜美子、瀨野信子著，講談社，1984)中記載的任意的普通的多糖類。也可以將 多種多糖類結合使用，優選由植物得到的多糖類。由植物得到的多糖類例如有瓊脂、瓊脂 糖、瓊脂膠、澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、異地衣多糖、昆布多糖、地衣多糖、葡聚糖、菊糖、左 聚糖、果聚糖、半乳聚糖、甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯聚糖、戊聚糖、海藻酸、果膠酸、巖藻依聚 糖、ascophyllan( r ^ay ^ >)、角叉菜膠、果膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、塔拉膠或阿拉伯 膠等，優選由海草得到的多糖類，例如瓊脂、瓊脂糖、瓊脂膠、昆布多糖、果聚糖、半乳聚糖、 戊聚糖、海藻酸、甲殼質、紫菜聚糖、巖藻依聚糖、ascophyllan、角叉菜膠等，更優選瓊脂、瓊 脂糖、瓊脂膠，進一步優選瓊脂。瓊脂已經在食品等中廣泛應用，在日本藥局方中也有記載，因此可以說活體安全 性非常高。已知瓊脂具有抑制水分蒸發的保溼作用，因此可用作藥物、醫療材料、食品、化妝 品等的提高保溼性的成分。瓊脂是包含在石花菜或髮菜等各種紅藻的細胞壁基質中的多糖，用熱水從紅藻中 提取獲得。瓊脂並不是性質均一的物質，大致分為不含有硫酸基的瓊脂糖和含有硫酸基等 的瓊脂膠。瓊脂糖的比例根據紅藻的種類而不同，例如瓊脂糖在石花萊瓊脂中佔約70%。本發明的實施中使用的瓊脂可以是通過任何製備方法獲得的瓊脂，但從穩定供給 的角度考慮，優選工業製法得到的瓊脂，進一步優選其重均分子量為5千 120萬，更優選 3萬 80萬，進一步優選5萬 50萬。本發明的多糖類微粒狀凝膠的形狀例如有球狀、橢球狀或不定形，從降低異物感 或不適應感的角度考慮，優選球狀。粒徑為數百μ m的大的多糖類微粒狀凝膠對於組合物、即含有多糖類微粒狀凝膠 的水分散體的保存穩定性有不良影響，並且用作滴眼劑或鼻腔或口腔用製劑時，眼球和鼻 腔內的不適應感或刺激等功能方面出現問題。因此，多糖類微粒狀凝膠的粒徑優選500 μ m
8以下，更優選100 μ m，進一步優選30 μ m以下。本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體還可作為藥物或醫療材料的基質應 用。作為上述基質中所含的藥效成分、即藥物例如有實際上在臨床中應用的、或者是有望臨 床應用的等，範圍很廣。上述藥物例如有格魯米特、水合氯醛、硝西泮、異戊巴比妥、苯巴比妥等的催眠鎮 靜藥；阿司匹林、對乙醯氨基酚、布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、雙氯芬酸鈉、鹽酸噻 拉米特、吡羅昔康、氟芬那酸、甲芬那酸、噴他佐辛等的解熱鎮痛消炎藥；氨基苯甲酸甲酯、 利多卡因等的局部麻醉藥；硝酸萘甲唑啉、硝酸四氫唑啉、鹽酸羥甲唑酮(oxymethazone hydrochloride)、鹽酸曲嗎唑啉等的局部血管收縮藥；馬來酸氯苯那敏、色甘酸鈉、奧沙米 特、鹽酸氮卓斯汀、富馬酸酮替芬、曲咕諾(Traxanox)鈉、氨來咕諾等的抗變態反應藥；苄 索氯銨等的殺菌藥；鹽酸多巴胺、泛癸利酮等的強心藥；鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾、苯妥英、 丙吡胺等的心律不齊用藥；硝酸異山梨醇、硝苯地平、鹽酸地爾硫卓、雙嘧達莫等的冠狀動 脈擴張藥；多潘立酮等的消化系統用藥；曲安奈德、地塞米松、倍他米松磷酸鈉、醋酸潑尼 松龍、醋酸氟輕鬆、丙酸倍氯米松、氟尼縮松等的腎上腺皮質激素藥；氨甲環酸等的抗血纖 維蛋白溶酶藥；克黴唑、硝酸咪康唑、酮康唑等的抗真菌藥；替加氟、氟尿嘧啶、巰嘌呤等的 抗惡性腫瘤藥；阿莫西林、氨苄西林、頭孢氨苄、頭孢噻吩鈉、頭孢唑肟鈉、紅黴素、鹽酸土黴 素等的抗生素；胰島素、鮭魚降鈣素、雞降鈣素、依降鈣素等的降鈣素類；尿激酶、TPA、幹擾 素等的生理活性肽；流感疫苗、豬博德特氏菌感染症預防疫苗、B型肝炎疫苗等的疫苗類； 聯苯苄唑、西卡寧、雙喹醋銨、克黴唑和水楊酸等的寄生性皮膚疾病用藥；磺胺甲噁唑鈉、紅 黴素和硫酸慶大黴素等的化膿性疾病用藥；苯海拉明等的止癢藥；碘、聚維酮碘、苯扎氯銨 和葡萄糖酸氯己定等的皮膚外用殺菌消毒藥；鹽酸苯海拉明和馬來酸氯苯那敏等的抗組胺 藥；克黴唑、硝酸萘甲唑(硝酸^ 7 r 7" -J >)、富馬酸酮替芬和硝酸咪康唑等的生殖系統 用藥；鹽酸四氫唑啉等的耳鼻科用藥；氨茶鹼等的支氣管擴張藥；氟尿嘧啶(7 >力π ，
> )等的代謝拮抗藥；地西泮等的催眠鎮靜藥；諾氟沙星和萘啶酸等的合成抗菌藥。上述藥物的配合量根據藥物的種類而變動，通常可以以發揮所需藥效的足夠的量 配合。本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體用於藥物用途時，可根據需要適當配 合藥學可接受的緩衝劑、PH調節劑、增溶劑、穩定劑或保存劑等。上述緩衝劑例如有磷酸、檸檬酸、乙酸、ε -氨基己酸、硼酸、硼砂或氨基丁三醇 等，這些緩衝劑優選添加使組合物的PH保持3 10所必須的量。上述ρΗ調節劑例如有鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼酸、硼 砂、碳酸鈉或碳酸氫鈉。上述穩定劑例如有依地酸或依地酸鈉。上述保存劑例如有山梨酸、山梨酸鉀、苯扎氯銨、苄索氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯甲酸丙酯或氯丁醇，可以將它們組合添加。上述藥物或緩衝劑等的添加物難溶於水時所添加的增溶劑例如有聚山梨醇酯 80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇4000或環糊精，優選在0.001 15% (重量)的範圍內 添加。本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體的製備方法的特徵在於，具備以下步
9驟在水介質中將多糖類加熱至凝膠轉變溫度以上，使上述多糖類溶解於上述水介質中的 溶解步驟；一邊施加外力一邊將溶解於上述水介質的上述多糖類冷卻至凝膠轉變溫度以 下，將上述多糖類製成微粒狀凝膠的冷卻步驟；對上述水介質中的上述微粒狀凝膠照射電 離輻射，獲得含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體的照射步驟。「在水介質中將多糖類加熱至凝膠轉變溫度以上，使上述多糖類溶解於上述水介 質中的溶解步驟」可以按照公知例所述的方法實施，例如如專利文獻1 4所述的方法，可 以對含有具凝膠轉變溫度的多糖類和水介質的組合物施加外力，同時加熱至多糖類的凝膠 轉變溫度以上的溫度，使多糖類溶解於水介質中。「凝膠轉變溫度」是加熱溶解的多糖類冷卻形成凝膠時的溫度，是多糖類特有的物 性值。因此，通過加熱將多糖類溶解於水介質中時的凝膠轉變溫度以上的溫度、即加熱溫度 是根據所使用的多糖類的種類而定，優選為凝膠轉變溫度+20°C以上的溫度。若溶解於水介質中的多糖類的量過少，則無法充分發揮多糖類的凝膠化效果，若 含量過多則無法獲得低粘度的組合物，因此，溶解於水介質中的多糖類的量優選0. 0001 30% (重量)的範圍。上述溶解步驟中，可以對水介質施加外力。施加外力的手段例如有振蕩、剪切、攪 拌、壓縮或粉碎等，由於是對液體施加外力，因此優選攪拌。對液體施加外力的攪拌裝置例如有磁力攪拌器、機械攪拌器、混合器、搖動器或 旋轉器等的攪拌機器，考慮到攪拌時不產熱、並且可以均等地對液體施加較大的外力，因此 優選機械攪拌器，機械攪拌器的轉數優選IOOOrpm以下。「一邊施加外力一邊將溶解於上述水介質中的上述多糖類冷卻至凝膠轉變溫度以 下，將上述多糖類製成微粒狀凝膠的冷卻步驟」可按照公知例中所述的方法實施，例如如專 利文獻3所述的方法，一邊施加外力一邊將溶解於水介質中的多糖類以規定偏差範圍內的 冷卻速度冷卻至凝膠轉變溫度以下，由此，可獲得多糖類的一部分或全部為微粒狀、它們在 水介質中均勻地分散的含有多糖類的水分散體。對溶解於水介質中的多糖類進行冷卻時的 凝膠轉變溫度以下的溫度、即冷卻溫度如果為凝膠轉變溫度以下，則可能微觀上發生部分 凝膠化，如果溫度過高則由該溫度至室溫附近的溫度下降過程中，多糖類的一部分發生不 均勻的凝膠化，如果溫度過低則多糖類的分子運動受到限制，組合物的粘度升高，因此優選 室溫附近，更具體地說，優選15 30°C的範圍。對溶解有多糖類的水介質施加外力的裝置例如有磁力攪拌器、機械攪拌器、混合 器、搖動器或旋轉器等的攪拌機器，考慮到攪拌時不產熱、並且可以均等地對液體施加較大 的外力，因此優選機械攪拌器。伴隨著冷卻凝膠化進展，含有多糖類的水介質的粘度伴隨著 溫度的降低而增加，但是如果不施加外力則水介質全體凝膠化，即使在水介質全體凝膠化 後施加外力，也無法獲得多糖類微粒狀凝膠均勻分散的水分散體。優選溶解有多糖類的水 介質的溫度達到凝膠轉變溫度以下後仍持續攪拌，更優選在達到比凝膠轉變溫度低20°C以 上的溫度後仍持續攪拌，進一步優選在達到室溫(30°C以下)後仍持續攪拌。將溶解有多糖類的水介質進行冷卻的方法例如有空冷、水冷、冰冷、溶劑冷卻或 風冷，空冷或水冷是常規方法，可根據溶解的多糖類或要得到的組合物、即含有多糖類微粒 狀凝膠的水分散體的性狀適當選擇。通過「對水介質中的微粒狀凝膠照射電離輻射，獲得含有多糖類微粒狀凝膠的水
10分散體的照射步驟」，可以使多糖類微粒狀凝膠具有即使在高溫下加熱，多糖類微粒狀凝膠 也不溶解，加熱後仍保持多糖類顆粒狀的凝膠的形態的性質。使多糖類微粒狀凝膠具有上 述性狀的方法除照射電離輻射以外，還有加入交聯劑或反應性樹脂等的化學方法。例如日本特開平8-27277號公報中記載了將溶解有水溶性多糖類和反應性樹脂 的溶液進行噴霧乾燥，製成微粒、將所得微粒進行熱處理來進行化學交聯，製備水不溶性的 含有多糖類的微粒的方法。日本特開2005-82527號公報中記載了在水介質中加熱溶解多 糖類、然後邊施加外力邊進行冷卻的步驟中，通過加入交聯劑，使多糖類化學交聯的製備方 法。但是，上述化學方法需要添加引發劑或交聯劑等，從活體安全性的角度考慮可能產生不 優選的問題。因此，優選無需引發劑或交聯劑等的添加的電離輻射照射。作為對水介質中的多糖類微粒狀凝膠進行照射的電離輻射，如上所述，例如有Y 射線、電子射線、X射線、β射線或α射線。γ射線與電子射線相比，穿透力(透過力)大，因此是適合對由試樣液面至加入了 試樣的容器底部的長距離試樣的照射的放射源。另外，具有隻要可透射、射線，對容納試 樣的容器的種類沒有限定的優點。例如，也可以在大型的圓筒或不鏽鋼容器中加入大量的 試樣進行照射處理。Y射線照射是使用銫137的照射和使用鈷60的照射。銫137和鈷60 相比，照射效率差，因此優選使用鈷60的、射線照射。與Υ射線不同，電子射線不使用鈷60或銫137這樣的放射性同位素。另外，屏蔽 裝置也比較簡單，與、射線相比，具有照射處理能力大等的特徵，在安全方面或操作方面 是優選的放射源。控制Υ射線或電子射線照射的因素對於Y射線來說是射線量，對於電子射線來 說是射線量和照射電壓。射線量是指Ikg照射對象物質吸收1焦耳的能量。單位用Gy (戈 瑞)表示。照射電壓與對要照射的多糖類微粒狀凝膠水分散體的透入深度有關。提高電壓 則意味著透入深度加深。交聯反應所必須的射線量如果低於IkGy則交聯反應不充分，如果 超過300kGy則分解反應進展，因此優選1 300kGy左右的射線量，還優選2 50kGy的射 線量。電子射線根據照射電壓，其穿透力(電子射線的能量)發生變化，但是通常與Y 射線相比穿透力小。因此，優選根據所使用的電子射線的穿透力來調節試樣的液深。例如， IOMeV左右的高能量的電子射線可以均勻照射試樣的液深為數mm 3cm左右，而IMeV以下 的低能量電子射線只能均勻照射至試樣的液深為3mm左右。本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的保溼劑包含上述含有多糖類微粒狀凝膠的水 分散體，上述微粒狀凝膠的含量為0. 01 5% (重量)，上述微粒狀凝膠的平均粒徑為1 200 μ HIo本發明的多糖類微粒狀凝膠例如可用作具有軟膏、霜或化妝水的劑型的保溼劑的 構成成分。本發明的多糖類微粒狀凝膠可以加熱滅菌，並且即使以高濃度配合也可以抑制 粘附感的發生，因此使用感優異。並且，多糖類微粒狀凝膠本身具有高的保溼性，因此通過 以高濃度配合，可以極大地提高保溼劑全體的保溼性。多糖類微粒狀凝膠的含量如果相對 於保溼劑全體的配合量低於0.001% (重量)時，其效果無法充分發揮，如果超過10% (重 量)則所得保溼劑的使用感變差，因此優選0.001 10% (重量)，更優選0.01 5% (重 量)O
如果上述多糖類微粒狀凝膠的平均粒徑大於500 μ m,則對保溼劑的保存穩定性產 生不良影響，並且塗抹在皮膚上時的使用感變差，因此平均粒徑優選0. 1 500 μ m，更優選 1 300 μ m,進一步優選1 200 μ m。結合保溼劑的種類或目的，本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的保溼劑中例如可以 適當配合防腐劑或其它保溼成分。上述防腐劑例如有山梨酸、苯扎氯銨或對羥基苯甲酸烷基酯。上述其它保溼劑例如有氯丁醇、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鈉、甘油、丙二醇、木糖醇、 脯氨酸、絲氨酸或甘氨酸，從安全性、穩定性和經濟性的角度考慮，優選甘油、丙二醇、對羥 基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯。另外，更優選甘油或對羥基苯甲酸甲酯，由於所述甘 油或對羥基苯甲酸甲酯與多糖類的親和性良好，且通過與甲醇或乙醇等醇共存使分散性優 異，可充分發揮作為添加劑的效果。並且，本發明的使用了含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體的含有多糖類微粒狀 凝膠的眼科用組合物的特徵在於，該組合物包含上述含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體， 上述微粒狀凝膠的含量為0. 0001 1 % (重量)，上述微粒狀凝膠的平均粒徑為0. 1 100 μ m0本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物具體可以用作滴眼劑的構成成 分。並且在隱形眼鏡用保存液中使用本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物時， 在保存液附著在隱形眼鏡上的狀態下戴在眼上，可以使眼球表面的淚液層長時間穩定，可 以使淚液層保持潤滑，因此可以防止乾眼症狀。本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物中可以配合與對象疾病相適應 的藥物，對象疾病例如有乾眼綜合症、青光眼、白內障、炎症或花粉症。推測本發明的多糖 類微粒狀凝膠使藥物滯留在其內部或表面附近，在眼內發揮高效且持續的緩釋效果。上述藥物例如有喹諾酮系抗菌藥、頭孢菌素類、磺胺醋醯鈉、磺胺甲噁唑等的抗 菌藥；氫化可的松、地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、雙氯芬酸、吲哚美辛、氟米龍、普拉洛芬、 甘草酸二鉀、ε _氨基己酸等的抗炎劑；馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明等的抗組胺藥；前 列腺素衍生物、碳酸脫氫酶抑制劑等的抗青光眼藥；色甘酸鈉等的抗變態反應藥；甲氨蝶 呤、環磷醯胺、環孢素、6_巰嘌呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、替加氟等的免疫抑制藥以及代謝拮 抗藥；硫酸新黴素/地塞米松磷酸鈉的組合等的抗生素/抗炎劑混合物，可以將它們混合使 用。上述藥物的添加量優選為0. 001 10% (重量)。含有本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物的滴眼劑中除上述藥物之 外，還可以適當配合等滲劑、緩衝劑、PH調節劑、增溶劑、穩定劑或保存劑等。上述等滲劑例如有甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨醇或甘露醇。上述緩衝劑例如有磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、乙酸、ε _氨基己酸或氨基丁三醇。上述ρΗ調節劑例如有鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼酸、硼 砂、碳酸鈉或碳酸氫鈉。在上述藥物或等滲劑等的添加物難溶於水時所添加的增溶劑例如有聚山梨醇酯 80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60或聚乙二醇4000。上述穩定劑例如有依地酸或依地酸鈉。
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上述保存劑例如有山梨酸、山梨酸鉀、苯扎氯銨、苄索氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯甲酸丙酯或氯丁醇，可以將它們組合使用。本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物中的多糖類微粒狀凝膠的含量 低於0.0001% (重量)時，無法充分發揮所希望的效果，超過(重量)時，組合物在眼球 表面的散布或滲透變差，在用於眼科用途時使用感變差，因此優選0. 0001 1 % (重量)， 更優選0.005 0.5% (重量)，進一步優選0.01 0. (重量)。如果本發明的眼科用組合物中所含的多糖類微粒狀凝膠的平均粒徑為ΙΟΟμπι以 上則滴眼時產生異物感，並且對於含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物的保存穩定性有 不良影響，因此平均粒徑優選0. 1 100 μ m,更優選1 30 μ m，進一步優選1 10 μ m。如果本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物的粘度超過30mPa · s則使 用感變差，因此優選0. 1 30mPa · s，更優選0. 5 20mPa · s，特別優選1 IOmPa · S。如果本發明的眼科用組合物中所含的多糖類的分子量超過100萬則難以將含有 多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物保持低粘度，如果為1萬以下則無法充分發揮所希望的 效果，因此優選1 100萬，更優選2 30萬，進一步優選3 10萬。本發明提供含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體及其製備方法，該含有多糖類微粒 狀凝膠的水分散體是即使進行加熱，含多糖類的微粒狀物也保持顆粒狀的形態，即，即使進 行加熱，多糖類微粒狀凝膠也不溶解，保持多糖類微粒狀凝膠的形態，並且多糖類微粒狀凝 膠均勻地分散在水介質中的組合物；進一步提供保溼性、應用容易性和活體安全性優異的、 包含含有上述多糖類微粒狀凝膠的水分散體的保溼劑；以及提供可加熱滅菌、滅菌後仍保 持多糖類微粒狀凝膠的形態、且滅菌前的物性得以保持的、包含含有多糖類微粒狀凝膠的 水分散體的眼科用組合物。實施例以下通過實驗例對含有多糖類微粒凝膠的水分散體等進行具體說明。實施例1(含有瓊脂微粒凝膠的水分散體的製備)在密閉容器中稱量0.5% (重量)的瓊脂(AX-30，伊那食品工業製備)，加入 99.5% (重量)的蒸餾水(注射用蒸餾水，大琢製藥製備)，使瓊脂分散。然後將該密閉容 器浸泡在設定為100°C的油浴中，使用機械攪拌器(BL-600，HEIDON製造)、以轉速700rpm 攪拌30分鐘，溶解瓊脂。然後將密閉容器從油浴中提起，使用機械攪拌器、以轉速700rpm 邊攪拌邊在室溫下放置冷卻210分鐘，製備含有瓊脂微粒凝膠的水分散體(以下，稱為水分 散體A)。(對含有瓊脂微粒凝膠的水分散體進行放射線照射)採集IOml含有微粒狀瓊脂的水分散體A，加入到密閉容器中，用25kGy的射線量照 射Y射線，得到水分散體B。(耐熱性評價試驗)採集5ml均勻分散有瓊脂微粒凝膠的水分散體B到塑料管中，通過光學顯微鏡 (0PTIPH0T0-2, Nikon製造)進行觀察並拍攝照片。接著將塑料管放入設定為95°C的鋁塊 式恆溫槽(aluminium blockthermostatic oven) (TAH-1G，TAITEC 製造)中，加熱 30 分鐘， 通過光學顯微鏡觀察加熱後的水分散體B並拍攝照片。
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實施例2採集IOml含有微粒狀瓊脂的水分散體A，放入密閉容器中，使液深為5mm，以照射 電壓為5MeV、25kGy的射線量照射電子射線，得到水分散體C。然後進行與實施例1同樣的 耐熱性評價試驗。實施例3採集IOml含有瓊脂微粒狀凝膠的分散體A，加入到密閉容器中，使液深為5mm，以 照射電壓為5MeV、100kGy的射線量照射電子射線，得到水分散體D。然後進行與實施例1同 樣的耐熱性評價試驗。實施例4進行下述高壓蒸汽滅菌試驗，除此之外進行與實施例1同樣的操作。(高壓蒸汽滅菌試驗)將均勻分散了瓊脂微粒凝膠的水分散體B採集到玻璃制的三角燒瓶中，加熱前用 光學顯微鏡(0PTIP0T0-2，Nikon製造)觀察，拍攝照片。接著將覆蓋了鋁箔的三角燒瓶放 入到設定為121°C的高壓蒸汽滅菌裝置(LSX-500，TOMY SEIKO製造)中，加熱20分鐘，通 過光學顯微鏡(0PTIP0T0-2，Nikon製造)觀察加熱後的水分散體B，拍攝照片。比較例1(含有瓊脂微粒凝膠的水分散體的製備)按照與實施例1同樣的方法製備水分散體A。(耐熱性評價試驗)採集5ml均勻分散有瓊脂微粒凝膠的水分散體A到塑料管中，通過光學顯微鏡 (0PTIPH0T0-2, Nikon製造)進行觀察並拍攝照片。接著將塑料管放入設定為95°C的鋁塊 式恆溫槽(TAH-1G，TAITEC製造)中，加熱30分鐘，通過光學顯微鏡(0PTIP0T0-2，Nikon制 造)觀察加熱後的水分散體A並拍攝照片。實施例1 4和比較例1的加熱前後的水分散體A D的圖像如圖1 10所示。 各圖像是用圖像分析軟體進行處理，只表示瓊脂微粒狀凝膠，圖像中的白點是瓊脂微粒狀 凝膠。將實施例1 4的圖像與比較例1的圖像進行比較，可知在實施例1 4的圖像中， 加熱後的瓊脂微粒狀凝膠不溶解，保持了加熱前的形態。實施例5(照射Y射線的含有瓊脂微粒凝膠的保溼劑的製備)將水分散體B冷凍乾燥，得到瓊脂粉末B。接著將1.0% (重量)的瓊脂粉末B、 10.0% (重量)的甘油和82. 9% (重量)的蒸餾水混合，在70°C下加熱溶解，得到瓊脂溶液 B。向保溫在70°C的瓊脂溶液B中添加將0.1% (重量)的對羥基苯甲酸甲酯溶解於7.0% (重量)的乙醇中所得的溶液，放置冷卻至室溫，得到保溼劑B。比較例2(未照射Y射線的含有瓊脂微粒凝膠的保溼劑的製備)將水分散體A冷凍乾燥，得到瓊脂粉末Α。接著將1.0% (重量)的瓊脂粉末Α、 10.0% (重量)的甘油和82. 9% (重量)的蒸餾水混合，在70°C下加熱溶解，得到瓊脂溶液 A。向保溫在70°C的瓊脂溶液A中添加將0.1% (重量)的對羥基苯甲酸甲酯溶解於7.0% (重量)的乙醇中所得的溶液，放置冷卻至室溫，得到保溼劑A。
比較例3(不含有瓊脂微粒凝膠的保溼劑的製備)將11.0% (重量)甘油和82. 9% (重量)的蒸餾水混合，得到溶液C。向溶液C 中添加將0.1% (重量)的對羥基苯甲酸甲酯溶解於7.0% (重量)的乙醇中所得的溶液， 得到保溼劑C。「評價(1)皮膚的潤滑度(Smoothness)」由10名專門評價人員(panelist)實施實際使用試驗，將保溼劑A C分別塗抹 在手背上，評價使用中和使用後的皮膚的潤滑度。即，調查10名專門評價人員中塗抹中和 塗抹後的皮膚認定為潤滑的人數，以4階段評價皮膚的潤滑度。評價基準如下。A :8名以上專門評價人員認為使用中和使用後皮膚潤滑。B :6名以上低於8名專門評價人員認為使用中和使用後皮膚潤滑。C :3名以上低於6名專門評價人員認為使用中和使用後皮膚潤滑。D 低於3名專門評價人員認為使用中和使用後皮膚潤滑。「評價⑵皮膚是否有粘附感」由10名專門評價人員實施實際使用試驗，將保溼劑A C分別塗抹在手背上，評 價使用中和使用後皮膚是否有粘附感。即，調查10名專門評價人員中塗抹中和塗抹後認定 皮膚沒有粘附感的人數，以4階段評價皮膚是否有粘附感。評價基準如下。A :8名以上專門評價人員認為使用中和使用後皮膚沒有粘附感。B :6名以上低於8名專門評價人員認為使用中和使用後皮膚沒有粘附感。C :3名以上低於6名專門評價人員認為使用中和使用後皮膚沒有粘附感。D 低於3名專門評價人員認為使用中和使用後皮膚沒有粘附感。「評價(3)保溼效果的測定」將作為受試者的5名健康女性的手腕內側部分分別用乙醇擦拭清理，然後分別將 0. 5g保溼劑B塗抹在半徑3cm的區域，用表面電阻測定儀(SLT-YKH4101，SILTEC製造)，在 溫度25°C、相對溼度40%的室內測定塗抹60分鐘後保溼劑塗抹部的電導。此時，確認了各 受試者在塗抹保溼劑B之前的手腕內側部分的皮膚的電導顯示完全相同的值。測定值是5 名受試者的平均值，根據所得電導測定結果，分4階段進行評價。評價基準如下所示。A 顯著具有保溼效果(1800 μ s以上)B 具有保溼效果(1400 μ s以上低於1800 μ s)C 未太見保溼效果(1000 μ s以上低於1400 μ s)D 未見保溼效果(低於1000 μ s)對於保溼劑A和C，進行了上述同樣的保溼效果評價。「評價(1)皮膚的潤滑度」、「評價(2)皮膚是否有粘附感」、「評價(3)保溼效果 的測定」的結果如表1所示。由表1的結果確認到本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的保溼 劑B在塗抹在皮膚上時的皮膚的潤滑度和保溼效果具有較比較例3的保溼劑C優異的性 質。通過與比較例2進行比較，顯示了本發明的含有多糖類微粒狀凝膠的保溼劑B不發生 粘附感、應用性優異、且顯示高保溼效果。[表1]
1權利要求
含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，該水分散體含有含多糖類的微粒狀凝膠，該微粒狀凝膠在95℃的水介質中加熱30分鐘後仍保持形態。
2.權利要求1所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其中，上述微粒狀凝膠是在 水介質中被照射電離輻射而得到的凝膠。
3.權利要求1或2所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其中，上述微粒狀凝膠的 粒徑為500 μ m以下。
4.權利要求2或3所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其中，上述電離輻射是 Y射線或電子射線。
5.權利要求1 4中任一項所述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體的製備方法，該 製備方法具備下述步驟在水介質中將多糖類加熱至凝膠轉變溫度以上，使上述多糖類溶解於上述水介質中的 溶解步驟；一邊施加外力一邊將溶解於上述水介質中的上述多糖類冷卻至凝膠轉變溫度以下，將 上述多糖類製成微粒狀凝膠的冷卻步驟；對上述水介質中的上述微粒狀凝膠照射電離輻射，獲得含有多糖類微粒狀凝膠的水分 散體的照射步驟。
6.權利要求5所述的製備方法，其中，上述電離輻射是γ射線或電子射線。
7.含有多糖類微粒狀凝膠的保溼劑，該保溼劑包含權利要求1 5中任一項所述的含 有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，上述微粒狀凝膠的含量為0. 01 5% (重量)，上述微粒 狀凝膠的平均粒徑為1 200 μ m。
8.權利要求7所述的含有多糖類微粒狀凝膠的保溼劑，該保溼劑添加了甘油和/或具 有碳原子數1或2的烷基的對羥基苯甲酸烷基酯。
9.含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物，該組合物包含權利要求1 5中任一項所 述的含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，上述微粒狀凝膠的含量為0.0001 (重量)， 上述微粒狀凝膠的平均粒徑為0. 1 100 μ m。
10.滴眼劑，該滴眼劑包含權利要求9所述的含有多糖類微粒狀凝膠的眼科用組合物。
全文摘要
本發明涉及含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，其特徵在於，含有基本上含多糖類的微粒狀凝膠，該微粒狀凝膠在水介質中、95℃下加熱30分鐘後仍保持其形態。即，本發明提供含有多糖類微粒狀凝膠的水分散體，該水分散體含有含多糖類的微粒狀凝膠，該微粒狀凝膠在95℃的水介質中加熱30分鐘後仍保持形態。
文檔編號C08J3/28GK101939363SQ20098010489
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月5日 優先權日2008年2月6日
發明者奧村博人, 島垣昌明, 谷口孝 申請人:東麗株式會社