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激酶抑制性膦酸酯類似物的製作方法

2023-12-05 18:40:36 1


專利名稱：：激酶抑制性膦酸酯類似物的製作方法
技術領域：
：本發明一般性涉及具有激酶抑制活性的含膦酸酯的化合物，即屬於激酶抑制劑的化合物。
背景技術：
：許多年來改善藥物和其他藥劑到靶細胞和組織的輸送一直是大量研究的焦點。儘管進行了許多嘗試以開發將生物活性分子輸入細胞的方法，既有體內的和也有體外的，但是沒有一種方法證實是完全讓人滿意的。優化抑制藥物與其細胞內乾的結合，而最小化藥物細胞間重新分布到例如鄰近細胞，常常是困難的或無效力的。當前胃腸道外給予患者的大部分藥劑不是靶向的，導致了藥劑全身性輸送到機體的細胞和組織，在這些地方它是非必要的並通常是不希望的。這可能導致不利的藥物副作用，並常常限制可能被施用的藥物的劑量(例如糖皮質類固醇和其他抗炎藥)。相比較，儘管口服給藥被普遍認為是一種方便和經濟的給藥方法，但口服給藥可能導致(a)藥物通過細胞和組織屏障，例如血/腦、上皮細胞、細胞膜的吸收，導致不希望的的全身分布，或(b)藥物在胃腸道內的短暫停留。因此，一個主要的目標是開發將藥劑特異性靶向細胞和組織的方法。這類治療的益處包括避免了這類藥劑的不適當輸送至其它細胞和組織，例如未感染的細胞的全身性生理效應。細胞增殖疾病如牛皮癬和癌症的許多目前治療方案採用抑制DNA合成的化合物。此類化合物一般對於細胞是有毒性的，但它們對於快速分裂細胞如胂瘤細胞的毒性效應則是有益的。通過DM合成的抑制以外的機理起作用的抗增殖藥劑的另一種獲取途徑已經有可能顯示增強的作用選擇性。近年來已經發現，藉助於細胞的DM的一部分轉變成致癌基因即在激活時導致惡性肺瘤細胞的形成的基因(Bradshaw，Mutagenesis1986，1，91)，細胞變成癌細胞。幾種此類致癌基因會導致屬於生長因子的受體的肽類的產生。生長因子受體配合物隨後導致細胞增殖加強。例如已知的是幾種致癌基因可以編碼酪氨酸激酶和某些生長因子受體也是酪氨酸激酶酶(Yarden等人，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443;Larsen等人，Ann.ReportsinMed.Chem.1989，chpt.13)。受體酪氨酸激酶在引發細胞複製的生物化學信號的傳播中是重要的。它們是跨細胞膜的大型酶並具有生長因子如表皮生長因子(EGF)的部分，因此影響到細胞增殖。各種類型的受體i氨酸激酶是L知的(Wilks，AdvancesinCancerResearch,1993，60,43-73),以結合於不同的受體酪氨酸激酶上的生長因子的家族為基礎。該分類包括包括EGF家族的受體酪氨酸激酶如EGF、TGFoc、NEU、erbB、Xmrk、HER和let23受體在內的I類受體酪氨酸激酶，包括胰島素家族的受體酪氨酸激酶如胰島素、IGFI和胰島素相關受體(IRR)受體在內的II類受體酪氨酸激酶，以及包括血小板衍生生長因子(PDGF)家族的受體酪氨酸激酶如PDGFa、PDGFp和集落刺激因子l(CSFl)受體在內的III類受體酪氨酸'眾所周知的是，類型I激酶如EGF家族的受體酪氨酸激酶常常存在於普通人癌症如乳腺癌(Sainsbury，etal.,Brit.J.Cancer，1988，58,458;Guerin"Guerinetal.,OncogeneRes.,1988，3，21andKlijnet.al，BreastCancerRes.Treat.,1994，29，73)，包括惡性腺瘤在內的非小細胞肺癌(NSCLCs)(Cernyeetal.，J,Cancer,1986，W，265;Reubiefa/.,//7亡/.Ca/cer，1990，4J，269;andRuschefa/.，Ca"cer^^earc力，1993，JJ，2379)和肺鱗狀細胞癌(HendlerWa/.，Ca/7cer1989，7，347)，膀胱癌(Neal"a/.，Za/3C"，1985，366)，食道癌(Mukaida",Ca/cer,1991，M，142)，胃腸癌症如結腸癌，直腸癌或胃癌(Bolenefa人，0/zcoge"e)es.，1987，_/，149)，前列腺癌(Visakorpi"",，^/"oc/e邁./，1992，2《481)，白血病(KonakaCe//，1984，"，1035)和卵巢癌，支氣管癌或胰腺癌(EuropeanPatentSpecificationNo.0400586)。至於人腫瘤組織被測試EGF家族的受體酪氨酸激酶，可以預期，它們的廣泛延伸的流行將在其它癌症如曱狀腺癌和子宮癌中形成。也已知的是，EGF型酪氨酸激酶活性很少在正常細胞中檢測到，而更常常在惡性細胞中檢測到(Hunter,Cell，1987，50，823)。新近(W.J.Gullick,Brit.Med.Bull.，1991,47，87)已表明，具有酪氨酸激酶活性的EGF受體在許多人癌症如腦、肺鱗狀細胞、膀胱、胃、乳腺、頭和頸部、食道、婦科學和曱狀腺腫瘤中過表達。因此，受體酪氨酸激酶的抑制劑作為哺乳動物癌細胞的生長的選擇性抑制劑應該具有價值(Yaish等人，Science,1988,242，933)。這一觀點的支持來源於以下證明制表菌素，一種EGF受體酪氨酸激酶抑制劑，特定地衰減在表達EGF受體酪氨酸激酶的被移植的人乳房癌的無胸腺棵鼠中的生長，但對於不表達EGF受體酪氨酸激酶的另一種癌的生長沒有影響(Toi等人，Eur.J.CancerClin.Oncol.，1990，26，722.)。苯乙烯的各種衍生物也據稱具有酪氨酸激酶抑制性能(歐洲專利申請號0211363，0304493和0322738)和可用作抗腫瘤藥劑。屬於EGF受體酪以抵抗已接種到棵鼠體內的人鱗狀細胞癌的生長(Yoneda等人，CancerResearch,1991，51，4430)。各種已知的酪氨酸激酶抑制劑已公開在更近的評述中，T.R.BurkeJr.(DrugsoftheFuture,1992，17，119)。激酶抑制劑具有有價值的藥理學性能和能夠，例如，用作抗腫瘤藥物和用作抗動脈粥樣硬化的藥物。蛋白質的磷酸化長期以來被稱為在細胞的分化和增殖中的重要步驟。磷酸化作用是通過被分成絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶的蛋白質激酶來催化的。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括蛋白激酶C，和酪氨酸激酶包括PDGF(血小板衍生生長因子)受體酪氨酸激酶和Bcr-Abl激酶。激酶抑制劑會抑制牽涉到疾病狀態例如Bcr-Abl的細胞激酶。慢性骨髓性白血病(CML)是與被稱為費城染色體的特殊染色體易位有關的血液學幹細胞紊亂，費城染色體在95%的具有CML的患者中和在20%的具有急性淋巴細胞性白血病(ALL)的患者中檢測到。易位的分子結果是abl原癌基因融合到bcr基因上，導致了Abl酪氨酸蛋白激酶的活化形式的產生。Bcr-Abl蛋白質能夠誘導小鼠白血病，因此暗示該蛋白質為這些疾病的原因。由於Bcr-Abl蛋白質的酪氨酸激酶活性對於它的轉變能力是必要的，因此抑制劑是這些紊亂的有用的治療。另外，激酶抑制劑防止在用其它化學治療藥物的癌症治療中耐受性(多藥耐受性)的產生或除去對其它化學治療藥的現有耐受性。兩種過程，由於在發育胚胎中分化內皮細胞或成血管細胞所導致的導管的新生形成(血管發生)以及新的毛細管從現存血管的生長(血管生成)，牽涉到動物器官和組織的血管系統的發育。新血管形成(新血管化)的過渡期也發生在成人的身體中，例如在月經周期、懷孕或傷口癒合的過程中。另一方面，許多的疾病已知與失調的血管生成有關，例如視網膜病，牛皮癬，成血管細胞瘤，血管瘤，和胂瘤疾病(實體腫瘤)。血管發生和血管生成的複雜過程已經發現牽涉到整個範圍的分子，尤其血管生成生長因子和它們的內皮受體，以及細胞粘附分子。新近的發現表明，在調節血管系統和它的組分的生長和分化的網絡的中心，在胚胎發育和正常生長的過程中和在較大數量的病理學異常和疾病中，存在著被稱為血管內皮生長因子(VEGF)的生成血管的因子，連同它的細胞受體(參見Breier，G.等人，TrendsinCellBiology6，454-6(1996)和其中引用的參考文獻)。VEGF是二聚的，二硫化物-連接的46-kDa糖蛋白和涉及血小板衍生生長因子(PDGF)。它由正常細胞系和腫瘤細胞系產生，是內皮細胞特異的有絲分裂原，在體內試驗系統(例如兔角膜)中顯示出血管生成的活性，對於內皮細胞和單核細胞是趨化性的，和在內皮細胞中誘導血纖維蛋白溶解酶原活化劑，然後在毛血管的形成中牽涉到細胞外基質的蛋白水解降解。VEGF的許多同種型已知顯示出相當的生物活性，但在分泌它們的細胞的類型上和在它們的肝素-結合能力上不同。另外還有VEGF家族的其它成員，如胎盤生長因子(PLGF)和VEGF-C。VEGF受體是跨膜受體酪氨酸激酶。它們特徵為具有七個免疫球蛋白樣結構域的細胞外結構域和細胞內酪氨酸激酶結構域。各種類型的VEGF受體是已知的，例如VEGFR-1，VEGFR-2,和VEGFR-3。許多的人腫瘤，尤其神經膠質瘤和癌，表達了高水平的VEGF和它的受體。這已導致以下假設由腫瘤細胞釋放的VEGF可以旁分泌方式刺激血毛細管的生長和腫瘤內皮的增殖，因此通過改善的血液供給，促進腫瘤生長。增加的VEGF表達解釋了在具有膠質瘤的病人中腦水腫的存在。VEGF作為活體內腫瘤血管生成因子的角色的直接證據已經從VEGF表達或VEGF活性得到抑制的研究中獲得。這通過用抑制VEGF活性的抗體，用抑制信號轉導的顯性失活的VEGFR-2突變體，或用反義-VEGFRNA技術來實現。作為抑制的腫瘤血管生成的結果，全部的途徑導致了活體內神經膠質瘤細胞系或其它腫瘤細胞系的生長的減少。另外，氧不足，許多的生長因子和細胞因子，例如表皮生長因子，轉化生長因子a，轉化生長因子A，白細胞介素l，和白細胞介素6，會在細胞實驗中誘導VEGF的表達。血管生成被認為是生長超過約1-2mm的最大直徑的那些腫瘤的絕對的先決條件；一直到這一極限，氧和養份可通過擴散^f皮供應給腫瘤細胞。每一種腫瘤，不管它的起源和它的成因，因此在它達到一定尺寸之後對於其生長依賴於血管生成。三種主要機理在抵抗腫瘤的血管生成抑制劑的活性上起著重要作用l)導管(尤其毛細管)生長成無血管的靜止瘤的抑制，結果是由於在細胞程序死亡和增殖之間實現的平衡，沒有淨腫瘤生長；2)由於沒有了血液流入胂瘤中和從腫瘤流出，腫瘤細胞的遷移得到防止；和3)內皮細胞增殖的抑制，因此避免了由正常地排列(line)該導管的內皮細胞對周圍組織所施加的旁分泌性生長刺激作用。細胞周期蛋白-依賴性激酶的抑制劑，例如，Alvocidib(美國專利No.4,900,727，也被稱為flavopiridol)已經確認為各種癌症的潛在適用的治療劑，其中包括胃腸肺瘤和結腸瘤，白血病和骨髓瘤(參見，例如，Intl.J.Oncol.,1996，9，1143)。酪氨酸激酶的抑制劑，包括Bcr-Abl，例如，Gleevec，適用於慢性骨髓性白血病(CML)的治療，和潛在地用於治療表達這些激酶的其它癌症，其中包括急性淋巴細胞性白血病(ALL)和某些實體腫瘤。Gleevec已獲準用於不宜動手術的和/或轉移性的惡性胃腸基質腫瘤(GISTs)的治療。F113酪氨酸激酶的抑制劑，例如，CEP-701(美國專利號碼4，923，986)和Midostaurin(美國專利5，093，330)，潛在地可用於各種癌症的治療(CancerRes.，1999，，10)。MAPErk激酶的抑制劑，例如，PD-184352(美國專利No.6,251,943)，已經確認為各種腫瘤學疾病的潛在有用的治療劑，這些胂瘤包括結腸癌，乳腺癌，胰腺癌和非小細胞肺癌(參見，例如，Proc.Am,Soc.Clin.Oncol.，2003，22，摘要816)。其它的激酶抑制劑，例如，doramapimod(美國專利6，319，921)，已經確認為治療炎症性的疾病例如類風溼性關節炎，牛皮癬和局限性迴腸炎的潛在有用的治療劑。其它的激酶抑制劑，例如，BAY-43-9006(美國出版號2002/0165394)已經確認為各種癌症的潛在有用的治療劑，這些癌症包括胃腸腫瘤和結腸肺瘤，白血病和癌(Curr.Pharm.Design,2002，8，2269)。細胞因子受體對於免疫細胞的發展和體內平衡是關健的。這些受體全部需要發信號的細胞質的酪氨酸激酶JAK3(Changelian，P.S.等人，Science,2003，302,875)。CP-690,550(WO02,096，909)是移植排斥和牛皮癬的有潛力的治療的可口服利用的Janus激酶(JAK)-3抑制劑。因此，仍然需要具有改進的藥理學性能的屬於激酶抑制劑的治療劑，例如具有改進的激酶抑制活性和藥物動力學性能的藥物，這些性能包括改進的口服生物利用度，更大的效價和延長的活體內有效半衰期。此類抑制劑作為例如抗癌劑將有治療潛力。此類激酶抑制性化合物可用於治療乳腺癌，非小細胞肺癌(NSCLCs)，腺癌，肺鱗狀細胞癌，食管癌，胃腸癌，結腸癌，直腸癌，胃癌，前列腺癌，白血病，卵巢癌，支氣管癌，胰腺癌，曱狀腺癌，子宮癌，腦癌，肺鱗狀細胞癌，膀胱癌，胃癌，頭和頸癌，婦科學瘤和曱狀腺瘤，防止在用其它化學治療藥物的癌症治療中耐藥性(多耐藥性)的產生或除去對其它化學治療藥物的現有耐藥性，視網膜病，成血管細胞瘤，血管瘤，和腫瘤疾病，神經膠質瘤，抑制腫瘤血管生成，骨髓瘤，慢性骨髓性白血病(CML)，急性淋巴細胞性白血病(ALL)，不宜動手術的和/或轉移性的惡性的胃腸基質腫瘤(GISTs)的治療，炎症性疾病如類風溼性關節炎、局限性迴腸炎的治療，細胞增殖疾病的治療，和用於移植排斥和牛皮癬的治療。新的激酶抑制劑應具有更少的副作用，更不複雜的給藥方案，並且是口服有效的。尤其，還需要更不麻煩的劑量方案，如一粒藥丸，每天一次。能夠確定激酶抑制的存在、不存在或量的分析方法在抑制劑的尋找中以及在診斷與激酶活性有關的狀況的存在上具有實際的用途。本發明的概述細胞內乾向可通過允許生物活性劑蓄積或停留在細胞內的方法和組合物來實現。本發明提供了激酶抑制的化合物的新型類似物。此類新上所述的細胞蓄積作用。另外，本發明提供了激酶抑制或抗激酶的治療活性的組合物和方法。本發明一般性涉及治療化合物在細胞內的蓄積或保留。本發明更具體地涉及在耙細胞中達到含膦酸酯的分子的高濃度。這一有效性靶向可以適用於各種治療製劑和程序。本發明的組合物包含具有至少一個膦酸酯基團的激酶抑制化合物。因此，在一個實施方案中，本發明提供了包含連接到一個或多個膦酸酯基團上的激酶抑制化合物的共軛物；或它的藥物學上可接受的鹽或溶劑化物。在另一個實施方案中，本發明提供了通式500-511之中的任何一個的化合物formulaseeoriginaldocumentpage14formulaseeoriginaldocumentpage15它被一個或多個基團A。取代，其中A。是A1,A2或W3,條件是所述共軛物包括至少一個A1;^是M12bA2是:A3是:M12bR2、R2物2aM12bjY1獨立地是0，S，N(r)，N(O)(Rx)，N(0Rx)，N(0)(ORO或N(N(Rx)(Rx));Y2獨立地是鍵，0，N(Rx)，N(0)(Rx)，N(0RX)，N(0)(0RX)，N(N(Rx)(Rx))，-3(0)"2-或-3(0)2-3(0)『;和當f聯接兩個亞磷原子時，y2也可以是C(R2)(R2);Rx獨立地是H，R1,R2，W3，保護基，或如下通式M1aJ其中Ry獨立地是H,W3，W或保護基；R'獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；W獨立地是h，r1，rs或r4，其中各r"獨立地被0到3個W基團取代或一起連在碳原子上，兩個r2基團形成具有3到8個碳的環和該環可以被0到3個1(3基團取代；r3是R、R3b，R3。或R3、條件是當R3結合到雜原子上時，則R3是C或R3d;R3a是F，Cl,Br，I，-CN，^或-恥2;R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRX，-S(0)Rx，-S(0)2RX，-S(0)(0RX)，-s(o)2(or)，-oc(y1)r，-oc(y1)orx，-oc(y1)(n(rx)(rx))，-sc(y1)rx，-SC(Y1)0『，-SC(Y1),x)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)0RX,或-N(r)C(Y1)(WOOGO);R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)Or或-C(Y1)(N(Rx)(Rx));W是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代；W3是l^或W5;W4是R5，-CUY1)!^-C(Y》W5，-SOm2R5或-SOm2W5;ws是碳環或雜環，其中W4蟲立地被0到3個R'基團取代；W'是獨立地被l、2或3個AS基團取代的W3;M2是0，l或2;M12a是l，2，3，4，5，6，7，8,9，10,11或12;M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8,9,10，11或12;Mla，Mlc和Mld獨立地是O或1;和M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8,9，10，11或12。在另一個實施方案中，本發明提供以下通式的化合物-(A°)nn或它的藥物學上可接受的鹽或溶劑化物，其中DRUG是通式500-511之中的任何一個通式的化合物；nn是1，2，或3;A"是A1，r或W3,條件是所述共軛物包括至少一個A1;A1是formulaseeoriginaldocumentpage17formulaseeoriginaldocumentpage18A3是:formulaseeoriginaldocumentpage18M12b;Y'獨立地是0，S，NOT),N(O)(r)，N(0RX)，N(0)(OR11)或N(N(r)(Rx));Y2獨立地是鍵，0，N(RX),N(O)(in，N(ORO，N(o)(or)，N(N(r)GO),-S(O)m廠，或-S(0)m2-S(0)m「;和當f聯接兩個亞磷原子時，Y2也可以是C(R2)(R2);RX獨立地是H，R1，R2，W3，保護基，或如下通式formulaseeoriginaldocumentpage18其中Ry獨立地是H，W3，f或保護基；W獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；W獨立地是H，R1，W或R4，其中各R1蟲立地被0到3個W基團取代或一起連在碳原子上，兩個^基團形成具有3到8個碳的環和該環可以被O到3個W基團取代；R3是R3a,R3、lHR3d，條件是當R3結合到雜原子上時，則R3是或R3d;R"是F，Cl，Br，I，-CN，^或-冊2;R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRX，-S(0)Rx，-S(0)2RX，-S(0)(0RX)，-S(0)2(0RX)，-OC(Y1)Rx,-OC(Y1)0RX，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx)),-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)0RX，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，一N(Rx)C(Y1)0RX或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(R");R3d是-C(Y》r，-CWW或-C(Y1)(N(Rx)(Rx));R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3個113基團取代；W3是lT或W5;W4是R5，-C(Y1)115，-C(Y')W5，-SOM2R5，或-SOm，；ws是碳環或雜環，其中Wl蟲立地被0到3個W基團取代；1T是獨立地被1、2或3個A'基團取代的W3;M2是0，1或2;M12a是l，2,3,4，5，6，7,8,9，10，11或12;M12b是0，1，2，3，4,5，6，7，8，9，10，11或12;Mla,Mlc和Mld獨立地是O或1;和M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。在另一個實施方案中，本發明提供了通式1-36之中的任何一個的化合物formulaseeoriginaldocumentpage20formulaseeoriginaldocumentpage21formulaseeoriginaldocumentpage22formulaseeoriginaldocumentpage23A3formulaseeoriginaldocumentpage24y1獨立地是0，s，n(R0，n(0)OH，n(0RX)，n(0)(0RX)或N(N(Rx)(Rx));Y2獨立地是鍵，0，N(Rx)，N(0)(Rx)，N(0RX)，N(0)(0RX)，N(N(r)(r))，-s(o)M廣或-s(o)M廣s(o)f;和當y2聯接兩個亞磷原子時，Y卩也可以是C(R2)(R2);Rx獨立地是H，R2，W3，保護基，或如下通式M1aJRy獨立地是H，W3,W或保護基；W獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H,R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個W基團取代；R3是R3a,R3b，R3c或R"，條件是當W結合到雜原子上時，則R3是C或R3d;R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N;或-N02;R化是Y、R3c是-Rx，一N(Rx)(Rx)，—SIT,-S(0)Rx,-S(0)2RX，-S(0)(0RX)，-s(o)2(or)，-oc(y"rx,-oc(y)or，-oc(y1)(n(rx)on)，-scaor,-SC(Y1)0RX，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)0RX或A3是:VR2、R2'M12aM12b(R");R3d是-C(Y')Rx，-C(Y》Or或-C(Y1)(NOT)(Rx));R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代；R"獨立地是1-18個碳原子的亞烷基，2-18個碳原子的亞鏈烯基，或2-18個碳原子亞炔基，所述亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任何一個可以被0-3個W基團取代；W3是W4或W5;W4是R5，-(UY1)!^,-C(Y1^5，-S02R5，或-S02W5;ws是碳環或雜環，其中W獨立地被0到3個R'基團取代；1T是獨立地被1、2或3個AS基團取代的W3;M2是0，1或2;M12a是l，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12;M12b是0，1，2,3，4，5，6,7,8，9，10，11或12;Mla，Mlc和Mld獨立地是O或1;M12c是0，1，2，3，4,5，6,7，8,9，10，11或12;X50是H，F，或C1;和X51是H或C1。本發明提供藥物組合物，它包含有效量的本發明的化合物，或它的藥物學上可接受的鹽，和藥物學上可接受的稀釋劑或載體結合。本發明提供了一種增加藥物化合物的細胞蓄積和保留，因此改進它們的治療和診斷價值的方法，它包括將該化合物連接到一個或多個(例如，1，2，3或4個)膦酸酯基團上。本發明還提供了抑制激酶的方法，它包括對哺乳動物施用一定量的本發明化合物。本發明還提供用於醫學治療(優選用於治療與激酶活性有關的病症)的化合物，以及本發明化合物製造適用於治療與激酶活性有關的病症的藥物的用途。祖型中間體。本發明的化合物中的一些可用於製備本發明的其它化合物。在本發明的另一個方面，激酶的活性通過一種包括用本發明的化合物或組合物處置懷疑含有激酶的樣品的步驟的方法來抑制。示範性權利要求的詳細描述下面詳細參照本發明的某些權利要求，在附隨的結構和式中舉例說明了它們的實例。雖然將結合列舉的權利要求描述本發明，但將要理解的是它們並不意旨將本發明限制於那些權利要求。相反，本發明意旨覆蓋全部替代方案、修飾和等同物，它們可以被包括在權利要求限定的本發明的範圍內。定義除非另作陳述，否則下述本文應用的術語和短語意旨具有如下含義當本文使用商品名稱時，申請意指獨立包括商品名稱產品和商品名稱產品的活性藥物成分。"生物利用度"是在藥物活性物質進入體內後，靶組織對所述物質可利用的程度。藥物活性物質的生物利用度的增加能夠對患者提供更有效率和更有效的治療，因為對於給定的劑量，在靶組織位點將有更多的藥物活性物質被利用。術語"膦酸酯，，和"膦酸酯基團"包括分子內的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷l)單鍵連接到碳上，"雙鍵連接到雜原子上，3)單鍵連接到雜原子上，和4)單鍵連接到另一個雜原子上，其中每個雜原子可以是相同的或不同的。術語"膦酸酯"和"膦酸酯基團"也包括官能團或部分，其包含呈與上面所述三價磷相同的氧化狀態的三價磷，以及包含前藥部分的官能團或部分，前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有上面描述的特性的三價磷。例如，術語"膦酸酯"和"膦酸酯基團"包括膦酸、膦酸單酯、膦酸二酯、膦酸醯胺化物、硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能團。在本發明的一個特殊實施方案中，術語"膦酸酯，，和"膦酸酯基團"包括分子內的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷l)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到氧上，3)單鍵連接到氧上，和4)單鍵連接到另一個氧上，以及官能團或部分，該官能團或部分包含前藥部分，該前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有如此特性的三價磷。在本發明的另一個特殊實施方案中，術語"膦酸酯"和"膦酸酯基團"包括分子內的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷l)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到氧上，3)單鍵連接到氧或氮上，和4)單鍵連接到另一個氧或氮上，以及官能團或部分，該官能團或部分包含前藥部分，該前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有如此特性的三價磷。本發明應用的術語"前體藥物"指當被給予生物系統時，由於自發的化學反應、酶催化的化學反應、光解作用，和/或代謝化學反應而產生藥物物質，即活性成分的任何化合物。因此前藥是治療活性化合物的共價修飾類似物或潛在形式。"前體藥物部分"是指不穩定的官能團，它在通過水解作用、酶促裂解或通過一些其他過程的細胞內系統地新陳代謝的過程中與活性抑制化合物分離(Bundgaard，Hans，"DesignandApplicationofProdrugs"inATextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)，P.Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademicPublishers,pp.113-191)。能與本發明的膦酸酯前藥化合物酶激活機制的酶包括但不限於醯胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、膽鹼酯酶、和磷酸酶(phosphases)。前藥部分能夠起增加溶解度、吸收和親脂性的作用，以優化藥物遞送、生物利用度和功效。前藥部分可以包括活性代謝產物或藥物自身。示範性的前藥部分包括水解敏感的或不穩定的醯氧甲基酯-CH2OC(=0)R9和醯氧甲基碳酸酯-CH2OC(-0)OR9，其中R9是d-Ce烷基，C,-C6取代的烷基，C6-C2。芳香基或C6-C2。取代的芳香基。醯氧烷基酯首先被用作羧酸的前藥策略，之後被Farquhar等.(1983)/.屍力ar邁.Sc/,72:324;也,皮美國專利號4816570，4968788，5663159和5792756用於磷酸酯和膦酸酯。之後，醯氧烷基酯被用於遞送膦酸穿過細胞膜和增加口服生物利用度。醯氧烷基酯的一個接近的變體，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作為發明組合的化合物中的前藥部分，也可以增加口服生物利用度。示範性的醯氧基曱酯是新戊醯氧甲氧基，(POM)-CH2OC(-0)C(CH3)3。示範性的醯氧甲基碳酸酯前藥部分是新戊醯氧曱基碳酸酯(POC)-CH力C(-0)0C(CH3)3。膦酸酯基團可以是一種膦酸酯前藥部分。該前藥部分可能對水解敏感，例如但不限於新戊醯氧甲基碳酸酯(POC)或POM基團。可選擇的是，該前藥部分可能對酶加強的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸醯胺酯基團。磷基團的芳基酯，特別是苯基酯，被報導具有提高口服生物利用度的作用(DeLombaertetal.(1994)/.37:498)。含有鄰位於磷酸酯的羧酸酯的苯基酯也有描述(KhamneiandTorrence，(1996)/.C力e邁.39:4109-4115)。苯曱基酯^皮報導能夠產生母體膦酸。在一些情況下，鄰位或對位的取代基可以加速水解作用。具有醯化苯酚或烷基化苯酚的苯曱基類似物可通過酶如脂酶、氧化酶等的作用，產生酚類化合物，其依次經歷在苯曱基的C-O鍵處的分裂產生磷酸和醌甲基化物中間體。這類前藥的例子被Mitchell等(1992)/.5"oc戶erh'/7>a/^.2345;GlazierWO91/19721描述。含有與苯甲基亞甲基連接的含羧酸酯基團的其他苯甲基前藥也已被描述(GlazierWO91/19721)。含硫的前藥被報導適用於膦酸酯藥物的細胞內遞送。這些前酯類含有乙硫基，其中硫醇基或被跣基酯化，或與另一個硫醇基結合形成一個二硫化物。二硫化物的脫脂化或還原產生游離的硫中間體，該中間體隨後分解為磷酸和環硫化物(Puech等(1993)紐/r/r"她，22:155-174;Benzaria等(1996)/.艦C力e邁.39:4958)。環膦酸酯也,皮描述為含磷化合物的前藥(Erion等，美國專利No.6312662)。"保護基團"指掩蓋或改變官能團的性質或整體化合物的性質的化合物的部分。用於保護/脫保護的化學保護基團和策略是本領域公知的。例如參見，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,TheodoraW.Greene,JohnWiley&Sons,Inc.，NewYork,1991。保護基團通常被用作掩蓋某些官能團的反應性，以有助於想要的化學反應的效率，例如以有次序和計劃的方式生成和斷裂化學鍵。化合物官能團的保護改變了除受保護的官能團的反應性以外的其它物理性質，例如極性，親脂性(疏水性)，以及可以通過普通分析工具測量的其他性質。化學保護的中間體它們自身可以是生物學活性的或非活性的。受保護的化合物也可以呈現改變的，並且在一些情況下，優化的體外和體內性質，諸如通過細胞膜和抗酶的降解作用或多價螯合作用。在這種角色中，具有預期療效的受保護的化合物可被稱作為前藥。保護基團的另一種功能是將母體藥物轉變為前藥，由此前藥在體內轉化時釋放母體藥物。因為活性藥物比母體藥物可被更有效地吸收，所以前藥在體內比母體藥物具有更大的效價。在化學中間體的情況下，在體外除去保護基團，或在前藥的情況下，在體內除去保護基團。對於化學中間體，脫保護後得到的產物，例如醇是生理學上可以接受的，並不特別重要，儘管通常更理想的是該產物是藥理學上無害的。任何提到本發明的任何化合物也包括提到它的生理學上可以接受的鹽。本發明化合物的生理學上可以接受的鹽的示例包括源於適宜鹼的鹽，所述鹼例如鹼金屬(如，鈉)、鹼土金屬(如，鎂)、銨和NX/(其中X是d-C垸基)。生理學上可接受的氫原子或氨基的鹽包括有機羧酸的鹽，所述有機羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有機的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸；和無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羥基化合物的生理學上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合的陽離子，例如Na+和NX/(其中X獨立選自H或C廣C4烷基)結合。為了治療用途，本發明化合物的活性成分的鹽將是生理學上可以接受的，亦即它們將是源於生理學上可接受的酸或鹼的鹽。然而，不是生理學上可接受的酸或鹼的鹽也可能發現是有用的，例如，在生理學上可接受的化合物的製備或純化中。所有的鹽，不論是否源於生理學上可接受的酸或鹼，都在本發明的範圍內。"烷基"是Cl-Ci8烴，包含正、仲、叔或環碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3),l-丙基(g-Pr，g-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(丄-Pr，丄-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(纊Bu，纊丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-曱基-l-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(A-Bu，且-丁基，-CH(CH3)CH2CH3),2-甲基-2-丙基(上-Bu，丄-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(jT戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3),2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-曱基-l-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-曱基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),l-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-曱基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-曱基-2-戊基(-CH咖CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二曱基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。"烯基"是C2-Cl8烴，包含正、仲、叔或環碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即碳-碳，雙鍵。實例包括但不限於，亞乙基或乙烯基(-CH二CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，環戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。"炔基"是C2-Cl8烴，包含正、仲、叔或環碳原子，具有至少一個不飽和位蕈，亦即碳-碳，M三鍵。實例包括但不限於，炔(-CeCH)和炔丙基(-CH2C=CH)。"亞烷基"指的是1-18個碳原子的飽和的、支鏈或直鏈或環狀烴基,並具有兩個單價的基團中心，其源自從母體烷烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氬原子。典型的亞烷基包括但不限於，亞甲基(-CH廣)1，2-乙基(-CH2CH廠)，l，3-丙基(一CH2CH2CH2-)，l，4-丁基(—CH2CH2CH2CH2-),及其類似的基團。"亞烯基"指的是2-18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環狀烴基，並具有兩個單價的基團中心，其源自從母體烯烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烯基包括但不限於1，2-亞乙基(-CH=CH-)。"亞炔基"指的是2-18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環狀烴基，並具有兩個單價的基團中心，其源自從母體炔的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞炔基包括但不限於，乙炔(-feC-)，炔丙基(-CH2feC-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2feCH-)。"芳基"指6-20個碳原子的一價芳烴基，源自從母體芳環系統的單一碳原子上除去l個氫原子。典型的芳基包括但不限於，源自於苯、被取代的苯、萘、蒽、聯苯和類似基團的基團。"芳基烷基"指非環狀烷基，其中與碳原子，典型的是末端或sp3碳原子連接的氫原子中的一個被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限於，苯甲基，2-苯基乙-l-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘並苯甲基，2-萘並苯乙-1-基和類似基團。芳基烷基包含6-20個碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6個碳原子，並且芳基部分是5到14碳原子。"取代的烷基，，，"取代的芳香基"，和"取代的芳基烷基"各自代表著烷基、芳基，和芳基烷基，其中一個或多個氫原子分別獨立被非氫取代基取代。典型的取代基包括，但不限於，-X，-R，-0—，-OR，-SR，-S_，-NR2，-NR3，=NR,-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N=O0，-NCS，-NO,-N02，=N2，-N3，NCH))R，-CH))R，-C(-O)NRR-S(=0)20—，-S(=0)20H，-SH))2R，-OS(=0)20R，-S(=0)2NR，-S(=0)R，-OP(=0)02RR,-PH))02RR-PH))(0-)2，-P(=0)(0H)2，-C(-O)R，-C(-O)X，-C(S)R，一C(0)0R，-C(O)(T，-C(S)OR，-C(0)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(NR)NRR，其中每一X獨立地是卣素F，Cl，Br，或I;並且每一R獨立地是-H，烷基，芳香基，雜環，保護基團或前藥部分。亞烷基，亞烯基，和亞炔基基團也可以被相似地取代。此處使用的"雜環"包括，作為例子而不限於Paquette，LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(￥A.Benjamin,NewYork,1968)，特別地第1、3、4、6、7和9章；TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs"(JohnWiley&Sons,NewYork,1950topresent),尤其是第13、14、16、19和28巻；和/.J邁.CAe瓜Soc.(1960)82:5566中描述的這些雜環。在本發明的一個特別的實施方案中，"雜環"包括本申請中定義的"碳環"，其中一個或多個(例如l、2、3、或4)碳原子被雜原子(例如O、N或S)取代。雜環的例子包括，作為例子而不限於，吡啶基、二氫吡咬基、四氫p比咬(p底咬基)，噢峻基，四氬苯硫基(tetrahydrothiophenyl)，硫氧化的四氫苯硫基，嘧咬基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯並呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，異喹啉，苯並咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，十氫喹啉基，八氫異喹啉基，吖辛因，三嗪基，6H-l，2，5-噻二嗪基，2H，6H-l，5，2-二瘞溱基，瘞吩基，噻蒽基，吡喃基，異苯並呋喃基，苯並p比喃基，咕噸基，phenoxathinyl，2H-吡咯基，異遙唑基，異噁唑基，吡嗪基，噠嗪基，中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，lH-吲唑基，噤呤基，4H-會噪基，2，3-二氮雜萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，喋咬基，4aH-咔唑基，咔唑基，p-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，異苯並二氫吡喃基，苯並二氫吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，派溱基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，奎寧啶基，嗎啉基，噁唑烷基，苯並三唑基，苯並異噁唑基，羥吲哚基，苯並噁唑啉基，靛紅醯(isatinoyl)，和雙一四氫吹喃formulaseeoriginaldocumentpage32舉例但不限於，碳鍵合的雜環是在吡咬的2，3，4，5，或6位，噠溱的3，4，5，或6位，嘧啶的2,4，5，或6位，吡溱的2、3、5或6位，呋喃，四氫呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氫吡咯的2，3，4，或5位，噁唑，咪唑或遙唑的2，4，或5位，異噁唑，吡唑，或異噻唑的3，4，或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或異會啉的1，3，4，5,6，7，或8位被鍵合。然而更典型地，碳鍵合的雜環包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡咬基，6-p比咬基，3-鈦療基，4-噠漆基，5-噠漆基，6-噠噪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡-秦基，3-吡-秦基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，或5-噻唑基。舉例和不限於，氮鍵合的雜環是在吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡略啉，p米唑，p米唑烷，2-咪哇啉，3-。米唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡喳啉，哌咬，旅溱，p引咮，二氫p引味，1H-巧I哇，氮丙梵的1位，異丐l咮或異巧l咮啉的2位，嗎啉的4位，和啼唑，或P-呻啉的9位。然而更典型地，氮鍵合的雜環包括l-氮丙啶基，l-吖丁啶基，l-吡咯基，l-咪喳基，1-吡哇基和1-p底咬基。"碳環"指飽和的、不飽和的或芳環，作為單環具有3到7個碳原子，作為雙環有7到12個碳原子，作為多環至多約20個碳原子。單環碳環具有3到6個環原子，更加典型地，5或6個環原子。雙環碳環具有7到12個環原子，例如，排列為雙環-[4，5]，[5，5]，[5,6]或[6，6]系統，或排列為雙環-[5，6]或[6，6]系統的9或10個環原子。單環碳環的例子包括環丙基，環丁基，環戊基，l-環戊-l-烯基，1-環戊-2-烯基，1-環戊-3-烯基，環己基，l-環己基-l-烯基，l-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，苯，螺烷基(spiryl)和萘基。"連接體"或"連接基"指包括共價鍵或鏈的化學結構部分或以共價鍵將膦酸酯基團連接於藥物上的原子基團。連接體包括取代基A1和A'的一部分，它包括結構部分如烷氧基的重複單元(例如，聚乙烯氧，PEG，聚亞曱基氧基)和烷基氨基的重複單元(例如，聚亞乙基氨，傑夫胺JeffamineTM);和二酸酯和醯胺，其中包括琥珀酸鹽，琥珀醯胺，二乙醇酸鹽，丙二酸鹽，和己醯胺。術語"手性的，，是指具有鏡像配偶體的不可疊加性質的分子，而術語"非手性的，，是指可以在其鏡像配偶體上可疊加的分子。術語"立體異構體"指具有同一化學構成，但是原子或基團在空間的排列不同的化合物。"非對映體"指具有兩個或更多個手性中心並且其分子互相不是鏡像的立體異構體。非對映體具有不同的物理性質，例如熔點，沸點，光譜性質，和反應性。非對映體的混合物在高解析度的分析方法下，例如電泳和色鐠法，可以分離。"對映體"指為互相非可疊加鏡像的化合物的兩種立體異構體。術語"治療"或"治療"，在某種程度上它涉及一種疾病或狀況，包括預防疾病或狀況發生，抑制疾病或狀況，消除疾病或狀況，和/或解除疾病或狀況的一種或多種症狀。此處應用的立體化學的定義和慣例一般遵循S.P.Parker,Ed.，McG而-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-Hill出版公司，紐約；和Eliel，E.和Wilen，S.，StereochemistryofOrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons,Inc.,紐約。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即它們具有旋轉平面偏振光的平面的能力。在描述光學活性化合物中，字首D和L或R和S被用於指代有關分子手性中心的分子絕對構型。字首的d和1或(+)和(-)被用於指示平面偏振光的被化合物旋轉的標誌，(-)或l表示化合物是左旋的。字首帶(+)或d的化合物是右旋的。對於給定的化學構造來說，除了它們是互為鏡像之外，這些立體異構體是相同的。一種特殊的立體異構體也被稱為對映異構體，並且這類異構體的混合物常被稱作對映異構體混合物。對映異構體的50:50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋化物，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，它可以產生。術語"外消旋混合物"和"外消旋化物"指的是兩種對映異構體物種的等摩爾混合物，缺乏旋光性。保護基團在本發明的上下文中，保護基團包括前藥部分和化學保護基團。保護基團是可以獲得的，通常是已知的和被使用過的，並且在合成過程中，亦即製備本發明化合物的途徑與方法，被任選用於阻止受保護的基團發生副反應。對於大部分情況，對於要保護哪個基團的決定，何時實施，和化學保護基團"PG"的性質將取決於要被對抗的反應的化學(例如，酸性的，鹼性的，氧化的，還原的或其他條件)和合成的預期方向。PG基團不需要相同，並且通常不相同，如果化合物被多個PG取代。通常，PG將被用於保護官能團諸如羧基，羥基，硫代，或氨基的基團，並且因此被用於阻止副反應或者另外促進合成的效率。脫保護產生游離的、脫保護基團的順序取決於合成的預期方向和將要遇到的反應條件，並且可以本領域技術人員決定的任何順序發生。本發明化合物的不同的官能團可以被保護。例如，-OH基的保護基團(不論是羥基，羧酸，膦酸，還是其他官能)包括"醚-或酯-形成基團"。醚-或酯-形成基團在本申請提出的合成方案中能夠起化學保護基團的功能。然而，正如本領域技術人員熟知的，一些羥基和硫代保護基團既不是醚-形成基團，也不是酯-形成基團，並且包括在下面討論的醯胺。非常大量的羥基保護基團和醯胺-形成基團和相應的化學裂解反應都被描述在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Theodora￥.Greene(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1991，ISBN0-471-62301-6)("Greene")。也可見於Kocienski，PhilipJ.;protectinggroup(GeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994),通過引用以其整體將它併入本申請。特別是第l章，保護基團概述第1-20頁，第2章，羥基保護基團，第21-94頁，第3章，二醇保護基團，第95-117頁，第4章，羧基保護基團，第118-154頁，第5章，羰基保護基團，第155-184頁。關於羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保護基團和關於酸的其他保護基團見下面開始敘述的Greene。這樣的基團包括，舉例和不限於酯類、醯胺類、醯肼類等。醚-和酯-形成保護基團酯-形成基團包括(l)膦酸酯-形成基團，例如膦酸醯胺化物酯、磷硫醯酯、膦酸酯，和膦酸-二-醯胺化物；(2)羧基酯-形成基團，和(3)硫酯-形成基團，例如磺酸酯、硫酸酯和亞磺酸酯。本發明化合物的膦酸酯部分可以是或可以不是前藥部分，亦即它們可以或可能對水解或酶解或修飾敏感。某些膦酸酯部分在大部分或幾乎全部代謝條件下是穩定的。例如，二烷基膦酸酯，當烷基是兩個或多個碳時，由於慢速水解，可能具有可察覺的體內穩定性。在膦酸酯前藥部分的上下文中，大量關於膦酸的結構多樣的前藥已經被描述，(FreemanandRossinProgressinMedicinalChemistry34:112-147(1997))並且被包括在本發明的保護範圍內。示範性膦酸酯-形成基團是具有下式的亞結構A3中的苯基碳環，其中K可以是H或C「Cu烷基；ml是1，2，3，4，5，6，7或8，並且苯基碳環被0到3個R2基團取代。當L是0時，形成乳酸酯，和當Yi是N(R》，、,2)或N(N(R》2時，得到膦酸醯胺化物酯。在其酯-形成的角色中，保護基團典型地與任意酸性基團結合，例如，舉例和不限制於，-C02H或-C(S)0H基團，因此導致-C02Rx其中Rx如本申請中所定義。同樣，Rx例如包括W095/07920中列舉的酯基。保護基團的例子包括C3-Cl2雜環(上面描述的)或芳基。這些芳基可以任選是多環的或單環的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-蓉吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-噁唑基、3-和4-異噁唑基、2-，4-和5-噢唑基，3-，4-和5-異瘞唑基、3-和4-吡嗤基、l-，2-，3-和4-吡啶基，和l-，2-，4-和5-嘧咬基，被囟素取代的C3-Cl2雜環或芳基，R1，R1-0-Cl-Cl2亞烷基，Cl-Cl2烷氧基，CN，N02，0H，羧基，羧基酯，硫醇，硫酯，Cl-Cl2滷代烷基(l-6個卣素原子)，C2-Cl2鏈烯基或C2-Cl2炔基。這類基團包括2-，3-和4-烷氧基苯基(Cl-Cl2烷基)，2-，3-和4-曱氧苯基，2-，3-和4-乙氧苯基，2，3-，2,4-，2，5-，2，6-，3,4-和3，5-二乙氧苯基，2-和3-碳乙氧基(carboethoxy)-4-羥苯基，2-和3-乙氧基-4-羥苯基，2-和3-乙氧基-5-羥苯基，2-和3-乙氧基-6-羥苯基，2-，3-和4-0-乙醯苯基，2-，3-和4-二曱基氨基苯基，2-，3-和4-曱基巰基苯基，2-，3-和4-卣代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4一和3，5-二甲苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3,4-和3，5-雙羧基乙基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3,4-和3，5-二曱氧苯基，2,3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二滷苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-，3-和4-卣代烷基苯基(l到5個囟素原子，Cl-Cl2烷基包括4-三氟甲基苯基)，2-，3-和4-氰基苯基，2-，3-和4-硝基苯基，2-，3-和4-囟代烷基苯基(1到5個卣素原幹，Cl-Cl2烷基包括4-三氟曱基苯基和2-,3-和4-三氯甲苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基)，4-N-曱基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，l-乙基哌溱基，苯甲基，烷基水楊基苯基(Cl-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水楊基苯基)，2-,3-和4-乙醯苯基，1，8-二羥基萘基(-Cl0H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2'-二羥基聯苯基，2-，3-和4-N，N-二烷基氨基酚，-C6H4CH2-N(CH3)2，三甲氧苯甲基，三乙氧苯曱基，2-烷基吡啶基(Cl-4烷基)；formulaseeoriginaldocumentpage37Cl-C4亞烷基-C3-C6芳基(包括苯曱基，-CH2-吡咯基，-CH2-噻吩基，-CH2-咪唑基，-012-噁唑基，-CH2-異噁唑基，-CH2-噻唑基，-(^2-異噢唑基，""CH2-吡唑基，-(^2-吡啶基和-(^2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5卣原子取代或被1到2個選自下述的原子或基團取代滷素，Cl-Cl2烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，0H，Cl-C12滷代烷基(l到6個卣原子；包括-CH2CCl3)，Cl-Cl2烷基(包括甲基和乙基)，C2-C12鏈烯基或C2-Cl2炔基；烷氧基乙基[Cl-C6烷基包括-CH2-CH2-0-CH3(甲氧基乙基)];被關於芳基的上述基團的任一種，特別是OH或被1到3個滷原子取代的烷基(包括-CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH3,-(CH2)2CH3，-(CH2)3CH3，-(CH2)4CH3，-(CH2)5CH3，-CH2CH2F，-CH2CH2C1,-CH2CF3,和-CH2CCI3);\八W;-N-2-丙基嗎啉代，2,3-二氫-6-羥基茚，芝麻酚，兒茶酚單酯，-CH2-C(0)-N(Rl)2,-CH2-S(0)(R"，-CH2-S(0)2(R1)，-CH2-CH(OC(0)CH2Ri)-CH2(OC(0)CH2R1),膽齒烯基，烯醇丙酮酸酯(H00C-C(=CH2)-),丙三醇；5或6碳單糖，二糖或低聚糖(3到9個單糖基)；甘油三酯，例如ct-D-p-甘油二酯(其中包含甘油酯脂類的脂肪酸通常是天然地存在的飽和的或不飽和的C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，諸如亞油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，棕櫚油酸，亞麻酸和類似的脂肪酸)，其通過甘油三酯的甘油基氧被連接到此處的母體化合物的醯基上；通過磷脂的磷酸酯連接到羧基上的磷脂；2一笨並[c]p夫喻酮基(顯示在Claytonetal.，1nf/邁/cro6.爿ge/7tsC/匿(1974)5(6):670-671的圖1中;環狀碳酸酯，例如(5-Rd-2-氧-1，3-二氧雜環戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamotoetal.，C力e邁.5w/人(1984)32(6)2241-2248)其中Rd是Rl，R4或芳基；和-CHACONO本發明化合物的羥基任選被WO94/21604中公開的基團III，IV或V中的一個或被異丙基取代。表A列舉了保護基團酯部分的例子，該部分例如可以通過氧被連接到-C(O)O-和-P(O)(0-)2基團上。也顯示了幾個醯胺化物，其直接連接到-C(O)-或-P(0)2上。結構1-5，8-10和16，17,19-22的酯通過使本文具有游離羥基的化合物與相應的g化物(氯化物或醯氯和類似物)和N，N-二環己基-N-嗎啉羧基脒(carboxamidine)(或另一種鹼諸如DBU，三乙胺，CsC03，N，N-二曱基苯胺和類似物)在DMF(或其它溶劑諸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反應來合成。當被保護的化合物是一種膦酸酯時，結構5-7,11,12，21，和23-26的酯是通過醇或醇鹽(或在化合物例如13，14和15的情況下為相應的胺)與一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一個激活的膦酸酯)的反應而合成的。表A1.-CH2-C(0)-N(Ri)2*10.-CH2-O-C(0)-C(CH3)32.-CH2-S(0)(Ri)11.-CH2-CC133.-CH2-S(0)2(Rl)12.-C6H54.-CH2-0-C(0)-CH2-C6H513.-NH-CH2-C(0)O-CH2CH35.3-膽甾烯基14.-N(CH3)-CH2-C(0)O-CH2CH36.3-吡咬基15.-NHRi7.N-乙基嗎啉基16.-CH2+C(0)-CioHl58.-CH2-O-C(0)-C6H517.-CH2-O-C(0)-CH(CH3)29.-CH2-0-C(0)-CH2CH318.-CH2-C#H(OC(0)CH2R1)—CH2--(OC(0)CH2Rl)*formulaseeoriginaldocumentpage40HO#-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。其它適合此處應用的酯類被描述在EP632048中。保護基團也包括形成前官能度(profunctionalities)的"雙酯"("doubleester")，例如-CH20C(0)OCH3，formulaseeoriginaldocumentpage40o-CH2SCOCH3,-CH20C0N(CH3)2，或結構式-CH(R1或W5)0((CO)R37)或-CH(R1或W5)((C0)0IH的垸基-或芳基-醯氧烷基(其結合到酸性基團的氧上)，其中R"和R"是烷基，芳基，或烷基芳基(見美國專利No.4,968，788)。經常地R"和R"是大體積基團(bulkygroups)，例如分枝的烷基，鄰-取代的芳香基，間位-取代的芳香基，或它們的組合，包括1-6個碳原子的正、仲、異和叔烷基。一個例子就是新戊醯氧曱基基團。對於口服給藥的前藥，這些特別有用。此類有用的保護基團的例子是烷基醯氧曱基酯和它們的衍生物，包括-CH(CH2CH20CH3)0C(0)C(CH3)3，-CH(CH20CH3)0C(0)C卿)3，-CH(CH(CH3)2)0C(0)C(CH3)3,-CH20C(0)CH2CH(CH3)2,-CH20C(0)C6Hl1，-CH20C(0)C6H5，-CH2OC(O)Cl0Hl5,-CH20C(0)CH2CH3,-CH20C(0)CH(CH3)2，-CH20C(0)C(CH3)3和-CH20C(0)CH2C6H5。在一些權利要求中，被保護的酸性基團是酸性基團的酯和包含羥基的官能度的殘基。在其它的權利要求中，氨基化合物被用於保護酸性官能度。適宜的含有羥基的或含有氨基的官能度的殘基在上面被闡明或可見於WO95/07920。特別感興趣的是胺基酸、胺基酸酯、多肽、或芳基醇的殘基。典型的胺基酸、多肽和羧基酯化的胺基酸殘基作為基團Ll或L2被描述在W095/07920的第11-18頁與相關的文本中。WO95/07920清楚地教導了膦酸的醯胺化物，但是將要理解的是此類醯胺化物是與本文所闡述的任意酸基團和WO95/07920中闡述的胺基酸殘基一起形成。典型的用於保護酸性官能度的酯也被描述在WO95/07920中，再次理解用此處討論的酸性基團以及與'920公開物的膦酸酯能夠形成同樣的酯類。典型的酯類基團至少在冊95/07920第89-93頁(在R31或R"之下)，第105頁的表格，和第21-23頁(如R)被定義。特別感興趣的是未取代的芳香基的酯，諸如苯基或芳基烷基如苯甲基，或羥基，卣素-，烷氧基-，羧基和/或烷基酯羧基取代的芳香基或烷基芳基，特別地苯基，鄰-乙氧苯基，或Cl-C4烷基酯羧基苯基(水楊酸酯Cl-Cl2烷基酯)。受保護的酸性基團，特別地當使用WO95/07920中的酯類或醯胺時，適用作口服給藥的前藥。然而，為了使本發明的化合物通過口服途徑給藥有效，保護酸性基團不是必需的。當具有受保護的基團，特別地氨基-CH20C(0)C(CH3)3酸醯胺化物或取代的和未取代的芳香基酯的本發明的化合物，被全身或口服地給藥時，它們能夠在體內水解裂解產生游離酸。一種或多種酸性羥基是受保護的。如果超過一種酸性羥基是受保護的，那麼相同的或不同的保護基團被應用，例如，酯類可以是不同的或相同的，或混合的醯胺化物和酯可以#皮應用。在Greene(第14-118頁)中描述的典型羥基保護基團包括取代的曱基和烷基醚，取代的苯甲基醚，甲矽烷基醚，酯類包括磺酸酯，和碳酸酯。例如參醚(甲基，叔丁醯基，烯丙基)；,取代的曱基醚(甲氧曱基，甲硫曱基，叔丁基硫甲基，(苯二甲基甲矽烷基)甲氧甲基，節氧甲基，對曱氧基節氧曱基，(4-甲氧苯氧基)甲基，鄰甲氧基苯酚甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯氧曱基，曱矽烷氧曱基，2-曱氧基乙氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲矽烷基)乙氧甲基，四氫化吡喃基，3-溴四氫化吡喃基，四氫橋u化吡喃基，1-甲氧環己基，4-甲氧四氫吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，甲氧基四氫硫代吡喃基&&二氧橋，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-曱氧哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氫呋喃基，四氫呋硫代喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氬-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯並呋喃-2-基))；參取代的乙基醚(1-乙氧乙基，l-(2-氯乙氧基)乙基，l-甲基-l-甲氧乙基，1-甲基-l-苄氧乙基，l-曱基-l-苄氧基-2-氟代乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基曱矽烷乙基，2-(苯氧氫硒基)乙基，*對-氯苯基,對曱氧苯基，2，4-二硝基苯基，苄基)；*取代的苄基醚(對甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，鄰-硝基苄基，對硝基節基，對卣代苯甲基，2，6-二氯苯甲基，對氰苯甲基，對苯基苯曱基，2-和4-吡咯曱基，3-甲基-2-吡咯甲基yV"氧橋，二苯甲基，Ay-二硝基二苯甲基，5-二苯並環庚基，三苯甲基，a-萘基二苯甲基，對甲氧苯基二苯曱基，二(對甲氧苯基)苯基甲基，三(對曱氧苯基)甲基，4-(4'-溴苯甲醯甲氧基)苯基二苯甲基，4，4'，4"-三(4，5-二氯苯二甲醯亞氨基苯基)甲基，4，4、4"-三(乙醯丙醯氧基苯基)甲基，4，4'，4"-三(苯甲醯苯基)甲基，3-(咪唑-l-基甲基)雙(4、4"-二曱氧苯基)甲基，1，1-雙(4-甲氧苯基)-1'-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)貼噸基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯並二硫戊環-2-基，苯並異噻唑基&^-二氧橋)；曱矽烷基醚(三曱基曱矽烷基，三乙基甲矽烷基，三異丙基甲矽烷基，二曱基異丙基甲矽烷基，二乙基異丙基甲矽烷基，二甲基1，1，2-三甲基丙曱矽烷基基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，三苯甲基甲矽烷基，三-對-二曱苯基曱矽烷基，三苯基曱矽烷基，二苯基甲基甲矽烷基，叔丁基曱氧苯基甲矽烷基)；*酯(曱酸酯，苯甲醯曱酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，曱氧乙酸酯，三苯基甲氧乙酸酯，苯氧乙酸酯，對氯苯氧乙酸酯，對聚乙酸苯酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙醯丙酸酯)，4，4-(亞乙基二>5克代)戊酸酯，新戊酸酯(Pivaloate)，金剛烷酸酯(Adamantoate)，巴豆酸酯，4-曱氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，對苯甲酸苯酯，2，4，6-三甲基苯曱酸酯(間-三曱苯曱酸酯))；,碳酸酯(曱基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲矽烷基)乙基，2-(苯基磺醯基)乙基，2-(三苯基磷鎗基)乙基，異丁基，乙烯基，烯丙基，對硝基苯基，苯甲基，對甲氧苯曱基，3，4-二甲氧苯甲基，4^-硝基苄基，對硝基苄基，頭苯甲基硫代碳酸酯，4-乙氧基-l-萘基，曱基二硫代碳酸酯)；參具有輔助裂解的基團(2-碘苯甲酸酯，4-疊氮基丁酸基，4-硝基-4-甲基戊酸酯，誇-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲醯苯磺酸酯，2-(曱基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，4-(曱基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代曱氧基曱基)苯甲酸酯)；其它酯類(2，6-二氯-4-曱基苯氧乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3四曱基丁基)苯氧乙酸酯，2，4-二(l，l-二曱丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，異丁酸酯，單琥珀酸酯，(E)-卜曱基-2-丁烯酸酯(Tigloate)，鄰-(甲氧基羰基)苯曱酸酯，對-聚-苯曱酸酯，ot-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，『，『-四甲基磷二醯胺，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和*磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，苯甲基磺酸酯，曱苯磺酸酯)。典型的1，2-二醇保護基團(因此，通常兩個OH與保護官能度連在一起)被記述在Greene第118-142頁，和包括環狀的縮醛和縮酮(亞甲基，亞乙基，1-叔-丁基亞乙基，l-苯基亞乙基，(4-甲氧苯基)亞乙基，2，2，2-三氯亞乙基，丙酮化合物(異亞丙基)，亞環戊基，亞環己基，亞環庚基，苯亞曱基，對-曱氧苯亞甲基，2，4-二甲氧基苯亞甲基，3，4-二甲氧基苯亞甲基，2-硝基苯亞甲基)；環狀原酸酯(甲氧基亞甲基，乙氧基亞甲基，二曱氧基亞甲基，1-甲氧基亞乙基，l-乙氧基亞乙基，1，2-二甲氧基亞乙基，cc-甲氧基苯亞甲基，l-(N，N-二甲氨基)亞乙基衍生物，oc-(N，N-二曱氨基)苯亞甲基衍生物，2-噁亞環戊基)；甲矽烷基衍生物(二4又-丁基亞甲矽基)，1，3-(1，1,3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)，和四-叔-丁氧基二矽氧烷-l，3-二亞基)，環碳酸酯，環硼酸酯，乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。更加典型地，1，2-二醇保護基團包括那些表B中列舉的，還更加典型地，環氧化物，丙酮化合物，環狀的縮酮和芳基縮醛。formulaseeoriginaldocumentpage44其中R9是Cl-C6烷基。氨基保護基團另一套保護基團包括Greene第315-385頁中記述的任意一種典型的氨基保護基團。它們包括氨基曱酸酯(曱基和乙基，9-芴基曱基，9(2-硫)訪基曱基，9-(2,7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氫硫氧雜蒽基)]甲基，4-甲氧苯甲醯甲基)；取代的乙基(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲矽烷乙基，2-苯乙基，1-(l-金剛烷基)-l-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卣代乙基，l，l-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-曱基-1-(4-聯苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-l-曱基乙基，2-(2'-和V-吡啶基)乙基，2-(N，N-二環己基曱醯胺基)乙基，叔-丁基，l-金剛烷基，乙烯基、烯丙基，l-異丙基烯丙基，桂皮醯基，4-硝基桂皮醯基，8-喹啉基，N-鞋基哌啶基，烷基二硫基，苯甲基，對-曱氧苯甲基，對-硝基千基，對-溴苯曱基，對-氯苯曱基，2，4-二氯苯曱基，4-甲基亞磺醯基苯甲基，9-蒽基甲基，二苯曱基)；參具有輔助裂解的基團(2-曱基硫乙基，2-甲基磺醯基乙基，2-(對-甲苯磺醯基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-曱基苯硫基，2，4-二曱基苯硫基，2-磷鑰基乙基，2-三苯基磷鎗基異丙基，1,1-二甲基-2-氰乙基，間-氯-對-醯氧苯甲基，對-(二羥基硼烷基)苯甲基，5-苯基異噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；能夠光解裂解的基團(間-硝基苯基，3，5-二曱氧苯甲基，鄰-硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(鄰-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻溱基-(10)-羰基，N'-對-甲苯磺醯基氨基羰基，IT-苯基氨基硫羰基)；其它氨基甲酸酯類(叔-戊基，S-苯甲基硫代氨基甲酸酯，對-氰基苯甲基，環丁基，環己基，環戊基，環丙基甲基，對-癸氧基苯甲基，二異丙甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，鄰-(N，N-二甲基曱醯胺基)苯甲基，1，1-二曱基-3-(N，N-二曱基曱醯胺基)丙基，l，l-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃曱基，2-多典乙基，異冰片基，異丁基，異煙醯基，對-(p'-甲氧苯偶氮基)苯甲基，1-甲基環丁基，l-甲基環己基，l-甲基-l-環丙曱基，1-曱基-l-(3，5-二曱氧苯基)乙基，1-曱基-l-(對-苯偶氮基苯基)乙基，i-曱基—1—苯乙基，l-甲基-l-(4-吡咬基)乙基，苯基，對-(苯偶氮基)苯甲基，2，4，6-三-叔-丁基苯基，4-(三甲基銨)苯甲基，2，4，6-三曱基苯甲基)；醯胺(N-曱醯基，N-乙醯基，N-氯乙醯基，N-三氯乙醯基，N-三氟乙醯基，N-苯乙醯基，N-3-苯基丙醯基，N-picolinoyl，N-3-吡啶基甲醯胺，N-苯甲醯基苯丙氨醯基，N-苯甲醯基，N-對-苯基苯醯基)；具有輔助裂解的醯胺(N-鄰-硝基苯基乙醯基，N-鄰-硝基苯氧基乙醯基，N-乙醯乙醯基，(r-二硫節氧羰基氨基)乙醯基，N-3-(對-羥苯基)丙醯，N-3-(鄰-硝基苯基)丙醯，N-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙醯，N-2-曱基-2-(鄰-苯基偶氮苯氧基)丙醯，N-4-氯丁醯，N-3-甲基-3-硝基丁醯，N-鄰-硝基肉桂醯，N-乙醯蛋氨酸，N-鄰-硝基苯甲醯，N-鄰-(苯曱醯氧基曱基)苯曱醯，4，5-聯苯-3-噁唑啉-2-酮)；環醯亞胺衍生物(N-鄰-苯二曱醯亞胺，N-二硫雜琥珀醯，N-2，3-二苯基順丁烯二醯基，N-2，5-二曱基吡咯基，N-l，l，4，4-四甲基二曱矽烷基氮雜環戊烷加合物，5-取代的1,3-二甲基-1，3，5-三氮雜環己-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮雜環己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三曱基甲矽烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙醯氧基丙基，N-(l-異丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季銨鹽，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯並環庚基，N-三苯甲基，N-(4-甲氧苯基)二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基，N-二茂鐵基曱基，N-2-吡啶甲胺N'-氧化亞胺衍生物(N-l,l-二甲基硫亞甲基，N-苯亞甲基，N-對-甲氧基亞苯基，N-二苯亞甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亞甲基，N，(N'，N'-二曱基氨基亞曱基，N，r-異亞丙基，N-對-硝基苯亞曱基，N-亞水楊基，N-5-氯亞水楊基，N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基，N-亞環己基)；烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧-l-環己烯基))；N-金屬衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-二苯基borinicacid衍生物，N-[苯基(五羰基鉻-或-鎢)]碳烯基，N-銅或N-鋅螯合物)；N-N衍生物(N-硝基，N-亞硝基，N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯基氧膦基，N-二甲疏代氧膦基，N-二苯基石克代氧膦基，N-二烷基磷醯基，N-二苄基磷醯基，N-聯二苯磷醯基)；N-Si衍生物，N-S衍生物，和N-亞氧硫基衍生物(N-苯亞氧硫基，N-鄰-硝基苯亞氧硫基，N-2，4-二硝基苯亞氧硫基，N-五氯苯亞氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧苯亞氧硫基，N-三苯甲基亞氧硫基，N-3-硝基吡啶亞氧硫基)；和N-磺醯基衍生物(N-對-曱苯磺醯基，N-苯磺醯基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺醯基，N-2，4，6-三甲氧苯磺醯基，N-2，6-二曱基-4-甲氧苯磺醯基，N-五甲基苯磺醯基，N-2，3,5,6，-四甲基_4-甲氧苯磺醯基，N-4-甲氧苯磺醯基，N-2，4，6-三甲基苯磺醯基，N-2,6-二曱氧基-4-曱苯磺醯基，N-2，2，5，7，8-五曱基笨並二氫吡喃-6-磺醯基，N-甲磺醯基，N-P-三甲基甲矽烷基乙磺醯基，N-9-蒽磺醯基，N-4-(4'，8'-二甲氧基萘曱基)苯磺醯基，N-苯甲基磺醯基，N-三氟曱基磺醯基，N-苯甲醯磺醯基)，更加典型地，受保護的氨基包括氨基甲酸酯和醯胺，更典型地，-NHC(0)ie或-N-CR卞(R1)2。另一個保護基團，也適用作氨基或-NH(R"的前藥，是見例如Alexander,J.etal.(1996)J.Med.Chera.39:480-486。胺基酸和多肽保護基團和共軛物本發明化合物的胺基酸或多肽保護基團具有R"NHCH(R")C(0)-結構，其中R"是H、胺基酸或多肽殘基，或R5，和R"是下面定義的'R"是低級烷基或被氨基取代的低級烷基(Cl-C6)，羧基，醯胺，羧基酯，羥基，C6-C7芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巰基，亞碸，和/或烷基磷酸酯。r也與胺基酸an共同形成一個脯氨酸殘基or--CH2)3-)。然而，通常是天然形成的胺基酸的側基例如H，-CH3,-CH(ch3)2，-ch2-CH(ch3)2，-chch3_ch2_ch3，-ch2-c6h5，-ch2ch2-S-ch3，-ch20h,-CH(OH)-ch3，-ch2-SH，-ch2-c6h4oh，-CH2-CO-NH2，-CH2-CH2-C0-NH2,-CH2-COOH，-CH2-CH2-C00H,-(CH2)4-冊2和-(CH2)3-冊-C(NH2)-NH2。R10也包括l-胍基丙-3-基，苯甲基，4-羥基苯甲基，咪唑-4-基，-引咮-3-基，曱氧苯基和乙氧苯基。另一組保護基團包括含氨基化合物殘基，特別是一種胺基酸，多肽，保護基團，-nhs02r,NHC(O)R，-N(R)2，nh2或-NH(R)(H)，其中例如羧酸，與胺反應，亦即偶合，形成醯胺，如在C(0)NR2。膦酸可以與胺反應形成膦醯胺，如在-P(O)(OR)(NR2)。通常，胺基酸具有結構R"C(0)CH(R")NH-,其中R"是-0H，-0R，胺基酸或多肽殘基。胺基酸是低分子量化合物，約為少於大約1000MW並且它包含至少一個氨基或亞氨基和至少一個羧基。通常胺基酸是自然狀態被發現，亦即，能夠在生物材料中被檢測到例如細菌或其它微生物，植物，動物或人。適宜的胺基酸典型地是ot-胺基酸，亦即特徵在於一個氨基或亞氨基氮原子通過單個的取代的或未取代的a-碳原子與一個羧基的碳原子分離的化合物。特別感興趣的是疏水殘基例如一或二烷基或芳基胺基酸，環烷基胺基酸和類似物。這些殘基通過增加母體藥物的分配係數促進細胞滲透性。典型地，該殘基不包括巰基或胍基取代基。天然形成的胺基酸殘基是那些天然地在植物、動物或微生物中發現的殘基，特別是它的蛋白質。多肽最典型地是基本上由那些天然形成的胺基酸殘基組成。這些胺基酸是甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，穀氨酸，天冬氨酸，賴氨酸，羥基賴氨酸，精氨酸，組氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天門冬醯胺，穀氨醯胺和羥基脯氨酸。另外，非天然的胺基酸，例如，valanine，苯基甘氨酸和高精氨酸也被涵蓋在內。通常遇到的不是基因編碼的胺基酸也可以用於本發明。用於本發明的所有胺基酸可以或者是D-或L-旋光異構體。另夕卜，其它肽模擬物也適用於本發明。有關的一般性綜述，見Spatola，A.F.,在ChemistryandBiochemistryofaminoacids,PeptidesandProteins,B.Weinstein，eds.，MarcelDekker，NewYork,p.267(1983)。當保護基團是單個胺基酸殘基或多肽時，它們在本發明化合物取代基A1，A2或A3的R3被任選取代。這些共軛物通過在胺基酸的羧基(或例如多肽的C-端胺基酸)間形成醯胺鍵而產生。相似地，共軛物形成於R3和胺基酸或多肽的氨基基團之間。通常，母體分子任意位置中僅有一個被此處描述的胺基酸醯胺化，儘管在超過一個允許的位點引入胺基酸也落在本發明的保護範圍內。通常，^基團的羧基被胺基酸醯胺化。通常，胺基酸的ot-氨基或a-羧基或多肽的末端氨基或羧基被鍵合到母體官能度上，亦即，在胺基酸側鏈上的羧基或氨基通常不用於生成與母體化合物之間的醯胺鍵(儘管在下面進一步描述的共軛物的合成過程中這些基團可能需要被保護)。關於胺基酸或多肽的包含羧基的側鏈，可以理解的是羧基將任選例如，被Ri封閉，用R5酯化，或被醯胺化。相似地，氨基側鏈R"將任選用W封閉或用R5取代。與側鏈氨基或羧基的這樣的酯或醯胺鍵，像與母體分子的酯或醯胺，在體內或在體外在酸(pH〈3)或鹼(pH〉10)條件下可任選是水解的。可選擇地，在人類胃腸道中它們是充分穩定的，但是在血液中或細胞內環境中它們被酶促水解。酯或胺基酸或多肽醯胺化物也適用作製備包含游離氨基或羧基的母體分子的中間體。母體化合物游離的酸或鹼，例如，可以通過常規的水解程序從本發明的酯或胺基酸或多肽的共軛物容易地生成。當胺基酸殘基包含一個或多個手性中心，D，L，內消旋，蘇型或赤型(作為適當的)外消旋物，scalemates或它的混合物中的任意一種可以被使用。通常，如果中間體被非酶促水解(當醯胺被用作游離酸或游離胺的化學中間體是也將是這種情況)，D異構體是有用的。在另一方面，L異構體具有更多用途，原因是它們對非酶水解和酶水解都敏感並且能更有效率地在胃腸道通過胺基酸或二肽基轉運系統轉運。它的殘基通過ir或r表示的適宜的胺基酸的例子，包括以下胺基酸甘氨酸；氨基多羧酸，例如，天冬氨酸，p-羥基天冬氨酸，穀氨酸，P-羥基穀氨酸，P-曱基天冬氨酸，p-曱基穀氨酸，P，p-二甲基天冬氨酸，y-羥基穀氨酸，p，y-二羥基穀氨酸，P-苯基穀氨酸，y-亞曱基穀氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；胺基酸醯胺如穀氨醯胺和天門冬醯胺；多氨基-或多鹼基-一元羧酸如精氨酸，賴氨酸，P-氨基丙氨酸，Y-氨基丁酸，鳥氨酸，瓜氨酸(citruline)，高精氨酸，高瓜氨酸，羥基賴氨酸，別羥賴氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸；其它鹼性的胺基酸殘基例如組氨酸；二氨基二羧酸例如ct，cc'-二氨基琥珀酸，oc，a'-二氨基戊二酸，a，ct'-二氨基己二酸，ot，a'-二氨基庚二酸，oc，a'-二氨基-p-鞋基庚二酸，oc，a'-二氨基辛二酸，a，a'-二氨基壬二酸，和a，a'-二氨基癸二酸；亞胺基酸例如脯氨酸，羥基脯氨酸，別羥脯氨酸，Y-曱基脯氨酸，哌可酸，5-羥基哌扣立酸，和鈴蘭氨酸；一-或二-烷基(典型地Cl-C8支鏈的或正)胺基酸，例如丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，烯丙基甘氨酸，oc-氨基丁酸，正纈氨酸，正亮氨酸，heptyline，ot-甲基絲氨酸，a-氨基-oc-曱基-y-羥基戊酸，a-氨基-a-曱基-5-羥基戊酸，ot-氨基-a-甲基-s-羥基己酸，異纈氨酸，a-甲基穀氨酸，a-氨基異丁酸，a-氨基二乙基乙酸，a-氨基二異丙基乙酸，oc-氨基二-正-丙基乙酸，a-氨基二異丁基乙酸，a-氨基二-正-丁基乙酸，a-氨基乙基異丙基乙酸，a-氨基-正-丙基乙酸，a-氨基異戊基乙酸，a-甲基天冬氨酸，oc-甲基穀氨酸，1-氨基環丙烷-l-羧酸，異亮氨酸，別異亮氨酸，叔-亮氨酸，P-曱基色氨酸和oc-氨基-p-乙基-p-苯基丙酸；P-苯基絲氨酸基(phenylserinyl);脂肪族的a-氨基-p-羥基酸例如絲氨酸，P-羥基亮氨酸，羥基正亮氨酸，P-羥基正纈氨酸，和oc-氨基-p-羥硬脂酸；a-氨基，a-，y-，5-或s-羥基酸例如高絲氨酸，5-羥基正纈氨酸，y-羥基正纈氨酸和s-羥基正亮氨酸殘基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；y-羥基鳥氨酸；2-氨基己糖酸例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；oc-氨基-P-硫醇，例如青黴胺，P-巰基正纈氨酸或P-巰基氨基丁酸；其它含硫的胺基酸殘基包括半胱氨酸；高胱氨酸，P-苯基曱硫氨酸，曱石克氨酸，S-烯丙基-L-半胱氨酸亞碸，2-巰基組氨酸，胱硫醚，和半胱氨酸或高胱氨酸的巰基醚；苯丙氨酸，色氨酸和環-取代的oc-胺基酸，例如苯基-或環己基胺基酸a-氨基苯乙酸，a-氨基環己乙酸和a-氨基-p-環己基丙酸；苯丙氨酸類似物和衍生物，包含芳基，低級烷基，羥基，胍基，氧基烷基醚，硝基，硫或卣素取代的苯基(例如，酪氨酸，曱基酪氨酸和鄰-氯-，對-氯-，3,4-二氯，鄰-，間-或對-曱基-，2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羥基-5-硝基-和對-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-,吡咬基-，嘧咬基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸類似物和衍生物包括犬尿素，3-羥基犬尿氨酸，2-羥色氨酸和4-羧基色a-氨基取代的胺基酸包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苯曱基甘氨酸，N-甲基丙氨酸，N-苯曱基丙氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-苯甲基苯丙氨酸，N-甲基纈氨酸和N-苯甲基纈氨酸；和a-羥基和取代的oc-羥基胺基酸，包括絲氨酸，蘇氨酸，別蘇氨酸，磷酸絲氨酸和磷酸蘇氨酸。多肽是胺基酸的聚合物，其中一個胺基酸單體的羧基通過一個醯胺鍵被鍵合到鄰近胺基酸單體的氨基或亞氨基上。多肽包括二肽，低分子量多肽(大約1500-5000MW)和蛋白質。蛋白質任選包含3，5，10，50,75，100或更多殘基，並且適宜地人，動物，植物或微生物的蛋白質基本上是序列同源。它們包括酶(例如，過氧化氫酶)也包括免疫原，例如KLH，或對抗希望產生免疫應答的任何類型的抗體或蛋白質。多肽的性質和同一性具有很大程度的不同。多肽醯胺化物在產生抗體中適用作免疫原，所樹抗體對抗多肽(如果它在給藥動物體內不是致免疫的)或對抗在本發明化合物殘餘部分上的表位。能夠連接到母體非-肽基化合物的抗體被用於從混合物中分離母體化合物，例如在母體化合物的診斷或製造中。母體化合物和多肽的共軛物在接近地同源的動物體內通常比多肽更加容易致免疫的，並且因此使多肽更能致免疫，有利於產生對抗它的抗體。相應地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用於產生抗體的動物中，例如，兔，小鼠，馬，或大鼠，但是最終產物共軛物在這些動物中的至少一種中應該是致免疫的。多肽在鄰近酸性雜原子的第一和第二殘基之間的肽鍵上任選包含一個解肽酶切割位點。這樣的切割位點在側面具有酶的識別結構，例如，被解肽酶識別的殘基的特殊序列。裂解本發明多肽共軛物的解肽酶是公知的，並且特別是包括羧肽酶。羧肽酶通過除去C-末端殘基消化多肽，並且在許多情況下對特殊的C-末端序列是特異的。此類酶和它們的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有給定的殘基對和游離的羧基端)通過它的oc-氨基被共價鍵合到此處的化合物的磷原子或碳原子上。在權利要求中Wl是膦酸酯，該肽將通過適宜的解肽酶被裂解是意料之中的，保留鄰近的胺基酸殘基的羧基自動催化地裂解膦酸醯胺鍵。適宜的二肽基基團(用它們單個的字母代碼表示)是AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ,AG，AH，AI，AL，AK,AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN,CD，CC，CE，CQ，CG，CH，ci，CL，CK，CM，CF，CP，cs，CT，CW，CY，cv，EA，BR，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET,EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，Qi，QL，QK，(JM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW,GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM,HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH,LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR,KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI,KL，KK，KM,KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，固，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK,MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD,PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM,PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV,SA，SR，SN，SD，SC，SE,SQ，sg，sh，si，sl，sk，sm，sf，sp，ss，st，sw，sy，sv，ta，tr，tn，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM,TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，W，肌WD，WC，WE，VfQ，WG，WH，wi，WL,WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW,WY，WV，YA,YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，vc，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，vs，VT，VW，VY和VV。三肽殘基也適用作保護基團。當膦酸酯是被保護的，序列-x則-脯氨酸-x2。1-(其中x咖是任意胺基酸殘基並且xw是胺基酸殘基，脯氨酸的羧基酯，或氫)被魯米那羧肽酶裂解生成具有游離羧基的x2°°，依次自動催化地裂解膦酸醯胺鍵是可預料的。x2。1的羧基任選用苯曱基酯化。二肽或三肽類是基於已知的對能夠影響到腸黏膜或其它細胞類型的轉運的肽酶的轉運性能和/或易感性進行選擇的。缺少ot-氨基的二肽和三肽是在腸黏膜細胞的刷狀緣膜發現的肽轉運蛋白的轉運底物(Bai，J.P.F.，(1992)PharmRes.9:969-978)。有轉運能力的肽因此能夠被用於增加醯胺化合物的生物利用度。含有一個或多個D構型胺基酸的200810166733.7說明書第49/502頁二肽或三肽也是與肽轉運相容並且能被用在本發明的醯胺化合物中。D構型胺基酸能夠被用於降低二肽或三肽對蛋白酶水解的敏感性，所述蛋白酶對刷狀緣，例如氨肽酶N是共同的。另外，二肽或三肽可替代地是基於它們對在腸腔中發現的的蛋白酶水解的相對抗性而被選擇的。例如，缺少天冬氨酸和/或穀氨酸的三肽或多肽是氨肽酶A的不良底物，在疏水胺基酸(亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，色氨酸)的N-端一側的缺少胺基酸殘基的二肽或三肽是內肽酶的不良底物，和在游離羧基末端的倒數第二位置缺少脯氨酸殘基的肽是羧肽酶P的不良底物。類似的考慮也被應用到肽的選擇中，該肽對胞液的、腎臟的、肝臟的、血清的或其它肽酶水解是或相對抵抗的或相對敏感的。這類不良裂解的多肽醯胺化物就是免疫原或適用於連接到蛋白上用以製備免疫原。本發明特定實施方案描述根、取代基和範圍的特定值，和這裡描述的本發明特定實施方案一樣僅為舉例說明；他們不排除其他確定值或其他確定範圍內的值。在本發明一特定實施方案中，共軛物是被一個或多個膦酸酯基團直接或間接通過連接體取代；而且任選被一個或多個A。基團取代的化合物；或者它的藥學上可接受的鹽，其中A°是A1、A2或W3;A1是:formulaseeoriginaldocumentpage54A2是:formulaseeoriginaldocumentpage54A3是formulaseeoriginaldocumentpage55:M12b;Y1獨立地是O、S、N(Rx)、N(O)(r)、N(OIT)、N(0)(Or)或n(nGO(rx));Y2獨立地是鍵，0、N(Rx)、N(0)(IT)、N(OR"、N(0)(0rx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(0)『或-S(0)M2-S(0)m廠；IT獨立地是H、R1、W3、保護基團或如下通式formulaseeoriginaldocumentpage55，其中-.IT獨立地是H、W3、R'或保護基團；r1獨立地是h或1到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H、R1、R3或R4，其中每一R4獨立地被0到3個W基團取代或在碳原子位置被結合到一起，兩個W基團形成一個3到8個碳的環並且該環可被0到3個W基團取代；R，、R^、R3c或r，條件是當雜原子結合時，那麼^是!^或R3d;R3a是F、Cl、Br、I、-CN、線,；r3b是y、r3c是-rx、-n(rx)(rx)、—srx、-s(0)rx、-s(0)2rx、-s(0)(0rx)、-s(o)2(or"、-oc(y"r、-oc(r)or、-oc(y1)(n(r)(r))、-scOTr:-sc(y1)or、-sc(y1)(n(r)(r))、-n(rx)c(y1)rx、-n(r)c(y1)or或一NGOC(Y1)(N(Rx)(Rx));r是-C(Y1)Rx、-C(Y1)0Rx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx));R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4,其中每個R4被0到3個R3基團取代；R"獨立地是l到18個碳原子的亞烷基、2到18個碳原子的亞烯基、或2到18個碳原子的亞炔基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基中的任意一個被0到3個R3基團取代；W4是R5、-C(Y》R5、-C(Y"W5、-302115或-30，；Ws是碳環或雜環，其中W5獨立地被0到3個W基團取代；W6是W3，獨立地被l、2或3個A3基團取代；M2是0、l或2;M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;Mla、Mlc、和Mld獨立地是0或1;並且M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式M12aM12b在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage57在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage57在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式:在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式:而且ws是碳環或雜環，其中w5獨立地被0到1個W基團取代。M12a的特定值(velue)是is1。在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage58在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage58在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage58其中W5a是獨立被Q或1個R'基團取代的碳環；在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage58其中Y2b是0或NOO;並且M12d是l、2、3、4、5、6、7或8,在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage59其中w5a是取代被o或l個W基團獨立的碳環；在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage59其中W5a是碳環或雜環，其中W"獨立地被0或1個R'基團取代;在本發明另一特定實施方案中A1具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage59其中Y2b是0或N(R2);並且M12d是l、2、3、4、5、6、7或8。在本發明另一特定實施方案中A2具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage59在本發明另一特定實施方案中A2具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage60在本發明另一特定實施方案中M12b是1。在本發明另一特定實施方案中M12b是0，f是鍵而且W5a是碳環或雜環，其中W"任選和獨立地被l、2或3個W基團取代。在本發明另一特定實施方案中A2具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage60其中W5a是碳環或雜環，其中曠任選和獨立地被1、2或3的112基團取代。在本發明另一特定實施方案中M12a是1。在本發明另一特定實施方案中A2從苯基、取代的苯基、苯甲基、取代的苯曱基、吡咬基和取代的吡啶基中選擇。在本發明另一特定實施方案中A2具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage60在本發明另一特定實施方案中A2具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage61在本發明另一特定實施方案中MUb是1。在本發明另一特定實施方案中人3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage61在本發明另一特定實施方案中^具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage61在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage62;其中"是0或N(RO;並且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。在本發明另一特定實施方案中^具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage62其中"是0或N(RO。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage62其中Yla是0或S;並且Y2a是0、N(IT)或S。在本發明另一特定實施方案中人3具有以下通式:其中Y化是0或N(r);並且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。在本發明另一特定實施方案中M12d是l。在本發明另一特定實施方案中人3具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage63在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage63在本發明另一特定實施方案中w5是碳環。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:在本發明另一特定實施方案中w5是苯基。在本發明另一特定實施方案中As具有以下通式:M12a其中Y"是0或S;並且Y2a是0、N(r)或S。在本發明另一特定實施方案中As具有以下通式:M12a其中"是0或^10。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:oM12dY其中"是0或^10;且M12d是l、2、3、4、在本發明另一特定實施方案中^是H。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:6、7或8,0formulaseeoriginaldocumentpage65其中苯基碳環被O、1、2或3個R2基團取代。在本發明另一特定實施方案中^具有以下通式:o在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage65在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage65formulaseeoriginaldocumentpage66在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage66在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage66其中"是0或S;且Y2a是0、N(R2)或S。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage66其中Y"是0或S;Y2b是0或N(R2);且"是0、N(RO或S,在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage67其中Y1a是0或S;Y2b是0或N(R2);Y2d是0或N(RO;且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage67其中Y2b是0或且M12d是1、2、3、4、5、6、7或在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage67其中Y2b是0或N(R2)。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage67在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage68在本發明另一特定實施方案中^具有以下通式:其中Y"是0或S;且"是0、N(R2)或S。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:其中Y"是0或S;T是0或N(R2);且"是0、N(D或S。在本發明另一特定實施方案中^具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage69其中Y"是0或S;Y2b是0或N(R2);Y2d是O或N(RO;且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。在本發明另一特定實施方案中^具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage69其中Y2b是0或N(R2);且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8.在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage69其中Y2b是0或N(R2)。在本發明另一特定實施方案中^具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage69其中Y2b是0或N(RX);且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8,在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage70其中苯基碳環被O、1、2或3個112基團取代。在本發明另一特定實施方案中人3具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage70其中苯基碳環被0、1、2或3個R2基團取代。在本發明另一特定實施方案中A3具有以下通式:在本發明另一特定實施方案中A。具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage70其中每一R獨立地是(d-C6)烷基,在本發明另一特定實施方案中ir獨立地是H、R1、W3、保護基團或以下通式M1aM12cM1c其中Ry獨立地是H、W3、R2或保護基團；RU蟲立地是H或l到18個碳原子的烷基；RS獨立地是H、R1、R'或R4其中每一R4獨立地被O到3個R3基團取代或二個R2基團在一碳原子上結合到一起，形成3到8個碳原子的環且該環可被O到3個R3基團取代；在本發明另一特定實施芳案中Rx具有以下通式其中Y"是0或S;且"是0、N(R。或S。在本發明另一特定實施方案中Rx具有以下通式:其中Y"是0或S;且Y"是0或N(Ry)。在本發明另一特定實施方案中Rx具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage72在本發明另一特定實施方案中Ry是氫或1到10個碳的烷基,在本發明另一特定實施方案中r具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage72在本發明另一特定實施方案中Rx具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage72在本發明另一特定實施方案中r具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage72在本發明另一特定實施方案中Y1是0或S在本發明另一特定實施方案中f是0、N(RO或S。在本發明另一特定實施方案中Rx具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage73其中-.mla、mlb、mlc、mld和mle獨立地是0或1;ml2c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;Ry是H、W3、1(2或保護基團;條件是如果mla、ml2c和mld是0，那麼mlb、mlc和mle是0;如果mla和ml2c是0且mld不是0，那麼mlb和mlc是O;如果mla和mld是0且ml2c不是0，那麼mlb和mlc和mle中至少一個是0;如果rnla是0且ml2c和mld不是0，那麼mlb是0;如果ml2c和mld是0且mla不是0，那麼mlb、mlc和mle中至少二個是0;如果ml2c是0且mla和mld不是O,那麼mlb和mlc中至少一個是Q;並且如果mld是O且mla和mUc不是O，那麼mlc和mle中至少一個是0。在另一特定實施方案中，本發明提供如下通式的化合物-(A°)nn或者它的藥學上可接受的鹽，其中，DRUG是通式500-511之中的任何一個通式的化合物；im是1，2，或3'，A。是A1,A2，或W3，條件是所述化合物包括至少一個A1;A2是:A3是:M12b;Y1獨立地是0，S,N(Rx)，N(0)(Rx)，N(0RX)，N(0)(0RX)或N(N(Rx)GO);Y2獨立地是鍵，0，N(RX)，N(0)(Rx)，N(ORO，N(0)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(0)m「或-S(0)m廠S(0)M「；Rx獨立地是H，R1，W3，保護基，或如下通式formulaseeoriginaldocumentpage74formulaseeoriginaldocumentpage75其中Ry獨立地是H，W3，112或保護基；R'獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；R'獨立地是H，R1，R3或R4，其中各114獨立地被0到3個113基團取代或一起連在碳原子上，兩個^基團形成具有3到8個碳的環和該環可以被G到3個W基團取代；R3是R3a,IT,r或R3d,條件是當^結合到雜原子上時，則^是^或r3d;R3a是F,Cl，Br,I，-CN，&或-亂;R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRX，-S(0)Rx，-S(0)2RX，-S(0)(0RX)，-S(0)2(0RX)，-(KKYOr,—OC(Y》ORx，-0C(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y"r，-SC(Y1)0RX，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-NOHC(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)0RX或-n(r)c(r)(non(r));R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)Or或-C(Y1)(N(Rx)(Rx));R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；rs是r4，其中各r4被o到3個R3基團取代；R"獨立地是1-18個碳原子的亞烷基，2-18個碳原子的亞鏈烯基，或2-18個碳原子亞炔基，所述亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任何一個可以被0-3個W基團取代；W3是W4或W5;W4是R5，-(UY^R5,-C(Y》W5，-302115或-30,;VT是碳環或雜環，其中W'獨立地被0到3個R'基團取代；75VT是獨立地被1、2或3個f基團取代的W3;M2是0，1或2;M12a是l，2，3,4，5，6，7，8，9，10,11或12;M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8,9，10，11或12;Mla，Mlc和Mld獨立地是O或1;和M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。在另一個特定的實施方案中，本發明提供了通式1-36之中的任何-個的化合物或它的藥物學上可接受的鹽類或溶劑化物，其中A。是A!;formulaseeoriginaldocumentpage76A3是:formulaseeoriginaldocumentpage76Y1獨立地是0，S，N(Rx)，N(0)(Rx),N(0RX)，N(0)(0RX)或N(N(Rx)(Rx));Y2獨立地是鍵，0，NOO，N(O)OO，N(ORx)，N(O)(ORX)，N(N(Rx)(Rx))，-S(0)m廣或-S(0)m廣S(0)M2-;Rx獨立地是H，W3，保護基，或如下通式Y=DrY=pformulaseeoriginaldocumentpage77Ry獨立地是H，W3，R2或保護基；R4蟲立地是H或1到18個碳原子的烷基；RZ獨立地是H,W或R4，其中各R1蟲立地被0到3個W基團取代；113是11、R3b，mR3d，條件是當R3結合到雜原子上時，則113是1^或R,R"是F，Cl，Br，I，-CN，化或哉;R3c是-IT,-N(Rx)(Rx)，-SRX，-S(0)Rx，-S(0)2RX，—S(0)(OR"，-s(o)2(or)，-OCOTIT,-OC(YW，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-sc(Y"r，-SC(Y1)0RX，-SC(f)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)0RX或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx));R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)Or或-C(Y1)(N(Rx)(Rx));W是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4,其中各R4被0到3個113基團取代；R"獨立地是1-18個碳原子的亞烷基，2-18個碳原子的亞鏈烯基，或2-18個碳原子亞炔基，所述亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任何一個可以被0-3個R'基團取代；W3是)T或W5;W4是R5，-(KYOR5,""C(Y!)W5，-S02R5或-S02W5;W5是碳環或雜環，其中ws獨立地被0到3個R'基團取代；W6是獨立地被l、2或3個^基團取代的W3;M2是0，1或2;M12a是l，2,3，4，5，6，7，8,9，10，11或12;M12b是0，1，2,3，4，5，6，7，8，9，10，11或12;Mla，Mlc和Mld獨立地是O或1;M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。X5。是H，F，或C1;和X"是H或C1。本發明還提供了通式l-36之中的任何一個的化合物，其中A。是A、A!是formulaseeoriginaldocumentpage78Yi獨立地是0，S，N(RX)，N(O)(RX)，N(ORO，N(0)(0Rx)或N(N(Rx)GO);Y2獨立地是鍵，0，N(RX)，N(O)(IO，N(ORx)，N(0)(0Rx)，N(N(Rx)(r))，-S(0)m廣或-S(0)M2-S(0)m2-；Rx獨立地是H,W3,保護基，或如下通式Y=DrY=D:Ry獨立地是H,W3，112或保護基；f獨立地是H或l到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H，W或R4，其中各R4獨立地被0到3個W基團取代；R3是R3a,R3b,r或R"，條件是當^結合到雜原子上時，貝'J^是或R3d'，R3a是F，Cl，Br，I，-CN，仏或哉;r3c是-it,-n(rx)(r"，-srx，-s(0)rx，-s(0)2rx,-s(0)(0RX)，-s(o)2(orx),-oc(f)ir，-ocr,-oc(f)(n(rx)(r)),-sc(y1)『，-SC(Y1)0RX，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)0RX或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx));R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)0RX或-C(Y1)(N(Rx)(Rx));114是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4,其中各R4被o到3個R3基團取代；R"獨立地是1-18個碳原子的亞烷基，2-18個碳原子的亞鏈烯基，或2-18個碳原子亞炔基，所述亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任何一個可以被0-3個W基團取代；W3是W4或W5;W4是R5，-C(Y》R5，-C(Y"W5,-302115或-30,;f是碳環或雜環，其中Wl蟲立地被0到3個W基團取代；W6是獨立地被l、2或3個f基團取代的W3;M2是0，l或2;M12a是l，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12;M12b是0，1，2，3,4，5，6，7，8，9，10，11或12;Mla,Mlc和Mld獨立地是O或1;M12c是0，1,2，3，4，5，6，7,8，9，10，11或12;X"是H,F，或C1;和X"是H或C1。在另一個特定的實施方案中，本發明提供了具有以下通式的化合formulaseeoriginaldocumentpage80或它的藥物學上可接受的鹽，其中，DRUG是具有通式500-511之中的任何一個通式的化合物；Y!獨立地是0，S，NOH,N(0)(R",N(0RX),N(0)(0RX),或N(N(Rx)(Rx));Y2獨立地是鍵，0，N(Rx)，N(0)(Rx)，N(0RX)，N(0)(0RX)，N(N(Rx)(Rx))，-S(0)M「，or-S(O)M廠S(O)M廠；ir獨立地是H，W3,保護基，或如下通式formulaseeoriginaldocumentpage80Ry獨立地是H，W3,R'或保護基；W獨立地是h，rs或W，其中各R"獨立地被o到3個^基團取代；R3是R3a，IT,R3m3d,條件是當^結合到雜原子上時，則^是RR3a是F，Cl，Br，I，-CN，&或-冊2;R3c是-Rx，—N(Rx)(Rx)，-SRX，-S(0)Rx，-S(0)2RX，—S(0)(ORx)，-s(o)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)0RX，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx)),-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)0RX，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-NRx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)0RX或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx));r3d是-c(y1)Rx，一c(y1)ORx或-c(y1)(N(Rx)(Rx));R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代；w3是W4或W5;W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5是碳環或雜環，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；M2是l，2,或3;Mla，Mlc和Mlc獨立地是0或1;M12c是0，1,2，3，4，5，6，7，8，9,10，11或12;nn是1，2，或3;和L是連接基團。在另一個特定的實施方案中，本發明提供了具有以下通式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage81或它的藥物學上可接受的鹽，其中DRUG是具有通式500-511之中的任何一個通式的化合物；nn是1，2,或3.，A。是A1,A2，或W3，條件是所述化合物包括至少一個A1;A1是formulaseeoriginaldocumentpage82M12bA2是:formulaseeoriginaldocumentpage82M12bM12bf獨立地是0，S，NOO，N(0)(R》，N(0R0，N(0)(0RX)或N(N(Rx)(Rx));f獨立地是鍵，0，WOO,N(0)(r)，N(0Rx)，N(0)(0R"，N(N(Rx)(Rx))，-S(0)M2-或-S(0)M2-S(0)M2-;RX獨立地是H，W3,保護基，或通式formulaseeoriginaldocumentpage82Ry獨立地是H,W3,W或保護基；R'獨立地是H,r或R4，其中各R'獨立地被G到3個R'基團取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當W結合到雜原子上時，貝'JW是C或R3d;R3a是F，Cl，Br，I，-CN，&或-N02;R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SR'，-S(0)Rx，-S(0)2RX，-S(0)(0RX)，-S(0)2(0RX)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)0RX，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx)),-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)0RX，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)0RX或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx));R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)0RX或-C(Y1)(N(Rx)(Rx));114是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R'被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5;W4是R5,-C(Y》R5，-Ca^W5,-S02R5或-S02VT;ws是碳環或雜環，其中Wl蟲立地被0到3個R'基團取代；W^是獨立地被l、2或3個人3基團取代的W3;M2是0，1或2;M12a是l，2,3，4，5，6，7,8，9，10,11或12;M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8,9，10，11或12;Mla，Mlc和Mld獨立地是O或1;和M12c是0，1，2，3,4,5,6，7，8，9，10，11或12。在本發明的化合物中，ws碳環和W'雜環可獨立地被Q到3個W基團取代。W5可以是包括單環-或雙環碳環或雜環的飽和的，不飽和的或芳族的環。W;可具有3到10個環上原子，例如，3到7個環上原子。W5在含有3個環上原子時是飽和的，在含有4個環上原子時是飽和的或單-不飽的，或在含有5個環原子時是飽和的、單-或二-不飽和的，和在含有6個環上原子時是飽和的，單-或二-不飽和的，或芳族的。ws雜環可以是具有3到7個環上成員(2到6個碳原子和選自N,0，P和S中的1到3個雜原子)的單環或具有7到IO個環上成員(4到9個碳原子和選自N，0，P和S中的1到3個雜原子)的雙環。f雜環單環可以具有3到6個環上原子(2到5個碳原子和選自N，0，和S中的1到2個雜原子)；或具有5或6個環上原子(3到5個碳原子和選自N和S中的l到2個雜原子)。VT雜環族雙環具有作為雙環[4，5]，[5，5〗，[5，6],或[6，6]體系排列的7-10個環上原子(6到9個碳原子和選自N，0和S中的1到2個雜原子);或作為雙環[5，6]或[6，6]體系排列的9-10個環上原子(8到9個碳原子和選自N和S中的1到2個雜原子)。W5雜環可以經由碳，氮，硫或其它原子由穩定的共價鍵連接到^上。W糹雜環包括例如吡啶基，二氫吡啶基異構體，哌啶基，歧"秦基，嘧啶基，吡嗪基，s-三嗪基，喁唑基，咪唑基，噻唑基，異喁唑基，吡唑基，異瘼峻基，呋喃基，硫代呋喃基，噻吩基，和吡咯基。W5還包括，但不限於，例如下列實例1T碳環和雜環可以獨立地被0到3個W基團(如以上所定義)取代。例如，取代的W5碳環包括formulaseeoriginaldocumentpage85取代的苯基碳環的例子包括:formulaseeoriginaldocumentpage85連接基團和連接體本發明提供共軛物，它包括直接(例如通過共價鍵)或經由連接基團(即連接體)連接於一個或多個膦酸酯基團上的激酶抑制化合物。連接體的性質不是關鍵的，只要它不幹涉含有膦酸酯的化合物用作治療劑的能力就行。膦酸酯或連接體能夠，通過除去該化合物的氫或任何位置來提供為膦酸酯或連接體的連接所用的開放化合價，在任何合成可行的位置上連接到該化合物(例如通式500-511的化合物)上。在本發明的一個實施方案中該連接基團或連接體(它可能被標識為"L")能夠包括這裡所述的基團A°,A1，^或^f的全部或一部分。在本發明的另一個實施方案中，連接基團或連接體具有約20道爾頓到約400道爾頓的分子量。在本發明的另一個實施方案中該連接基團或連接體具有約5埃到約300埃的長度。在本發明的另一個實施方案中，連接基團或連接體以約5埃到約200埃(包括範圍的端值)的長度分開DRUG和P(=Y》殘基。在本發明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是具有2到25個碳原子的二價的，支化或未支化的，飽和或不飽和的烴鏈，其中所述碳原子中的一個或多個(例如l，2，3或4個)任選地被(-0-)替代，和其中所述鏈任選在碳原子上被一個或多個(例如l，2,3或4個)取代基取代，該取代基選自(d-C》烷氧基，(C3-C》環烷基，(C廣C6)烷醯基，(C「C6)烷醯基氧基，(d-C6)烷氧基羰基，(d-C6)烷硫基，疊氮基，氰基，硝基，卣素，羥基，氧代(-O),羧基，芳基，芳氧基，雜芳基，和雜芳氧基。在本發明的另一個實施方案中該連接基團或連接體具有通式W-A，其中A是(C「C")烷基，(C廣C24)鏈烯基，(C廣C")炔基，(C廠C》環烷基，(C「d。)芳基或它們的組合，其中W是-N(R)C(=0)-，-C(=0)N(R)-，-OC(-O)-，-C(-0)0-，-0—,-S-，-S(O)-,-S(0)2-，-N(R)-,-C(-O)-，或直接的鍵；其中各R獨立地是H或(C廣CJ烷基。在本發明的另一個實施方案中該連接基團或連接體是從肽形成的二價基團。在本發明的另一個實施方案中該連接基團或連接體是從胺基酸形成的二價基團。在本發明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是從聚-L-穀氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-組氨酸，聚-L-鳥氨酸，聚-L-絲氨酸，聚-L-蘇氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-賴氨酸-L-苯基丙氨酸，聚-L-賴氨酸或聚-L-賴氨酸-L-酪氨酸形成的二價基團。在本發明的另一個實施方案中該連接基團或連接基具有通式W-(CH》n，其中，n在約l和約10之間；和W是-N(R)C(=0)-，-C(=0)N(R)-，—OC(=0)-，-C(=0)0-，—0-,—S-,—S(O)-，-S(0)2-，-C(=0)-，-N(R)-，或直接的鍵；其中各R獨立地是H或(d-CJ烷基。在本發明的另一個實施方案中該連接基團或連接體是亞曱基，亞乙基或亞丙基。在本發明的另一個實施方案中該連接基團或連接體經由連接體的碳原子連接到膦酸酯基團上。細月包內把向本發明化合物的膦酸酯基團可以在化合物到達所需作用位置即在細胞內之後階段中在活體內裂解。在細胞內的一種作用機理可以包括首先裂解，例如藉助於酯酶，得到帶負電荷的"被鎖住"的中間體。在本發明化合物中末端酯基的裂解因此獲得了不穩定的中間體，它釋放出帶負電荷的"被鎖住"的中間體。在細胞內通過後，膦酸酯或前藥化合物的細胞內酶催化裂解或改性會導致由"捕獲"機理所引起的劈裂或改性化合物的細胞內蓄積。該裂解或改性化合物然後通過在電荷、極性或其它物理性質變化上的顯著變化被"鎖住"在細胞中，這降低了裂解或改性化合物離開細胞的速率，相對於它們作為膦酸酯前藥進入細胞中的速率而言。實現治療效果的其它機理可以同樣地起作用。能夠與本發明的膦酸酯前藥化合物發生酶催激活機理的酶類包括，但不限於，醯胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，膽鹼酯酶，和磷酸酶。從以上可以明顯地看出，許多不同的藥物能夠根據本發明來衍生化。很多的此類藥物具體地在這裡提到。然而，應當理解，用於本發明的衍生化的藥物家族和它們的特定的成員的討論不是窮舉，而僅僅是舉例說明而已。激酶抑制化合物本發明的化合物包括具有激酶抑制活性的那些。本發明的化合物可以攜帶一個或多個(例如1,2,3或4個)膦酸酯基團，它可以是前藥結構部分。術語"激酶抑制化合物"包括抑制至少一種激酶的活性的那些化合物。特另'J地,化合物包括Gefitinib,imatinib，erlotinib,vatalanib，alvocidib，CEP-701,GLEEVEC，米哚妥林，MLN-518，PD-184352，doramapimod，BAY-43-9006,和CP-690，550。典型地，本發明的化合物具有約400原子質量單位到約10,000原子質量單位的分子量；在本發明的特定的實施方案中，化合物具有小於約5000原子質量單位的分子量；在本發明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小於約2500原子質量單位的分子量；在本發明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小於約iooo原子質量單位的分子量；在本發明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小於約800原子質量單位的分子量；在本發明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小於約600原子質量單位的分子量；和在本發明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小於約600原子質量單位和大於約400原子質量單位的分子量。本發明的化合物還典型地具有小於約5的logD(極性)。在一個實施方案中本發明提供logD低於約4的化合物；在另一個實施方案本發明提供logD小於約3的化合物；在另一個實施方案本發明提供logD大於約-5的化合物；在另一個實施方案本發明提供logD大於約-3的化合物；和在另一個實施方案本發明提供logD大於約0和小於約3的化合物。在本發明化合物中的所選擇的取代基是在遞歸的程度上出現。在這一方面，"遞歸的取代基"意指取代基能夠列舉它本身的另一種情況。因為該取代基的遞歸性質，理論上，大量可以存在於任何給出的權利要求中。例如，ir含有Ry取代基。r能夠是R2，它進而能夠是R3。如果r3被選擇是R3、則r的第二種情況能夠選擇。在藥物化學領域中的普通技術人員會理解，此類取代基的總數合理地由預定化合物的所需性能來限制。此類性能包括，舉例但無限制意味，物理性能如分子量，溶解度或logP，應用性能如對於預定靶的活性，和實際性能如合成的難易。舉例但無限制意味，w3，ir和f在某些權利要求中全部是遞歸的取代基。典型地，這些取代基中的每一種可以獨立地在給定的權利要求中出現20，19,18，17，16,15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1,或0次。更典型地，這些中的每一個可以獨立地在給定的權利要求中出現12或12以下的次數。仍然更典型地，在給定的權利要求中W'將出現0到8次，r將出現0到6次和W將出現0到10次。甚至更典型地，在給定的權利要求中￥3將出現0到6次，r將出現0到4次和R3將出現0到8次。遞歸的取代基是本發明的預定方面。藥物化學領域中的普通技術人員會理解此類取代基的多變性。在遞歸取代基存在於本發明的權利要求中的程度上，總數按照以上所述來確定。每當在這裡描述的化合物被一個以上的相同標識的基團(例如，"R1，，或"R"，，)取代時，則應該理解，這些基團可以是相同的或不同的，即，各基團是獨立地選擇的。波形線表示共價鍵連接於相鄰基團、結構部分或原子上的位點。在本發明的一個實施方案中，化合物呈離和提純的形式。一般，該術語"分離和提純的"意指該化合物基本上從生物材料(例如血液，組織，細胞，等等，)中游離出來。在本發明的一個特定的實施方案中，該術語意指本發明的化合物或共軛物至少約50Wt。/n從生物材料中游離出來；在另一個特定的實施方案，該術語意指本發明的化合物或共軛物至少約75wty。從生物材料中游離出來；在另一個特定的實施方案中，該術語意指本發明的化合物或共軛物至少約90wt。/。從生物材料中游離出來；在另一個特定的實施方案中，該術語意指本發明的化合物或共軛物至少約98wt。/。從生物材料中游離出來；和在另一個實施方案中，該術語意指本發明的化合物或共軛物至少約99wt。/。從生物材料中游離出來。在另一個特定的實施方案中，本發明提供已經以合成途徑製得(例如離體)的本發明的化合物或共軛物。在本發明的一個實施方案中，化合物不是抗炎性化合物；在另一個實施方案中，該化合物不是抗感染劑；在另一個實施方案中，化合物不是有抗免疫介導的狀況的活性的化合物；在另一個實施方案中化合物不是有抗新陳代謝病的活性的化合物；在另一個實施方案中，化合物不是抗病毒劑；在另一個實施方案中化合物不是核苷；在另一個實施方案中，化合物不是IMPDH抑制劑；在另一個實施方案中化合物不是抗代謝物；在另一個實施方案中，化合物不是PNP抑制劑；在另一個實施方案該化合物抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶，酪氨酸激酶，Bcr-Abl激酶，細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶，Flt3酪氨酸激酶，MAPErk激酶，JAK3激酶，VEGF受體激酶，PDGF受體酪氨酸激酶，蛋白激酶C,胰島素受體酪氨酸激酶，或EGF受體酪氨酸激酶；在另一個實施方案化合物不是Gefitinib，imatinib，erlo"nib，vatalanib，alvocidib,CEP-701，GLEEVEC，米咪妥林，MLN-518,PD-184352,doramapimod，BAY-43-9006，或CP-690，550;在另一個實施方案化合物不是通式500-510中的任何一個的取代化合物；在另一個實施方案該化合物不是通式511的取代化合物；在另一個實施方案中該化合物不是通式1_33中的任何一個的化合物；在另一個實施方案中該化合物不是通式34或35的化合物。細胞蓄積在一個實施方案中，本發明提供了能夠蓄積在人PBMC(外周血單核細胞)中的化合物。PBMC指具有圓形淋巴細胞和單核細胞的血細胞。在生理上，PBMC是抵抗感染的機理的關鍵組分。PBMC可以通過標準密度梯度離心從正常健康的供血者的肝素化全血或暗黃色層中分離出來，並從該界面收集，洗滌(例如磷酸鹽緩沖鹽水)和貯存在冷凍培養基中。PBMC可以在多孔板上培養。在培養的各個時間，上層清液可以被取出進行分析，或細胞可以被採集和分析(SmithR.等人(2003)Blood102(7):2532-2540)。這一權利要求的化合物進一步包括膦酸酯或膦酸酯前藥。更典型地，該膦酸酯或膦酸酯前藥能夠具有在這裡描述的結構A3。典型地，當與不具有膦酸酯或膦酸酯前藥的那些化合物的類似物對比時，本發明的化合物顯示出了該化合物或該化合物在人PBMC中的細胞內代謝物的增加的細胞內半衰期。典型地，半衰期被增加了至少約50%,更典型地至少在50-100%範圍中，再典型地至少約100%，更典型地仍然大於約畫。在本發明的一個實施方案中，該化合物在人PBMCs中的代謝物的細胞內半衰期被增加，當與不具有膦酸酯或膦酸酯前藥的化合物的類似物對比時。在這些權利要求中，該代謝物可以在細胞內產生，例如在人PBMC內產生。該代謝物可以是膦酸酯前藥在人PBMCs內裂解的產物。膦酸酯前藥可以裂解形成在生理pH下具有至少一個負電荷的代謝物。該膦酸酯前藥可以在人PBMC內進行酶裂解而形成具有至少一個P-0H形式的活性氫原子的膦酸酯。立體異構體本發明的化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本發明的化合物因此包括全部立體異構體的外消旋混合物，其中包括對映異構體，非對映異構體，和阻轉異構體。另外，本發明的化合物包括在任何或全部不對稱、手性原子上的富集或拆分旋光異構體。換句話說，在該敘述中出現的手性中心可作為手性異構體或外消旋混合物來提供。外消旋型和非對映異構型混合物兩者，以及離析或合成的、基本上不含它們的對映異構體或非對映異構夥伴的個體旋光異構體，全部是在本發明範圍內。該外消旋混合物可通過眾所周知的技術，如用旋光活性助劑(例如酸或鹼)形成的非對映體鹽的分離，隨後轉化回到旋光活性物質，來轉化成它們的單個、基本上旋光純的異構體。大多數情況下，所需的旋光異構體利用立體選擇性反應，從所需起始原料的合適的立體異構體開始來合成。化合物的本發明在某些情況下也可以作為互變異構的異構體存在。雖然描述了僅僅一個離域共振結構，但是所有這些形式認為在本發明範圍內。例如，烯-胺互變異構體對於嘌呤，嘧啶，咪唑，胍，脒類，和四唑體系都存在，並且全部它們的可能的互變異構形式是在本發明的範圍之內。鹽和水合物本發明的組合物任選地包括在這裡化合物的鹽，尤其含有例如Na+、Li+、K+、Ca"和Mg"的藥物學上可接受的無毒鹽。這些鹽可以包括由合適的陽離子如鹼和鹼土金屬離子或銨和季化氨基離子與酸陰離子結構部分(典型地羧酸)的結合所衍生的那些鹽。如果水溶性鹽類是所需的，則一價鹽是優選的。金屬鹽典型地通過金屬氫氧化物與本發明的化合物反應來製備。以這一方式製備的金屬鹽的例子是含有Li+、Na+和K+的鹽。較低可溶性的金屬鹽能夠通過添加合適金屬化合物從更可溶性鹽的溶液中沉澱得到。另外，鹽可以從某些有機和無機酸例如HC1、HBr、H2S04、H3P04或有機磺酸的酸加成到鹼性中心(典型地為胺)或到酸性基團上來形成。最後，應當理解的是，在這裡的組合物包括呈其未電離形式以及兩性離子形式的本發明化合物，和它與作為水合物時的化學計量量的水的組合。也包括在本發明中的是母體化合物與一種或多種胺基酸的鹽。如上所述的胺基酸中的任何一種都是合適的，尤其作為蛋白質組分發現的天然胺基酸，雖然該胺基酸典型地是攜帶具有鹼性或酸性基團的側鏈的一種胺基酸，例如，賴氨酸，精氨酸或穀氨酸，或攜帶具有中性基團的側鏈的胺基酸，如甘氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，丙氨酸，異亮氨酸，或亮氨激酶抑制的方法
技術領域：
：本發明的另一個方面涉及抑制至少一種激酶的活性的方法，它包括用本發明的組合物處理懷疑含有激酶的樣品的步驟。本發明的組合物可用作激酶抑制劑，用作該類抑制劑的中間體，或具有如下所述的其它用途。抑制劑將結合到至少一種激酶的表面上或空腔中的位置上。結合該激酶的組合物能夠以不同程度的可逆性來結合。物。一旦標記，基本上不可逆轉地結合的組合物可用作激酶檢測的探針。因此，本發明涉及檢測在懷疑含有激酶的樣品中的激酶的方法，它包括以下步驟用包括結合於標記物上的本發明化合物的組合物處理懷疑含有激酶的樣品；和觀察樣品對於標記物的活性的效果。合適的標記物在診斷學領域中是眾所周知的，並且包括穩定的游離基團，螢光團，放射性同位素，酶，化學發光性基團和生色團。在這裡的化合物是以常規的方式通過使用官能團如羥基或氨基來標記。在本發明的範圍內，懷疑含有至少一種激酶的樣品包括天然或人造的物質如活生物；組織或細胞培養物；生物樣品如生物材料樣品(血液，血清，尿，腦脊髓液，淚液，痰液，唾液，組織樣品，等)；實驗室試樣；食品，水，或空氣樣品；生物製品樣品如細胞提取物，尤其合成所需糖蛋白的重組細胞；等等。典型地，樣品將懷疑含有激酶。樣品能夠包含在任何介質中，該介質包括水和有機溶劑/水混合物。樣品包括活生物如人，和人造的材料如細胞培養物。本發明的處理步驟包括將本發明的組合物添加到樣品中或它包括將組合物的前體添加到樣品中。添加步驟包括如上所述的任何施用方法。如果需要，在組合物的施用之後激酶的活性能夠由包括直接和間接檢測激酶活性的任何方法來觀察。測定激酶活性的定量的，定性的和半定量的方法應該全部考慮。典型地，如上所述的篩選方法中的一種是可使用的，然而，任何其它方法如活生物的生理特性的觀察也是適用的。許多生物包含激酶。本發明的的化合物適用於在動物或在人中與激酶活化有關的病症的治療或預防。然而，在篩選能夠抑制激酶的化合物時，應當記住，酶活性測定的結果可能與細胞培養試驗無關。因此，以細胞為基礎的試驗應該是主要篩選手段。激酶抑制劑的篩選可通過評價酶活性的任何常規方法對本發明的組合物進行抗激酶的抑制活性篩選。在本發明的範圍內，典型地，首先對組合物進行體外激酶抑制的活性篩選，並且然後對顯示出抑制活性的組合物進行體內的活性篩選。具有小於約5x10—6M，典型地小於約1x10、和優選小於約5x1(T8M的活體外Ki(抑制常數)的組合物優選在活體內使用。有用的活體外篩選已詳細描述在，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11，2775中)。藥物製劑本發明的組合物用常規載體和輔料配製，它們將按照常規實踐進行選擇。片劑將包含輔料、助流劑、填充劑、粘合劑，等等。含水製劑以無菌的形式製備，並且當預期以口服給藥形弍以外遞送時，它通常將是等滲的。所有製劑將任選包含輔料，例如HandbookofPharmaceuticalExcipents(1986)中列舉的。輔料包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸，等等。製劑的pH值範圍從大約3到大約11，通常是大約7到10。儘管活性成分有可能單獨被給藥，但可能優選以藥物製劑的形式呈現它們。本發明獸用和人用的製劑包括至少一種如上定義的活性成分，以及一種或多種其可接受的載體和任選包含其他治療成分。栽體必須是"可接受的，，，意思是與製劑的其他成分相容並且對它的接受者生理無害。製劑包括適宜於上述給藥途徑的那些。製劑可常規地以合適的單位劑型呈現並可按藥劑學領域的公知方法製備。技術和製劑一般見於Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Easton，PA)。這些方法包括將活性成分與構成一個或多個助劑的載體結合的步驟。一般而言，製劑通過均一地和密切地使活性成分和液態栽體或細碎的固態載體或這兩者結合，然後，如果必要的話，將產物整形。適合用於口服給藥的本發明製劑可以分離的單位呈現，所述分離的單位如膠嚢劑、扁膠囊或片劑，每一種包括預定量的活性成分；粉劑或顆粒劑；含水或無水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分也可以靜脈推劑(bolus)、藥糖劑(electuary)或糊劑形式給藥。可採用壓製法或模塑法和任選與一種或多種助劑一起製備片劑。壓製片劑可通過在適合的機器中將呈自由流動形式的活性成分，例如粉、或顆粒壓縮，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合進行製備。模製片劑可通過在適當的機器中將用無活性液體稀釋劑溼潤的粉末狀活性成分的混合物塑型進行製備。為了從其中提供活性成分的慢釋或控釋，片劑可任選被包衣或刻痕，並任選被配製。關於對眼睛或其它外部組織，例如口或皮膚給藥，製劑優選以局部軟膏劑或霜劑被應用，其包含的活性成分的量為，例如，0.075到20%w/w(包括從0.1%到20°/。範圍內的活性成分，以0.1%w/w遞增，例如0.6%w/w，0.7%w/w，等)，優選為0.2到15%w/w並且最優選為0.5到10%w/w。當以軟膏劑被配製時，活性成分可與石蠟族的或水可混合的軟膏劑基質一起使用。可選擇地，活性成分可與水包油霜劑基質一起被配製呈霜劑。如需要，霜劑基質的水相可包括，例如，至少30%w/w多元醇，即有兩個或更多個羥基的醇，例如丙二醇、丁l,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG400)及它的混合物。局部製劑理想地可包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響部位的吸收或滲透的化合物。這樣的皮膚滲透促進劑包括二甲基硫氧化物(sulphoxide)和相關類似物。本發明乳劑的油相可用已知方法由公知成份構成。儘管該相可僅包含乳化劑(另外稱為利洩藥)，但它理想的是包含至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物或與脂肪和油二者的混合物。優選地，親水乳化劑與用作穩定劑的親脂乳化劑一起被包括。也優選既包括油又包括脂肪。總共，有或無穩定劑的乳化劑製成所謂的乳化蠟，乳化蠟同油和脂肪一起製成所謂的乳化軟膏劑基質，其形成霜劑的油性分散相。適用於本發明製劑的利洩藥和乳劑穩定劑包括Tween60、Span80、十六醇十八醇混合物、苯曱醇、十四醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。用於製劑的合適油或脂肪的選擇基於獲得想要的化妝品性質。霜劑應優選是非油膩的，非沾汙的和可清洗的產品，具備適當的粘度以避免從管或其他容器洩漏。直鏈或支鏈，一-或二元烷基酯，例如二-異已二酸酯、異十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或被稱為CrodamolCAP的支鏈酯的混合物可被使用，最後的三個是優選的酯。這些可以被單獨應用或聯合應用，取決於需要的性質。可選擇地，使用高熔點類脂例如白凡士林和/或液體石蠟或其他的礦物油。根據本發明的藥物製劑包含一種或多種本發明的化合物，連同一種或多種藥學上可接受的載體或輔料和任選其他治療劑。含有活性成分的藥物製劑可以呈適合預期給藥方法的任何形式。舉例說明，若用於口服應用時，可製備成片劑、糖錠、錠劑、水或油混懸液、可分散的粉劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠嚢劑、糖漿劑或酏劑。預期口服應用的組合物可根據用於製造藥物組合物的本領域已知的任何方法製備，並且為得到口感好的製劑，這類組合物可含有一種或多種物質，該物質例如甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑。含有與無毒的藥學上可接受的適合片劑的製備的輔料混合的活性成分的片劑是可接受的。這些輔料可以是，例如，無活性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯羧曱基纖維素鈉、聚維酮、磷酸釣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑，例如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無包衣的或可通過公知技術，包括微膠嚢化進行包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸咁，由此提供更長時間的持續釋放。例如，時間延緩材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以單獨被使用或同蠟一起被使用。口服應用的製劑也可以硬明膠膠囊劑的形式呈現，其中活性成分同無活性固體稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠嚢劑的形式呈現，其中活性成分同水或油性介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。本發明的水性混懸液含有與適宜於水性混懸液製備的輔料混合的活性物質。這類輔料包括助懸劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或溼潤劑例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷同長鏈脂肪醇的縮合產物(例如，十七亞乙基氧基十六醇、環氧乙烷同從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯)。水性混懸液還可包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。油混懸液可通過將活性成分懸於植物油中進行配製，所述植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或懸於礦物油例如液體石蠟中。口服混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑，如上面所述的那些，和調味劑以得到口感好的製劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑，例如抗壞血酸來保存。適宜於通過加水製備水性混懸液的本發明可分散粉劑和顆粒劑提供了與分散劑或溼潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或溼潤劑和助懸劑通過上述的那些進行了舉例說明。另外的輔料，例如甜味劑，調味劑和著色劑，也可以存在。本發明的藥物組合物也可以呈水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油、礦物油，例如液體石蠟、或這些的混合物。適宜的乳化劑包括天然存在的膠，例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、從脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，和這些偏酯同環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯。乳劑還可包括甜味劑和調味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配製。這類製劑也可包含緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。本發明的藥物組合物可以呈無菌可注射製劑的形式，例如無菌可注射的水性或油性混懸液。該混懸液可根據使用如上所述的適合的分散劑或溼潤劑和助懸劑的那些公知技術製備。無菌可注射的製劑也可以是無菌可注射的無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或混懸液，所述稀釋劑或溶劑例如1，3-丁-二醇溶液，或被製備成凍乾粉劑。可被使用的載體和溶劑是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類可常規地被用作溶劑或混懸介質。為此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成單-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸在同樣被用於製備可注射劑。可與載體物質結合生產單一劑型的的活性成分的量，將因治療的宿主和給藥的特別模式而不同。例如，預期對人口服給藥的時間-釋放製劑可以包括大約l-1000mg的活性物質，該活性物質結合適宜的和方便量的載體物質，該載體物質佔總組合物的大約5-大約95%(重量重量)。可以製備藥物組合物以輕易提供可測量的給藥量。例如，預期靜脈內輸注的含水溶液可包含每毫升溶液大約3-500ng的活性成分，以可發生以大約30mL/hr的速率輸注合適溶劑。適合對眼給藥的製劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸於適當的載體，特別是用於活性成分的水溶劑。活性成分優選以濃度0.5-20。/n，更有利地是0.5-10%特別是大約1.5。/。w/w存在於這樣的製劑中。適合於口中局部給藥的製劑包括包含在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；包含在無活性基底，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；包含在適合液態載體中的活性成分的漱口劑。用於直腸給藥的製劑可以栓劑的形式呈現，該栓劑具有合適的包含例如，可可豆脂或水楊酸酯的基質。適合於肺內或鼻給藥的製劑的顆粒大小範圍例如從0.1到500微米(包括顆粒大小範圍在0.1和500微米之間，增量微米例如為0.5、1，30-微米、35」微米，等等)，它通過鼻通道快速吸入或通過口吸入而被給予以到達肺泡嚢。適宜的製劑包括活性成分的水或油性溶液。適合於氣霧劑或乾粉劑給藥的製劑可按照常規方法製備，並可同其他治療藥物一起遞送，例如此前描述的化合物，如上所述該化合物用於治療或預防病毒感染。適合於陰道給藥的製劑可以陰道栓劑、棉護墊、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧製劑的形式呈現，所述製劑除含活性成分之外還包含本領域公知的這類載體。適合於胃腸外給藥的製劑包括含水或無水無菌注射液，它可包含抗氧化劑，緩衝劑，抑菌劑和使製劑與計劃的接受者的血液等滲的溶質；和含水或無水無菌混懸液，它包含助懸劑和增稠劑。製劑可以在存在於單位劑量或多劑量容器，例如，密封的安瓿和小瓶，也可保存在冷凍乾燥(凍幹)條件下，即刻在使用前，只需要添加無菌液態載體，例如注射用水。臨時的注射液和混懸液由無菌粉劑，顆粒和前述的那類片劑製備。優選的單位劑量製劑是包括日劑量或單位日次劑量，如上述，或它的適宜部分的活性成分的那些。應該理解的是，除了上面特別提到的成分以外，本發明的製劑可包括與討論的製劑類型有關領域中常規的其它物質，例如適合於口服給藥的那些可包括調味劑。本發明進一步提供了獸醫用組合物，它包含至少一種上述活性成分及用於它的獸醫用栽體。獸醫用載體是適用於施用組合物的目的的物質並且可以是固體、液體或氣態物質，它們在獸醫領域中是其它無活性的或可接受的，並且同活性成分相容。這些獸醫用組合物可被口服，腸胃外或通過任何其他希望的途徑給藥。本發明化合物還可以被配製以提供活性成分的控制釋放，允許更低頻率給藥或改善活性成分的藥物動力學或毒性特徵。因此，本發明還提供包含一種或多種本發明化合物的組合物，為達到持續或控制釋放而被配製。活性成分的有效量至少取決於被治療狀況的性質，毒性，不管組合物是預防使用(低劑量)或是對抗活性病毒感染，遞送的方法，和藥物製劑，並且將由臨床醫生使用常規劑量增加實驗來決定。期望每天大約0.0001到大約100mg/kg體重。典型的是每天大約0.01到大約10mg/kg體重。更典型的是每天大約.01到大約5rag/kg體重。更典型的是每天大約.05到大約0.5mg/kg體重。例如，對於大約70kg體重的成人來說，每天候選劑量範圍將為1mg到1000mg，優選5mg到S00mg,並且可採用單或多劑量形式。給藥途徑本發明一種或多種化合物(這裡被稱為活性成分)採用任意對治療情況適合的途徑給藥。合適的途徑包括口、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道的和胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內和硬膜外)，等等。將要理解，優選的途徑可根據例如接受者的情況而變化。本發明化合物的優點在於它們可口服生物利用並能口服給藥。聯合治療本發明的活性成分也可與其它活性成分聯合使用。這些聯合是以需要治療的狀況，各種成分的交叉反應性和該聯合物的藥學性能為基礎來進行選擇。也有可能的是將本發明的任何化合物與一種或多種其它活性成分相結合用於單一劑型中，以^使同時或順序地施用於患者。該聯合治療可以作為同時或順序給藥方案來施用。當順序地施用時，該聯合物可以在兩次或多次施用中給藥。聯合治療可以提供"協同作用"和"協同效應"，即當活性成分一起使用時所實現的效果大於單獨使用化合物時所獲得的結果的總和。可以獲得協同效應，當這些活性成分(l)在聯合製劑中同時共同配製和施用或輸送時；(2)作為單獨的製劑交替或並行輸送時；或(3)通過其它的方案時。當在交替治療中輸送時，當化合物順序地施用或輸送，例如以單獨的片劑、丸劑或膠嚢劑，或通過在單獨的注射器中由不同的注射來施用或輸送時，可以獲得協同效應。一般說來，在交替治療期間，有效劑量的各活性成分順序地(即連續地)施用，而在聯合治療中，有效劑量的兩種或多種活性成分一起施用。本發明的化合物的代謝物也屬於本發明範圍內的是在這裡所述的化合物的活體內代謝產物。此類產物可以從例如所施用的化合物的氧化，還原，水解，醯胺化，酯化等產生，主要地由於酶催化的過程。因此，本發明包括一些由本發明的化合物與哺乳動物接觸一段足以得到它的代謝產物的時間的方法所生產的化合物。此類產物典型地通過如下方法來鑑別製備本發明的放射標記(例如，C"或H3)的化合物，通過胃腸外途徑以可檢測的劑量(例如，大於約0.5mg/kg)施用於動物如大鼠，小鼠，豚鼠，猴子或人類，允許足夠的時間讓新陳代謝進行(典型地約30秒至30小時)，然後從尿，血液或其它生物樣品中分離出它的轉化產物。這些產物容易地分離出來，因為它們已被標記(其它則通過使用能夠結合在代謝物中殘存的表位的抗體來分離)。該代謝物結構是以常規的方式，例如，由MS或NMR分析來測定的。一般說來，代謝物的分析是按照與本領域中普通技術人員公知的常規藥物代謝研究相同的方式來進行的。轉化產物，只要它們另外在活體內沒有發現，可用於本發明化合物的治療給藥的診斷學分析，即使它們不具有它們本身的激酶抑制活性。測定在代用物(surrogate)胃腸分泌中化合物的穩定性的配方和方法是已知的。當通過在371C下培養1小時之後有少於約50mol。/。的受保護基團在代用物腸或胃液中去保護時，該化合物在這裡被定義為在胃腸道中是穩定的。簡單地，因為化合物對胃腸道是穩定的並非意謂著它們不能在活體內水解。本發明的膦酸酯前藥典型地在消化系統中是穩定的，但是，在消化腔，肝臟或其它代謝器官中，或一般說來在細胞內，基本上水解成母體藥物。製備本發明的化合物的示例性方法。本發明還涉及製造本發明組合物的方法。組合物是通過任何適用的有機合成技術來製備的。許多此類技術在本領域中是大家所熟知的。然而，許多已知的技術已經詳細地在文獻中說明CompendiumofOrganicSyntheticMethods(JohnWiley&Sons,NewYork),Vol.1，IanT.HarrisonandShuyenHarrison,1971jVol.2，IanT.HarrisonandShuyenHarrison,1974;Vol.3，LouisS.HegedusandLeroyWade，1977;Vol.4，LeroyG.Wade，jr.,1980;Vol.5，LeroyG.Wade，Jr.,1984;和Vol.6，MichaelB.Smith;aswellasMarch,J.,AdvancedOrganicChemistry,ThirdEdition,(JohnWiley&Sons,NewYork,1985)，ComprehensiveOrganicSynthesis.Selectivity,Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry.In9Volumes,BarryM.Trost,Editor-in-Chief(PergamonPress,NewYork,1993印刷)。製備本發明組合物的許多示例性方法在下面提供。這些方法其目的是為了舉例說明這些製備的性質，不打算限制可應用方法的範圍。一般，反應條件如溫度，反應時間，溶劑，後處理程序等，將是現有
技術領域：
中對於需要進行的具體反應所常用的那些。所列舉的參考材料，連同在其中引用的參考材料，含有此類條件的詳細說明。典型地該溫度是-100C到200"C，溶劑是質子惰性的或質子的，和反應時間是IO秒至10天。後處理典型地由淬滅任何未反應的試劑，然後在水/有機層體系之間分配(萃取)和分離含有產物的層組成。氧化和還原反應典型地在接近室溫的溫度(約2ox:)下進行，雖然對於金屬氫化物還原來說，常常該溫度減低至o'c到-ioox:，溶劑對於還的。反應時間進行調節以實現所需轉化率。縮合反應典型地在接近室溫的溫度下進行，雖然對於非平衡的、動力學控制的縮合反應而言，降低的溫度(o匸到-ioox:)也是常用的。溶劑能夠是質子的(在平衡的反應中是常用的)或質子惰性的(在動力學控制的反應是常用的)。標準合成技術如反應副產物的共沸除去和無水反應條件(例如，惰性氣體環境)的使用是現有技術中常見的並且當可適用時可以使用。反應歷程和實施例這些示例性方法的一般方面描述在下面和在實施例中。下列過程的產物的每一種任選地在它用於後續過程中之前進行分離，離析，和/或提純。一般，反應條件如溫度，反應時間，溶劑，後處理程序等，將是現有
技術領域：
中對於需要進行的具體反應所常用的那些。所列舉的參考材料，連同在其中引用的參考材料，含有此類條件的詳細說明。典型地該溫度是-lOOt:到20(TC，溶劑是質子惰性的或質子的，和反應時間是io秒至io天。後處理典型地由淬滅任何未反應的試劑，然後在水/有機層體系之間分配(萃取)和分離含有產物的層組成。氧化和還原反應典型地在接近室溫的溫度(約2or;)下進行，雖然對於金屬氫化物還原來說，常常該溫度減低至ox:到-ioox:，溶劑對於還原來說典型地是質子惰性的和對於氧化來說可以是質子的或質子惰性的。反應時間進行調節以實現所需轉化率。縮合反應典型地在接近室溫的溫度下進行，雖然對於非平衡的、動力學控制的縮合反應而言，降低的溫度(0"C到-100"C)也是常用的。溶劑能夠是質子的(在平衡的反應中是常用的)或質子惰性的(在動力學控制的反應是常用的)。標準合成技術如反應副產物的共沸除去和無水反應條件(例如，惰性氣體環境)的使用是現有技術中常見的並且當可適用時可以使用。該術語"處理的(過去式)"，"處理(現在分詞)"，"處理(名詞)"，等等，當與化學品合成操作關聯使用時，是指接觸，混合，反應，允許起反應，實施接觸，和現有技術中常見的其它術語，後者指明一種或多種化學實體以這樣的方式進行處理從而將它轉化成一種或多種其它化學實體。這指"用化合物2處理化合物1"在意義上與"讓化合物1與化合物2反應"，"讓化合物1與化合物2接觸"，"化合物1與化合物2反應，，，和在現有技術中常用於合理地指明化合物1用化合物2"處理"、"反應"、"允許反應"等的其它表達。例如，"處理"表明了允許機化學品進行反應的合理的和常見的方式。正常濃度(O.01M到IOM，典型地O.IM到1M)，溫度(-100'C到250。C,典型地-78iC到150"c，更典型地-78x:到ioo'c，再更典型地ox:到ioox:)，反應容器(典型地玻璃，塑料，金屬)，溶劑，壓迫，氣氛(典型地，對於氧和水不敏感的反應而言是空氣，或對於氧或水敏感的反應而言是氮氣或氬氣)，等等，是預定的，除非另有說明。在有機合成領域中已知的類似反應的知識用於選擇在給定的過程中"處理"用的條件和裝置。尤其，有機合成領域中的技術人員可以根據現有技術中的知識來合理地選擇預期可成功地進行所述過程的化學反應的條件和裝置。在示例性的反應歷程的每一個中和在實施例(下面"示例性反應歷程")中的改進可導致生產出特定的示例性物質的各種類似物。描述有機合成的合適方法的以上列舉的引用文獻適用於此類改性。在示例性反應歷程的每一個中，理想的是將反應產物彼此分離和/或與起始原料實現分離。各步驟或系列步驟的所需產物利用現有
技術領域：
中常用的技術被分離和/或提純(以下分離)到所需均勻度。典型地該分離包括多相萃取，從溶劑或溶劑混合物中結晶，蒸餾，升華，或色譜法。色譜法能夠包括許多方法，其中包括例如反相和正常相；尺寸排阻；離子交換；高壓，中等壓，和低壓液相色譜分離方法和裝置；小規模分析方法；模擬的移動床(SMB)和製備性的薄層或厚度層色譜法，以及小規模薄層色譜分離和急驟色譜分離的技術。另一類的分離方法包括用所選擇的試劑處理混合物，從而結合於所需產物，未反應的起始原料，反應副產物等上或另外4吏得它們變成可分離的。此類試劑包括吸附劑或吸收劑如活性炭，分子篩，離子交換介質，等等。另外地，該試劑對於鹼性物質而言能夠是酸，對於酸性物質而言是鹼，結合試劑如抗體，結合蛋白質，選擇性螯合劑如冠醚，液體/液體離子萃取試劑(LIX)，等等。合適的分離方法的選擇取決於所涉及的物質的性質。例如，在蒸餾和升華中的沸點和分子量，極性官能團在色譜法中的存在或不存在，在多相萃取中物質在酸性和鹼性介質中的穩定性，等等。本領域中的技術人員很可能採用一些技術來實現所需的分離。單個的立體異構體，例如，基本上不含它的立體異構體的對映異構體，可以通過使用例如用旋光活性拆分試劑形成非對映異構體的方法，由夕卜消旋混合物的拆分來獲得(StereochemistryofCarbonCompounds,(1962)，E.L.Eliel，McGrawHiH;Lochmuller,C.H.，(1975)，J.Chromatogr.，113:(3)283-302)。本發明的手性化合物的外消旋混合物能夠通過任何合適方法來分離和離析，其中包括(1)用手性化合物形成離子型的、非對映異構的鹽，和由分級結晶或其它方法實施分離，(2)用手性衍生化試劑形成非對映異構化合物，非對映異構體的分離，和轉化成純立體異構體，和(3)直接在手性條件下分離足夠純或富集的立體異構體。按照方法(1)，非對映異構的鹽能夠通過對映異構純的手性鹼如番木鱉鹼，奎寧，麻黃素，士的寧，ot-甲基-p-苯基乙胺(安非他明)等與含有酸性官能團如羧酸和磺酸的不對稱化合物反應來形成。非對映異構的鹽可以由分級結晶或離子色譜法誘導分離。對於氨基化合物的旋光異構體的分離，手性羧酸或磺酸，如樟腦磺酸，酒石酸，扁桃酸，或乳酸的添加能夠導致非對映異構鹽的形成。另外地，由方法(2),需要拆分的底物與手性化合物的一種對映異構體反應，形成非對映異構體對(Eliel，E.andWilen，S.(1994)StereochemistryofOrganicCompounds,JohnWiley&Sons,Inc.,p.322)。非對映異構體化合物能夠通過不對稱化合物與對映異構純度手性衍生化試劑如蓋基衍生物反應，隨後分離非對映異構體和水解得到游離的、對映異構體富集的咭噸來形成。測定光學純度的方法包括製備手性酯，如在鹼存在下的蓋基酯，例如，(-)蓋基氯甲酸酯，或該外消旋混合物的莫舍酯(Mosherester)，ot-甲氧基-P-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob111.(1982)J.Org.Chem.47:4165),並且分析有關兩種阻旋異構(atropisomeric)非對映異構體的存在的NMR譜。阻旋異構化合物的穩定的非對映異構體能夠按照阻旋異構萘基-異喹啉的分離方法(Hoye，T.，WO96/15111)由通常的反相色譜法分離和離析。利用方法(3),兩種對映異構體的外消旋混合物能夠通過使用手性相由色譜法分離(ChiralLiquidChromatography(1989)￥.J.Lough，Ed.ChapmanandHall,NewYork;Okamoto，(1990)/.o/C力r。iz/"o^r.513:375-378)。富集或提純的對映異構體能夠通過用於鑑別具有不對稱碳原子的其它手性分子的方法來鑑別，如旋光度和圓二色性。實施例總述部分在這裡，例如在下面的實施例中提供了本發明的化合物的許多示例性製備方法。這些方法其目的是為了舉例說明這些製備的性質，不打算限制可應用方法的範圍。本發明的某些化合物能夠用作製備本發明的其它化合物用的中間體。例如，在下面舉例說明了本發明的各種膦酸酯化合物的相互轉化。膦酸酯R-link-P(O)(0R1)2，R-link-P(O)(OR1)(OH)和R-Hnk-P(O)(0H)2的互變。以下的反應歷程32-38描述一般結構R-link-P(O)(0102的膦酸酯的製備，其中^基團可以相同或不同。附加到膦酸酯，或其前體的R1基團，可以使用確定的化學轉化進行改變。膦酸酯的互變反應見反應歷程S32說明。反應歷程32中R基團代表亞結構，換言之，與取代基-P(O)(0R》2連接的藥物"支架"，或在本發明化合物，或在其前體中。在進行膦酸酯互變合成路線中的點，在R上的某些官能團可被保護。對於給定的膦酸酯轉化所用方法取決於取代基R1以及膦酸酯所連接的底物的性質。製備和水解膦酸酯描述於有機磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。一般而言，通過使親核體胺或醇與相應活化的膦酸酯親電子的前體偶聯來實現膦酸酯的合成。例如，在核苷5'-羥基上添加氯膦酸酯是製備核普磷酸單酯的已知方法。活化前體可由幾個已知方法製備。用於合成前藥的氯膦酸酯由取代-1，3-丙二醇製備(Wissner，etal，(1992)/.yl/edC力e瓜35:1650)。氯膦酸酯通過相應的氯磷磷雜環戊烷的氧化作用製備(Anderson,etal，(1984)/.0/^.C力e邁.49:1304)，氯磷磷雜環戊烷是由取代的二醇同三氯化磷反應獲得。另外，氯膦酸酯物質通過用磷醯氯處理的取代的-1，3-二醇製備(Patois，etal，(1990)/.C力e瓜5Vc戶erir//77>a/^./,1577)。氯膦酸酯類也可以由相應的環亞磷酸酯原位產生(Silverburg，etal.，(1996)7Wra力e^/ro/77e〃.，37:771-774)，其依次可由氯磷磷雜環戊烷或氨基磷酸酯中間物製備。由焦磷酸或正磷酸製備的偶磷氟酸酯(flouridate)中間物，還可用作製備環狀前藥中的前體(Watanabeetal.,(1988)re"a/ecTro/27e〃.，29:5763-66)。本發明膦酸酯前藥也可通過Mitsunobu反應由游離酸製備(Mitsunobu，(1981)加Me"、1;Campbell,(1992)/.嶺C力e邁.57:6331)，和其他酸性偶合試劑包括，但不僅限於，碳化二亞胺(Alexander,etal,(1994)Co//e".C力e邁.C,肌59:1853;Casaraetal，(1992)C力e邁.^e^L2:145;0hashietal，(1988)7Wra力ei/ro/2i;e〃，29:1189)，和苯並三哇基氧基三-(二甲氨基)磷総鹽(Campagneetal(1993)7Wra力ecTro"34:6743)。芳基卣化物經過與亞磷酸酯衍生物的nr2催化反應得到含芳基膦酸酯的化合物(Balthazar,etal(1980)/.Org.C力e邁.45:5425)。膦酸酯還可由氯膦酸酯在有鈀催化劑情況下使用芳香三氟甲磺酸酯製備(Petrakisetal(1987)/.j瓜Soc.109:2831;Luetal(1987)《"Wes/s726)。另一種方法，芳基膦酸酯在陰離子重排條件下由芳基磷酸酯製備(Melvin(1981)7"e"a/e(/ro/2Ze〃.22:3375;Casteeletal(1991)Synthesis、691)。N-烷氧基芳香基鹽和環烷基膦酸酯的鹼金屬衍生物得到雜芳基-2-膦酸酯連接體的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.35:4114)。上述這些方法也可擴展到W5基團是雜環的化合物。由膦二酸和取代的丙-1,3-二醇利用偶合試劑例如1，3-二環已基碳二亞胺(DCC)在鹼基(例如，吡啶)存在下也可合成膦酸酯的環-l，3-丙基前藥。其他基於碳化二亞胺的偶合試劑如1，3-二異丙基(disopropyl)碳化二亞胺或水溶性試劑，1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDCI)，也可用於合成環膦酸酯前藥。膦酸二酯S32.1轉化為相應的膦酸單酯S32.2(反應歷程32，反應1)由很多方法完成。例如，W是芳烷基例如苯曱基的酯S32.1通過與叔有機鹼例如二氮雜二環辛烷(MBCO)或喹寧環反應轉化為單酯化合物S32.2，見於/.C力e邁.(1995)60:2946。反應在無活性的烴類溶劑例如甲苯或二甲苯中，大約IIO匸進行。R'是芳基例如苯基，或鏈烯基例如烯丙基的二酯S32.1轉化為單酯S32.2，是通過用鹼例如乙腈中的含水氫氧化鈉或含水四氫呋喃中的氳氧化鋰處理酯S32.1而實現的。膦酸二酯S32.1，其中W基團中的一個是芳烷基例如苯甲基，另一個是烷基，經例如使用碳鈀催化劑的氫化作用轉化為單酯S32.2，其中W是烷基。其中兩個R'基團都是(鏈)烯基，例如烯丙基的膦酸二酯，通過用氯三(三苯基膦)銠(Wilkinson's催化劑)在回流下乙醇水溶液中，任選在二氮雜二環辛烷存在下，例如通過使用在/.Org.C/e瓜(1973)38:3224描述的關於分裂烯丙基羧化物的操作的處理，轉化為r是鏈烯基的單酯S32.2。膦酸二酯S32.1或膦酸單酯S32.2轉化為相應的膦酸S32.3(反應歷程32，反應2和3)可通過二酯或單酯同三甲基甲矽烷基溴化物反應而實現，如/.C力e邁.,C力e瓜6b邁瓜，(1979)739中所描述。反應在惰性溶劑例如二氯甲烷，任選在曱矽烷基化試劑例如雙(三甲基甲矽烷基)三氟乙醯胺存在下室溫下進行。！^是芳烷基例如苯甲基的膦酸單酯S32.2，經鈀催化劑氫化作用或通過在醚溶劑例如二噁烷中用氯化氫處理，轉化成相應的膦酸S32.3。Ri是鏈烯基例如烯丙基的膦酸單酯S32.2通過與Wilkinson's催化劑在含水有機溶劑例如在15%乙腈水溶液，或在含水乙醇中反應，例如使用Jc".(1985)68:618中描述的操作，轉化為膦酸S32.3。W是苯曱基的膦酸酯S32.1的鈀催化氫解見/.Org.C力e邁.(1959)24:434中描迷。R'是苯基的膦酸酯S32.1的柏-催化氬解見/.j瓜C力e邁.(1956)78:2336中描述。膦酸單酯S32.2轉化為新引入的W基團是烷基、芳烷基、卣烷基例如氯乙基或芳烷基的膦酸二酯S32.1(反應歷程32,反應4)，是通過大量反應實現的，其中底物S32.2同羥基化合物R1011，在有偶合劑情況下反應。典型的是，第二膦酸酯基團不同於第一引入的膦酸酯基團，換言之，r接著引入R2，W和112每一個是烷基、芳烷基、滷烷基例如氯乙基，或芳烷基(反應歷程32,反應4a)，由此S32.2轉化為S32.la。適宜偶合劑是用於製備羧酸酯的那些，並包括碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺，在這種情況下反應優選在鹼性有機溶劑例如吡啶中進行，或(苯並三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷総六氟磷酸鹽(PYB0P，Sigma)，這種情況下反應在極性溶劑例如二甲基甲醯胺，在叔有機鹼例如二異丙基乙胺存在下進行，或Aldrithiol-2(Aldrich)，在這種情況下反應在鹼性溶劑例如吡啶，在三芳基膦例如三苯基膦存在下進行。^故為選擇，通過使用Mitsunobu反應實現膦酸單酯S32.2轉化為二酯S32.1，見上述(反應歷程7)。在二乙基二偶氮羧化物和三芳基膦例如三苯基膦存在下，底物同羥基化合物R勺H反應。做為選擇，通過單酯同R1是鏈烯基或芳烷基的滷化物R力r反應，膦酸單酯S".2轉化為引入的R1基團是鏈烯基或芳烷基的膦酸二酯S32.1。烷基化反應在極性有機溶劑例如二甲基甲醯胺或乙腈，在鹼例如碳酸銫存在下進行。做為選擇，膦酸單酯分兩步操作轉化為膦酸二酯。第一步，膦酸單酯S32.2同亞硫醯(二)氯或乙二醯氯等等反應轉化為氯類似物RP(O)(0R》C1，如OrganicPhosphoruscompounds,G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，然後由此獲得產物RP(O)(0R"C1同羥基化合物R1011,在鹼例如三乙胺存在條件下反應，得到膦酸二酯S32.1。膦酸R-link-P(O)(0H)2用上述關於製備膦酸二酯R-link-P(O)(0R1)2S32.1的方法，轉化為膦酸單酯RP(0)(OR1)(OH)(反應歷程32，反應5)，除了僅用1摩爾比例的組分R1011或R力r以夕卜。二烷基膦酸酯可4艮據Quastetal(1974)5>/^/eWs490;Stowelletal(1990)7Wra力e&oflZe〃.3261;US5663159的方法製備。膦酸R-link-P(O)(0H)2S32.3在偶合劑例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下，通過同羥基化合物R'OH的偶合反應，轉化為膦酸二酯R-link-P(0)(0R1)2S32.1(反應歷程32，反應6)。反應在鹼性溶劑例如吡咬中進行。做為選擇，膦酸S32.3在約70。C使用偶合反應，使用例如，在吡啶中的二環己基碳化二亞胺，轉化為W是芳基的膦酸酯S32.1。做為選擇，膦酸S32.3通過烷基化反應轉化為W是鏈烯基的膦酸酯S32.1，膦酸在極性有機溶劑例如乙腈溶液中，在回流溫度下，在鹼例如碳酸銫存在下，同鏈烯基溴化物R力r反應，得到膦酸酯S32.1。反應歷程32反應歷程32formulaseeoriginaldocumentpage111製備膦酸酯氨基甲酸酯膦酸酯可包括氨基甲酸酯鍵。氨基甲酸酯的製備見於ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations,A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995,巻6，p.416ff，和OrganicFunctionalGroupPreparations,由S.R.Sandler和￥,Karo，Academic出版，1986,p.260ff中的描述。根據本領域已知方法，包括Ellis，US2002/0103378Al和Hajima,US6018049中的教導，通過羥基反應可形成氨基曱醯基。反應歷程33舉例說明合成氨基甲酸酯鍵的不同方法。如反應歷程33所示，在產生氨基甲酸酯的一般反應中，醇S33.1，轉化成活化的衍生物S33.2,其中Lv是離去基團，例如滷素、咪唑基、苯並三唑基和類似物，正如此處描述的。活化的衍生物S33.2然後同胺S33.3反應，得到氨基甲酸酯產物S33.4。反應歷程33中實施例1-7描述了實現一般反應的方法。實施例8-10舉例說明可選擇的製備氨基甲酸酯的方法。反應歷程33,實施例1舉例說明使用醇S33.5的氯甲醯基衍生物製備氨基甲酸酯的方法。在此過程中，醇S33.5在0攝氏度下在惰性溶劑中例如甲苯同光氣反應，見Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965描述，或與等效試劑例如三氯甲氧基氯曱酸酯反應，見Org.Syn.Coll.Vol.6,715,1988描述，生成氯甲酸酯S33.6。後者化合物然後同胺組分S33.3,在有機或無機鹼存在條件下反應，生成氨基甲酸酯S33.7。例如，將氯曱醯基化合物S33.6同胺S33.3在水混溶性溶劑例如四氫吹喃中，在含水氫氧化鈉存在下反應，見Org.Syn.Coll.Vol.2，167,1965所描述，產生氨基曱酸酯S33.7。可做為選擇的是，反應在二氯甲烷中，在有機鹼例如二異丙基乙胺或二甲氨基吡澱存在下反應。反應歷程33，實施例2描述氯曱酸酯化合物S33.6同咪唑反應生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。咪唑化物產物然後同胺S".3反應生成氨基甲酸酯S33.7。製備咪唑化物是在ox:下，非質子溶劑中例如二氯甲烷中進行的，製備氨基曱酸酯是在室溫下相似溶劑中，任選在鹼例如二甲氨基吡咬存在下進行，見/.C力e邁.，1989,32,357中的記述。反應歷程33實施例3，描述氯甲酸酯S33.6同活化的羥基化合物R"0H反應，得到混合的碳酸酯S33.10。反應在惰性有機溶劑例如醚或二氯甲烷中，在鹼存在例如二環己基胺或三乙胺存在下進行。羥基組分R"0H從反應歷程33所示的S33.19-S33.24化合物，和類似的化合物的組中選擇。例如，假如組分R"0H是羥基苯並三唑S33.19，N-羥基琥珀醯亞胺S33.20，或五氯酚，S33.21，通過氯甲酸酯同羥基化合物在醚溶劑中在有二環己基胺情況下反應，如在/.C力e邁.，l982，60，976中描述，得到混合的碳酸酯S33.10。其中組分R〃0H是五氟酚S33.22或2-羥基吡啶S33.23的類似反應在醚溶劑中有三乙胺存在下進行，如5)72.，1986，303，和C力e瓜5er.118，468，1985中所描述的。反應歷程33實施例4舉例說明使用烷氧基羰基咪唑S33.8製備氨基甲酸酯。在此過程中，醇S33.5同等摩爾量的羰基二咪唑S33.11反應製備中間體S33.8。反應在非質子有機溶劑中，例如二氯曱烷或四氫呋喃中進行。醯氧基咪唑S33.8然後同等摩爾量的胺R'NH2反應生成氨基曱酸酯S33.7。反應在非質子有機溶劑中，例如二氯曱烷中進行，如7W.，42，2001，5227中描述的，生成氨基甲酸酯S33.7。反應歷程33，實施例5說明有中間體烷氧基羰基苯並三唑S33.13製備氨基甲酸酯。在此過程中，室溫下醇R0H同等摩爾量苯並三唑碳醯氯S33.12反應，得到烷氧基羰基產物S33.13。反應在有機溶劑例如苯或甲苯中，在叔機胺例如三乙胺存在條件下進行，如5>/^/es".,1977，704.描述的。產物然後同胺R'NH2反應得到氨基甲酸酯S33.7。反應在曱苯或乙醇中，從室溫到大約80'C進行，如5y^力es/s.,1977，704.描述的。反應歷程33，實施例6說明氨基甲酸酯的製備，其中碳酸酯(R''0)2CO,S33.14，同醇S33.5反應得到中間體烷基氧羰基中間體S33.15。後者試劑然後同胺R'冊2反應生成氨基甲酸酯S33.7。其中試劑S33.15衍生自羥基苯並三唑S33.19的方法描述在5>/2"es"，1993，908中；其中試劑S33.15衍生自N-羥基琥珀醯亞胺S33.20的方法描迷在7W.丄e".，1992，2781中；其中試劑S33.15衍生自2-羥基吡啶S33,23的方法描述在ref.，1991，4251中；其中試劑S33.15衍生自4-硝基酚S33.24的方法描述在1993，103中。反應在等摩爾量醇ROH和碳酸酯S33.M之間，在無活性有機溶劑中室溫下進行。反應歷程33，實施例7說明從烷氧基羰基疊氮化物S33.16製備氨基甲酸酯。在此過程中，烷基氯甲酸酯SW.6同疊氮化物例如疊氮化納反應，得到烷氧基羰基疊氮化物S33.16。後者化合物同等摩爾量胺R'NH2反應得到氨基甲酸酯S33.7。反應在室溫下極性非質子溶劑例如二曱基亞碸中進行，例如如5>/^es".，1982，404中所述。反應歷程33，實施例8說明經醇ROH和胺S33.17氯甲醯衍生物之間反應製備氨基曱酸酯。在此過程中，其描述在SyntheticOrganicChemistry,R.B.Wagner,H.D.Zook，Wiley,1953，p.647中，反應物在室溫下非質子溶劑例如乙腈中，在鹼例如三乙胺存在條件下化合，得到氨基甲酸酯S33.7。反應歷程33，實施例9說明經醇ROH和異氰酸酯S33.18之間反應製備氨基曱酸酯。在此過程中，其描述在SyntheticOrganicChemistry,R.B.Wagner,H.D.Zook，Wiley，1953,p.645中，反應物在室溫下非質子溶劑例如乙醚或二氯甲烷等中化合，得到氨基甲酸酯S33.7。反應歷程33,實施例10說明經醇ROH和胺R'冊2之間反應製備氨基曱酸酯。在此過程中，其描述在C力e邁.Ze〃.19"，373中，反應物在室溫下非質子有機溶劑例如四氫呋喃中，在叔鹼例如三乙胺，和硒存在下化合。一氧化碳通過溶液並且反應繼續進行得到氨基曱酸酯S33.7。反應歷程33氨基甲酸酯的製備一紅應formulaseeoriginaldocumentpage115formulaseeoriginaldocumentpage116製備碳烷氧基-取代的膦酸酯雙醯胺化物、一醯胺化物、二酯和單酯可用很多方法將膦酸轉化為醯胺化物和酯。在一組方法中，膦酸轉化成分離的活化的中間體例如磷醯氯，或膦酸原位激活用於與胺或羥基化合物反應。通過同亞硫醯二氯反應，膦酸轉化為磷醯氯，例如/.Ce/.咖A1983，53，480，飢0&c力e//力/瓜，1958，28，1063，或/.Org.C力e邁.，1994，59，6144中所述，或通過同乙二醯氯反應，如/.j邁.C力e邁.Joc.，1994，116，3251，或/.C6e瓜，1994，59，6144中所述，或同五氯化磷反應，如/.Org.C力e邁.，2001，66，329，或在/.C力e邁.，1995，38，1372中所述，生成物磷醯氯然後同胺或羥基化合物在有鹼條件下反應得到醯胺化物或酯產物。膦酸通過與羰基二咪唑反應轉化為活化的咪唑基衍生物，如/.C力e邁.Soc.,C力e瓜Co卿.(1991)312,或Af/c/eo".cfe"yVi/c/eo〃G^(2000)19:1885中所述。活化的磺醯氧衍生物通過膦酸同三氯曱磺醯氯或三異丙基苯磺醯氯反應而獲得，如丄e".(1996)7857,或A/oorg.C力e邁.(1998)8:663中描述的。活化的磺醯氧衍生物然後同胺或輕基化合物反應得到醯胺化物或酯類。可以選擇的是，膦酸和胺或羥基反應物在有二醯亞胺偶合劑存在條件下結合。通過偶合反應在有二環己基碳化二亞胺存在條件下製備膦酸醯胺化物和酯類描述，例如在/.C力e邁.，Co邁邁.(1991)312或CW人Czec力.C力e瓜Co/mzz.(1987)52:2792中。4吏用乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺激活並偶合膦酸描述在丄eH.，(2001)42:8841，或yVi/c/eM/t/es》yVi/c/eo〃ifw(2000)19:1885中。許多從膦酸製備醯胺化物和酯類的許多另外的偶合試劑已經被描迷。試劑包括Aldrithiol-2，和PYBOP和BOP，如/.Org.C力e瓜，1995，60，5214和/.C力e邁.(1997)40:3842中所述，均三曱苯-2-磺醯-3-硝基-l，2，4-三唑(MSNT)，如/.C力e邁.(1996)39:4958所述，二苯基磷醯疊氮化物，如/.Org.C力e邁.(1984)49:1158，所述，l-(2,4，6-三異丙基苯磺醯-3-硝基-l，2,4-三唑(TPSNT)，如A/oot^.C力e邁.Ze〃.(1998)8:1013所述，溴三(二甲氨基)磷絲六氟磷酸酯(BroP)，如7W.，(1996)37:3997描述，2-氯jVwc/eo"des1995,14,871所述，以及二苯基氯磷酸酯，如/.#ed.Chem.，1988，31，1305描述。膦酸經Mitsunobu反應轉化為醯胺化物和酯類，其中膦酸和胺或羥基反應物在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下結合。該操作步驟描述在07^.Ze〃.，2001，3，643，或/.C力e瓜，1997,40，3842中。在合適的鹼存在條件下，通過膦酸和卣代化合物之間反應也得到膦酸酯。該方法被描述在，例如，J加/.C/e邁.，1987，59，1056，或/.C力e邁.屍erh'"7>a/7i.,/，1993，19，2303,或/.C力e瓜，1995，38，1372，或7W."".，^M'",〃〃中。反應歷程34-37說明磷酸酯和膦酸轉化為碳烷氧基-取代的膦酸雙醯胺化物(反應歷程34)，膦酸醯胺化物(反應歷程35)，膦酸單酯(反應歷程36)和膦酸二酯，(反應歷程37)。反應歷程38說明合成偕-二烷基氨基膦酸酯試劑。反應歷程34說明膦酸二酯S34.1轉化為膦酸雙醯胺化物S34.5的不同方法。二酯S34.1，如前述方法製備，水解成為單酯S34.2或成為膦酸S34.6。這些轉化所使用的方法如上所述。單酯S34.2通過與氨基酯S34.9反應轉化為一醯胺化物S34.3，其中R2基團是H或烷基;R化基團是二價亞烷基部分，例如，CHCH3、CHCH2CH3、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)，和類似物，或自然界中存在的或修飾的胺基酸中的側鏈基團；和基團R5b是d-Cu烷基，例如甲基、乙基、丙基，異丙基或異丁基；c6-c2。芳香基，例如苯基或取代的苯基；或C6-C2。芳基烷基，例如苯甲基或benzyhydryl。反應物在有偶合劑，例如碳化二亞胺，例如二環己基碳化二亞胺存在條件下，如/.J瓜C力e邁.Soc，(1957)79:3575中描述的，任選在激活劑，例如羥基苯並三唑存在下結合，生產醯胺化物產品S34.3。醯胺化物形成反應也在有偶合劑，例如B0P,如/.C力e邁.(1995)60:5214中描述，Aldrithiol，PYBOP和用於製備醯胺化物和酯類的類似偶合劑存在條件下進行。可以選擇的是，反應物S34.2和S34.9通過MUsunobu反應轉化為一醯胺化物S34.3。由Mitsunobu反應製備醯胺化物描述在/.C力e瓜(l995)38:2742中。等摩爾量反應物在惰性溶劑，例如四氫呋喃中，在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下化合。如此獲得的一醯胺化物酯S34.3然後轉化為醯胺化物膦酸S34.4。用於水解反應的條件取決於R1基團的性質，如同前面描述的。膦酸醯胺化物S34.4然後同氨基酯S34.9反應，如上述，生成二醯胺類產物S34.5，其中氨基取代基是相同或不同的。可以選擇的是，膦酸S34.6可以同兩種不同的氨基酯試劑同時處理，亦即S34.9，其中R2、R4b或R"是不同的。得到的二醯胺類產物S34.5的混合物然後可以例如通過色鐠法分離。反應歷程34formulaseeoriginaldocumentpage119此操作步驟的實施例見反應歷程34，實施例1。在此過程中，二苯甲基膦酸酯S34,l4同二氮雜二環辛烷(DABCO)在曱苯溶液中回流條件下反應，如/.Org.C力e瓜，l995，60，2946所述，得到單苯甲基膦酸酯S34.15。產物然後同等摩爾量乙基丙氨酸酯(alaninate)S34.16和二環己基碳化二亞胺在吡啶中反應，生成醯胺化物S34.17。苯曱基然後被去除，例如用鈀催化劑氫解，生成可能不穩定的一元酸產物S34.18，根據J.Med.Chem.(1997)40(23):3842中記述的方法。該化合物S34.18然後在Mitsunobu反應中同乙基白酸酯S34.19、三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物反應，如/.#et/.C力e邁.，J《，所述，生成雙醯胺化物產物S34.20。使用上面的步驟，但使用不同氨基酯S34.9代替乙基白酸酯S34.19或乙基丙氨酸酯S34.16,獲得相應的產物S34.5。可以選擇的是，膦酸S34.6通過應用上述偶合反應轉化為雙醯胺化物S34.5。反應在一步中進行，在該情況下，產物S34.5中存在的氮相關取代基是相同的，或在兩步中進行，在該情況下，氮相關取代基可以是不同的。該方法的實施例見反應歷程34,實施例2。在此過程中，膦酸S34.6在吡啶溶液中同過量乙基苯基丙氨酸酯S34.21和二環己基碳4b二亞胺反應，例:fe口/.C力e瓜,C力e邁.Co歷瓜，1991，1063中描述的那樣，生成雙醯胺化物產物S34.22。使用上面操作步驟，但用不同氨基酯S34.9代替乙基苯丙氨酸酯，可獲得相應產物S34.5。進一步選擇，膦酸S34.6轉化為單或雙活化的衍生物S34.7，其中Lv是離去基團，例如氯、咪唑基、三異丙基苯磺醯氧，等等。通過膦酸同亞硫醯二氯或乙二醯氯等反應實現到氯化物S34.7(Lv=Cl)的轉化，見OrganicPhosphorusCompounds,G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley,1976，p.17所述。膦酸轉化為單咪唑化物S34.7(Lv=咪唑基)描述在/.C力e瓜，2002，45，1284和/.C力e邁.Soc.C力e瓜Co邁瓜，1991，312中。可以選擇的是，膦酸通過與三異丙基苯磺醯氯反應,皮活4匕，如^/"eos/i/esa力dW"c7eonVe^2。M'所述。活化產物然後同氨基酯S34.9,在有鹼情況下反應生成雙醯胺化物S34.5。反應在一步中進行，在這種情況下產物S34.5出現的氮相關取代基是相同的，或在兩步中，經由中間體S34.11進行，在這種情況下氮取代基可以是不同的。這些方法的實施例見反應歷程34，實施例3和5。在反應歷程34，實施例3中說明的步驟中，膦酸S34.6同IO摩爾量的亞硫醯二氯反應，如Z力.^"力6//力/瓜，2&/^^描述的那樣，生成二氯化合物S34.23。在回流溫度下非質子溶劑例如乙腈中有鹼例如三乙胺存在條件下，該產物同丁基絲氨酸酯S34.24反應，得到雙醯胺化物產物S34.25。使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替丁基絲氨酸酯S34.24,得到相應產物S34.5。在反應歷程34，實施例5所述操作中，膦酸S34.6如/.C力e/z7.Soc.C/e歷.，1991，312所述，和羰基二咪唑反應得到咪唑化物S34.S32。產物然後在乙腈溶液中室溫下，和1摩爾量乙基丙氨酸酯S34.33反應生成單取代產物S34.S34。後者化合物然後同羰基二咪唑反應得到活化的中間體S34.35，該產物然後在相同條件下和乙基N-曱基丙氨酸酯S34.33a反應得到雙醯胺化物產物S34.36。使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸酯S34.33或乙基N-曱基丙氨酸酯S34.33a,得到相應產物S34.5。使用上述操作，通過首先將單酯轉化為其中Lv是離去基團例如滷素、咪唑基等等的活化衍生物S34.8，製備中間體一醯胺化物S34.3。產物S34.8然後和氨基酯S34.9在有鹼例如吡啶條件下反應，得到中間體一醯胺化物產物S34.3。後者化合物通過除去R1基團和產物與氨基酯S34.9的偶合，如上述，轉化為雙醯胺化物S34.5。此過程實施例，其中膦酸通過轉化為氯衍生物S34.26而被激活，顯示在反應歷程34，實施例4中。在此過程中，膦酸單苯甲基酯S34.15在二氯甲烷中同亞石克醯二氯反應，如7W.，1994，35，4097中描述的那樣，得到磷醯氯S34.26。產物然後在乙腈溶液中室溫下和1摩爾當量乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27反應，得到一醯胺化物產物S34.28。在後產物在乙酸乙酯中用5%碳上鈀催化劑氫化得到一元酸產物S34.29。產物經歷Mitsimobu偶合步驟，和等摩爾量丁基丙氨酸酯S34.30，三苯基膦、二乙基偶氮二羧化物和三乙胺在四氫呋喃中得到雙醯胺化物產物S34.31。使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基3-氨基-2-曱基丙酸酯S34.27或丁基丙氨酸S34.30，得到相應產物S34.5。活化的膦酸衍生物S34.7也經由二氨基化合物S34.IO轉化為雙醯胺化物S34.5。活化膦酸衍生物例如磷醯氯通過同氨反應轉化為氨基類似物S34.IO，描述在OrganicPhosphorusCompounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir，eds，Wiley,1976中。雙氨基化合物S34.10然後在提高溫度下和卣酯S34.12(Hal=囟素，也就是F、Cl、Br、I),在極性有機溶劑例如二甲基甲醯胺，在鹼例如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸鉀存在條件下反應，得到雙醯胺化物S34.5。可以選擇的是，S34.6可被兩種不同氨基酯試劑同時處理，換言之S34.12中的11"或^是不同的。得到的二醯胺化物產物S34.5的混合物例如可通過色譜法分離。這個過程的實施例顯示在反應歷程34,實施例6中。在這種方法中，二氯膦酸酯S34.23和氨反應得到二醯胺S34.37。反應在水、含水醇或醇溶液中、回流溫度下進行。得到的二氨基化合物然後和兩摩爾當量的乙基2-溴-3-曱基丁酸酯S34.38，在極性有機溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中在大約150r，在鹼例如碳酸鉀存在下，任選在催化量的碘化鉀存在條件下反應得到二醯胺化物產物S34.39。使用上面操作，但用不同的滷酯S34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，獲得相應產物S34.5。反應歷程34所示操作也適用於製備其中氨基酯部分結合不同的官能團的雙醯胺化物。反應歷程34，實施例7說明從酪氨酸得到的雙醯胺化物的製備。在此過程中，單咪唑化物S34.32同丙基酪氨酸酯S34.40反應，如實施例5中描述的那樣，得到一醯胺化物S34.41。產物同羰基二咪唑反應得到咪唑化物S34.42，並且此物質和更多摩爾當量的丙基酪氨酸酯反應生成二醯胺化物產物S34.43。使用上面操作，但用不同氨基酯S34.9代替丙基酪氨酸酯S34.40,獲得相應產物S34.5。上述操作兩階段中使用的氨基酯可相同或不同，以便製備具有相同或不同氨基取代基的雙醯胺化物。反應歷程35舉例說明製備膦酸酯一醯胺的方法。在一個操作步驟中，膦酸單酯S34.1如反應歷程34所述轉化為活化的衍生物S34.8。此化合物然後如上所述，和氨基酯S34.9在有鹼存在條件下反應生成一醯胺產物S35.1。此操作步驟見反應歷程35，實施例1。在此方法中，一苯基膦酸酯S35.7例如，亞硫醯二氯，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中描述的那樣反應得到氯產物S35.8。產物如反應歷程34中描述的那樣同乙基丙氨酸S3，反應生成醯胺化物S35.10。使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸S35.9，可獲得相應產物S35.1。可以選擇的是，膦酸一酯S34.l如反應歷程34中描述的那樣和氨基酯S34.9偶合生成醯胺化物S335.1。必要的話，R1取代基可初期分裂改變生成膦酸S35.2。該轉化過程取決於R1基團，並在上面描述。膦酸和R3基團是芳基、雜環、烷基、環丙烷基、fi烷基等等的羥基化合物R3OH反應，通過相同的偶合過程(碳化二亞胺、Aldrithiol-2、PYB0P、Mitsunobu反應等等)見反應歷程34,胺和膦酸偶合的描述，轉化為酯醯胺化物S35.3。反應歷程34實施例1formulaseeoriginaldocumentpage123反應歷程34實施例2formulaseeoriginaldocumentpage124反應歷程34實施例3Oformulaseeoriginaldocumentpage124反應歷程34實施例4formulaseeoriginaldocumentpage124反應歷程34實施例5formulaseeoriginaldocumentpage125反應歷程34實施例7HOformulaseeoriginaldocumentpage125此方法實施例顯示在反應歷程35，實施例2和3中。在實施例formulaseeoriginaldocumentpage125反應歷程34實施例6所示的順序中，單苯曱基膦酸酯S35.11通過同乙基丙氨酸酯反應，使用上述方法之一，轉化為一醯胺化物S35.12。然後通過在乙酸乙酯溶液中用5%碳上鈀催化劑，催化氫化除去苯甲基，得到膦酸醯胺化物S35.13。產物然後在二氯甲烷溶液中室溫下和等摩爾量l-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和三氟代乙醇S35.14反應，例如，如7W.",《《W中描述的那樣，生成醯胺化物酯S35.15。在反應歷程35,實施例3所示順序中，一醯胺化物S35.13在四氫呋喃溶液中室溫下，和等摩爾量二環己基碳化二亞胺和4-羥基-N-曱基派咬S35.16偶合，生成醯胺化物酯產物S35.17。使用上面操作，但使用不同的一元酸S35.2替換乙基丙氨酸酯產物S35.12，並且使用不同的羥基化合物R30H替換三氟代乙醇S35.14或4-羥基-N-甲基哌啶S35.16，獲得相應產物S35.3。可以選擇的是，活化膦酸酯S34.8和氨反應得到醯胺化物S35.4。產物然後，如反應歷程3中所述，同卣酯S35.5，在有鹼條件下反應，生成醯胺化物產物S35.6。如果適當，R1基團的性質使用上述方法發生變化，得到產物S35.3。該方法被說明在反應歷程35,實施例4中。在此順序中，單苯基磷醯氯S35.18，如反應歷程34中描述的那樣，同氨反應，生成氨基產物S35.19。該物質然後在N-曱基吡咯烷酮溶液中170。下和丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20和碳酸鉀反應，生成醯胺化物產物S35.21。使用這些操作，但使用不同的滷酯S35.5替換丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20，獲得相應產物S35.6。一醯胺化物產物S35.3也由雙重激活的膦酸酯衍生物S34.7製備。在此方法中，其實施例描述在Synlett.，1998，1，73中，中間體S34.7同有限量的氨基酯S34.9反應得到單-取代產物S34.11。後者化合物然後同羥基化合物R30H在極性有機溶劑例如二甲基甲醯胺中，在鹼例如二異丙基乙胺存在條件下，得到一醯胺化物酯S35.、該方法被說明在反應歷程35，實施例5中。在此方法中，磷醯二氯S35.22在二氯甲烷溶液中和1摩爾當量乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23和二甲氨基吡啶反應，產生一醯胺化物S35.24。產物然後和酚S35.25在含碳酸鉀的二甲基甲醯胺中反應，得到酯醯胺化物產物S35.26。使用這些操作，但用氨基酯34.9和/或羥基化合物R30H替換乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23或酚S35.25，荻得相應產物S35.3。反應歷程35formulaseeoriginaldocumentpage127反應歷程35實施例1formulaseeoriginaldocumentpage128反應歷程35實施例2formulaseeoriginaldocumentpage128反應歷程35實施例3formulaseeoriginaldocumentpage128formulaseeoriginaldocumentpage129反應歷程36說明製備其中酯基團之一結合碳烷氧基取代基的碳烷氧基-取代的膦酸二酯的方法。一種方法中，膦酸單酯S34.1，如上述方法製備，使用上述方法之一，和其中R4b與R化基團如反應歷程34中所述的羥基酯S3&l偶合。例如，等摩爾量反應物在有碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺存在條件下，如J"W./.C力e瓜，"夕中描述的那樣，任選在二甲氨基吡咬存在，如TW.，1999，55，12997中描述的那樣，進行偶合。反應在惰性溶劑室溫下進行。該方法^皮說明在反應歷程36，實施例1中。在此方法中，單苯基膦酸酯S36.9在二氯曱烷溶液中，在二環己基碳化二亞胺存在下，和乙基3-羥基-2-曱基丙酸酯S36.IO偶合，得到膦酸酯混合的二酯S36.ll。使用上述操作，但用不同的羥基酯S33.l替換乙基3-羥基-2-曱基丙酸酯S36.10,獲得相應產物S33.2。膦酸單酯S34.1轉化為混合的二酯S36.2也由與羥基酯S36.l的Mitsunobu偶合反應，如Org.,Lett.,2001，643中描述的那樣完成。在此方法中，反應物34.1和S36.1在極性溶劑例如四氫呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下結合，得到混合的二酯S36.2。R1取代基通過分裂，使用如前所述的方法而發生變化，得到一元酸產物S36.3。該產物然後，例如使用上述方法，同羥基化合物R30H偶合，得到二酯產物S36.4。該方法被說明在反應歷程36,實施例2中。在此方法中，單烯丙基膦酸酯S36.12在四氫呋喃溶液中，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物存在條件下，同乳酸乙酯S36.13偶合得到混合二酯S36.M。該產物同三(三苯基膦)氯化銠(Wilkinson催化劑)在乙腈中，如前述反應，除去烯丙基得到一元酸產物S36.15。在後化合物然後在吡啶溶液中室溫下，在二環己基碳化二亞胺存在條件下，同l摩爾當量的3-羥基吡啶S36.16偶合得到混合的二酯S36.17。使用上述方法，但用不同的羥基酯S36.1和/或不同的羥基化合物R30H替換乳酸乙酯S36.13或3-^基吡啶，獲得相應的產物S36.4。混合的二酯S36.2還由單酯S34.l經由活化的單酯S^.S的居間中間性獲得。在此方法中，單酯S34.l通過與例如，五氯化磷反應，如/.Org.C力e邁.，2001,66，329中所述，或同亞石充醯二氯或乙二醯氯(Lv-Cl)，或同吡咬中的三異丙基苯磺醯氯反應，如^/c7eos/de51a/2cTj化c7eo。Ves，2000，19，1885中所述，或同羰基二咪唑反應，如/.#ec/.Cfte瓜，2002，45，1284中描述的那樣，轉化為活化的化合物S36.5。得到的活化的單酯然後同羥基酯S36.l反應，如前所述，生成混合的二酯S36丄該方法被說明在反應歷程36，實施例3中。在此順序中，單苯基膦酸酯S36.9在乙腈溶液中70r;下，同十當量的亞硫醯二氯反應，得到磷醯氯S36.19。產物然後同乙基4-氨曱醯基-2-羥基丁酸酯S36.20在含三乙胺的二氯甲烷中反應，得到混合的二酯S36.21。使用上述操作，但用不同的羥基酯S36.1替換乙基4-氨甲醯基-2-羥基丁酸酯S36.20，獲得相應產物S36.2。混合的膦酸二酯也由將R30基團結合到其中已經結合羥基酯部分的中間體S36.3中的選擇性途徑獲得。在此方法中，一元酸中間體S36.3轉化為活化的衍生物S36.6,其中Lv是離去基團，例如氯、咪唑、等等，如前所述。活化的中間體然後同羥基化合物R30H，在鹼存在條件下反應，得到混合的二酯產物S36.4。該方法被說明在反應歷程36,實施例4中。在此順序中，膦酸酯一元酸S36.22同三氯甲磺醯氯在含可力丁的四氫呋喃中反應，如/.C力e瓜，1995,38，4648中所述，得到三氯甲磺醯氧產物S36.23。該化合物同3-(嗎啉代甲基)苯酚S36.24在含三乙胺的二氯曱烷中反應，得到混合的二酯產物S36.25。使用以上操作，但用不同的醇R3OH替換3-(嗎啉代甲基)苯酚S36.24，獲得相應產物S36.4。膦酸酯S36.4也通過在單酯S34.1上進行的烷基化反應獲得。一元酸S34.1和卣酯S36.7之間的反應在極性溶劑中，在鹼例如二異丙基乙胺，如ha7.C力e瓜，1987，59，1056中所述，或三乙胺，如/.C力e瓜，1995，38，1372中所述存在下，或在非極性溶劑例如苯中，在18-冠-6存在下，如5^i.6V邁瓜，1995，25，3565中所述進行。該方法4皮說明在反應歷程36,實施例5中。在此過程中，一元酸S36.26同乙基2-溴-3-苯基丙酸酯酯S36.27和二異丙基乙胺在二曱基甲醯胺中80t:下反應得到混合的二酯產物S36.28。使用以上操作，但用不同的滷酯S36.7替換乙基2-溴-3-苯基丙酸酯S36.27，獲得相應產物S36.4。反應歷程36formulaseeoriginaldocumentpage132反應歷程36實施例1formulaseeoriginaldocumentpage133反應歷程36實施例2formulaseeoriginaldocumentpage133反應歷程36實施例3formulaseeoriginaldocumentpage133200810166733.7說明書第129/502頁反應歷程36實施例4formulaseeoriginaldocumentpage134反應歷程36實施例5formulaseeoriginaldocumentpage134反應歷程37說明製備其中酯取代基二者都結合碳烷氧基的膦酸二酯的方法。所述化合物直接或間接從膦酸S34.6製備。在一種選擇中，膦酸同羥基酯S37.2,使用反應歷程34-36中前面描述的反應條件偶合，例如使用二環己基碳化二亞胺或類似試劑的偶合反應，或在Mitsunobu反應條件下，得到其中酯取代基相同的二酯產物S37.3。該方法被說明在反應歷程37，實施例1中。在此過程中，膦酸S34.6同三摩爾當量的乳酸丁酯S37.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中大約70。C下反應，得到二酯S37.6。使用上面的步驟，但用不同的羥基酯S37.2替換乳酸丁酯S37.5，獲得相應的產物S37.3。可選擇的是，二酯S37.3通過膦酸S34.6用g酯S37.1烷基化荻得。烷基化反應如反應歷程36中關於製備酯S36.4所述的進行。該方法被說明在反應歷程37,實施例2中。在這個過程中，膦酸S34.6在大約.80'C下，同過量的乙基3-溴-2-曱基丙酸酯S37.7和二異丙基乙胺在二甲基甲醯胺中反應，如j加厶C/e瓜，1987，59，1056中所述，生成二酯S37.8。使用上面的步驟，但用不同的卣酯S37.1替換乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7，獲得相應的產物S37.3。通過活化的膦酸衍生物S34.7同羥基酯S37.2的置換反應獲得二酯S37.3。該置換反應在極性溶劑中，在合適的鹼存在下進行，如反應歷程36中所述。該置換反應在過量的羥酯存在下進行，得到二酯產物S37.3，其中酯取代基相同，或順序地與有限量的不同羥基酯反應，來製備二酯S37.3，其中酯取代基不同。該方法被說明在反應歷程37，實施例3和4中。如實施例3中所示，磷醯二氯S35.22同3摩爾當量的乙基3-羥基-2-(羥甲基)丙酸酯S37.9在含碳酸鉀的四氫呋喃中反應，以獲得二酯產物S3L10。使用上述操作，但用不同的羥基酯S37.2替換乙基3-羥基-2-(羥曱基)丙酸酯S37.9，獲得相應的產物S37.3。反應歷程37，實施例4描述等摩爾量的磷醯二氯S35.22和乙基2-曱基-3-羥基丙酸酯S37.ll之間置換反應，得到單酯產物S37.12。反應在70。於乙腈中，在二異丙基乙胺存在下進行。在相同的條件下，產物S37.12然後和l摩爾當量的乳酸乙酯S3L13反應，得到二酯產物S37.14。使用上述操作，但用與不同的羥酯S37.2的順序反應替換乙基2-曱基-3-羥基丙酸酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，獲得相應的產物S37.3。反應歷程37formulaseeoriginaldocumentpage136反應歷程37實施例1formulaseeoriginaldocumentpage136反應歷程37實施例2formulaseeoriginaldocumentpage136反應歷程37實施例3formulaseeoriginaldocumentpage137反應歷程37實施例4formulaseeoriginaldocumentpage1372，2-二甲基-2-氨乙基膦酸中間體可通過反應歷程5中的途徑來製備。2-曱基-2-丙基亞磺醯胺和丙酮的縮合得到亞磺醯基亞胺S38.11(/。研.C力e邁.1999，W，12)。添加二甲基甲膦酸酯鋰到S38.11得到S38.12。S38.12的酸性甲醇分解得到S38.13。用Cbz基團保護胺，並除去曱基產生膦酸S38.14,其使用前述方法可轉化為想要的S38.15(反應歷程38a)。化合物S38.14的替代性合成也顯示在反應歷程38b中。根據文獻方法(/.C力e邁.1992，57,5813;5^".丄e".1997，《，893),商業可獲得的2-氨基-2-甲基-l-丙醇轉化為氮丙啶S38.16。氮丙啶用亞膦酸酯打開生成S38.17(7Wra力e2丄e".1980，W,1623)。S38.17的再保護得到S38.14。formulaseeoriginaldocumentpage138現在將通過下面的非限制性實施例來舉例說明本發明實施例1通式1-3的代表性化合物的合成一般，本發明的化合物能夠按照下面所示來製備formulaseeoriginaldocumentpage138formulaseeoriginaldocumentpage139R^H、烷基、卣代烷基、烯基、芳烷基、芳香基formulaseeoriginaldocumentpage140本發明的代表性化合物的膦酸酯互變能夠按下面所討論的那樣來製備。以上作為1.1、1.2和1.3描述的最終化合物是根據這裡所述的方法來合成的。中間體膦酸酯，顯示為1.4、1.5和1.6，可用於由本領域中技術人員利用取代膦酸酯的已知合成方法來製備最終化合物。這些方法類似於對於醯胺合成所述的那些方法。從羧酸類和衍生物製備醯胺的方法例如描述在"OrganicFunctionalGroupPreparations"，S丄Sandler和W.Karo,AcademicPress,1968，第274頁。其它一些方法在下面對於膦酸二酯類的合成進行了描述並且在一些情況下適用於磷醯胺的合成。各取代基轉化成基團link-P(O)(0R》2，其中W在以上定義為1.4、1.5和1.6，或實際上如以上所定義的P(0)RR。的最後階段能夠在合成序列的任何方便階段中或在最後步驟中進行。引入膦酸酯取代基的合適步驟的選擇是在考慮所需要的化學程序和底物對於那些程序的穩定性之後作出。在基團link-P(O)(0102或P(0)RR。的引入過程中可能需要保護反應活性基團例如羥基、氨基。在後續實施例中，在利用化學轉變被引入到支架(scaffold)中之前或之後，膦酸酯基團P(O)(0R。2的性質能夠發生變化。該轉變和實現它的方法在下面進行描述。反應活性取代基的保護。取決於所使用的反應條件，可能需要在所述的序列之前利用保護措施保護某些反應活性取代基避免發生不希望有的反應，和之後將該取代基去保護，根據本領域中技術人員的公知常識。官能團的保護和去保護例如描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1996。可以加以保護的反應活性取代基示於所附的反應方案中，例如作為[OH]，[SH]，等等。引入膦酸酯取代基的方法的一般適用性。這裡對於膦酸酯結構部分的引入所述的程序，利用本領域中技術人員已知的合適改進，可轉變成不同的化學底物。因此，下面對於膦酸酯基團引入到本發明的化合物上所描述的方法也適用於膦酸酯結構部分引入到本發明的苯胺類之上並且該逆轉過程也是真實可行的。實施例2通式1-3的代表性化合物的合成本發明的代表性化合物的中間體膦酸酯能夠按照這裡所述來製備。例如，其中link是雜原子和碳鏈的耙分子如1.4(實施例l)的合成能夠舉例說明如下formulaseeoriginaldocumentpage1422.1的製備描述在美國專利No.5，770，596中。二醚2.1轉化成單醚2.2，按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999,246頁中所述，或利用在美國專利No.5，770，596中描述的方法。在一個實施方案中，在甲磺酸中的二醚2.l用L-蛋氨酸在回流狀態下處理，得到酚2.2。酚2.2然後作為乙醯基化合物2.3來保護，然後轉化成氯化物2.4。這些程序描述在美國專利No.5,770,596中。乙醯氧基化合物然後用苯胺2.4a處理而得到胺2.5，隨後是乙醯基的去保護而得到2.6,按照在美國專利No.5,770,596中所述。化合物2.6用表溴醇2.7(Aldrich)在有碳酸鉀存在的DMF中處理可得到環氧化物2.8。環氧化物2.8用嗎啉在非質子溶劑中在鹼如三乙胺存在下在回流狀態下處理，獲得醇2.9。醇2.9用一個當量的膦酸酯烷基化劑，其中Lv是諸如曱磺醯基，三氟甲磺醯基，Br，I，Cl，甲苯磺醯基等之類的基團，在鹼例如碳酸鉀或碳酸銫存在下在DMF中進行處理，得到其中link是氧和碳鏈的醚2.13。另外地，醇2.9氧化成酮2.11，按照在"ComprehensiveOrganicTransformations"，R.C.Larock,第二版，1999，p.l234ff中所述。優選，醇2.9用Dess-martinperiodi醒e處理得到酮2.11。酮2.11然後與膦酸氨基烷基酯2.12在還原性胺基化條件下反應，得到其中link是氮和碳鏈的膦酸酯2.14。利用還原性胺基化程序製備胺類的方法例如描述在"ComprehensiveOrganicTransformations"，R.C.Larock，第二版，835頁中。在這一程序中，胺組分和醛組分在還原劑例如硼烷、氰基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁的存在下一起反應，得到胺產物。本發明的特定化合物能夠如下製備。formulaseeoriginaldocumentpage143醇2.9利用在Tet.Lett.，1497(1986)中所述方法製備的三氟甲磺酸酯2.17,和碳酸鉀在DMF中進行處理，得到醚2.15。另外地，例如，酮2.11用胺2.18(Acros)在甲醇中處理。經過一段時間後，添加硼氫化鈉，得到胺2.16。使用以上程序，但替換三氟甲磺酸酯2.17或胺2.18，獲得本發明的附加化合物。實施例3通式1-3的代表性化合物的合成本發明的代表性化合物能夠製備如下formulaseeoriginaldocumentpage144以上給出的反應舉例說明了其中膦酸酯通過碳鏈和雜原子來連接的本發明化合物3.9的製備。酚3.6(也參見在實施例2中的酚2.6)使用在實施例2中所述的用於從2.6製備2.8的條件，用二溴化物3.l處理，得到溴化物3.2。溴化物3.2然後用二烷基羥基，硫基或氨基-取代的膦酸烷基酯3.3處理，得到產物3.9。反應是在鹼存在下，在極性非質子傳遞溶劑如二噁烷或N-曱基吡咯烷酮中進行。用於該反應中的鹼取決於反應物3.3的性質。例如，如果X是0，則使用強鹼，例如六甲基二甲矽烷基疊氮化鋰或叔丁醇鉀。如果X是S，匪或N-烷基，則使用無機鹼如碳酸銫等。本發明的特定化合物能夠如下製備。3.6用二溴乙烷3.4a處理，得到溴化物3.4。溴化物3.4然後用按照在J.Org.Chem.，65:676(2000)中所述的方法製備^胺3.5,在DMF中和碳酸鉀於約80*€處理，得到膦另外地，溴化物3.4然後在回流狀態下與等摩爾量的2-巰基乙基膦酸二烷基酯3.7(它的製備方法描述在Aust.J.Chem.，H:1123(1990))在碳酸鈉存在下一起加熱，獲得硫醚產物3.8。通過使用以上程序，但替換二溴乙烷3.4a而使用不同的二溴化合物3.1和/或不同的膦酸烷基酯3.3代替3.5或3.7，獲得相應產物3.8。實施例4通式1-3的代表性化合物的合成formulaseeoriginaldocumentpage145以上說明了其中A是Br，Cl，,[NH],或基團link-P(O)(0R1)2的靶分子1.6的合成(參見實施例1)。4.4的製備描述在實施例2中。氯化物4.4用胺4.1在回流異丙醇中處理得到胺4.2。下面描述了其中A是基團link-P(O)(0R1)2的4.1的製備。胺4.2根據在美國專利No.5，770.599中所述的條件的處理可以獲得最終產物4.3,實施例5通式1-3的代表性化合物的合成formulaseeoriginaldocumentpage146顯示了其中取代基A是基團link-P(O)(0R。2或前體如，[SH]，[NH]，Br等的化合物5.3的製備。舉例說明了其中A是,[SH]，[NH],Br等的化合物5.3轉化成膦酸酯5.4的過程。在這一程序中，化合物5.3通過使用這裡所述的程序被轉化成化合物5.4。實施例6通式1-3的代表性化合物的合成這裡描述了用於本發明的膦酸酯中間體的製備中的含膦酸酯的衍生物的製備方法。formulaseeoriginaldocumentpage147舉例說明了其中膦酸酯經由雜原子例如O、S或N，和碳連接體來連接的本發明的代表性化合物的製備。在這一程序中任選地加以保護的苯胺與其中Lv是離去基團如三氟曱磺酸酯，Br,CI,曱磺醯基等的膦酸烷基酯6.2在合適的鹼存在下反應。用於這一轉變所需要的鹼取決於雜原子X的性質。例如，如果X是N或S，則在有機溶劑如二甲基甲醯胺存在下過量的無機鹼如碳酸鉀是合適的。反應在環境溫度到約80匸下進行，獲得置換產品6.3。如果X是0，則在溶劑如四氫呋喃存在下使用等摩爾量的強鹼，例如，六甲基二矽烷基疊氮化鋰。胺基的去保護，按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，19"第7章中所述，獲得胺6.4。本發明的特定化合物能夠如下製備。作為CBZ氨基甲酸酯加以保護(參見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999，p531ff)的二胺6.5(Aldrich)用等摩爾量的三氟甲磺酸酯6.6(它的製備描述在Tet.Lett.,2<7:1497(1986)中)在含有過量碳酸鉀的二曱基甲醯胺中，在大約60匸下處理，獲得膦酸酯產品6.7。在鈀/碳上在氫氣存在下由還原作用的去保護可以獲得胺6.8。另外地,作為如上所述的CBZ氨基甲酸酯加以保護的氨基苯酚6.9與一當量的三氟曱磺酸酯6.6反應，得到膦酸酯6.10。如上所述，在鈀/碳上在氫氣存在下利用催化還原作用除去CBZ基團可以獲得胺6.11。通過使用以上程序，但代替該苯胺6.5或酚6.9而使用不同的苯胺6.1，和/或使用不同的膦酸烷基酯6.2代替6，6，獲得相應產品6.4。實施例7通式1-3的代表性化合物的合成formulaseeoriginaldocumentpage148舉例說明了其中膦酸酯經由不飽和的或飽和的碳連接體來連接的本發明化合物的製備。在這一程序中，任選地加以保護的卣素取代的formulaseeoriginaldocumentpage148苯胺7.0,利用鈀-催化的Heck反應，與鏈烯基膦酸二烷基酯7.1偶聯，獲得偶聯產物7.2。芳基卣化物與烯烴利用Heck反應的偶聯描述在例如"AdvancedOrganicChemistry"，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum,2001p.5Q3ff中和在Acc,Chem.Res.，146(1979)中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基曱醯胺或二噁烷中，在把(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在鹼如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯而獲得偶聯產物7.2。苯胺的保護描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，，，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley，第三版，1999，第7章中。優選，苯胺用BOC試劑如BOC氯化物或BOC酸酐在DMAP和鹼例如三乙胺存在下進行處理，獲得保護的苯胺。任選地，該產物7.2能夠加以還原而獲得飽和的膦酸酯7.3。用於碳-碳雙鍵的還原的方法例如描述在"ComprehensiveOrganicTransformations"，R.C.Larock，VCH，1989,第6頁中。該方法包括催化還原，和化學還原，後者例如使用乙硼烷或二醯亞胺。例如，BOC保護的3-氯-4-氟苯胺7.6(Aldrich)與丙烯基膦酸二烷泉酯7.7(它的製備描述在J.Med.Chem.,949(l996)中)在雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物存在下進行反應，按照在J.Med.Chem.，亜1371(1992)中所述，獲得偶聯產物7.8。苯胺的BOC保護是通過用BOC酸酐在DMAP存在下處理相應的苯胺來進行的。該產物7.8例如通過與二醯亞胺反應來還原，按照在J.Org.Chem.,!^:3965(196。中所述，獲得飽和產物7.9。7.8和7.9用TFA在THF或二噁烷中處理以除去Boc，可分別獲得產物7.10和L11。使用以上程序但代替閨素吡啶化合物7.6而使用不同的吡啶7.0和/或不同的膦酸酯7.1，獲得相應產物7.4和7.5。實施例8通式4-7的代表性化合物的合成一般說來，在這裡描述的本發明化合物能夠如下合成formulaseeoriginaldocumentpage150formulaseeoriginaldocumentpage151R^H、烷基、滷代烷基、烯基、芳烷基、芳香基formulaseeoriginaldocumentpage152膦酸酯互變一般說來，本發明的代表性化合物的膦酸酯轉化，例如，如以上所說明，能夠是如下以上所示的中間體膦酸酯(8.4，8.5，8.6)能夠用於由所屬領域中的技術人員使用合成取代膦酸酯的已知方法來製備以上示出的最終化合物(8.1，8.2，8.3)。這些方法類似於對於醯胺合成所述的那些方法。從羧酸類和衍生物製備醯胺的方法例如描述在"OrganicFunctionalGroupPreparations",S.R.Sandler和W.Karo，AcademicPress,1968，第274頁。其它一些方法在下面對於膦酸二酯類的合成進行了描述並且在一些情況下適用於磷醯胺的合成。各取代基轉化成基團Hnk-P(O)(OR1)"其中W是以上定義的，例如參見8.4、8.5和8.6，或實際上如以上所定義的P(0)RR。的最後階段，formulaseeoriginaldocumentpage152能夠在合成序列的任何方便階段中或在最後步驟中進行。引入膦酸酯程序的穩定性之後作出。在基團link-P(O)(OR1)2或P(0)RR°的引入過程中可能需要保護反應活性基團例如羥基、氨基。在後續實施例中，在利用化學轉變被引入到支架中之前或之後，膦酸酯基團P(O)(0R1)2的性質能夠發生變化。該轉變和實現它的方法在下面進行描述。反應活性取代基的保護。取決於所使用的反應條件，可能需要在所述的序列之前利用保護措施保護某些反應活性取代基避免發生不希望有的反應，和之後將該取代基去保護，根據本領域中技術人員的公知常識。官能團的保護和去保護例如描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley，第三版，1999。可以加以保護的反應活性取代基示於所附的反應方案中，例如作為，[SH]，等等。實施例9通式4-7的代表性化合物的製備本發明的代表性化合物能夠合成如下以上舉例說明了其中A是Br,I，[SH]，[冊]等或基團link-P(O)(0R"2的本發明化合物的製備。胺9.1與酸9.2偶合得到醯胺9.3。從羧酸類和衍生物製備醯胺的方法例如描述在"OrganicFunctionalGroupPreparations"，S.R.Sandler和W.Karo，AcademicPress,1968，第274頁。該羧酸與該胺在非質子溶劑例如吡啶、DMF或二氯曱烷中，在活化劑例如二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯並三唑存在下進行反應。另外地，該羧酸可以首先轉化成活化的衍生物，如醯氯或酸肝，然後與胺在有機鹼例如吡咬存在下反應，獲得該醯胺。羧酸轉化成相應的醯氯是通過用試劑例如亞硫醯氯或草醯氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中處理來進行的。優選，該酸9.2用草醯氯在惰性溶劑如二氯甲烷中處理，接著添加幾滴的DMF，然後用胺9.1處理，得到醯胺9.3。根據這裡所述的方法製備酸9.2。實施例10通式4-7的代表性化合物的合成本發明的代表性化合物的製備能夠如下進行.示於實施例9中的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(0!O2或前體如，[SH〗，[NH],Br等的化合物10，3的製備。在這裡描述了其中A是[OH]，[SH],[冊]，Br等的化合物10.3轉化成膦酸酯10.4的過程。在這一程序中，化合物10.3通過使用這裡所述的程序被轉化成化合物10，4。實施例11通式4-7的代表性化合物的合成通式4-7的代表性化合物的製備能夠如下進行這裡說明了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基團link-P(O)(OR1)的本發明代表性化合物的製備。如上所述該胺11.1用酸11.3處理，得到醯胺1L2。下面描述酸ll.3的製備。實施例12通式4-7的代表性化合物的合成本發明的代表性化合物的製備能夠如下進行formulaseeoriginaldocumentpage155示於實施例11中的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(0R》2或前體如，[SH]，[NH]，Br等的本發明化合物的製備。在這裡描述了其中A是[OH]，[SH],[NH]，Br等的化合物l2.2轉化成膦酸酯12.3的過程。在這一程序中，化合物12.2通過使用這裡所述的程序被轉化成化合物12.3。實施例13通式4-7的代表性化合物的合成通式4-7的代表性化合物的製備能夠如下進行formulaseeoriginaldocumentpage156其中A是Br,I，[SH〗，[NH]等或基團link-P(O)(0R')2的本發明化合物的製備。如上所述該胺13.1用酸13.2處理，得到醯胺13.3。下面描述酸13.2的製備。以上所示的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(0R》2或前體如[OH],[SH]，[NH]，Br等的化合物13.3的製備。說明了其中A是[OH]，[SH],[NH]，Br等的化合物13.3轉化成膦酸酯13.4的過程。在這一程序中，化合物13.3通過使用下面所述的程序被轉化。實施例14通式4-7的代表性化合物的製備下面說明了其中A是Br，Cl，[OH]，[冊]或基團link-P(O)(0R1)2的本發明化合物的含膦酸酯的衍生物的製備，其用於本發明的膦酸酯中間體的製備。formulaseeoriginaldocumentpage157艱漆14.1根據描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999p.518ff中的方法用BOC基團加以保護。在一個實施方案中，p底"秦用1當量的BOC酸酐(在甲醇或DMF)和一當量的三乙胺處理，得到BOC胺14.2。14.2用其中Lv是離去基團如三氟曱磺酸根，Br，Cl，甲磺醯基等的膦酸烷基酯14.3在合適的鹼存在下處理，獲得產物14.4。這一轉變所需要的鹼典型地是在有機溶劑如二曱基曱醯胺存在下的無機鹼例如碳酸鉀。反應在環境溫度到約80。C下進行，獲得置換產物14.4。BOC-胺基的去保護，按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999p520ff中所述，獲得胺14.5。該胺14.5然後與酸14.6(Aldrich)在鹼存在下反應，得到產物酸l4.7。formulaseeoriginaldocumentpage157例如，如以上所說明，如上所述從哌嗪製備的n.2用溴膦酸酯14.8(按照在§zg，2:909(1999)中所述方法製得)，和碳酸鉀在THF中處理，得到胺14.9。該B0C胺14.9然後通過用三氟乙酸在二氯甲烷中處理進行去保護，得到胺14.10。該胺14.10然後與溴甲基苯甲酸H.6在THF或二噁烷中在三乙胺或含水碳酸鉀存在下反應，得到酸14.11。使用以上程序但代替溴膦酸酯化合物14.8而使用不同的膦酸酯14.3，獲得相應產物14.7。實施例15通式4-7的代表性化合物的合成本發明的代表性化合物的製備能夠如下進行formulaseeoriginaldocumentpage158下面給出了其中膦酸酯經由雜原子和碳連接體連接於支架上的本發明4匕合物酸類的製備。按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.MWuts,Wiley,第三版1999p.373ff.中所述的方法通過用苄醇在DCC和DMAP存在下在DMF中處理從相應酸製得的苄基保護酮15.1進一步用溴化劑處理，得到溴酮I5.2。按照在"PtorectiveGroupsinOrganicSynthesis"的p.312ff中所述，酮作為環狀二氧戊環(dioxalone)加以保護可得到l5.3。二氧戊環15.3然後用二烷基羥基，硫基或氨基-取代的膦酸烷基酯15.4處理，得到二氧戊環15.5。反應是在鹼存在下，在極性非質子傳遞溶劑158如二噁烷或N-曱基吡咯烷酮中進行。用於該反應中的鹼取決於反應物15.4的性質。例如，如果X是O,則使用強鹼，例如六甲基二矽烷基疊氮化(hexamethyldisilylazide)鋰或叔丁醇鉀。如果X是S，NH或N-烷基，則使用無機鹼如碳酸銫等。按照在"PtorectiveGroupsinOrganicSynthesis"的p.317ff中所述，二氧戊環(dioxalone)的去保護得到酮15.6。酮17.6然後在還原性胺基化條件下用N-甲基哌嗪處理，得到胺15.7。利用還原性胺基化程序製備胺類的方法例如描述在"ComprehensiveOrganicTransformations"，R.C.Larock，第二版，835頁中。在這一程序中，胺組分和醛組分在還原劑例如硼烷、氰基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁的存在下一起反應，得到胺產物。按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"的p.373ff中所述，酯基的去保護獲得該酸l5.8。下面顯示了例如本發明的特定化合物的製備。4-乙醯基苯甲酸用苄基溴在碳酸鉀存在下在含水THF中處理，得到酯15.1。酯15.l用在乙酸中的溴，或在CC14中的NBS和AIBN處理，獲得溴化物15.2。溴化物15.2然後與1，2-乙二醇在甲苯中在回流狀態下在迪安-斯達克蒸餾頭(deanstarkhead)之下，有催化量的p-TsOH存在下，進行反應，得到二氧戊環15.3。二氧戊環15.3與2-氨基乙基膦酸二烷基酯15.9(按照在J.Org.Chem.，676(2000)中所述製得)，在二甲基甲醯胺中在大約801C下，在碳酸鉀存在下進行反應，獲得胺l5.10。二氧戊環15.10用1N鹽酸在THF中處理得到酮l5.11。酮l5.11與N-曱基哌溱在三乙胺存在下反應，在30分鐘後添加氰基硼氫化鈉，得到胺15.12。通過使用在THF水溶液中的氫氧化鈉由水解作用除去苄基酯，得到酸15.13。使用以上程序但代替氨基膦酸酯化合物15.9而使用不同的膦酸酯15.4，獲得相應產物15.8。實施例16通式4-7的代表性化合物的合成本發明的代表性化合物的製備能夠如下進行formulaseeoriginaldocumentpage161以上給出了其中膦酸酯經由不飽和的或飽和的碳連接體來連接的本發明的酸的製備。在這一程序中，按照在實施例l4中對於l4.7的製備所述方法，酸14.6(Aldrich)用N-曱基哌嗪處理，得到酸16.1。酸16.1然後用溴或NBS進行溴化，得到溴化物16.2。溴化物16.2任選地作為苄基或叔丁基酯加以保護，按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版1999p373ff中所述，得到16.2a。酯16.2a然後利用鈀-催化的Heck反應帶與鏈烯基膦酸二烷基酯16.3偶聯，獲得偶聯產物16.4。芳基面化物與烯烴利用Heck反應的偶聯描述在例如"AdvancedOrganicChemistry"，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum,2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，12:146(1979)中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲醯胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在鹼如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯而獲得偶聯產物16.4。任選地，該產物16.4能夠加以還原而獲得飽和的膦酸酯16.5。用於碳-碳雙鍵的還原的方法例如描述在"ComprehensiveOrganicTransformations"，R.C.Larock，VCH,1989，第6頁中。該方法包括催化還原，和化學還原，後者例如使用乙硼烷或二醯亞胺。下面說明例如本發明的特定化合物的製備。胺16.1然後用NBS和AIBN在碳四氯甲烷中在回流狀態下處理，得到溴化物16.8。溴化物16.8然後在叔丁醇與DCC和DMAP反應，得到叔丁基酯16.9。酯16.9然後與丙烯基膦酸二烷基酯16.IO(它的製備描述在J.Med.Chem.，1￡:949(1996)中)在雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物存在下進行反應，按照在J.Med.Chem.,旦l371(l"2)中所述，獲得偶聯產物16.11。這一產物16.11然後用HC1水溶液在二噁烷中處理，得到酸16.13。任選地，烯烴16.11能夠通過與二醯亞胺反應來還原，按照在J.Org.Chem.，30:3965(1965)中所述，獲得飽和產物16.I2。如上所述的酯通過用HC1水溶液在二噁烷中處理的水解作用得到酸16.14。使用以上程序但代替膦酸酯化合物16.10而使用不同的膦酸酯16.3，獲得相應產物16.6和16.7。實施例17-26通式8-11的代表性化合物的製備17.4a17.3a本發明的代表性化合物，例如，如上所述，能夠根據下列方法來合成。膦酸酯互變根據這裡所述的方法合成如上所述的最終化合物。中間體膦酸酯是以上所示(17.1，17.2，17.3和17.4)和這化合物可用於由所屬領域中的技術人員使用合成取代膦酸酯的已知方法製備以上最終化合物(17.la，17.2a，17.3a和17.4a)。這些方法類似於對於醯胺合成所述的那些方法。從羧酸類和衍生物製備醯胺的方法例如描述在"OrganicFunctionalGroupPreparations"，S.R.Sandler和W.Karo，AcademicPress,1968,第274頁。其它一些方法在下面對於膦酸二酯類的合成進行了描述並且在一些情況下可適用於磷醯胺的合成。在下面的反應方案中，各取代基轉化成基團link-P(O)(OR1)"其中W在以上定義，或實際上如以上所定義的P(0)RR。的最後階段能夠在合成序列的任何方《更階段中或在最後步驟中進行。引入膦酸酯取代基的合適步驟的選擇是在考慮所需要的化學程序和底物對於這些程序的穩定性之後作出。在基團link-P(O)(0R。2或P(0)RR。的引入過程中可能需要保護反應活性基團例如羥基或氨基。在後續實施例中，在利用化學轉變被引入到支架中之前或之後，膦酸酯基團P(O)(0R"2的性質能夠發生變化。該轉變和實現它的方法在下面進4亍描述。反應活性取代基的保護。取決於所使用的反應條件，可能需要在所述的序列之前利用保護措施保護某些反應活性取代基避免發生不希望有的反應，和之後將該取代基去保護，根據本領域中技術人員的公知常識。官能團的保護和去保護例如描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999。可以加以保護的反應活性取代基示於所附的反應方案中，例如作為[OH]，[SH]，等等。在實施例17-26中對於膦酸酯結構部分的引入所描述的程序，利用本領域中技術人員已知的合適改進，可轉變成不同的化學底物。因此，例如，這裡對於膦酸酯基團引入到25.6的芳基環上所描述的方法也適用於膦酸酯結構部分引入到炔26.8之上並且該逆轉過程也是真實可行的。實施例17通式8-11的代表性化合物的製備以上說明了其中A是Br，Cl，[OH]，[NH]等或基團link-P(O)(0R1)2的本發明靶分子的合成。下面描述其中A是膦酸酯的17.5的製備。17.5轉化成其中A是曱氧基曱基的17.11的過程已描述在EP0817775Bl中和類似的條件用於將17.5轉化成其中A是基團Hnk-P(O)(OR1)2的17.11。二醚17.5的硝化得到硝基化合物7.6，它在按照在"ComprehensiveOrganicTransformations"，R.C.Larock，第二版，1999，p821中所述的方法在標準還原條件下進行還原而獲得胺17.7。例如，17.5用在乙酸中的冷硝酸處理，隨後硝基產物在酸性乙醇中在氧化鉑上在高壓下的催化氫解得到胺17.7。分離出的鹽酸鹽然後在大約1601C下與甲酸銨和甲醯胺一起加熱，產生喹唑啉l17.8。按照在EP0817775Bl中所述，該會唑啉轉化成氯化物l7.9。在一個實施方案中，該會唑啉17.8用草醯氯在氯仿和DMF中處理，得到氯化物1*7.9。該氯化物被胺17.10置換，然後獲得產物17.11。例如，將氟化物17.9與3-乙炔基-苯胺在異丙醇中在回流狀態下一起加熱，得到17.11。以上所示的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(0R》2或前體如，[SH],[NH]，Br等的化合物17.11的製備。以上還描述了其中A是，[SH]，[NH]，Br等的化合物17.11轉化成膦酸酯17.12的過程。在這一程序中通過使用在實施例17-26中描述的程序將化合物17.11轉化成化合物17.12。實施例18通式8-11的代表性化合物的製備18.118.2以上說明了其中A是Br,Cl，，[NH]或基團link-P(O)(0R1)2的本發明靶分子的合成。18.1轉化成18.2的過程通過使用在實施例17中對於17.5轉化成17.11所描述的條件來完成的。下面在實施例23中描述其中A是膦酸酯的18.1的製備。以上所示的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(0R》2或前體如[OH],[SH]，[NH]，Br等的化合物18.2的製備。以上還描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物18.2轉化成膦酸酯18.3的過程。在這一程序中，化合物18.2通過使用這裡所述的程序被轉化成化合物18.3。實施例20通式8-11的代表性化合物的製備以上說明了其中A是Br，Cl,[OH]，[NH]等或基團link-P(O)(0R1)2的本發明靶分子的合成。20.1的製備描述在EP08n775Bl中。通過使用敘述在EP0817775Bl中的條件或按照在實施例l7中所述，將二醚20.1轉化成氯化物20.2。氯化物20.2用胺20.4在回流異丙醇中處理得到20.3。在實施例25中說明了其中A是基團Hnk-P(O)(0R》2的20.4的製備。以上所示的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(0102或前體如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物20.3的製備。以上還描述了其中A是[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物20.3轉化成膦酸酯20.4的過程。在這一程序中通過使用在實施例17-26中描述的程序將化合物20.3轉化成化合物20.4。實施例21通式8-11的代表性化合物的製備formulaseeoriginaldocumentpage169以上說明了其中A是Br,Cl，[OH]，[NH]等或基團link-P(O)(0R1)2的本發明靶分子的合成。20.2的製備描述在實施例20中。氯化物20.2通過用胺21.1在回流異丙醇中處理而被轉化成胺21.2。在實施例26中說明了其中A是基團link-P(O)(0R》2的21.1的製備。以上所示的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(OR')2或前體如[OH],[SH]，[NH]，Br等的化合物21.2的製備。以上還描述了其中A是[OH],[SH]，[NH]，Br等的化合物21.2轉化成膦酸酯21.3的過程。在這一程序中通過使用在實施例17-26中描述的程序將化合物21.2轉化成化合物21.3。HO、Hcr.C02Et(OR1)2(0)PwLv22.122.3n實施例22通式8-11的代表性化合物的製備formulaseeoriginaldocumentpage169在這裡敘述的是用於膦酸酯中間體l7.1的製備中的含有膦酸酯的衍生物22.11和22.12的製備。按照在EP0817775Bl中所述，二羥基苯甲酸22.l用一個當量的膦酸酯烷基化劑，其中Lv是諸如甲磺醯基，三氟曱磺醯基，Br,I，Cl，甲苯磺醯基等之類的離去基團，在鹼存在下進行處理，得到醚22.2。醚然後在2-溴乙基甲基醚(Aldrich)存在下經歷同樣的烷基化條件，得到二醚12.12。例如，如上所述，通過在濃HC1和乙醇中回流從相應的酸(A1drich)製得的酯22.1在丙酮用4-溴丁基膦酸二烷基酯22.4(按照在^g，2:909(1999)中所述製得)，碳酸鉀和碘化四丁銨處理而得到醚22.6。醚22.6然後用2-溴乙基曱基醚(Aldrich)，碳酸鉀和四丁基胺碘化物處理，得到二醚22.7。使用以上程序但代替溴丁基膦酸酯22.5而使用不同的詣22.3，獲得相應產物。formulaseeoriginaldocumentpage170以上給出了含有膦酸酯的衍生物22.11和22.12的製備。二羥基苯甲酸22.1按以上所述用一當量的醇22.8處理，得到醚22.9。該醚22.9然後進一步用一個當量的2-溴乙基曱基醚(Aldrich)，和一個當量的如上所述的鹼處理，得到二醚22.10。再次用其中Lv是基團如曱磺醯基，三氟甲磺醯基，Br，I，Cl，甲磺醯基等的膦酸酯烷基化劑22.3在鹼存在下處理，獲得醚22.11。例如，按照以上對於從22.l製備22.2所迷的方法，在丙酮中的22.1用2-溴乙醇處理而得到22.13。然後與2-溴乙基曱基醚(Aldrich)，和一個當量的氫化鈉在DMF中反應，獲得二醚22.14。二醚22.14與三氟甲磺酸酯22.15(按照在Tet.Lett.，12:1497(1986)中所述方法製得)，和碳酸鉀在DMF中進行反應，得到醚22.12。使用以上程序但代替溴丁基膦酸酯22.15而使用不同的膦酸酯22.3,和代替醇22.12而使用不同的醇22.8,獲得相應產物。實施例23通式8-11的代表性化合物的製備formulaseeoriginaldocumentpage171上面描述的是用於膦酸酯中間體17.2的製備中的本發明的化合物的含有膦酸酯的衍生物的製備。按照在實施例22中所述，二羥基苯曱酸22.l首先用2-溴乙基甲基醚(Aldrich)處理，得到醚23.1。按照在EP0817775Bl中所述，醚23.1然後用一個當量的膦酸酯烷基化劑，其中Lv是諸如甲磺醯基，三氟甲磺醯基，Br，I，Cl，甲苯磺醯基等之類的基團，在鹼存在下進行處理，得到醚23.2。例如，如上所述，醚23.l利用在Tet.Lett.，H:1497(1986)中所述方法製備的三氟曱磺酸酯22.15，和碳酸鉀在DMF中進行處理，得到醚23.3。使用以上程序但代替膦酸酯22.5而使用不同的膦酸酯22.3，獲得相應產物23.2。formulaseeoriginaldocumentpage172上面描述的是用於膦酸酯中間體17.1的製備中的含有膦酸酯的衍生物23.5的製備。按照在實施例22中對於從22.1製備23.2所述的方法，醚23.l與2-溴乙醇反應，得到23.4。二醚23.4用其中Lv是諸如曱磺醯基，三氟曱磺醯基，Br,I,Cl，曱苯磺醯基等之類的基團的膦酸酯烷基化劑22.3在鹼存在下處理，獲得醚23.5。例如，按照在實施例22中對於從22.1製備22.2所述的方法，在丙酮中的23.1用2-溴乙醇，22.1，進行處理而得到23.6。如上所述，與溴丁基膦酸酯22.5反應而獲得23.7。使用以上程序但代替溴丁基膦酸酯22.5而使用不同的膦酸酯22.3，和代替醇22.12而使用不同的醇22.8，獲得相應產物23.5。實施例25通式8-11的代表性化合物的製備formulaseeoriginaldocumentpage173以上描迷了含有膦酸酯的衍生物的製備。苯胺25.1首先使用在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts,Wiley,第三版，1999ch7中描述的方法來加以保護。在AIBN存在下，通過用溴在乙酸中或用NBS在四氯甲烷中在回流狀態下處理，25.2被溴化而獲得溴苯酚25.3。按照在實施例22中所述，用膦酸酯烷基化劑22.3烷基化獲得膦酸酯25.4。通過釔媒介的反應，與TMS乙炔偶聯而獲得炔25.5，它然後使用在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley，第三版1999ch7中描述的條件來去保護，得到胺25.6。芳基面與炔的偶聯描述在，例如"ComprehensiveOrganicSynthesis",Eds.Trost和Fleming,Oxford,1991，3，part2.4，p521。例如，如上所述，3-氨基苯酚，25.6，用一個當量的甲磺醯氯在吡啶中處理，獲得25.7。甲磺醯基化合物25.7然後用溴在乙酸中處理，得到溴化物25.8。按照在實施例23中所述將溴化物25.8用22.15烷基化，得到膦酸酯25.9。25.9用TMS-乙炔在極性溶劑中如二曱基曱醯胺或乙腈中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在鹼如三乙胺或碳酸鉀和碘化亞銅(I)存在下，進行處理而獲得偶聯產物25.10。通過用氫氧化鉀在THF和水中處理，甲磺醯基的去保護得到胺25.11。使用以上程序但代替渙丁基膦酸酯22.15而使用不同的膦酸酯22.3，和代替醇25.6而使用不同的醇25.1，獲得相應產物25.6。實施例26通式8-11的代表性化合物的製備以上顯示了含有膦酸酯的衍生物26.8的製備。3-碘苯胺首先使用在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.MWuts,Wiley，第三版，1999ch7中描述的方法來加以保護。按照在實施例25中所述，通過鈀媒介的反應與炔丙醇偶聯，獲得炔26.2。按照在實施例22中所述，用膦酸酯烷基化劑22.3烷基化獲得膦酸酯26.3。最後，使用在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999ch7中描述的條件進行去保護，得到胺26.8。例如，3-碘苯胺(Aldrich)用BOC酸酐在吡咬和DMAP中處理，獲得26.4。26.4用炔丙醇在極性溶劑中如二甲基甲醯胺或乙腈中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在鹼如三乙胺或碳酸鉀和碘化亞銅(I)存在下，進行處理而獲得偶聯產物26.5。按照在實施例22中所述，26.5用三氟甲磺酸酯22.15烷基化獲得膦酸酯26.6。通過用TFA在THF或二噁烷中處理，BOC基團的去保護得到胺26.7。使用以上程序但代替膦酸酯22.15而使用不同的膦酸酯22.3，和代替碘苯胺26.4而使用不同的苯胺26.1，獲得相應產物26.8。實施例27-33通式12-13的代表性化合物的製備一般，對於實施例27-33，本發明的代表性化合物能夠製備如下formulaseeoriginaldocumentpage176formulaseeoriginaldocumentpage177膦酸酯互變一般根據在實施例27-33中描述的方法來合成如上所述的最終化合物。中間體膦酸酯27.1和27.2和這些化合物可用於由本領域中技術人員利用取代膦酸酯的已知合成方法來製備最終化合物27.1a和27.2a。這些方法類似於對於醯胺合成所述的那些方法。從羧酸類和衍生物製備醯胺的方法例如描述在"OrganicFunctionalGroupPreparations"，S.R.Sandler和W.Karo，AcademicPress,1968，第274頁。其它一些方法在下面對於膦酸二酯類的合成進行了描述並且在一些情況下適用於磷醯胺的合成。在下面的反應方案中，各取代基轉化成基團link-P(O)(OR1)"其中W如以上所定義，或實際上如以上所定義的P(0)RR。的最後階段能夠在合成序列的任何方便階段中或在最後步驟中進行。引入膦酸酯取代基的合適步驟的選擇是在考慮所需要的化學程序和底物對於這些程序的穩定性之後作出。在基團link-P(O)(0R》2或P(0)RR。的引入過程中可能需要保護反應活性基團例如羥基或氨基。在後續實施例中，在利用化學轉變被引入到支架中之前或之後，膦酸酯基團P(O)(0R1)2的性質可能發生變化。該轉變和實現它的方法在下面進4亍描述。反應活性取代基的保護取決於所使用的反應條件，可能需要在所述的序列之前利用保護措施保護某些反應活性取代基避免發生不希望有的反應，和之後將該取代基去保護，根據本領域中技術人員的公知常識。官能團的保護和去保護例如描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999。可以加以保護的反應活性取代基在實施例27-33中作為例如[OH]，[SH]等來示出。實施例27通式12-13的代表性化合物的製備formulaseeoriginaldocumentpage178以上舉例說明了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基團link-P(O)(0R"2的化合物27.1化合物的製備。這些化合物的製備按照在J.Med.Chem.，H(l":"10UOOO)中描述的程序。鄰苯二曱酸酐27.8與其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基團1ink-P(0)(OR1)2的甲基吡啶27.9在高溫下熔化，得到27.3(下面描述27.9的合成)。產物27.3用肼在水和任選的乙醇中處理，然後重排，獲得吡啶酮27.4。通過用氯氧化磷在惰性溶劑如乙腈中在約50。C下處理，吡啶酮然後轉化成氯化物27.5。將胺27.7引入，在該胺的存在下，任選在高沸點溶劑如二甲苯或DMF中，加熱氯化物27.5得到胺27.6。另外地，按照在J.MedChem.,H(12):2310(2000)中所述，在包括讓苯胺27.7與吡咬酮在脫水劑如五氧化二磷存在下一起熔化的單步驟的程序中，吡啶酮27.4能夠直接轉化成產物2L6。以上所示的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(0R、或前體如，[SH]，[NH]，Br等的化合物27.6的製備。在下面描述的是其中A是，[SH]，[NH]，Br等的化合物27.6轉化成膦酸酯27.1的過程。27.627.1在這一程序中，化合物27.6通過使用這裡所述的程序被轉化成化合物27.1。實施例28通式12-13的代表性化合物的製備formulaseeoriginaldocumentpage179以上舉例說明了其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基團formulaseeoriginaldocumentpage179、力link-P(O)(0102的化合物27.2化合物的製備。描述在J.Med.Chem.，H(12):2310(2000)中的氯化物28.1用其中A是Br，I，[SH〗，[NH〗等或基團link-P(O)(0R》2的苯胺28.2按照實施例27中所述方法進行處理，得到胺28.3。另外地，描述在J.Med.Chem.,43(12):2310(2000)中的吡咬酮28.4用其中A是Br，I，[SH]，[NH]等或基團Unk-P(O)(0R1)2的苯胺28.2按照實施例27中所述方法進行處理，得到胺28.3。以上所示的反應說明了其中取代基A是基團link-P(O)(0R》2或前體如[OH]，[SH]，[NH]，Br等的化合物28.3的製備。在下面描述的是其中A是[OH]，[SH]，[NH],Br等的化合物28.3轉化成膦酸酯27.2的過程。在這一程序中，化合物28.3通過使用這裡所述的程序被轉化成化合物27.2。formulaseeoriginaldocumentpage180一般，對於實施例29-31，用於本發明的代表性化合物的合成中的試劑是如下引入膦酸酯取代基的方法的一般適用性對於膦酸酯結構部分的引入所描述的程序(實施例29-33)，利用本領域中技術人員已知的合適改進，可轉變成不同的化學底物。因此，以上對於膦酸酯基團引入到吡啶基環上所描述的方法適用於膦酸酯結構部分引入到苯胺28.2之上並且該逆轉過程也是真實可行的。在實施例29-31中一般描述的是其中A是Br，Cl,,[冊〗，和基團link-P(O)(0R》2的含膦酸酯的衍生物27.9的製備，後者用於膦酸酯中間體27.1的製備。實施例29通式12-13的代表性化合物的製備29.429.5如上所述的是其中膦酸酯直接連接到環上的27.9的製備。滷素吡啶29.1用亞磷酸二烷基酯29.2處理，得到膦酸酯29.3。偶聯反應是在鈀(O)催化劑存在下進行，例如按照在J.Med.Chem.，(l"2)中所述。例如，2-溴-4-曱基吡啶(Aldrich)".4與等摩爾量的亞磷酸二烷基酯鈉鹽29.2，在四(三苯基膦)鈀(O)和三乙胺存在下，在甲苯中在回流狀態下反應，得到膦酸酯29.5。使用以上程序但代替卣素吡啶雙(氯甲基)化合物29.4而使用不同的吡啶29.1,和/或不同的亞磷酸二烷基酯鈉鹽29.2,獲得相應產物29.3。實施例30通式12-13的代表性化合物的製備-Hal、N'29.130.1說明書第177/502頁formulaseeoriginaldocumentpage182以上說明的是其中膦酸酯經由不飽和的或飽和的碳連接體來連接的化合物27.9的製備。在這一程序中，卣素-取代的吡啶29.1利用釔-催化的Heck反應與鏈烯基膦酸二烷基酯30.1偶聯。芳基卣化物與烯經利用Heck反應的偶聯描述在例如"AdvancedOrganicChemistry"，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum,2001p.5Q3ff中和在Acc.Chem.Res.，U:146(1979)中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二曱基甲醯胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在鹼如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯而獲得偶聯產物30.2。任選地，該產物30.2能夠被還原而獲得飽和的膦酸酯30.3。用於碳-碳雙鍵的還原的方法例如描述在"ComprehensiveOrganicTransformations"，R.C.Larock，VCH，1989,第6頁中。該方法包括催化還原，和化學還原，後者，例如，使用乙硼烷或二醯亞胺。例如，如上所述，2-溴-4-甲基吡啶29,4與丁烯基膦酸二烷基酯30.4(它的製備描述在J.Med.Chem.,li:949(l"6)中)在雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物存在下進行反應，按照在J.Med.Chem.，H:1371(1992)中所述，獲得偶聯產物30.5。任選地，產物30.5例如，通過與二醯亞胺反應來還原，按照在J.Org.Chem.，!^:3965(196"中所述，獲得飽和產物30.6。使用以上程序但代替滷素吡啶化合物29.4而使用不同的吡啶29.1,和/或不同的膦酸酯30.1,獲得相應產物30.2和30.3。實施例31通式12-13的代表性化合物的製備formulaseeoriginaldocumentpage183以上說明的是其中膦酸酯經由雜原子例如O、S或N，和碳鏈來連接的27.9的製備。在這一程序中，卣素-取代的吡啶29.1與二烷基羥基-或硫-烷基膦酸酯31.1反應。由醇鹽與卣代吡啶反應製備烷氧基吡吱的方法例如描述在J.Am.Chem.Soc.,^!:"1"1960)中。由滷代吡咬與硫醇反應製備吡咬硫醚的方法例如描述在"ChemistryofHeterocyclicCompounds,PyridineanditsDerivatives"，E，Klingsberg，Ed，part4，358頁中。醇和石克醇轉變成金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，然後與囟代吡啶底物在升高的溫度下，任選在銅粉催化劑存在下，進行反應，獲得醚或硫醚產物31.2。例如，3-溴-4-甲基吡啶31.3(Aldrich)的四氫呋喃溶液在回流下與等摩爾量的2-巰基乙基膦酸二烷基酯31.4(它的製備方法描述在Aust.J.Chem.,^:1123(1990)中)在碳酸鈉存在下一起加熱，獲得硫醚產物31.5。使用以上程序但代替卣代吡啶31.3而使用不同的卣代吡啶29.1，和/或不同的羥基或硫-烷基膦酸酯31.1,獲得相應產物31.2。實施例32-33在實施例32-33中一般描述的是其中A是Br，Cl，,[NH]，和基團link-P(O)(0R》2的含膦酸酯的衍生物28.3的製備，其用於膦酸酯中間體27.2的製備。formulaseeoriginaldocumentpage184實施例32formulaseeoriginaldocumentpage184以上說明的是其中膦酸酯經由雜原子例如O、S或N,和碳連接體來連接的28.2(參見實施例28)的製備。在這一程序中任選地加以保護的苯胺與其中Lv是離去基團如三氟甲磺酸根，Br，Cl,甲磺醯基等的膦酸烷基酯32.2在合適的鹼存在下反應。用於這一轉變所需要的鹼取決於雜原子X的性質。例如，如果X是N或S，則在有機溶劑如二曱基曱醯胺存在下多餘的無機鹼如碳酸鉀是合適的。反應在環境溫度到約80X:下進行，獲得置換產物32.3。如果X是0，則在溶劑如四氫呋喃存在下使用等摩爾量的強鹼，例如，六甲基二矽烷基疊氮化鋰。胺基的去保護，按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999ch7.中所述，獲得胺32.4。例如，作為CBZ氨基曱酸酯進行單保護的二胺32.5(Aldrich)(按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版，1999，p531ff中所述)用等摩爾量的三氟甲磺酸酯32.6(它的製備描述在Tet.Lett.，H:14917(1986)中)在含有過量碳酸鉀的二曱基甲醯胺中，在大約601C下處理，獲得膦酸酯產品32.7。在鈀/碳上在氫氣存在下由還原作用的去保護可以獲得胺32.8。通過使用以上程序，但代替該苯胺32.5而使用不同的苯胺32.1,和/或使用不同的膦酸烷基酯32.2，獲得相應產品32.4,另外地，作為如上所述的CBZ氨基甲酸酯加以保護的氨基苯酚32.9與一當量的膦酸烷基酯32.6，如上所述，反應，得到膦酸酯32.10。在鈀/碳上在氫氣存在下利用催化還原作用除去CBZ基團然後獲得胺32.11。實施例33formulaseeoriginaldocumentpage186以上說明的是其中膦酸酯經由不飽和的或飽和的碳連接體來連接的化合物28.2(參見實施例28)的製備。在這一程序中，任選地加以保護的滷素取代的苯胺33.1，利用鈀-催化的Heck反應，按照在實施例30中所述方法與鏈烯基膦酸二烷基酯30.l偶聯，獲得偶聯產物33.2。苯胺的保護描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts,Wiley，第三版，1999，ch7中。優選，苯胺用BOC試劑如BOC氯化物或BOC酸酐在DMAP和鹼例如三乙胺存在下進行處理，獲得保護的苯胺。任選地，偶聯產物33.2能夠按照在實施例30中所述進行還原，獲得飽和膦酸酯33.3。保護基團的除去，按照在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，T.W.Greene和P.G.MWuts，Wiley,第三版,1999ch7.中所述，獲得苯胺33.4和33.5。例如，BOC保護的3-溴-4-氟苯胺33.6(Aldrich)與丙烯基膦酸二烷基酯33.7(它的製備描述在J.Med.Chem.,!￡:949(1996)中)在雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物存在下進行反應，按照在J.Med.Chem.，旦1371(1992)中所述，獲得偶聯產物33.8。苯胺的BOC保護是通過用BOC酸酐在DMAP存在下處理該苯胺來進行的。該產物33.8例如通過與二醯亞胺反應來還原，按照在J.Org.Chem.，3965(1965)中所述，獲得飽和產物33.9。33.8和33.9用TFA在THF或二噁烷中處理，可分別獲得產物33.IO和33.11。使用以上程序，但代替閨素吡啶化合物33.6而使用不同的吡啶33.1，和/或不同的膦酸酯30.1，獲得相應產物33.4和33.5。實施例34通式14-15的代表性化合物的製備根據下列方法製備本發明的代表性化合物。formulaseeoriginaldocumentpage1871.醇的保護2.胺的脫甲基化3.膦酸酯部分的連接4.脫保護Link—P(0)(OR)(OR')OHOflavoniridol(春見Bioorg.Med.Chem.Lett.,j^:1037(2000))的雙-茴香醚衍生物用作將膦酸酯結構部分連接到哌啶氮上的理想起始點。在醇的保護之後，叔胺進行脫甲基化和與所選擇的試劑進行衍生化。在醇上曱基醚和保護基團的除去得到所希望的類似物。下面說明了本發明的特定化合物(有膦酸酯結構部分連接到哌啶氮上的alvocidib類似物)的合成。formulaseeoriginaldocumentpage188醇作為乙酸酯在標準條件下保護(參見Greene,T.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley-Interscience，1999)。N-甲基哌啶的脫曱基作用是通過與氯曱酸ot-氯乙基酯在鹼如N，N-二異丙基乙胺(DIEA)存在下反應，隨後在酸性甲醇中簡單地加熱來實現的。釋放的仲胺與(2-氧代-乙基)-膦酸二乙酯在還原性條件下，如通過在溶劑如甲醇或二曱基曱醯胺中使用氰基硼氫化鈉所實現的那些條件(參見Tet.Lett.31:5595(1990))下進行縮合。醇通過用乙醇鈉在乙醇中處理來脫乙醯化。最後，通過與吡啶鹽酸鹽一起加熱來實現雙-脫甲基化(參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，1037(2000))。2-羥茉乙酮(春見Bioorg,Med.Chem.Lett.，U:1037(2000))用合適的含膦酸酯的苯甲醯氯衍生物處理。黃酮環體系是由環化形成的，然後除去甲基。合成在下面舉例說明。MeO.formulaseeoriginaldocumentpage188與[4-(2-氯羰基-苯氧基)-丁-2-烯基]-膦酸二乙酯(下面合成)縮合，然後相繼用氬化鈉、鹽酸和碳酸鈉處理，產生5，7-二甲氧基黃酮。得到5，7-二羥黃酮最終產物的脫甲基作用是按以上實現的(參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，JJ:1037(2000))。下面舉例說明本發明的另一種特定化合物[4-(2-氯羰基-苯氧基)-丁-2-烯基]-膦酸二乙酯的合成。OMe1.K2C03,BrCH2CH:CHCH2Br2.P(OEt)3_3formulaseeoriginaldocumentpage189水楊酸甲酯在溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中用鹼如氫化鈉處理。當鼓泡停止時，添加過量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化銨水溶液淬滅反應和用有機溶劑如乙酸乙酯萃取產物之後，由色譜分離法分離出單-烷基化產物。所形成的一溴化物與亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中加熱(或其它Arbuzov反應條件參加Engel，R.，"SynthesisofCarbon-phosphorusBonds"，CRCpress,1988)，產生所希望的膦酸二乙酯。曱酯用氫氧化鋰皂化，通過用草醯氯在溶劑如二氯甲烷中在催化量的二甲基甲醯胺存在下處理產生醯氯。下面給出了本發明的另一種特定化合物的合成。■OH1.NaH,TfDCH2P(0)(OEt)22.LiOH，EtOH3.草醯氯，cat.DMF該酚在溶劑如二曱基甲醯胺或四氫呋喃中用鹼如氫化鈉處理。當鼓泡停止時，添加三氟曱磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據TetrahedronLett.,27:1477(1986)製得)，得到所想望的膦酸二酯。類似地，適合於產生有膦酸酯結構部分連接於在黃酮2-位上苯基環189的4-位上的一種類似物的試劑可以從4-羥基苯甲酸甲酯產生,實施例35通式16-18的代表性化合物的製備一般說來，本發明的代表性化合物能夠製備如下formulaseeoriginaldocumentpage190CEP-701能夠在溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中用兩當量的鹼如氬化鈉處理。當鼓泡停止時，過量添加千基溴，得到雙重保護的中間體。在進一步用鹼如叔丁醇鎂處理之後，添加三氟曱磺酸二乙基膦酸曱基酯(根據TetrahedronLett.，1Z:1477(1986)製得)，得到所想望的膦酸二酉旨。按照在Greene,T.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley-Interscience,1999中所述，通過在催化劑如鈀/炭上在溶劑如曱醇中利用氫化的最終去保護，得到想望的產物。本發明的另一種特定化合物能夠製備如下CEP-701能夠在溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中用一個當量的鹼如氫化鈉或碳酸銫處理。添加苄基溴，得到N-苄化的產物。在用鹼如叔丁醇鎂進一步處理之後，添加三氟曱磺酸二乙基膦酸甲基酯，得到所需的膦酸酯二酯。利用在Greene(參見上面)中描述的方法，通過在催化劑如鈀/炭上在溶劑如曱醇中利用氫化作用的最終去保護，得到想望的產物。本發明的另一種特定化合物能夠合成如下(4-甲醯基-苯氧基曱基)-膦酸二乙酯是通過4-羥基苯曱醛在溶劑如二甲基曱醯胺或四氫呋喃中用鹼如氫化鈉和三氟甲磺酸二乙基膦酸曱基酯處理來產生。產物與CEP-701在溶劑如甲苯中，在催化量的對曱苯磺酸存在下進行縮合，以共沸方式除去所形成的水，得到所希望的縮醛。實施例36通式19-21的代表性化合物的製備本發明的代表性化合物能夠根據下列方法來製備星形孢菌素(Staurosporin)用活化的苯曱酸衍生物如苯曱醯氯在溶劑如氯仿中，在鹼如N，N-二異丙基乙胺(DIEA)存在下進行醯化(Bioorg.Med.Chem.Lett.,399(1994))。具體地+兌，下面示出了用於合適的含膦酸酯的midostaurin類似物的合成中的苯曱醯氯的實施例。formulaseeoriginaldocumentpage1924-羥基苯甲酸甲酯用^又丁醇鎂和三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據TetrahedronLett.，27:1477(1986)製得)在溶劑如四氫呋喃中處理。所形成的4-(二乙氧基磷醯基曱氧基)苯曱酸甲酯用氫氧化鋰在乙醇中皂化，和從該苯甲酸通過與草醯氯在溶劑如二氯曱烷中反應(由二曱基曱醯胺催化)產生醯氯。星形胞菌素在星形孢菌素的仲胺上的烷基化已經在各種標準條件下進行參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，399(1994)。下面給出了為本發明的另一種特定化合物的含膦酸酯的烷基衍生物的合成的實施例1.NaH，BrCH2CH:CHCH2Br2.P(Oa)33.LiOH,EtOH4.草醯氯，cat.DMF3-羥基苯甲酸曱酯在溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中用鹼如氫化鈉處理。當鼓泡停止時，添加過量的E-l，4-二溴丁烯。在用氯化銨水溶液淬滅反應和用有機溶劑如乙酸乙酯萃取產物之後，由色譜分離法分離出單-烷基化產物。溴化物與亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中加熱(或其它Arbuzov反應條件參加Engel,R.,"SynthesisofCarbon-phosphorusBonds"，CRCpress,1988)，產生3-[4-(二乙氧基-磷醯基)-丁-2-烯基氧基]-苯曱酸曱酯。剩餘步驟類似於如上所述的那些。另外，本發明的代表性化合物能夠製備如下烷基化formulaseeoriginaldocumentpage194星形孢菌素用三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯在鹼如DIEA存在下烷基化,實施例37通式22-24的代表性化合物的製備本發明的代表性化合物能夠按下面一般性描述來製備。formulaseeoriginaldocumentpage194在會喳啉7-位上的含膦酸酯的實體的引入最方便通過在脲生成形成之前合適地保護的4-哌嗪基喹唑啉的烷基化來實現。本發明的特定化合物能夠如下製備o=D:tEnopformulaseeoriginaldocumentpage195formulaseeoriginaldocumentpage1956，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與三溴化硼反應，得到單-脫甲基化產物的混合物。雖然這些可以通過在這一階段的色譜分離法來分離，該分離可以更方便地對於從該反應得到的乙酸鹽和乙醯化試劑如乙醯氯的混合物在鹼如吡啶存在下來實現。所需的異構體與亞疏醯氯反應(參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，U:1911(2001))和所獲得的4-氯會唑啉用哌嚷-l-羧酸節基酯處理。乙醯基保護基團在標準條件下如通過用氨在曱醇中處理可以被除去(參見Greene,T.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley-Interscience,1999)，產生中間體A。用鹼如叔丁醇鎂和三氟曱磺酸二乙基膦酸曱基酯(根據TetrahedronLett.,1477(1986)製得)處理後，含膦酸酯的結構部分在奮唑啉7-位上被引入。其後，通過在催化劑如鈀/炭上在溶劑如曱醇中的氫化作用(參見Greene,在本文的出處)除去苄基氨基曱酸酯保護基和與4-異丙氧基苯胺(從市場上可買到)和氯甲酸4-硝基苯基酯縮合，得到所需的化合物。本發明的另一種特定化合物能夠製備如下formulaseeoriginaldocumentpage195同實施例1OiPr中間體A可以通過與4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二異丙基酯和三苯基膦存在下反應而在酚上4皮烷基4b，按照Mitsunobu所述方法(Bull.Chem.Soc.Japan.，^i:3427(1971))。在用三氟乙酸去保護之後，釋放的仲胺與(2-氧代-乙基)-膦酸二乙酯在還原性條件下，如通過在溶劑如曱醇或二曱基甲醯胺中使用氰基硼氫鈉所實現的那些條件(參見Tet.Lett.丄5595(1990))下進行縮合。剩餘步驟類似於如上所述的那些。實施例38通式22-24的代表性化合物的製備本發明的代表性化合物能夠製備如下:l.選擇性脫曱基化"J2.乙酖化AcO.1.亞*充醯氯I^H2.喊喚的引入N』3.脫乙醯化AcOvNPG-保護基1.烷基化2.脫保護3.脲形成formulaseeoriginaldocumentpage196路線類似於在實施例37中示出的，但利用在6，7-二甲氧基-3，4-二氬會哇啉-4-酮的6-位上的選擇性脫甲基作用(參見Bioorg.Med.Chem.Lett.,11:1911(2001))。下面給出了這一合成的特定例子,l甲疏氨酸/MeSO,H2.Ac20/C5H5N3.soa24,l"Cbz-哌喚5.,H，MeOHformulaseeoriginaldocumentpage196在選擇性的脫甲基作用之後，這些步驟類似於在前面的實施例中討論的一直到在酚被烷基化的點為止的那些步驟。然而，在這一實施例中，烷基化用E-l，4-二溴丁烯來進行和一溴化物產物與亞磷酸三乙基酯在溶劑如曱苯中反應(或其它Arbuzov反應條件參加Engel，R.，"SynthesisofCarbon-phosphorusBonds"，CRCpress,1988)，產生所希望的膦酸二乙酯。其後，各個步驟再次類似於在先前的實施例中描述的那些。實施例39通式25-26的代表性化合物的製備本發明的代表性化合物能夠按下面一般性描述來製備,formulaseeoriginaldocumentpage1971.偶合形成二芳^2.膦酸酯的引入3.羥基胺的形成formulaseeoriginaldocumentpage197X=H，C1或MeX'=用於膦酸酯部分後續引入的官能基苯胺與2，3，4-三氟苯曱酸的偶聯是在較大程度過量的鹼如二異丙基胺基化鋰存在下在溶劑如四氫呋喃中，和在環境溫度或低於環境溫度下，按照在專利申請WO2001-US22948中所述來進行。膦酸酯結構部分的後續引入可通過各種方式，如下面列出的那些，來實現。其後，按照在專利申請W02000-US18347(20000705)所述，通過用0-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺和二異丙基乙胺在偶聯試劑如苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎗六氟磷酸鹽(PyB0P)存在下在溶劑如四氫呋喃或二氯曱烷中處理苯曱酸，隨後用鹽酸乙醇溶液處理，產生異羥肟酸酯。本發明的特定化合物能夠如下合成formulaseeoriginaldocumentpage1971.HBr/AcOH2.HCl/MeOH3.MgOtBu，TfOCH2P(0)(OEt)24.LiOH，EtOH在2，3，4-三氟苯甲酸與2-碘-5-硝基茴香醚(可商購)偶聯之後，甲基醚在標準條件下如通過用氫溴酸在乙酸中處理可以被除去(參見Greene,T.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley-Interscience，1999)。苯甲酸通過溶解在酸性曱醇中來酯化。該酚然後在溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中用鹼如氫化鈉處理。當鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據TetrahedronLett.，II:1477(1986)製得)，得到所想望的膦酸二酯。苯甲酸的皂化(備用於偶聯以形成異羥肟酸酯；參見上面)是用氫氧化鋰在溶劑如四氫吹喃或乙醇中來實現的。另外，本發明的代表性化合物能夠製備如下膦酸酯部分的引入formulaseeoriginaldocumentpage198在PD-184352中存在的硪取代基可用於含膦酸酯的結構部分的引formulaseeoriginaldocumentpage1985-氯-l-戊炔用亞磷酸三乙基酯在溶劑如曱苯中處理(或其它Arbuzov反應條件參加Engel,R.，"SynthesisofCarbon-phosphorusBonds"，CRCpress,1988)，產生所希望的膦酸二乙酯。這一乙炔與PD-184352在Sonagashira最先介紹的那些條件下進行偶聯(Sonogashira等人，TetrahedronLett.，4467(1975))。實施例40通式27-30的代表性化合物的製備本發明的化合物能夠按下面一般性描述來製備。formulaseeoriginaldocumentpage1994.亞石克酸鈉或SnChformulaseeoriginaldocumentpage1995-甲基-2-硝基苯酚用E-1，4-二溴丁烯進行烷基化。所形成的一溴化物與亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中加熱(或其它Arbuzov反應條件參力口Engel，R.,"SynthesisofCarbon-phosphorusBonds",CRCpress,1988)，產生所希望的膦酸二乙酯。該硝基通過重氮化作用和利用亞硫酸鈉(Chem.Ber.，i^:540(1960))或氯化錫(II)的還原作用被轉化成芳基肼(J.Med.Chem.，44:4031(2001))。其中link連接於苯基環的3-或4-位上的合適的含膦酸酯的芳基肼的合成類似於以上給出的合成，分別從2-曱基-5-硝基苯酚和4-硝基苯酚起始。另外，本發明的代表性化合物能夠按下面所示來合成formulaseeoriginaldocumentpage200在通過5-叔丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺和1-異氰酸根-4-曱氧基-萘的縮合合成脲之後，該產物通過用路易斯酸如三溴化硼處理而脫甲基。所形成的酚與合適的嗎啉4汙生物4吏用例如Mitsunobu描述的方法進行偶聯(Bull.Chem.Soc.Japan.，ii:3427(1971))。下面描述本發明的特定化合物例如合適的含膦酸酯-嗎啉衍生物的合成。formulaseeoriginaldocumentpage200嗎啉-2，4-二羧酸4-千基酯(從嗎啉-2，4-二羧酸與氯甲酸苄基酯在標準保護條件(如在Greene,T.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",Wiley-Interscience,1999中描述的那些條件)下反應所產生)與2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商購)，使用用於形成仲醯胺的標準試劑如二環己基碳二亞胺(DCC)和羥基苯並三唑(HOBT)，在溶劑如二曱基甲醯胺中進行偶聯。通過在鈀上在溶劑如曱醇中的氫化作用除去節基氨基甲酸酯保護基(如在Greene,T.，在本文的出處)得到所需產物。實施例41通式31-34的代表性化合物的製備本發明的代表性化合物能夠如下製備。formulaseeoriginaldocumentpage201本發明的特定化合物能夠如下製備:該酸與2-氨基乙基膦酸二乙酯(可商購)，採用用於形成仲醯胺的標準試劑如二環己基碳二亞胺(DCC)和羥基苯並三唑(H0BT)，在溶劑如二曱基曱醯胺中進行偶聯。本發明的代表性化合物也能夠如下製備formulaseeoriginaldocumentpage201含膦酸酯結構部分的苯胺與4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基醯胺(US2002/0165394)在試劑如光氣存在下，在溶劑如曱苯中偶聯，形成脲(參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，U:2775(2001))。通過(4-羥基吡啶-2-羧酸曱基醯胺用4-氟硝基苯和鹼如碳酸銫在溶劑如二甲基曱醯胺中進行烷基化，隨後該硝基用氯化錫(II)在溶劑如乙醇中還原，形成4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基醯胺。下面描述本發明的特定化合物例如合適的含膦酸酯的苯胺的合成。formulaseeoriginaldocumentpage2022-氯-5-硝基苯酚用過量的E-l，4-二溴丁烯在溶劑如二曱基甲醯胺中在鹼如碳酸鉀存在下烷基化。一溴化物產物與亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中加熱(或其它Arbuzov反應條件參見Engel，R.，"SynthesisofCarbon-phosphorusBonds"，CRCpress,1988)。最後，該硝基用氯化錫(II)在溶劑如乙醇中還原。下面給出了本發明的代表性化合物的合成。formulaseeoriginaldocumentpage202按照類似於反應方案2中所示的方式，將4-氯-3-三氟曱基苯胺與含有膦酸酯結構部分的4-苯氧基-取代的苯胺偶聯形成脲。下面描述本發明的特定化合物例如合適的含膦酸酯的苯胺的合成。formulaseeoriginaldocumentpage203(3-節氧基)苯酚用叔丁醇鎂和三氟曱磺酸二乙基膦醯甲基酯(根據TetrahedronLett.,1477(1986)製得)在溶劑如四氬呔喃中處理。按照在Greene,T.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley-Interscience,1999中所述，通過在催化劑如把/炭上在溶劑如曱醇中的氫化作用除去苄基，所形成的酚與4-氟硝基苯用鹼如碳酸鉀在溶劑如二曱基曱醯胺中烷基化。最後，該硝基被還原。另外，本發明的代表性化合物能夠製備如下按照類似於在上文所示的方式，將4-氯_3-三氟甲基苯胺與含有膦酸酯結構部分的4-苯氧基-取代的苯胺偶聯形成脲。下面描述本發明的特定化合物的合適的含膦酸酯的苯胺的合成。2-氯-5-硝基苯曱醯氯與2-氨基乙基膦酸二乙酯反應。其後，通過與4-氧代-l，4-二氫-吡啶-2-羧酸曱基醯胺在鹼如碳酸鉀存在下在溶劑如四氫呋喃中的反應置換該氯化物的將產生二芳基醚主體，與前面實施例中一樣該硝基的還原露出該苯胺，後者即可用於在脲形成步驟中的偶聯。實施例42通式35-36的代表性化合物的製備本發明的代表性化合物能夠根據下列方法來製備:CP-690，550，3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，能夠按照在W002，O96，909和W003，048，162中所述來製備。使用2當量以上的鹼在a-氰基醯胺位上的烯醇鹽形成和隨後三氟甲磺酸二乙基膦醯甲基酯(根據TetrahedronLett.，1Z:1477(1986)製得)的添加，可得到所需化合物42.1。溶劑如THF、DMF或其它無水溶劑可以用於這一反應。對於吡咯氮幹擾想要的烷基化的情況，可以在烷基化反應之前引入保護基如B0C。按照在Greene，T.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley-Interscience,1999中所述，BOC基團的除去可通過反應產物暴露給TFA來實現。第二系列的前體藥物能夠通過將膦酸酯基團連接到吡咯環的2_位上來製備。化合物如42.9能夠根據下面所給出的通用路線來製備。formulaseeoriginaldocumentpage204formulaseeoriginaldocumentpage205:溫根據WO02，096，909製備化合物42.4。吡咯氮使用曱苯磺醯基的保護是按照在Sakamoto等人，TetrahedronLett.，35(18):2919(1994)中所述來實現的。按照在以上參考文獻以及Seela等人，Chem.Ber.,雄(4):1462(1977)中描述的方法，利用t-BuLi的鄰位鋰化和用甲醛淬滅反應，可以在所必要的位點上引入取代基。所形成的伯醇可用於通過使用鹼和三氟曱磺酸二乙基膦醯甲基酯(根據TetrahedronLett.,旦1477(1986)製得)在無水溶劑中經由醚形成來連接膦酸酯結構部分。使用氫解條件實現苄基保護基的除去。哌啶氮然後與氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-l-基酯偶聯，得到化合物42.8。曱苯磺醯基保護基團的除去能夠通過使用鹼性條件來實現，得到所需的產物42.9。NBnformulaseeoriginaldocumentpage205formulaseeoriginaldocumentpage206具體地說，如上所述，(l-千基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-，，比咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，化合物42.4(按照在WO02，096，909中所述製得)首先使用甲苯磺醯基在該吡咯氮上加以保護。使用Sakamoto導人*良異的詳呈序的後續甲醯<匕(TetrahedronLett.,亜2919(1994))得到化合物42.6。伯醇然後在溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中用鹼如氫化鈉處理。當鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦醯甲基酯(根據TetrahedronLett.，H:1477(1986)製得)，得到所想要的產物42.10。哌啶氮的脫千基作用，隨後偶聯到氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-l-基酯上，得到化合物42.4。甲苯磺醯保護基團的除去得到所需的前體藥物42.12。實施例43通式4-7的代表性化合物的製備本發明的代表性化合物可以製備如下-苄基}-哌嗪-l-基)-乙基]-膦酸二乙酯formulaseeoriginaldocumentpage206N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-哌嗪-1-基曱基-苯甲醯胺(30mg，0.06mmol，Zi畫rmann等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1221)，2-溴乙基膦酸二乙基酯(30pL，0.12mmol)和K2CO3(20ing，0.16mmol)在2.5mL的DMF中的混合物在ll(TC下加熱8小時，當大部分的起始原料由LCMS分析判斷已消耗時。固體物質被濾出。該濾液用水稀釋，然後用EtOAc萃取。有機層在Na2S04上光澤和濃縮至乾燥。粗物質通過使用10y。甲醇/CH2Cl2由矽膠色鐠法提純，得到28mg(55%)的所需產物。力NMR(300MHz，CDC13)51.32(t，6H)，1.92-20.3(in,4H)，2.35(s,3H)，2.5(bs，6H)，2.64(m，2H)，3.56(s，2H)，4.05-4.14(m，4H)，7.07(s，1H)，7.18(d，2H，/=5Hz)，7.30(dd，1H，/=6，8Hz)，7.33-7.45(m，3H)，7.84(d，2H，/=8Hz)，8.01(s，1H)，8.51(dd，2H，/=4，9Hz)，8.58(d，1H,/=2Hz)，8.70(dd，1H，/=2，5Hz),9.25(s，1H);31P(121.4MHz，CDC1》S30.5;MSU/麼)644[M+H〗+。formulaseeoriginaldocumentpage207-苄基}-哌嗪-l-基)-乙基]-膦酸在室溫下向[2-(4-{4-[4-曱基-3-(4-吡吱-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基曱醯基]-苄基卜哌嗪-l-基)-乙基]-膦酸二乙酯(8mg，0.012咖ol)在DMF(lmL)中的溶液添加TMSBr(15uL，0.12mmo1)。反應在室溫下進行14小時。將另一部分的TMSBr(20|aL)添加進去並在110匸下加熱12小時，當由LCMS檢測到反應完成時。反應冷卻至室溫和添加甲醇來淬滅。反應混合物在減壓下乾燥，和殘留物利用RPHPLC，通過使用C18柱以H20-乙腈(5-100%)的梯度經過20分鐘提純，得到4.2mg(50%)的產物，為單-TFA鹽。HNMR(300MHz，CD卿S1.80-1.84(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，2.23(s，3H)，3.07(bs，4H)，3.30-3.32(2H，可能與溶劑重疊)，3.89(m，2H)，4.01(s,2H)，6.87(s，1H)，7.23-7.3(m，3H)，7.52-7.60(m，3H)，8.01(d，2H，/=8Hz)，8.08(dd，1H，/=2，5Hz)，8.30(s，1H)，8.58(d，1H，/-5Hz)，8.89(d，1H，/-2Hz)，9.22(dd，1H，/=2，5Hz),9.63(s，1H);31P(121.4MHz,CD3OD)521.9;MS588[M+H]+。formulaseeoriginaldocumentpage208NaCNBH3DMF2_{[2_(4-{4-[4_曱基-3-(4-吡啶-3-基_嘧啶-2-基氨基)-苯氨基曱醯基]-苄基}-哌嗪-l-基)-乙基]-苯氧基-膦醯基氧基)_丙酸乙酯N_[4一甲基_3_(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-哌嗪-l-基甲基-苯甲醯胺U0mg,0.04mmol)和2-[(2-氧代-乙基)-苯氧基-膦醯基氧基]-丙酸乙酯(60mg，0.2mmol)在1。/。乙酸/DMF(1.5mL)中的溶液在室溫下攪拌7小時，隨後添加NaCNBH3(30mg，0.24mmol)。所形成的混合物攪拌另外30分鐘，當由LCMS觀察到反應結束時。在溶劑的蒸發後，殘留物調和在CH2Cl2中，然後用飽和NaHC03水溶液萃取。有機萃取物在真空中乾燥和殘留物由矽膠色諳分離法，通過使用曱醇-CH2Cl2(7。/。)提純，獲得8mg(26%)的產物。31PNMR(121.4匪z，CDCh)527.2，28.6;MS(/z/z)764[M+H〗+。formulaseeoriginaldocumentpage2092-{羥基-[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲醯基]-苄基}-哌嗪-l-基)-乙基]-膦醯基氧基}-丙酸向2-{[2-(4-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯氨基甲醯基]_節基}-哌嗪-l-基)-乙基]-苯氧基-膦醯基氧基}-丙酸乙酯(6mg，0,008mmol)在2:1乙腈/水(0.3mL)中的溶液添加1NNaOH(50jiL，0.048腿o1)。溶液在室溫下攪拌l小時，當由LCMS觀察到反應的結束時。反應用1NHCl(50jiL)溶液酸化，然後利用RPHPLC，通過使用C18柱以H20-乙腈(5-100%)的梯度經過20分鐘提純，得到2mg(38%)的產物。^NMR(300MHz，CD3OD)S1.51(d，3H，/=7Hz)，2.04(m，2H)，2.33(s，3H)，2.96(bs，4H)，3.31(m，2H)，3.4(bs，4H),3.89(s，2H)，4.88(1H，可能與溶劑重疊)，7.30(m，2H)，7.48-7.57(m，4H)，7.96-7.99(m，4H)，8.32(s，1H)，8.56(d，1H，/=5Hz),8.86(d，1H，/=2Hz),9.10(dd，1H，/=2，5Hz)，9.59(s，1H);31P(121.4MHz,CD30D)520.0;MS(邁/z)660[M+H]+。實施例44通式31-34的代表性化合物的製備下面討論本發明的代表性化合物的製備。formulaseeoriginaldocumentpage210R-Me和CH2CH2P(OXOEt)24-(NH2)PhOHt-BuOK,DMFK2C0387%(lit)另外，本發明的代表性化合物能夠如下合成:formulaseeoriginaldocumentpage210實施例45舉例來說但沒有限制意義，本發明的實例在下面以表格形式列舉(表106)。這些實例具有通式"MBF，，:tableseeoriginaldocumentpage211MBF的各實例被描述為取代的核(Sc)。Sc描述在這裡的通式1-36中，其中A。是Sc連接到Lg上的共價連接點，以及描述在下面的表l.1到1.5中。對於描述在表106中的那些實例，Sc是由數字表示的核和各取代基按照字母或數字的順序來標明。表1.1到1.5是用於形成表106的實例的核的列表。各核(Sc)從表l.l到1.5都給出了數字標號，並且這一數字標號首先出現在各實例名稱中。類似地，表10.1到10.19和表20.1到20.36再次分別以字母或數字標號列出了所選擇的連接體團(Lg)和前體藥物(P&和P。取代基。因此，通式MBF的化合物包括具有以這裡的通式1-36為基礎的Sc基團的化合物以及根據下面表100的化合物。在所有情況下，通式MBF的化合物具有列於下列各表中的基團Lg，P(f和Pd2。因此，表106的每一命名的實例是由標明來自表1.1-1.5中的核的數字來表述，後面跟有標明來自表10.1-10.19中的連接體團(Lg)的字母，和兩個標明來自表20.1-20.36中的兩種前體藥物基團(Pd'和Pd2)的數字。在圖示的表格形式中，表106的各實例表示為具有以下句法的名稱Sc.Lg.Pd1.Pd各Sc基團顯示具有tilda("~")。tilda是Sc共價連接到Lg的點。應該理解，連接體團(Lg)的Qi和Q2不表示基團或原子，但只不過是連接標識而已。(T是共價鍵連接到核(Sc)上的位點和2是共價鍵^^式備F的磷原子上的位點。各前體藥物基團(P^和Pd》在tilda符號("~")處以共價鍵方式連接到MBF的磷原子上。表10.1-10."和20.1-20.36的一些實例可以標識為字母和數字(表10.1-10，19)或數字和字母(表20.1-20.36)的結合。例如有BJ1和BH的表10條目。在任何情況下，表10.1-10.19的條目總是以字母開始和表20.1_20.36的條目總是以數字開始。當核(Sc)顯示被圏在方括號("[]")內和共價鍵延伸到方括號之外時，Sc共價連接到Lg上的點可以是在SC上的任何可取代的位點上。在這裡描述連結點的選擇。舉例來說但沒有限制意義，該連結點選自在反應方案和實施例中描述的那些。tableseeoriginaldocumentpage213表1.2formulaseeoriginaldocumentpage214說明書第210/502頁表1.3tableseeoriginaldocumentpage215表1.4formulaseeoriginaldocumentpage216表1.5formulaseeoriginaldocumentpage217formulaseeoriginaldocumentpage218表10.2tableseeoriginaldocumentpage219表10.3formulaseeoriginaldocumentpage220formulaseeoriginaldocumentpage221formulaseeoriginaldocumentpage222表10.6formulaseeoriginaldocumentpage223formulaseeoriginaldocumentpage224formulaseeoriginaldocumentpage225tableseeoriginaldocumentpage226表10.10formulaseeoriginaldocumentpage227formulaseeoriginaldocumentpage228formulaseeoriginaldocumentpage229formulaseeoriginaldocumentpage230formulaseeoriginaldocumentpage231formulaseeoriginaldocumentpage232表10.15formulaseeoriginaldocumentpage233formulaseeoriginaldocumentpage234formulaseeoriginaldocumentpage235表10.17formulaseeoriginaldocumentpage236表10.18tableseeoriginaldocumentpage237表10.19formulaseeoriginaldocumentpage238表20.1formulaseeoriginaldocumentpage239formulaseeoriginaldocumentpage240表20.3tableseeoriginaldocumentpage241表20.4formulaseeoriginaldocumentpage242表20.5formulaseeoriginaldocumentpage243formulaseeoriginaldocumentpage244表20.7formulaseeoriginaldocumentpage245表20.8formulaseeoriginaldocumentpage246formulaseeoriginaldocumentpage247formulaseeoriginaldocumentpage248表20.formulaseeoriginaldocumentpage249tableseeoriginaldocumentpage250表20.13formulaseeoriginaldocumentpage252表20.15formulaseeoriginaldocumentpage254formulaseeoriginaldocumentpage255表20.18formulaseeoriginaldocumentpage256tableseeoriginaldocumentpage257formulaseeoriginaldocumentpage258tableseeoriginaldocumentpage259formulaseeoriginaldocumentpage0表20.23formulaseeoriginaldocumentpage261表20.24formulaseeoriginaldocumentpage263formulaseeoriginaldocumentpage264表20.27formulaseeoriginaldocumentpage265formulaseeoriginaldocumentpage266表20.29formulaseeoriginaldocumentpage267formulaseeoriginaldocumentpage0表20.31formulaseeoriginaldocumentpage269說明書第265/502頁formulaseeoriginaldocumentpage271tableseeoriginaldocumentpage272表20.tableseeoriginaldocumentpage273formulaseeoriginaldocumentpage274tableseeoriginaldocumentpage275表106l.B的前體藥物1.B.228.228;1.B.228.229;1.B.228.230;1.B.228.231;l.B.228.236;1.B.228.237;1.B.228.238;1.B.228.239;l.B.228.154;l.B.228.157;1.B.228.166;1.B.228.169;1.B.228.172;l.B.228.175;l.B.228.240;1.B.228.244;1.B.229.228;1.B.229.229;1.B.229.230;l.B.229.231;1.B.229.236;1.B.229.237;1.B.229.238;1.B.229.239;l.B.229.154;1.B.229.157;1.B.229.166;1.B.229.169;1.B.229.172;l.B.229.175;1.B.229.240;1.B.229.244;1.B.230.228;1.B.230.229;l.B,230.230;1.B.230.231;1.B.230.236;1.B.230.237;l.B.230.238;l.B.230.239;1.B.230.154;1.B.230.157;1.B.230.166;1.B.230.169;l.B.230.172;1.B.230.175;1.B.230.240;1.B.230.244;1.B.231.228;l.B.231.229;1.B.231.230;1.B.231.231;1.B.231.236;1.B.231.237;l.B.231.238;1.B.231.239;1.B.231.154;1.B.231.157;1.B.231.166;l.B.231.169;1.B.231.172;1.B.231.175;1.B.231.240;1.B.231.244;l.B.236.228;1.B.236.229;1.B.236.230;1.B.236.231;1.B.236.236;l.B.236.237;1.B.236.238;1.B.236.239;1.B.236.154;1.B.236.157;l.B.236.166;1.B.236.169;1.B.236.172;1.B.236.175;1.B.236.240;l.B.236.244;1.B.237.228;1.B.237.229;1.B.237.230;1.B.237.231;l.B.237.236;1.B.237.237;1.B.237.238;1.B.237.239;1.B.237.154;l.B.237.157;1.B.237.166;1.B.237.169;1.B.237.172;1.B.237.175;l.B.237.240;1.B.237.244;1.B.238.228;1.B.238.229;1.B.238.230;l.B.238.231;1.B.238.236;1.B.238.237;1.B.238.238;1.B.238.239;l.B.238.154;1，B.238.157;1.B.238.166;1.B.238.169;1.B.238.172;l.B.238.175;1.B.238.240;1.B.238.244;1.B.239.228;1.B.239.229;l.B.239.230;1.B.239.231;1.B.239.236;1.B.239.237;1.B.239.238;l.B.239.239;1.B.239.154;1.B.239.157;1.B.239.166;1.B.239.169，l.B.239.172;1.B.239.175;1.B.239.240;1.B.239.244;1.B.154.228'l.B.154.229;1.B.154.230;1.B.154.231;1.B.154.236;1.B.154.237l.B.154.238;1.B.154.239;1.B.154.154;1.B.154.157;1.B.154.1661.B.154.169;1.B.154.172;1.B.154.175;1.B.154.240;1.B.154.2441.B.157.228;1.B.157.229;1.B.157.230;1.B.157.231;1.B.157.236l.B.157.237;1.B.157.238;1.B.157.239;1.B.157.154;1.B.157.157，1.B.157.166;1.B.157.169;1.B.157.172;1.B.157.175;1.B，157.240l.B.157.244;1.B.166.228;1.B.166.229;1.B.166.230;1.B.166.2311.B.166.236;1.B.166.237;1.B.166.238;1.B.166.239;1.B.166.154;1.B.166.157;1.B.166.166;1.B.166.169;1.B.166.172;1.B.166.175;1.B.166.240;1.B.166.244;1.B.169.228;1.B.169.229;1.B.169.230;1，B.169.231;1.B.169.236;1.B.169.237;1.B.169.238;1.B.169.239;1.B.169.154;1.B.169.157;1.B.169.166;1.B.169.169;1.B.169.172:1.B.169.175;1.B.169.240;1.B.169.244;1.B.172.228;1.B.172.229'1.B.172.230;1.B.172.231;1.B.172.236;1.B.172.237;1.B.172.2381.B.172.239;1.B.172.154;1.B.172.157;1.B.172.166;1.B.172.1691.B.172.172;1.B.172.175;1.B.172.240;1.B.172.244;1.B.175.2281.B.175.229;1.B.175.230;1.B.175.231;1.B.175.236;1.B.175.2371.B.175.238;1.B.175.239;1.B.175.154;1.B.175.157;1.B.175.1661.B.175.169;1.B.175.172;1.B.175.175;1.B.175.240;1.B.175.2441.B.240.228;1.B.240.229;1.B.240.230;1.B.240.231;1.B.240.2361.B.240.237;1.B.240.238;1.B.240.239;1.B.240.154;1.B.240.1571.B.240.166;1.B.240.169;1.B.240.172;1.B.240.175;1.B.240.2401.B.240.244;1.B.244.228;1.B.244.229;1.B.244.230;1.B.244.2311.B.244.236;1.B.244.237;1.B.244.238;1.B.244.239;1.B.244.1541.B.244.157;1.B.244.166;1.B.244.169;1.B.244.172;1.B.244.1751.B.244.240;1B.244.244;l.D的前體藥物1.D.228.228;1.D.228.229;1.D.228.230;1.D.228.231;l.D.228.236;1.D.228.237;1.D.228.238;1.D.228.239;1.D.228.154l.D.228.157;1.D.228.166;1.D.228.169;1.D.228.172;1.D.228.175.l.D.228.240;1.D.228.244;1.D.229.228;1.D.229.229;1.D.229.230l.D.229.231;1.D.229.236;1.D，229.237;1.D.229.238;1.D.229.239'l.D.229.154;1.D.229.157;1.D.229.166;1.D.229.169;1.D.229.172l.D.229.175;1.D.229.240;1.D.229.244;1.D.230.228;1.D.230.229l.D.230.230;1.D.230.231;1.D.230.236;1.D.230.237;1.D.230.238l.D.230.239;1.D.230.154;1.D.230.157;1.D.230.166;1.D.230.169;l.D.230.172;1.D.230.175;1.D.230.240;1.D.230.244;1.D.231.228;l.D.231.229;1.D.231.230;1.D.231.231;1.D.231.236;1.D.231.237;l.D.231.238;1.D.231.239;1.D.231.154;1.D.231.157;1.D.231.166;l.D.231.169;1.D.231.172;1.D.231.175;1.D.231.240;1.D.231.244;l.D.236.228;1.D.236.229;1.D.236.230;1.D.236.231;1.D.236.236;l.D.236.237;1.D.236.238;1.D.236.239;1.D.236.154;1.D.236.157;l.D.236.166;1.D.236.169;1.D.236.172;1.D.236.175;1.D.236.240;l.D.236.244;1.D.237.228;1.D.237.229;1.D.237.230;1.D.237,231l.D.237.236;1.D.237.237;1.D.237.238;1.D.237.239;1.D.237.154l.D.237.157;1.D.237.166;1.D.237.169;1.D.237.172;1.D.237.175l.D.237.240;1.D.237.244;1.D.238.228;1.D.238.229;1.D.238.230l.D.238.231;1.D.238.236;1.D.238.237;1.D.238.238;1.D.238.239l.D.238.154;1.D.238.157;1.D.238.166;1.D.238.169;1.D.238.172l.D.238.175;1.D.238.240;1.D.238.244;1.D.239.228;1.D.239.229l.D.239.230;1.D.239.231;1.D.239.236;1.D.239.237;1.D.239.238l.D.239.239;1.D.239.154;1.D.239.157;1.D.239.166;1.D.239.169l.D.239.172;1.D.239.175;1.D.239.240;1.D.239.244;1.D.154.228l.D.154.229;1.D.154.230;1.D.154.231;1.D.154.236;1.D.154.237l.D.154.238;1.D.154.239;1.D.154.154;1.D.154.157;1.D.154,166l.D.154.169;1.D.154.172;1.D.154.175;1.D.154.240;1.D.154.244l.D.157.228;1.D.157.229;1.D.157.230;1，D.157.231;1.D.157.236l.D.157.237;1.D.157.238;1.D.157.239;1.D.157.154;1.D.157.157;l.D.157.166;1.D.157.169;1.D.157.172;1.D.157.175;1.D.157.240;l.D.157.244;1.D.166.228;1.D.166.229;1.D.166.230;1.D.166.231;l.D,166.236;1.D.166.237;1.D.166.238;1.D.166.239;1.D.166.154;l.D.166.157;1.D.166.166;1.D.166.169;1.D.166.172;1.D.166.175;l.D.166.240;1.D.166.244;1.D.169.228;1.D.169.229;1.D.169.230;l.D.169.231;1.D.169.236;1.D.169.237;1.D.169.238;1.D.169.239;l.D.169.154;1.D.169.157;1.D.169.166;1.D.169.169;1.D.169.172;l.D.169.175;1.D.169.240;1.D.169.244;1.D.172.228;1.D.172.229;l.D.172.230;1.D.172.231;1.D.172.236;1.D.172.237;1.D.172.238;l.D.172.239;1.D.172.154;1.D.172.157;1.D.172.166;1.D.172.169;l.D.172.172;1.D.172.175;1.D.172.240;1.D.172.244;1.D.175.228;l.D.175.229;1.D.175.230;1.D.175.231;1.D.175.236;1.D.175.237;l.D.175.238;1.D.175.239;1.D.175.154;1.D.175.157;1.D.175.166;l.D.175.169;1.D.175.172;1.D.175.175;1.D.175.240;1.D.175.244;l.D.240.228;1.D.240.229;1.D.240.230;1.D.240.231;1.D.240.236;1.D.240.237;1.D.240.238;1.D.240.239;1.D.240.154;1.D.240.157;l.D.240.166;1.D.240.169;1.D.240.172;1.D.240.175;1.D.240.240;l.D.240.244;1.D.244.228;1.D.244.229;1.D.244.230;1.D.244.231;l.D.244.236;1.D.244.237;1.D.244.238;1.D.244.239;1.D.244.154;l.D.244.157;1.D.244.166;1.D.244.169;1.D.244.172;1.D.244.175;l.D.244.240;1.D244.244;l.E的前體藥物I.E.228.228;I.E.228.229;I.E.228.230;I.E.228.231;I.E.228.236;I.E.228.237;1，E.228.238;I.E.228.239;I.E.228.154I.E.228.157;I.E.228.166;1.E.228.169;I.E.228.172;I.E.228.175I.E.228.240;I.E.228.244;1.E.229.228;I.E.229.229;I.E.229.230I.E.229.231;I.E.229.236;1.E.229.237;I.E.229.238;I.E.229.239I.E.229.154;1.E.229.157;I.E.229.166;1.E.229.169;1.E.229.172;I.E.229.175;1.E.229.240;1.E.229.244;1.E.230.228;1.E.230.229;I.E.230.230;1.E.230.231;1.E.230.236;1.E.230.237;1.E.230.238;I.E.230.239;1.E.230.154;1.E.230.157;1.E.230.166;1.E.230.169;I.E.230.172;1.E.230.175;1.E.230.240;1.E.230.244;1.E.231.228;I.E.231.229;1.E.231.230;1.E.231.231;1.E.231.236;1.E.231.237;I.E.231.238;1.E.231.239;1.E.231.154;1.E.231.157;1.E.231.166;I.E.231.169;1.E.231.172;1.E.231.175;1.E.231.240;1.E.231.244;I.E.236.228;1.E.236.229;I.E.236.230;1.E.236.231;1.E.236.236;I.E.236.237;1.E.236.238;1.E.236.239;1.E.236.154;1.E.236.157;I.E.236.166;1.E.236.169;1.E.236.172;1.E.236.175;1.E.236.240;I.E.236.244;1.E.237.228;1.E.237.229;1.E.237.230;1.E.237.231;I.E.237.236;1.E.237.237;1.E.237.238;1.E.237.239;1.E.237.154;I.E.237.157;1.E.237.166;1.E.237.169;1.E.237.172;1.E.237.175;I.E.237.240;1.E.237.244;1.E.238.228;1.E.238.229;1.E.238.230;I.E.238.231;1.E.238.236;1.E.238.237;1.E.238.238;1.E.238.239;I.E.238.154;1.E.238.157;1.E.238.166;1.E.238.169;1.E.238.172;I.E.238.175;1.E.238.240;1.E.238.244;1.E.239.228;1.E.239.229;I.E.239.230;1.E.239.231;1.E.239.236;1.E.239.237;1.E.239.238;I.E.239.239;1.E.239.154;1.E.239.157;1.E.239.166;1.E.239.169;I.E.239.172;1.E.239.175;1.E.239.240;1.E.239.244;1.E.154.228;I.E.154.229;1.E.154.230;1.E.154.231;1.E.154.236;1.E.154.237;I.E.154.238;1.E.154.239;1.E.154.154;1.E.154.157;1.E.154.166;I.E.154.169;1.E.154.172;1.E.154.175;1.E.154.240;1.E.154.244;I.E.157.228;1.E.157.229;1.E.157.230;1.E.157.231;1.E.157.236;I.E.157.237;1.E.157.238;1.E.157.239;1.E.157.154;1.E.157.157;I.E.157.166;1.E.157.169;1.E.157.172;1.E.157.175;1.E.157.240;I.E.157.244;1.E.166.228;1.E.166.229;1.E.166.230;1.E.166.231;I.E.166.236;1.E.166.237;1,E.166.238;1.E.166.239;1.E.166.154;I.E.166.157;1.E.166，166;1.E.166.169;1.E.166.172;1.E.166.175;I.E.166.240;1.E.166.244;1.E.169.228;1.E.169.229;1.E.169.230;I.E.169.231;1.E.169.236;1.E.169.237;1.E.169.238;1.E.169.239;I.E.169.154;1.E.169.157;1.E.169.166;1.E.169.169;1.E.169.172;I.E.169.175;1.E.169.240;1.E.169.244;1.E.172.228;1.E.172.229;I.E.172.230;1.E.172.231;1.E.172.236;1.E.172.237;1.E.172.238;I.E.172.239;1.E.172.154;1.E.172.157;1.E.172.166;1.E.172.169;I.E.172.172;1.E.172.175;1.E.172.240;1.E.172.244;1.E.175.228;I.E.175.229;1.E.175.230;1.E.175.231;1.E.175.236;1.E.175.237;I.E.175.238;1.E.175.239;1.E.175.154;1,E.175.157;1.E.175.166;I.E.175.169;1.E.175.172;1.E.175.175;1.E.175.240;1.E.175.244;I.E.240.228;1.E.240.229;1.E.240.230;1.E.240.231;1.E.240.236;I.E.240.237;1.E.240.238;1.E.240.239;1.E.240.154;1.E.240.157;I.E.240.166;1.E.240.169;1.E.240.172;1.E.240.175;1.E.240.240;I.E.240.244;1.E.244.228;1.E.244.229;1，E.244.230;1.E.244.231;I.E.244.236;1.E.244.237;1,E.244.238;1.E.244.239;1.E.244.154;I.E.244.157;1.E.244.166;1.E.244.169;1.E.244.172;1.E.244.175;I.E.244.240;I.E.244.244;l.G的前體藥物l.G.228.228;1.G.228.229;l.G.228.230;l.G.228.231;l.G.228.236;1.G.228.237;1.G.228.238;1.G.228.239;1.G.228,154;l.G.228.157;1.G.228.166;1.G.228.169;1.G.228.172;1.G.228.175;l.G.228.240;1.G.228.244;1.G.229.228;1.G.229.229;1.G.229.230;l.G.229.231;1.G.229.236;1.G.229.237;1.G.229.238;1.G.229.239;l.G.229.154;1.G.229.157;1.G.229.166;1.G.229.169;1.G.229.172;l.G.229.175;1.G.229.240;1.G.229.244;1.G.230.228;1.G.230.229;l.G,230.230;1.G.230.231;1.G.230.236'1.G.230.237;1.G.230.238;l.G.230.239;1.G.230.154;1.G.230.1571.G.230.166，1.G.230.169;l.G.230.172;1.G.230.175;1.G.230.240;1.G.230.244;1.G.231.228;l.G.231.229;1.G.231.230;1.G.231.231;1.G.231.236;1.G.231.237;l.G.231.238;1.G.231.239;1.G.231.154;1.G.231.157;1.G.231.166;l.G.231.169;1.G.231.172;1.G.231.175;1.G.231.240;1.G.231.244;l.G.236.228;1.G.236.229;1.G.236.230;1.G.236,231;1.G.236.236;l.G.236.237;1.G.236.238;1.G,236.239;1.G.236.154;1.G.236.157;l.G.236.166;1.G.236.169;1.G.236.172;1.G.236.175;1.G.236.240;l.G.236.244;1.G.237.228;1.G.237.229;1.G.237.230;1.G.237.231;l.G.237.236;1.G.237.237;1.G.237.238;1.G.237.239;1.G.237.154;l.G.237.157;1.G.237.166;1.G.237.169;1.G.237.172;1.G.237.175;l.G.237.240;1.G.237.244;1.G.238.228;1.G.238.229;1.G.238.230;l.G.238.231;1.G.238.236;1.G.238.237;1.G.238.238;1.G.238.239;l.G.238.154;1.G.238.157;1.G.238.166;1.G.238.169;1.G.238.172;l.G.238.175;1.G.238.240;1.G.238.244;1.G.239.228;1.G.239.229;l.G.239.230;1.G.239.231;1.G.239.236;1.G.239.237;1.G.239.238;l.G.239.239;1.G.239.154;1.G.239.157;1.G.239.166;1.G.239.169;l，G.239.172;1.G.239.175;1.G.239.240;1.G.239.244;1.G.154.228;l.G.154.229;1.G.154.230;1.G.154.231;1.G.154.236;1.G.154.237;l.G.154.238;1.G.154.239;1.G.154.154;1.G.154.157;1.G.154.166;l.G.154.169;1.G.154.172;1.G.154.175;1.G.154.240;1.G.154.244;l.G.157.228;1.G.157.229;1.G.157.230;1.G.157.231;1.G.157.236;l.G.157.237;1.G.157.238;1.G.157.239;1.G.157.154;1.G.157.157;l.G.157.166;1.G.157.169;1.G.157.172;1.G.157.175;1.G.157.240;l.G.157.244;1.G.166.228;1.G.166.229;1.G.166.230;1.G.166.231;l.G.166.236;1.G.166.237;1.G.166.238;1.G.166.239;1.G.166.154;l.G.166.157;1.G.166.166;1.G.166.169;1.G.166.172;1.G.166.175;l.G.166.240;1.G.166.244;1.G.169.228;1.G.169.229;1.G.169.230;l.G.169.231;1.G.169.236;1.G.169.237;1.G.169.238;1.G.169.239;l.G.169.154;1.G.169.157;1.G.169.166;1.G.169.169;1.G.169.172;l.G.169.175;1.G.169.240;1.G.169.244;1.G.172.228;1.G.172.229;l.G.172.230;1.G.172.231;1.G.172.236;1.G.172.237;1.G.172.238;l.G.172.239;1.G.172.154;1.G.172.157;1.G.172.166;1.G.172.169;l.G.172.172;1.G.172.175;1.G.172.240;1.G.172.244;1.G.175.228;l.G.175.229;1.G.175.230;1.G.175.231;1.G.175.236;1.G.175.237;l.G.175.238;1.G.175.239;1.G.175.154;1,G.175.157;1.G.175.166;l.G.175.169;1.G.175.172;1.G.175.175;1.G.175.240;1.G.175.244;l.G.240.228;1.G.240.229;1.G.240.230;1.G.240.231;1.G.240.236;l.G.240.237;1.G.240.238;1.G.240.239;1.G.240.154;1.G.240.157;l.G.240.166;1.G.240.169;1.G.240.172;1.G.240.175;1.G.240.240;l.G.240.244;1.G.244.228;1.G.244.229;1.G.244.230;1.G.244.231;l.G.244.236;1.G.244.237;1.G.244.238;1.G.244.239;1.G.244.154;l.G.244.157;1.G.244.166;1.G.244.169;1.G.244.172;1.G.244.175;l.G.244.240;1.G.244.244;1.I的前體藥物1.I.228.228;1.I.228.229;1.I228.230;1.1.228.231;1.I.228.236;1.I.228.237;1.I.228.238;1.I.228.239;1.I.228.154;1.I.228.157;1.I.228.166;1.I.228.169;1.I.228.172;1.I.228.175;1.I.228.240;1.I.228.244;1.I.229.228;1.I.229.229;1.I.229.230;1.I.229.231;1.I.229.236;1.I.229.237;1.I.229.238;1.I.229.239;1.I.229.154;1.I.229.157;1.I.229.166;1.I.229.169;1.I.229.172;1.I.229.175;1.I.229.240;1.I.229.244;1.I.230.228;1.I.230.229;1.I.230.230;1.I.230.231;1.I.230.236;1.I.230.237;1.I.230.238;1.I.230.239;1.I.230.154;1.I.230.157;1.I.230.166;1.I.230.169;1.I.230.172;1.I.230.175;1.I.230.240;1.I.230.244;1.I.231.228;1.I.231.229;1.I.231.230;1.I.231.231;1.I.231.236;1.I.231.237;1.I.231.238;1.I.231.239;1.I.231.154;1.I.231.157;1.I.231.1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.D.244.166;2.D.244.169;2.D.244.172;2.D.244.175;2.D.244.240;2.D.244.244;2.E的前體藥物2.E.228.228;2.E.228.229;2.E.228.230;2.E.228.236;2.E.228.157;2.E.228.240;2.E.229.231;2.E.229.154;2.E.229.175;2.E.230.230;2.E.230.239;2.E.230.172;2.E.231.229;2.E.231.238;2.E.231.169;2.E.236.228;2.E.236.237;2.E.236.166;2.E.236.244:2.E.237.2362.E.237.1572.E.237.2402.E.238.2312.E.238.1542.E.238.1752.E.239.2302.E.228.237;2.E.228.166;2.E.228.244;2.E.229.236;2.E.229.157;2.E.229,240;2.E.230.231;2.E.230.154;2.E.230.175;2.E.231.230;2.E.231.239;2.E.231.172:2.E.236.2292.E.236.2382.E.236.1692.E.237.2282.E.237.2372.E.237.1662.E.237.2442.E.238.2362.E.238.1572.E.238.2402.E.239.2312.E.228.238;2.E.228.169;2.E.229.228;2.E，229.237;2.E.229.166;2.E.229.244;2.E.230.236;2.E.230.157;2.E.230.240:2.E.231.231'2.E.231.1542.E.231.1752.E.236.2302.E.236.2392.E.236.1722.E.237.2292.E.237.2382.E.237.1692.E.238.2282.E.238.2372.E.238.1662.E.238.2442.E.239.2363022.E.228.239;2.E.228.172;2.E.229.229;2.E.229.238;2.E.229.169;2.E.230.228;2.E.230.237;2.E.230.166;2.E.230.244;2.E.231.236;2.E.231.157;2.E.231.240;2.E.236.231:2.E.236.1542,E.236.1752.E.237.2302.E.237.2392.E.237.1722.E.238.2292.E.238.2382.E.238.1692.E.239.2282.E.239.2372.E.228.231;2.E.228.154;2.E.228.175;2.E.229.230;2.E.229.239;2.E.229.172;2.E.230.229;2.E.230.238'2.E.230.169，2.E.231.2282.E.231.2372.E.231.1662.E.231.2442.E.236.2362.E.236.1572.E.236.2402.E.237.2312.E.237.1542.E.237.1752.E.238.2302.E.238.2392.E.238.172,2.E.239.2292.E.239.238formulaseeoriginaldocumentpage3032.G的前體藥物2.G.228.228;2.G.228.229;2.G.228.230;2.G.228.231;2.G.228.236;2.G.228.237;2.G.228.238;2.G.228.239;2.G.228.154;2.G.228.157;2.G.228.166;2.G.228.169;2.G.228.172;2.G.228.175;2.G.228.240;2.G.228.244;2.G.229.228;2.G.229.229;2.G.229.230;2.G.229.231;2.G.229.236;2.G.229.237;2.G.229.238;2.G.229.239;2.G.229.154;2.G.229.157;2.G.229.166;2.G.229.169;2.G.229.172;2.G.229.175;2.G.229.240;2.G.229.244;2.G.230.228;2.G.230.229;2.G.230.230;2.G.230.231;2.G.230.236;2.G.230.237;2.G.230.238;2.G.230.239;2.G.230.154;2.G.230.157;2.G.230.166;2.G.230.169;2.G.230.172;2.G.230.175;2.G.230.240;2.G.230.244;2.G.231.228;2.G.231.229;2.G.231.230;2.G.231.231;2.G.231.236;2.G.231.237;2.G.231.238;2.G.231.239;2.G.231.154;2.G.231.157;2.G.231.166;2.G.231.169;2.G.231.172;2.G.231.175;2.G.231.240;2.G.231.244;2.G.236.228;2.G.236.229;2.G.236.230;2.G.236.231;2.G.236.236;2.G.236.237;2.G.236.238;2.G.236.239;2.G.236.154;2.G.236.157;2，G.236.166;2.G.236.169;2.G.236.172;2.G.236.175;2.G.236.240;2.G.236.244;2.G.237.228;2.G.237.229;2.G.237.230;2.G.237.231;2.G.237.236;2.G.237.237;2.G.237.238;2.G.237.239;2.G.237.154;2.G.237.157;2.G.237.166;2.G.237.169;2.G.237.172;2.G.237.175;2.G.237.240;2.G.237.244;2.G.238.228;2.G.238.229;2.G.238.230;2.G.238.231;2.G.238.236;2.G.238.237;2.G.238.238;2.G.238.239;2.G.238.154;2.G.238.157;2.G.238.166;2.G.238.169;2.G.238.172;2.G.238,175;2.G.238.240;2.G.238.244;2.G.239.228;2.G.239.229，2.G.239.230;2.G.239.231;2.G.239.236;2.G.239.237;2.G.239.2382.G.239.239;2.G.239.154;2.G.239.157;2.G.239.166;2.G.239.1692.G.239.172;2.G.239.175;2.G.239.240;2.G.239.244;2.G.154.2282.G.154.229;2.G.154.230;2.G.154.231;2.G.154.236;2.G.154.2372.G.154.238;2.G.154.239;2.G.154.154;2.G.154.157;2.G.154.1662.G.154.169;2.G.154.172;2.2.G.157.228;2.G.157.229;2.2.G.157.237;2.G.157.238;2.2.G.157.166;2.G.157.169;2.2.G.157.244;2.G.166.228;2.2.G.166.236;2.G.166.237;2.2.G.166.157;2.G.166.166;2.2.G.166.240;2.G.166.244;2.2.G.169.231;2.G.169.236;2.2.G.169.154;2.G.169.157;2.2.G.169.175;2.G.169.240;2.2.G.172.230;2.G.172.231;2.2.G.172.239;2.G.172.154;2.2.G.172.172;2.G.172.175;2.2.G.175.229;2.G.175.230;2.2.G.175.238;2.G.175.239;2.2.G.175.169;2.G.175.172;2.2.G.240.228;2.G.240.229;2.2.G.240.237;2.G.240.238;2.2.G.240.166;2.G.240.169;2.2.G.240.244;2.G.244.228;2.2.G.244.236;2.G.244，237;2.2.G.244.157;2.G.244.166;2.2.G.244.240;2.G.244.244;G.154.175;2.G.154.240;2.G.154.244，G.157.230;2.G.157.231;2.G.157.236G.157.239;2.G.157.154;2.G.157.157G.157.172;2.G.157.175;2.G.157.240G.166.229;2.G.166.230;2.G.166.231G.166.238;2.G.166.239;2.G.166.154G.166.169;2.G.166.172;2.G.166.175G.169.228;2.G.169.229;2.G.169.230，G.169.237;2.G.169.238;2.G.169.239.G.169.166;2.G.169.169;2.G.169.172G.169.244;2.G.172.228;2.G.172.229G.172.236;2.G.172.237;2.G.172.238G.172.157;2.G.172.166;2.G.172.169G.172.240;2.G.172.244;2.G.175.228G.175.231;2.G.175.236;2.G.175.237G.175.154;2.G.175.157;2.G.175.166G.175.175;2.G.175.240;2.G.175.244G.240.230;2.G.240.231;2.G.240.236G.240.239;2.G.240.154;2.G.240.157G.240.172;2.G.240.175;2.G.2復240G.244.229;2.G.244.230;2.G.244.231G.244.238;2.G.244.239;2.G.244.154G.244.169;2.G.244.172;2.G.244.1752.I的前體藥物2.I.228.228;2.I.228.229;2.I.228.230;2.I.228.231;2.1.228.236;2.1.228.237;2.1.228.238;2.I.228.239;2.1.228.154;2.I.228.157;2.I.228.166;2.I.228.169;2.I.228.172;2.I.228.175;formulaseeoriginaldocumentpage3062.I.157.244;2.I.166.228;2.I.166.229;2.I.166.230;2.I.166.231;2.I.166.236;2.I.166.237;2.I.166.238;2.I.166.239;2.I.166.154;2.I.166.157;2.I.166.166;2.I.166.169;2.I.166,172;2.I.166.175;2.I.166.240;2.I.166.244;2.I.169.228;2.I.169.229;2.I.169.230;2.I.169.231;2.I.169.236;2.I.169.237;2.I.169.238;2.I.169.239;2.I.169.154;2.I.169.157;2.I.169.166;2.I.169.169;2.I.169.172;2.I.169.175;2.I.169.240;2.I.169.244;2.I.172.228;2.I.172.229;2.I.172.230;2.I.172.231;2.I.172.236;2.I.172.237;2.I.172.238;2.I.172.239;2.I.172.154;2.I.172.157;2.I.172.166;2.I.172.169;2.I.172.172;2.I.172.175;2.I.172.240;2.I.172.244;2.I.175.228;2.I.175.229;2.I.175.230;2.I.175.231;2.I.175.236;2.I.175.237;2.I.175.238;2.I.175.239;2.I.175.154;2.I.175.157;2.I.175.166;2.I.175.169;2.I.175.172;2.I.175.175;2.I.175,240;2.I.175.244;2.I.240.228;2.I.240.229;2.I.240.230;2.I.240.231;2.I.240.236;2.I.240.237;2.I.240.238;2.I.240.239;2.I.240.154;2.I.240.157;2.I.240.166;2.I.240.169;2.I.240.172;2.I.240.175;2.I.240.240;2.I.240.244;2.I.244.228;2.I.244.229;2.I.244.230;2.I.244.231;2.I.244.236;2.I.244.237;2.I.244.238;2.I.244，239;2.I.244.154;2.I.244.157;2.I.244.166;2.I.244.169;2.I.244.172;2.I.244.175;2.I.244.240;2.I.244.244;2.J的前體藥物2.J.228.228;2.J.228.229;2.J.228.230;2.J.228.231;2.J.228.236;2.J.228.237;2.J.228.238;2.J.228.239;2.J.228.1542.J.228.157;2.J.228.166;2.J.228.169;2.J.228.172;2.J.228.1752.J.228.240;2.J.228.244;2.J.229.228;2.J.229.229;2.J.229.2302.J.229.231;2.J.229.236;2.J.229.237;2.J.229.238;2.J.229.2392.J.229.154;2.J.229.157;2.J.229.166;2.J.229.169'2.229.1722.J.229.175;2.J.229.240;2.J.229.244;2.J.230.228'2.230.2292.J.230.230;2.J.230.231;2.J.230.236;2.J.230.237;2.J.230.238;2.J.230.239;2.J.230.154;2.J.230.157;2.J.230.166;2.J.230.169;2.J.230.172;2.J.230.175;2.J.230.240;2.J.230.244;2.J.231.228;2.J.231.229;2.J.231.230;2.J.231.231;2.J.231.236;2.J.231.237;2.J.231.238;2.J,231.239;2.J.231.154;2.J，231.157;2.J.231.166;2.J.231.169;2.J.231.172;2.J.231.175;2.J.231.240;2.J.231.244;2.J.236.228;2.J.236.229;2.J.236.230;2.J.236.231;2.J.236.236;2.J.236.237;2.J.236.238;2.J.236.239;2.J.236.154;2.J.236.157;2.J.236.166;2.J.236.169;2.J.236.172;2.J.236.175;2.J.236.240;2.J.236.244;2.J.237.228;2.J.237.229;2.J.237.230;2.J.237.231;2.J.237.236;2.J.237.237;2.J.237.238;2.J.237.239;2.J.237.154;2.J.237.157;2.J.237.166;2.J.237.169;2.J.237.172;2.J.237.175;2.J.237.240;2.J.237.244;2.J.238.228;2.J.238.229;2.J.238.230;2.J.238.231;2.J.238.236;2.J.238.237;2.J.238.238;2.J.238.239;2.J.238.154;2.J.238.157;2.J.238.166;2.J.238.169;2.J.238.172;2.J.238.175;2.J.238.240;2.J.238.244;2.J.239.228;2.J.239.229;2.J.239.230;2.J.239.231;2.J.239.236;2.J.239.237;2.J.239.238;2.J.239.239;2.J.239.154;2.J.239.157;2.J.239.166;2.J.239.169;2.J.239.172;2.J.239.175;2.J.239.240;2.J.239.244;2.J.154.228;2.J.154.229;2.J.154.230;2.J.154,231;2.J.154.236;2.J.154.237;2.J.154.238;2.J.154.239;2.J.154.154;2.J.154.157;2.J.154.166;2.J.154.169;2.J.154.172;2.J.154.175;2.J.154.240;2.J.154.244;2.J.157.228;2.J.157.229;2.J.157.230;2.J.157.231;2.J.157.236;2.J.157.237;2.J.157.238;2.J.157.239;2.J.157.154;2.J.157.157;2，J.157.166;2.J.157.169;2.J.157.172;2.J.157.175;2.J.157.240;2.J.157.244;2.J.166.228;2.J.166.229;2.J.166.230;2.J.166.231;2.J.166.236;2.J.166.237;2.J.166.238;2.J.166.239;2.J.166.154;2.J.166.157;2.J.166.166;2.J.166.169;2.J.166.172;2.J.166.175;2.J.166.240;2.J.166.244;2.J.169.228;2.J.169.229;2.J.169.230;2.J.169.231;2.J.169.236;2.J.169.237;2.J.169.238;2.J.169.239;2.J.169.154;2.J.169.157;2.J.169.166;2.J.169.169;2.J.169.172;2.J.169.175;2.J.169.240;2.J.169.244;2.J.172.228;2.J.172.229;2.J.172.230;2.J.172.231;2.J.172.236;2.J.172.237;2.J.172.238;2.J.172.239;2.J.172.154;2.J.172.157;2.J.172.166;2.J.172.169;2.J.172.172;2.J.172.175;2.J.172.240;2.J.172.244;2.J.175.228;2.J.175.229;2.J.175.230;2.J.175.231;2.J.175.236;2.J.175.237;2.J.175.238;2.J.175.239;2.J.175.154;2.J.175.157;2.J.175.166;2.J.175.169;2.J.175.172;2.J.175.175;2.J.175.240;2.J.175.244;2.J.240.228;2.J.240.229;2.J.240.230;2.J.240.231;2.J.240.236;2.J.240.237;2.J.240.238;2.J.240.239;2.J.240.154;2.J.240.157;2.J.240.166;2.J.240.169;2.J,240.172;2.J.240.175;2.J.240.240;2.J.240.244;2.J.244.228;2.J.244.229;2.J.244.230;2.J.244.231;2.J.244.236;2.J.244.237;2.J.244.238;2.J.244.239;2.J.244.154;2.J.244.157;2.J.244.166;2.J.244.169;2.J.244.172;2.J.244.175;2.J.244.240;2.244.244;2.L的前體藥物2.L.228.228;2L.228.229;2.L.228230;2.L.228.231;2.L.228.236;2.L.228.237;2.L.228.238;2.L.228.239;2.L.228.154;2.L.228.157;2.L.228.166;2.L.228.169;2.L.228.172;2.L.228.175;2.L.228.240;2.L.228.244;2.L.229.228;2.L.229.229;2.L.229.230;2.L.229.231;2.L.229.236;2.L.229.237;2.L.229.238;2.L.229.239;2.L.229.154;2.L.229.157;2.L.229.166;2.L.229.169;2.L.229.172;2.L.229.175;2.L.229.240;2.L.229.244;2.L.230.228;2.L.230.229;2.L.230.230;2.L.230.231;2.L.230.236;2.L.230.237;2.L.230.238;2.L.230.239;2.L.230.154;2.L.230.157;2.L.230.166;2.L.230.169;2丄230.172;2.L.230.175;2.L.230.240;2.L.230.244'2.L.231.228;2.L.231.229;2.L.231.230;2.L.231.231;2.L.231.2362.L.231.237;2.L.231.238;2.L.231.239;2.L.231.154;2.L.231.157;2.L.231.166;2.L.231，169;2.L.231.172;2.L.231.175;2.L.231.240;2.L.231.244;2丄236.228;2.L.236.229;2.L.236.230;2.L.236.231;2.L.236.236;2丄236.237;2.L.236.238;2.L.236.239;2.L.236.154;2.L.236.157;2.L.236.166;2.L.236.169;2.L.236.172;2.L.236.175;2.L.236.240;2丄236.244;2.L.237.228;2.L.237.229;2.L.237.230;2.L.237.231;2丄237.236;2.L.237.237;2.L.237.238;2.L.237.239;2.L.237.154;2丄237.157;2.L.237.166;2.L.237.169;2.L.237.172;2.L.237.175;2丄237.240;2.L.237.244;2.L.238.228;2.L.238.229;2.L.238.230;2.L.238.231;2.L.238.236;2.L.238.237;2.L.238.238;2.L.238.239;2.L.238.154;2.L,238.157;2.L.238.166;2.L.238.169;2.L.238.172;2.L.238.175;2.L.238.240;2.L.238.244;2.L.239.228;2.L.239.229;2丄239.230;2.L.239.231;2.L.239.236;2.L.239.237;2.L.239.238;2.L.239.239;2.L.239.154;2.L.239.157;2.L.239.166;2.L.239.169;2丄239.172;2.L.239.175;2.L.239.240;2.L.239.244;2.L.154.228;2.L.154.229;2.L.154.230;2.L.154.231;2.L.154.236;2.L.154.237;2丄154.238;2.L.154.239;2.L.154.154;2.L.154.157;2.L.154.1662丄154.169;2.L.154.172;2.L.154.175;2.L.154.240;2.L.154.2442丄157.228;2.L.157.229;2.L.157.230;2.L.157.231;2.L.157.2362.L.157.237;2.L.157.238;2.L.157.239;2.L.157.154;2.L.157.1572丄157.166;2.L.157.169;2.L.157.172;2.L.157.175;2.L.157.2402丄157.244;2.L.166.228;2.L.166.229;2.L.166.230;2.L.166.2312丄166.236;2.L.166.237;2.L.166.238;2.L.166.239;2.L.166.1542.L.166.157;2.L.166.166;2.L.166.169;2.L.166.172;2.L.166.1752.L.166.240;2.L.166.244;2.L.169.228;2.L.169.229;2.L.169.2302丄169.231;2.L.169.236;2.L.169.237;2.L.169.238;2.L.169.2392丄169.154;2.L.169.157;2.L.169.166;2.L.169.169;2.L.169.1722.L.169.175;2.L.169.240;2.L.169.244;2.L.172.228;2.L.172.2292丄172.230;2.L.172.231;2.L,172.236;2.L.172.237;2.L.172.2382.L.172.239;2.L.172.154;2.L.172.157;2.L.172.166;2.L.172.169;2丄172.172;2.L.172.175;2.L.172.240;2.L.172.244;2.L，175.228;2.L.175.229;2.L.175.230;2.L.175.231;2.L.175.236;2.L.175.237;2丄175.238;2.L.175.239;2.L.175.154;2.L.175.157;2.L.175.166;2丄175.169;2.L.175.172;2.L.175.175;2.L.175.240;2.L.175.244;2.L.240.228;2.L.240.229;2.L.240.230;2.L.240.231;2.L.240.236;2丄240.237;2.L.240.238;2.L.240.239;2.L.240.154;2.L.240.157;2.L.240.166;2.L.240.169;2.L.240.172;2.L.240.175;2.L.240.240;2.L.240.244;2.L.244.228;2.L.244.229;2.L.244.230;2.L.244.231;2丄244.236;2.L.244.237;2.L.244.238;2.L.244.239;2.L.244.154;2.L.244.157;2.L.244.166;2.L.244.169;2.L.244.172;2.L.244.175;2.L.244.240;2.L.244.244;2.0的前體藥物2.0.228.228;2.0.228.229;2.0228.230;2.0.228.231;2.0.228.236;2.0.228.237;2.0.228.238;2.0.228.239;2.0.228.154;2.0.228.157;2.0.228.166;2.0.228.169;2.0.228.172;2.0.228.175;2.0.228.240;2.0.228.244;2.0.229.228;2.0.229.229;2.0.229.230;2.0.229.231;2.0.229.236;2.0.229.237;2.0.229.238;2.0.229.239;2.0.229.154;2.0.229.157;2.0.229.166;2.0.229.169;2.0.229.172;2.0.229.175;2.0.229.240;2.0.229.244;2.0.230.228;2.0.230.229;2.0.230.230;2.0.230.231;2.0.230.236;2.0.230.237;2.0.230.238;2.0.230.239;2.0.230.154;2.0.230.157;2.0.230.166;2.0.230.169;2.0.230.172;2.0.230.175;2.0.230.240;2.0.230,244;2.0.231.228;2.0.231.229;2.0.231.230;2.0.231.231;2.0.231.236;2.0.231.237;2.0.231.238;2.0.231.239;2.0.231.154;2.0.231.1572.0.231.166;2.0.231.169;2.0.231.172;2.0.231.175;2.0.231.2402.0.231.244;2.0.236.228;2.0.236.229;2.0.236.230;2.0.236.2312.0.236.236;2.0.236.237;2.0.236.238;2.0.236.239;2.0.236.154,2.0.236.157;2.0.236.166;2.0.236.169;2.0.236.172;2.0.236.175;2.0.236.240;2.0.236.244;2.0.237.228;2.0.237.229;2.0.237.230;2.0.237.231;2.0.237.236;2.0.237.237;2.0.237.238;2.0.237.239;2.0.237.154;2.0.237.157;2.0.237.166;2.0.237.169;2.0.237.172;2.0.237.175;2.0.237,240;2.0.237.244;2.0.238.228;2.0.238.229;2.0.238.230;2.0.238.231;2.0.238.236;2.0.238.237;2.0.238.238;2.0.238.239;2.0.238.154;2.0.238.157;2.0.238.166;2.0.238.169;2.0.238.172;2.0.238.175;2.0.238.240;2.0.238.244;2.0.239.228;2.0.239.229;2.0.239.230;2.0.239.231;2.0.239.236;2.0.239.237;2.0.239.238;2.0.239.239;2.0.239.154;2.0.239.157;2.0.239.166;2.0.239.169;2.0.239.172;2.0.239.175;2.0.239.240;2.0.239.244;2.0.154.228;2.0.154.229;2.0.154.230;2.0.154.231;2.0.154.236;2.0.154.237;2.0.154.238;2.0.154.239;2.0.154.154;2.0.154.157;2.0.154.166;2.0.154.169;2.0.154.172;2.0.154,175;2.0.154.240;2.0.154.244;2.0.157.228;2.0.157.229;2.0.157.230;2.0.157.231;2.0.157.236;2.0.157.237;2.0.157.238;2.0.157.239;2.0.157.154;2.0.157.157;2.0.157.166;2.0.157.169;2.0.157.172;2.0.157.175;2.0.157.240;2.0.157.244;2.0.166.228;2.0.166.229;2.0.166.230;2.0.166.231;2.0.166.236;2.0.166.237;2.0.166.238;2.0.166.239;2.0.166.154;2.0.166.157;2.0.166.166;2.0.166.169;2.0.166.172;2.0.166.175;2.0.166.240;2.0，166.244;2.0.169.228;2.0.169.229;2.0.169.230;2.0.169.231;2.0.169.236;2.0.169.237;2.0.169.238;2.0.169.239;2.0.169.154;2.0.169.157;2.0.169.166;2.0.169.169;2.0.169.172;2.0.169.175;2.0.169.240;2.0.169.244;2.0.172.228;2.0.172.229;2.0.172.230;2.0.172.231;2.0.172.236;2.0.172.237;2.0.172.238;2.0.172.239;2.0.172.154;2.0.172.157;2.0.172.166;2.0.172.169;2.0.172.172;2.0.172.175;2.0.172.240;2.0.172.244;2.0.175.228;2.0.175.229;2.0.175.230;2.0.175.231;2.0.175.236;2.0.175.237;2.0.175.238;2.0.175.239;2.0.175.154;2.0.175.157;2.0.175.166;formulaseeoriginaldocumentpage3132.P的前體藥物formulaseeoriginaldocumentpage3132.P.237.240;2.P.237.244;2.P.238.228;2.P.238.229;2.P.238.230;2.P.238.231;2，P.238.236;2.P.238.237;2.P.238.238;2.P.238.239;2.P.238.154;2.P.238.157;2.P.238.166;2.P.238.169;2.P.238.172;2.P.238.175;2.P.238.240;2.P.238.244;2.P.239.228;2.P.239.229;2.P.239.230;2.P.239.231;2.P.239.236;2.P.239.237;2.P.23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239;3.D.240.154;3.D.240.157;3.D.240.166;3.D.240.169;3.D.240.172;3.D.240.175;3.D.240.240;3.D.240.244;3.D.244.228;3.D.244.229;3.D.244.230;3.D.244.231;3.D.244.236;3.D.244.237;3.D.244.238;3.D.244.239;3.D.244.154;3.D.244.157;3.D.244.166;3.D.244.169;3.D.244.172;3.D.244.175;3.D.244.240;3.D.244.244;3.E的前體藥物3.E.228.228;3.E.228.229;3.E228.230;3.E.228.231;3.E.228.236;3.E.228.237;3.E.228.238;3.E.228.239;3.E.228.154;3.E.228.157;3.E.228.166;3.E.228.169;3.E.228.172;3.E.228.175;3.E.228.240;3.E.228.244;3.E.229.228;3.E.229.229;3.E.229.230;3.E.229.231;3.E.229.236;3.E.229.237;3.E.229.238;3.E.229.239;3.E.229.154;3.E.229.157;3.E.229.166;3.E.229.169;3.E.229.172;3.E.229.175;3，E.229.240;3.E.229.244;3.E.230.228;3.E.230.229;3.E.230.230;3.E.230.231;3.E.230.236;3.E.230.237;3.E.230.238;3.E.230.239;3.E.230.154;3.E.230.157;3.E.230.166;3.E.230.169;3.E.230.172;3.E.230.175;3.B.230.240;3.E.230.244;3.E.231.228;3.E.231.229;3.E.231.230;3.E.231.231;3.E.231.236;3.E.231.237;3.E.231.238;3.E.231.239;3.E.231.154;3.E.231.157;3.E.231.166;3.E.231.169;3.E.231.172;3.E.231.175;3.E.231.240:3.E.231.244;3.E.236.228;3.E.236.229;3.E.236.230;3.E.236.2313.E.236.236;3.E.236.237;3.E.236.238;3.E.236.239;3.E.236.154;3.E.236.157;3.E.236.166;3.E.236.169;3.E.236.172;3.E.236.175;3.E.236.240;3.E.236.244;3.E.237.228;3.E.237.229;3.E.237.230;3.E.237.231;3.E.237.236;3.E.237.237;3.E.237.238;3.E.237.239;3.E.237.154;3.E.237.157;3.E.237.166;3.E.237.169;3.E.237.172;3.E.237.175;3.E.237.240;3.E.237.244;3.E.238.228;3.E.238.229;3.E.238.230;3.E.238.231;3.E.238.236;3.E.238.237;3.E.238.238;3.E.238.239;3.E.238.154;3.E.238.157;3.E.238.166;3.E.238.169;3.E.238.172;3.E.238.175;3.E.238.240;3.E.238.244;3.E.239.228;3.E.239.229;3.E.239.230;3.E.239.231;3.E.239.236;3.E.239.237;3.E.239.238;3.E.239.239;3.E.239.154;3.E.239.157;3.E.239.166;3.E.239.169;3.E.239.172;3.E.239.175;3.E.239.240;3.E.239.244;3.E.154.228;3.E.154.229;3.E.154.230;3.E.154.231;3.E.154.236;3.E.154.237;3.E.154.238;3.E.154.239;3.E.154.154;3.E.154.157;3.E.154.166;3.E.154.169;3.E.154.172;3.E.154.175;3.E.154.240;3.E.154.244;3.E.157.228;3.E.157.229;3.E.157.230;3.E.157.231;3.E.157.236;3.E.157.237;3.E.157.238;3.E.157.239;3.E.157.154;3.E.157.157;3.E.157.166;3.E.157.169;3.E.157.172;3.E.157.175;3.E.157.240;3.E.157.244;3.E.166.228;3.E.166.229;3.E.166.230;3.E.166.231;3.E.166.236;3.E.166.237;3.E.166.238;3.E.166.239;3.E.166.154;3.E.166.157;3.E.166.166;3.E.166.169;3.E.166.172;3.E.166.175;3.E.166.240;3.E.166.244;3.E.169.228;3.E.169.229;3.E.169.230;3.E.169.231;3.E.169.236;3.E.169.237;3.E.169.238;3.E.169.239;3.E.169.154;3.E.169.157;3.E.169.166;3.E.169.169;3.E.169.172;3.E.169.175;3.E.169.240;3.E.169.244;3.E.172.228;3.E.172.229;3.E.172.230;3.E.172.231;3.E.172.236;3.E.172，237;3，E.172.238;3.E.172.239;3.E.172.154;3.E.172.157;3.E.172.166;3.E.172.169;3.E.172.172;3.E.172.175;3.E.172.240;3.E.172.244;3.E.175.228;3.E.175.229;3.E.175.230;3.E.175.231;3.E.175.236;3.E.175.237;3.E.175.238;3.E.175.239;3.E.175.154;3.E.175.157;3.E.175.166;3.E.175.169;3.E.175.172;3.E.175.175;3.E.175.240;3.E.175.244;3.E.240.228;3.E.240.229;3.E.240.230;3.E.240.231;3.E.240.236;3.E.240.237;3.E.240.238;3.E.240.239;3.E.240.154;3.E.240.157;3.E.240.166;3.E.240.169;3.E.240.172;3.E.240.175;3.E.240.240;3.E.240.244;3.E.244.228;3.E.244.229;3.E.244.230;3.E.244.231;3.E.244.236;3.E.244.237;3.E.244.238;3.E.244.239;3.E.244.154;3.E.244.157;3.E.244.166;3.E.244.169;3.E.244.172;3.E.244.175;3.E.244.240;3.E.244.244;3.G的前體藥物3.G，228.228;3.G,228.229;3.G228.230;3.G.228.231;3.G.228.236;3.G.228.237;3.G.228.238;3.G.228.239;3.G.228.154;3.G.228.157;3.G.228.166;3.G.228.169;3.G.228.172;3.G.228.175;3.G.228.240;3.G.228.244;3.G.229.228;3.G.229.229;3.G.229.230;3.G.229.231;3.G.229.236;3.G.229.237;3.G.229.238;3.G.229.239;3.G.229.154;3.G.229.157;3.G.229.166;3.G.229.169;3.G.229.172;3.G.229.175;3.G.229.240;3.G.229.244;3.G.230.228;3.G.230.229;3.G.230.230;3.G.230.231;3.G.230.236;3.G.230.237;3.G.230.238;3.G.230.239;3.G.230，154;3.G.230.157;3.G.230.166;3.G.230.169;3.G.230.172;3.G.230.175;3.G.230.240;3.G.230.244;3.G.231.228;3.G.231.229;3.G.231.230;3.G.231.231;3.G.231.236;3.G.231.237;3.G.231.238;3.G.231.239;3.G.231.154;3.G.231.157;3.G.231.166;3.G.231.169;3，G.231.172;3.G，231.175;3.G.231.240;3.G.231.244;3.G.236.228;3.G.236.229;3.G.236.230;3.G.236.231;3.G.236.236;3.G.236.237;3.G.236.238;3.G.236.239;3.G.236.154;3.G.236.157;3.G.236.166;3.G.236.169;3.G.236.172;3.G.236.1753.G.236.240;3.G.236.244;3.G.237.228;3.G.237.229;3.G.237.230,3.G.237.231;3.G.237.236;3.G.237.237;3.G.237.238;3.G.237.2393.G.237.154;3.G.237.157;3.G.237.166;3.G.237.169;3.G.237.172;3.G.237.175;3.G.237.240;3.G.237.244;3.G.238.228;3.G.238.229;3.G.238.230;3.G.238.231;3.G.238.236;3.G.238.237;3.G.238.238;3.G.238.239;3.G.238.154;3.G.238.157;3.G.238.166;3.G.238.169;3.G.238.172;3.G.238.175;3.G.238.240;3.G.238.244;3.G.239.228;3.G.239.229;3.G.239.230;3.G.239.231;3.G.239.236;3.G.239.237;3.G.239.238;3.G.239.239;3.G.239.154;3.G.239.157;3.G.239.166;3.G.239.169;3.G.239.172;3.G.239.175;3.G.239.240;3.G.239.244;3.G.154.228;3.G.154.229;3.G.154.230;3.G.154.231;3.G.154.236;3.G.154.237;3.G.154.238;3.G.154.239;3.G.154.154;3.G.154.157;3.G.154.166;3.G.154.169;3.G.154.172;3.G.154.175;3.G.154.240;3.G.154.244;3.G.157.228;3.G.157.229;3.G.157.230;3.G.157.231;3.G.157.236;3.G.157.237;3.G.157.238;3.G.157.239;3.G.157.154;3.G.157.157;3.G.157.166;3.G.157.169;3.G.157.172;3.G.157.175;3.G.157.240;3.G.157.244;3.G.166.228;3.G.166.229;3.G.166.230;3.G.166.231;3.G.166.236;3.G.166.237;3.G.166.238;3.G.166.239;3.G.166.154;3.G.166.157;3.G.166.166;3.G.166.169;3.G.166.172;3.G.166.175;3.G.166.240;3.G.166.244;3.G.169.228;3.G.169.229;3.G.169.230;3.G.169.231;3.G.169.236;3.G.169.237;3.G.169.238;3.G.169.239;3.G.169.154;3.G.169.157;3.G.169.166;3.G.169.169;3.G.169.172;3.G.169.175;3.G.169.240;3.G.169.244;3.G.172.228;3.G.172.229;3.G.172.230;3.G.172.231;3.G.172.236;3.G.172.237;3.G.172.238;3.G.172.239;3.G，172.154;3.G.172.157;3.G.172.166;3.G.172.169;3.G.172.172;3.G.172.175;3.G.172.240;3.G.172.244;3.G.175.228;3.G.175.229;3.G.175.230;3.G.175.231;3.G.175.236;3.G.175.237;3.G.175.238;3.G.175.239;3.G.175.154;3.G.175.157;3.G.175.166;3,G.175.169;3.G.175.172;3.G.175.175;3.G.175.240;3.G.175.244;3.G.240.228;3.G.240.229;3.G.240.230;3.G.240.231;3.G.240.236;3.G.240.237;3.G.240.238;3.G.240.239;3.G.240.154;3.G.240.157;3.G.240.166;3.G.240.169;3.G.240.172;3.G.240.175;3.G.240.240;3.G.240.244;3.G.244.228;3.G.244.229;3.G.244.230;3.G.244.231;3.G.244.236;3.G.244.237;3.G.244.238;3.G.244.239;3.G.244.154;3.G.244.157;3.G.244.166;3.G.244.169;3.G.244.172;3.G.244.175;3.G.244.240;3.G.244.244;3.I的前體藥物3.1.228.228;3.1.228.229;3.I.228.230;3.I.228.231;3.I.228.236;3.1.228.237;3.I.228.238;3.I.228.239;3.I.228.154;3.I.228.157;3.I.228.166;3.I.228.169;3.I.228.172;3.I.228.175;3.I.228.240;3.1.228.244;3.I.229.228;3.I.229.229;3.I.229.230;3.I.229.231;3.1.229.236;3.I.229.237;3.I.229.238;3.I.229.239;3.I.229.154;3.I.229.157;3.I.229.166;3.I.229.169;3.I.229.172;3.I.229.175;3.1.229.240;3.I.229.244;3.I.230.228;3.I.230.229;3.I.230.230;3.1.230.231;3.I.230.236;3.I.230.237;3.I.230.238;3.I.230.239;3.I.230.154;3.I.230.157;3.I.230.166;3.L230.169;3.I.230.172;3.I.230.175;3.I.230.240;3.I.230.244;3.I.231.228;3.I.231.229;3.1.231.230;3.I.231.231;3.I.231.236;3.I.231.237;3.I.231.238;3.I.231.239;3.I.231.154;3.I.231.157;3.I.231.166;3.I.231.169;3.I.231.172;3.I.231.175;3.I.231.240;3.I.231.244;3.I.236.228;3.1.236.229;3.I.236.230;3.I.236.231;3.I.236.236;3.I.236.237;3.1.236.238;3.I.236.239;3.I.236.154;3.I.236.157;3.I.236.166;3.1.236.169;3.I.236.172;3.I.236.175;3.1.236.240;3.I.236.244;3.1.237.228;3.I.237.229;3.I.237.230;3.I.237.231;3.I.237.236;3.1.237.237;3.I.237.238;3.I.237.239;3.I.237.154;3.I.237.157;3.I.237.166;3.I.237.169;3.I.237.172;3.I.237,175;3.I.237.240;3.I.237.244;3.I.238.228;3.I.238.229;3.I.238.230;3.I.238.231;3.1.238.236;3.I.238.237;3.I.238.238;3.1.238.239;3.I.238.154;3.I.238.157;3.I.238.166;3.I.238.169;3.I.238.172;3.I.238.175;3.I.238.240;3.I.238.244;3,I.239.228;3.I.239.229;3.I.239.230;3.I.239.231;3.I.239.236;3.I.239.237;3.I.239.238;3.I.239.239;3.I.239.154;3.I.239.157;3.I.239.166;3.I.239.169;3.I.239.172;3.I.239.175;3.I.239.240;3.I.239.244;3.I.154.228;3.I.154.229;3.I.154.230;3.I.154.231;3.I.154.236;3.I.154.237;3.I.154.238;3.I.154.239;3.I.154.154;3.I.154.157;3.I.154.166;3.I.154.169;3.I.154.172;3.I.154.175;3.I.154.240;3.I.154.244;3.I.157.228;3.I.157.229;3.I.157.230;3.I.157.231;3.I.157.236;3.I.157.237;3.I.157.238;3.I.157.239;3.I.157.154;3.I.157.157;3.I.157.166;3.I.157.169;3.I.157.172;3.I.157.175;3.I.157.240;3.I.157.244;3.I.166.228;3.I.166.229;3.I.166.230;3.I.166.231;3.I.166.236;3.I.166.237;3.I.166.238;3.I.166.239;3.I.166.154;3.I.166.157;3.I.166.166;3.I.166.169;3.I.166.172;3.I.166.175;3.I.166.240;3.I.166.244;3.I.169.228;3.I.169.229;3.I.169.230;3.I.169.231;3.I.169.236;3.I.169.237;3.I.169.238;3.I.169.239;3.I.169.154;3.I.169.157;3.I.169.166;3.I.169.169;3.I.169.172;3.I.169.175;3.I.169.240;3.I.169.244;3.I.172.228;3.I.172.229;3.I.172.230;3.I.172.231;3.I.172.236;3.I.172.237;3.I.172.238;3.I.172.239;3.I.172.154;3.I.172.157;3.I.172.166;3.I.172.169;3.I.172.172;3.I.172.175;3.I.172.240;3.I.172.244;3.I.175.228;3.I.175.229;3.I.175.230;3.I.175.231;3.I.175.236;3.I.175.237;3.I.175.238;3.I.175.239;3.I.us-154;3.I.175.157;3.I.175,166;3.I.175.169;3.I.175.172;3.I.175;3.I.175.240;3.I.175.244;3.I.240.228;3.I.240.229;3.I.240.230;3.I.240.231;3.I.240.236;3.I.240.237;3.I.240.238;3.I.240.239;3.I.240.154;3.I.240.157;3.I.240.166;3.I.240.169;3.I.240.172;3.I.240.175;3.I.240.240;3.I.240.244;3.I.244.228;3.I.244.229;3.I.244.230;3.I.244.231;3.I.244.236;3.I.244.237;3.I.244.238;3.I.244.239;3.I.244.154;3.I.244.157;3.I.244.166;3.I.244.169;3,I.244.172;3.I.244.175;3.1.244.240;3.1.244.244;3.J的前體藥物3.J.228.228;3.J.228.229;3.J.228.236;3.J.228.237;3.J.228.3.J.228.157;3.J.228.166;3.J.228.3.J.228.240;3.J.228.244;3.J.229.3.J.229.231;3,J.229.236;3.J.229.3.J.229.154;3.JT.229.157;3，J.229.3.J.229.175;3.J.229.240;3.J.229.3.J.230.230;3.J.230.231;3.J.230.3.J.230.239;3.J.230.154;3.J.230.3.J.230.172;3.J.230.175;3.J.230.3.J.231.229;3.J.231.230;3.J.231.3.J.231.238;3.J.231.239;3,J.231.3.J.231.169;3.J.231.172;3.J.231.3.J.236.228;3.J.236.229;3.J.236.3.J.236.237;3.J.236.238;3.J.236.3.J.236.166;3.J.236.169;3.J.236.3.J.236.244;3,J.237.228;3，J.237.3.J.237.236;3.J.237.237;3.J.237.3.J.237.157;3.J.237.166;3.J.237.3.J.237.240;3.J.237.244;3.J.238.3.J.238.231;3.J.238.236;3.J.238.3.J.238.154;3.J.238.157;3.J.238.3.J.238.175;3.J.238.240;3.J.238.3.J.239.230;3.J.239.231;3.J.239.3.J.239.239;3.J.239.154;3.J.239.3.J.239.172;3.J.239.175;3.J.239.3.J,228230;3.J228.231;238;3.J.228.239;3.J.228.154169;3.J.228.172;3.J.228.175228;3.J.229.229;3.J.229.230237;3.J.229.238;3.J.229.239166;3.J.229.169;3.J，229.172;244;3.J.230.228;3.J.230.229236;3.J.230.237;3.J.230.238;157;3.J.230.166;3.J.230.169240;3.J.230.244;3.J.231.228'231;3.J.231.236;3.J.231.237154;3.J.231.157;3.J.231.166175;3.J.231.240;3.J.231.244230;3.J.236.231;3.J.236.236239;3.J.236.154;3.J.236.157172;3.J.236.175;3.J.236.240229;3.J.237.230;3.J.237.231238;3.J.237.239;3.J.237.154169;3.J.237.172;3.J.237.175228;3.J.238.229;3.J.238.230237;3.J.238.238;3.J.238.239166;3.J.238.169;3.J.238.172244;3.J.239.228;3.J.239.229236;3.J.239.237;3.J.239.238157;3.J.239.166;3.J.239.169240;3.J.239.244'3.J.154.2283.J.154.229;3.J.154.230;33.J.154.238;3.J.154.239;33.J.154.169;3.J.154.172;33.J.157.228;3.J.157.229;33.J.157.237;3.J.157.238;33.J.157.166;3.J.157.169;33.J.157.244;3.J.166.228;33.J.166.236;3.J.166.237;33.J.166.157;3.J.166.166;33.J.166.240;3.J.166.244;33.J.169.231;3.J.169.236;33.J.169.154;3.J.169.157;33.J.169.175;3.J.169.240;33.J.172.230;3.J.172.231;33.J.172.239;3.J.172.154;33.J.172.172;3.J.172.175;33.J.175.229;3.J.175.230;33.J.175.238;3.J.175.239;33.J.175.169;3.J.175.172;33.J.240.228;3.J.240.229;33.J.240.237;3.J.240.238;33.J.240.166;3.J.240.169;33.J.240.244;3.J.244.228;33.J.244.236;3.J.244.237;33.J.244.157;3.J.244.166;33.J.244.240;3:r.244.244;3.L的前體藥物3.L.228.228;3.L.228J.154.231;3.J.154.236;3.J.154.237J.154.154;3.J.154.157;3.J.154.166J.154.175;3.J.154.240;3.J.154.244J.157.230;3.J.157.231;3.J.157.236J.157.239;3.J.157.154;3.J.157.157J.157.172;3,J.157.175;3.J.157.240J.166.229;3.J.166.230;3.J.166.231J.166.238;3.J.166.239;3，J.166.154J.166.169;3.J.166.172;3.J.166.175J.169.228;3.J.169.229;3.J.169.230J.169.237;3.J.169.238;3.J.169.239J.169.166;3.J.169.169;3.J.169.172J.169.244;3.J.172.228;3.J.172.229J.172.236;3.J.172.237;3.J.172.238J.172.157;3.J.172.166;3.J.172.169J.172.240;3.J.172.244;3.J.175.228J.175.231;3.J.175.236;3.J.175.237J.175.154;3.J.175.157;3.J.175.166J.175.175;3.J.175.240;3.J.175.244J.240.230;3.J.240.231;3.J.240.236J.240.239;3.J.240.154;3.J.240.157J.240.172;3.J.240.175;3.J.240.240J.244.229;3.J.244.230;3.J.244.231J.244.238;3.J.244.239;3.J.244.154J.244.169;3.J.244.172;3.J.244.175229;3.L.228.230;3.L.228.231;3，L.228.236;3.L.228.237;3.L.228.238;3.L.228.239;3.L.228.1543.L.228.157;3.L.228.166;3.L.228.169;3.L.228.172;3.L.228.1753.L.228.240;3.L.228.244;3.L.229.228;3.L.229.229;3.L.229.2303.L.229.231;3.L.229.236;3.L.229.237;3.L.229.238;3.L.229.2393丄229.154;3.L.229.157;3.L.229.166;3.L.229.169;3.L.229.1723丄229.175;3.L.229.240;3.L.229.244;3.L.230.228;3.L.230.2293.L.230.230;3.L.230.231;3.L.230.236;3.L.230.237;3.L.230.2383.L.230.239;3.L.230.154;3.L.230.157;3.L.230.166;3.L.230,1693.L.230.172;3.L.230.175;3.L.230.240;3.L.230.244;3.L.231.2283.L.231.229;3.L.231.230;3.L.231.231;3.L.231.236;3.L.231.2373.L.231.238;3.L.231.239;3.L.231.154;3.L.231.157;3.L.231.1663丄231.169;3.L.231.172;3.L.231.175;3.L.231.240;3.L.231.2443.L.236.228;3.L.236.229;3.L.236.230;3.L.236.231;3.L.236.2363.L.236.237;3.L.236.238;3.L.236.239;3.L.236.154;3.L.236.1573.L.236.166;3.L.236.169;3.L.236.172;3.L.236.175;3.L.236.2403.L.236.244;3.L.237.228;3.L.237.229;3.L.237.230;3.L.237.2313.L.237.236;3.L.237.237;3.L.237.238;3.L.237.239;3.L.237.1543丄237.157;3.L.237.166;3.L.237.169;3.L.237.172;3.L.237.1753.L.237.240;3.L.237.244;3.L.238.228;3.L.238.229;3.L.238.2303.L.238.231;3.L.238.236;3.L.238.237;3.L.238.238;3.L.238.2393.L.238.154;3.L.238.157;3.L.238.166;3.L.238.169;3.L.238.1723.L.238.175;3.L.238.240;3.L.238.244;3.L.239.228;3.L.239.2293.L.239.230;3.L.239.231;3.L.239.236;3.L.239.237;3.L.239.2383.L.239.239;3.L.239.154;3.L.239.157;3.L.239.166;3.L.239.1693.L.239.172;3.L.239.175;3.L.239.240;3.L.239.244;3.L.154.2283.L.154.229;3.L.154.230;3.L.154.231;3.L.154.236;3.L.154.2373.L.154.238;3.L.154.239;3.L.154.154;3.L.154.157;3.L.154.1663丄154.169;3.L.154.172;3.L.154.175;3.L.154.240;3.L.154.2443.L.157.228;3.L.157.229;3.L.157.230;3.L.157.231;3.L，157.2363.L.157.237;3丄157.238;33丄157.166;3丄157.169;33.L.157.244;3丄166.228;33丄166.236;3.L.166.237;33丄166.157;3丄166.166;33.L.166.240;3.L.166.244;33.L.169.231;3.L.169.236;33.L.169.154;3丄169.157;33丄169.175;3.L.169.240;33.L.172.230;3.L.172.231;33.L.172.239;3.L.172.154;33丄172.172;3丄172.175;33丄175.229;3丄175.230;33.L.175.238;3.L.175.239;33.L.175.169;3丄175.172;33.L.240.228;3丄240.229;33丄240.237;3.L.240.238;33.L.240.166;3丄240.169;33.L.240.244;3.L.244.228;33丄244.236;3丄244.237;33丄244.157;3丄244.166;33.L.244.240;3.L.244.244;3.0的前體藥物3.0.228.228;3.0.2283.0.228.236;3.0.228.237;33.0.228.157;3.0.228.166;33.0.228.240;3.0.228.244;33.0.229.231;3.0.229.236;3L.157.239;3.L.157.154;3.L.157.157L.157.172;3.L.157.175;3.L.157.240L.166.229;3.L.16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39;3.P.239.154;3.P.239.157;3.P.239.166;3.P.239.169;3.P.239.172;3.P.239.175;3.P.239.240;3.P.239.244;3.P.154.228;3.P.154.229;3.P.154.230;3.P.154.231;3.P.154.236;3.P.154.237;3，P.154.238;3.P.154.239;3.P.154.154;3.P.ISA-157;3.P.154.166;3.P.154.169;3.P.154.172;3.P.154.175;3.P.IS^240;3.P.154.244;3.P.157.228;3.P.157.229;3.P.157.230;3.P.157.231;3.P.157.236;3.P.157.237;3.P.157.238;3.P.157.239;3.P.157.154;3.P.157.157;3.P.157.166;3.P.157.169;3.P.157.172;3.P.157.175;3.P.157.240;3.P.157，244;3.P.166.228;3.P.166.229;3.P.166.230;3.P.166.231;3.P.166.236;3.P.166.237;3.P.166.238;3.P.166.239;3.P.166.154;3.P.166.157;3.P.166.166;3.P.166.169;3.P.166.172;3.P.166.175;3.P.166.240;3.P.166.244;3.P.169.228;3.P.169.229;3.P.169.230;3,P.169.231;3.P.169.236;3.P.169.237;3.P.169.238;3.P.169.239;3.P.169.154;3.P.169.157;3.P.169.166;3,P.169.169;3.P.169.172;3.P.169.175;3.P.169.240;3.P.169.244;3.P.172.228;3.P.172.229;3.P.172.230;3.P.172.231;3.P.172.236;3.P.172.237;3.P.172.238;3.P.172.239;3.P.172.154;3.P.172.157;3.P.172.166;3.P.172.169;3.P.172.172;3.P.172.175;3.P.172.240;3.P.172.244;3.P.175.228;3.P.175.229;3.P.175.230;3.P.175.231;3.P.175.236;3.P.175.237;3.P.175.238;3.P.175.239;3.P.175.154;3.P.175.157;3.P.175.166;3.P.175.169;3.P.175.172;3.P.175.175;3.P.175.240;3.P.175.244;3.P.240.228;3.P.240.229;3.P.240.230;3.P.240.231;3.P.240.236;3.P.240.237;3.P.240.238;3.P.240.239;3.P.240.154;3.P.240.157;3.P.240.166;3.P.240.169;3.P.240.172;3.P.240.175;3.P.240.240;3.P.240.244;3.P.244.228;3.P.244.229;3.P.244.230;3.P.244.231;3.P.244.236;3.P.244.237;3.P.244.238;3.P.244.239;3.P.244.154;3.P.244.157;3.P.244.166;3.P.244.169;3.P.244.172;3.P.244.175;3.P.244.240;3.P.244.244;3.U的前體藥物3.U.228.228;3.U.228.229;3.U.228.230;3.U.228.231;3.U.228.236;3.U.228.237;3.U.228.238;3.U.228.239;3.U.228.1543.U.228.157;3.U.228.166;3.U.228.169;3.U.228.172;3.U.228.1753.U.228.240;3.U.228.244;3.U.229.228;3.U.229.229;3.U.229.2303.U.229.231;3.U.229.236;3.U.229.237;3.U.229.238;3.U.229.2393.U.229.154;3.U.229.157;3.U.229.166;3.U.229.169;3.U.229.1723.U.229.175;3.U.229.240;3.U.229.244;3.U.230.228;3.U.230.2293.U.230.230;3.U.230.231;3.U.230.236;3.U.230.237;3.U.230.2383.U.230.239;3.U.230.154;3.U.230.157;3.U.230.166;3.U.230.1693.U.230.172;3.U.230.175;3.U.230.240;3.U.230.244;3.U.231.2283.U.231.229;3.U.231.230;3.U.231.231;3.U.231.236;3.U.231.2373.U.231.238;3.U.231.239;3.U.231.154;3.U.231.157;3.U.231.1663.U.231.169;3.U.231.172;3.U.231.175;3.U.231.240'3.U.231.2443.U.236.228;3.U.236.229;3.U.236.230;3.U.236.231;3.U.236.236;3.U.236.237;3.U.236.238;3.U.236.239;3.U.236.154;3.U.236.157;3.U.236.166;3.u.236.169;3.U.236.172;3.U.236.175;3.u.236.240;3.U.236.244;3.u.237.228;3.U.237.229;3.U.237.230;3.u.237.231;3.U.237.236;3.u.237.237;3.U.237.238;3.U.237.239;3.u.237.154;3.U.237.157;3.u.237.166;3.U.237.169;3.U.237.172;3.u.237.175;3.U.237.240;3.u.237.244;3.U.238.228;3.U.238.229;3.u.238.230;3.U.238.231;3.u.238.236;3.U.238.237;3.U.238.238;3.u.238.239;3.U.238,154;3.u.238.157;3.U.238.166;3.U.238.169;3.u.238.172;3.U.238.175;3.u.238.240;3.U.238.244;3.U,239.228;3.u.239.229;3.U.239.230;3.u.239.231;3.U.239.236;3.U.239.237;3.u.239.238;3.U.239.239;3.u.239.154;3.u.239.157;3.u.239.166;3.u.239.169;3.U.239.172;3.u.239.175;3.u.239.240;3.u.239.244;3.u.154.228;3.U.154.229;3.u.154.230;3.u.154.231;3.u.154.236;3.u.154.237;3.U.154.238;3.u.154.239;3.u.154.154;3.u.154.157;3.u.154.166;3.U.154.169;3.u.154.172;3.u.154.175;3.u.154.240;3.u.154.244;3.U.157.228;3.u.157.229;3.u.157.230;3.u.157.231;3.u.157.236;3.U.157.237;3.u.157.238;3.u.157.239;3.u.157.154;3.u.157.157;3.U.157.166;3.u.157.169;3.u.157.172;3.u.157.175;3.u.157.240;3.U.157.244;3.u.166.228;3.u.166,229;3.u.166.230;3.u.166.231;3.U.166.236;3.u.166.237;3.u.166.238;3.u.166.239;3.u.166.154;3.U.166.157;3.u.166.166;3.u.166.169;3.u，166.172;3.u.166.175;3.U.166.240;3.u.166.244;3.u.169.228;3.u.169.229;3.u.169.230;3.U.169.231;3.u.169.236;3.u.169.237;3.u.169.238;3.u.169.239;3.U.169.154;3.u.169.157;3.u.169.166;3.u.169.169;3.u.169.172;3.U.169.175;3.u.169.240;3.u.169.244;3.u.172.228;3.u.172.229;3，U.172.230;3.u.172.231;3.u.172.236;3.u.172.237;3.u.172.238;3.U.172.239;3.u.172.154;3.u.172.157;3.u.172.166;3.u.172.169;3.U.172.172;3.u.172.175;3.u.172.240;3.u.172.244;3.u.175.228;3.U.175.229;3.U.175.230;3.U.175.231;3.U.175.236;3.U.175.237;3.U.175.238;3.U.175.239;3.U.175.154;3.U.175.157;3.U.175.166;3.U.175.169;3.U.175.172;3.U.175.175;3.U.175.240;3.u.175.244;3.U.240.228;3.U.240.229;3.U.240.230;3.U.240.231;3.u.240.236;3.U.240.237;3.U.240.238;3.U.240.239;3.U.240.154;3.u.240.157;3.U.240.166;3.U.240.169;3.u.240.172;3.U.240.175;3.u.240.240;3.U.240.244;3.U.244.228;3.u.244.229;3.U.244.230;3.u.244.231;3.U.244.236;3.u.244.237;3.u.244.238;3.U.244.239;3.u.244.154;3.U.244.157;3.u.244.166;3.u.244.169;3.U.244.172;3.u.244.175;3.U.244.240;3.U.244.244;3.W的前體藥物3.W.228.228;3,W.228.229;3.W228.230;3.W.228.231;3.W.228.236;3.w.228.237;3.W.228.238;3.W.228.239;3.W.228.154;3.W.228.157;3.w.228.166;3.w.228.169;3.W.228.172;3.W.228.175;3.W.228.240;3.w.228.244;3.w.229.228;3.W.229.229;3.w.229.230;3.W.229.231;3.w.229.236;3.w.229.237;3.W.229.238;3.w.229.239;3.W.229.154;3.w.229.157;3.w.229.166;3.W.229.169;3.w.229.172;3.W.229.175;3.w.229.240;3.w.229.244;3.W.230.228;3.w.230.229;3.W.230.230;3.w.230.231;3.w.230.236;3.W.230.237;3.w.230.238;3.W.230.239;3.w.230.154;3.w.230.157;3.W.230.166;3.w.230.169;3.W.230.172;3.w.230.175;3.w.230.240;3.W.230.244;3.w.231.228;3.W.231.229;3.w.231.230;3.w.231.231;3.W.231.236;3.w.231.237;3.W.231.238;3.w.231.239;3.w.231.154;3.w.231.157;3.w.231.166;3.W.231.169;3.w.231.172;3.w.231.175;3.w.231.240;3.w.231.244;3.W.236.228;3.w.236.229;3.w.236.230;3.w.236.231;3.w.236.236;3.W.236.237;3.w.236.238;3.w.236.239;3.w.236,154;3.w.236.157;3.W.236.166;3.w.236.169;3.w.236.172;3.w.236.175'3.w.236.240;3.W.236.244;3.w.237.228;3.w.237.229;3.w.237.230;3.w.237.231;3.W.237.236;3.W.237.237;3.W.237.238;3.W.237.239;3.W.237.154;3.W.237.157;3.W.237.166;3.W.237.169;3.W.237.172;3.W.237.175;3.W.237.240;3.W.237.244;3.W.238.228;3.W.238.229;3.W.238.230;3.W.238.231;3.W.238.236;3.W.238.237;3.W.238.238;3.W.238.239;3.W.238.154;3.W.238.157;3.W.238.166;3.W.238.169;3.W.238.172;3.W.238.175;3.W.238.240;3.W.238.244;3.W.239.228;3.W.239.229;3.W.239.230;3.W.239.231;3.W.239.236;3.W.239.237;3.W.239.238;3.W.239.239;3.W.239.154;3.W.239.157;3.W.239.166;3.W.239.169;3.W.239.172;3.W.239.175;3.W.239.240;3.W.239.244;3.W.154.228;3.W.154.229;3.W.154.230;3.W.154.231;3.W.154.236;3.W.154.237;3.W.154.238;3.W.154.239;3.W.154.154;3.W.154.157;3.W，154.166;3.W.154.169;3.W.154.172;3.W.154.175;3.W.154.240;3.W.154.244;3.W.157.228;3.W.157.229;3.W.157.230;3.W.157.231;3.W.157.236;3.W.157.237;3.W.157.238;3.W.157.239;3.W.157.154;3.W.157.157;3.W.157.166;3.W.157.169;3.W.157.172;3.W.157.175;3.W.157.240;3.W.157.244;3.W.166.228;3.W.166.229;3.W.166.230;3.W.166.231;3.W.166.236;3.W.166.237;3.W.166.238;3.W.166.239;3.W.166.154;3.W.166.157;3.W.166.166;3.W.166.169;3.W.166.172;3.W.166.175;3.W.166.240;3.W.166.244;3.W.169.228;3.W.169.229;3.W.169.230;3.W.169.231;3.W.169.236;3.W.169.237;3.W.169.238;3.W.169.239;3.W.169.154;3.W.169.157;3.W.169.166;3.W.169.169;3.W.169.172;3.W.169.175;3.W.169.240;3.W.169.244;3.W.172.228;3.W.172.229;3.W.172.230;3.W.172.231;3.W.172.236;3.W.172.237;3,W.172.238;3.W.172.239;3.W.172.154;3.W.172.157;3.W.172.166;3.W.172.169;3.W.172.172;3.W.172.175;3.W.172.240;3.W.172.244;3.W.175.228;3.W.175.229;3.W.175.230;3.W.175.231;3.W.175.236;3.W，US-237;3.W.175.238;3.W.175.239;3.W.175.154;3.W.175.157;3.W.ITS.166;3.W.175.169;3.w.175.172;3.w.175.175;3.w.175.240;3.w.175.244;3.W.240.228;3.w.240.229;3.w.240.230;3.w.240.231;3.w.240.236;3.W.240.2373.W.240.1663.W.240.2443.W.244.2363.W.244.1573.W.244.2403.W.240.238;3.W.240.169;3.W.244.228;3.W.244.237;3.W.244.166;3.W.244.2443.W.240.2393.W.240.1723.W.244.2293.W.244.2383.W.244.1693.W.240.1543.W.240.1753.W.244.2303.W.244.2393.W.244.1723.W.240.1573.W.240.2403.W.244.2313,W.244.1543.W.244'1753.Y的前體藥物3.Y.228.228;3.Y.228.229;3.Y.228.230;3.Y.228.231;3.Y.228.236;3.Y.228.237;3.Y.228.238;3.Y.228.239;3.Y.228.154;3.Y.228.157;3.Y.228.166;3.Y.228.169;3.Y.228.172;3.Y.228.175;3.Y.228.240;3.Y.228.244;3.Y.229.228;3.Y.229.229;3.Y.229.230;3.Y.229.231;3.Y.229.236;3.Y.229.237;3.Y.229.238;3.Y.229.239;3.Y.229.154;3.Y.229.157;3.Y.229.166;3.Y.229.169;3.Y.229.172;3.Y.229.175;3.Y.229.240;3.Y.229.244;3.Y.230.228;3.Y.230.229;3.Y.230.230;3.Y.230.231;3.Y.230.236;3.Y.230.237;3.Y.230.238;3.Y.230.239;3.Y.230.154;3.Y.230.157;3.Y.230.166;3.Y.230.169;3.Y.230.172;3.Y.230.175;3.Y.230.240;3.Y.230.244;3.Y.231.228;3.Y.231.229;3.Y.231.230;3.Y.231.231;3.Y.231.236;3.Y.231.237;3.Y.231.238;3.Y.231.239;3.Y.231.154;3.Y.231.157;3.Y.231.166;3.Y.231.169;3.Y.231.172;3.Y.231.175;3.Y.231.240;3.Y.231.244;3.Y.236.228;3.Y.236.229;3.Y.236.230;3.Y.236.231;3.Y.236.236;3.Y.236.237;3.Y.236.238;3.Y.236.239;3.Y.236.154;3.Y.236.157;3.Y.236.166;3.Y.236.169;3.Y.236.172;3.Y.236.175;3.Y.236.240;3.Y.236.244;3.Y.237.228;3.Y.237.229;3.Y.237.230;3.Y.237.231;3.Y.237.236;3.Y.237.237;3.Y.237.238;3.Y.237.239;3.Y.237.154;3.Y.237.157;3.Y.237.166;3.Y.237.169;3.Y.237.1723.Y.237.175;3.Y.237.240;3.Y，237.244;3.Y.238.228;3.Y.238.229'3.Y.238.230;3.Y.238.231;3.Y.238.236;3.Y.238.237;3.Y.238.2383.Y.238.239;3.Y.238.154;3.Y.238.157;3.Y.238.166;3.Y.238.169;3.Y.238.172;3.Y.238.175;3.Y.238.240;3.Y.238.244;3.Y.239.228;3.Y.239.229;3.Y.239.230;3.Y.239.231;3.Y.239.236;3.Y.239.237;3.Y.239.238;3.Y.239.239;3.Y.239.154;3.Y.239.157;3.Y.239.166;3.Y.239.169;3.Y.239.172;3.Y.239.175;3.Y.239.240;3.Y.239.244;3.Y.154.228;3.Y.154.229;3.Y.154.230;3.Y.154.231;3.Y.154.236;3.Y.154.237;3.Y.154.238;3.Y.154.239;3.Y，154.154;3.Y.154.157;3.Y.154.166;3.Y.154.169;3.Y.154.172;3.Y.154.175;3.Y.154.240;3.Y.154.244;3.Y.157.228;3.Y.157.229;3.Y.157.230;3.Y.157.231;3.Y.157.236;3.Y.157.237;3.Y.157.238;3.Y.157.239;3.Y.157.154;3.Y.157.157;3.Y.157.166;3.Y.157.169;3.Y.157.172;3.Y.157.175;3.Y.157.240;3.Y.157.244;3.Y.166.228;3.Y.166.229;3,Y.166.230;3.Y.166.231;3.Y.166.236;3.Y.166.237;3.Y.166.238;3.Y.166.239;3.Y.166.154;3.Y.166.157;3.Y.166.166;3.Y.166.169;3.Y.166.172;3.Y.166.175;3.Y.166.240;3.Y.166.244;3.Y.169.228;3.Y.169.229;3.Y.169.230;3.Y.169.231;3.Y.169.236;3.Y.169.237;3.Y.169.238;3.Y.169.239;3.Y.169.154;3.Y.169.157;3.Y.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175.166D.175.175;4.D.175.240;4.D.175.244D.240.230;4.D.240.231;4.D.240.236D.240.239;4，D.240.154;4.D.240.157D.240.172;4.D.240.175;4.D.240.240D.244.229;4.D.244.230;4.D.244.231D.244.238;4.D.244.239;4.D.244.154D.244.169;4.D.244.172;4.D.244.1754.E的前體藥物4.E.228.228;4.E.228.229;4.E.228.230;4.E.228.231;4.E.228.236;4.E.228.237;4.E.228.238;4.E.228.239;4.E.228.1544.E.228.157;4.E.228.166;4.E.228.169;4.E.228.172;4.E.228.1754.E.228.240;4.E.228.244;4.E,229.228;4.E.229.229;4.E.229.2304.E.229.231;4.E.229.236;4.E.229.237;4.E.229.238;4.E.229.239;4.E.229.154;4.E.229.157;4.E.229.166;4.E.229.169;4.E.229.172;4.E.229.175;4.E.229.240;4.E.229.244;4.E.230.228;4.E.230.229;4.E.230.230;4.E.230.231;4.E.230.236;4.E.230.237;4.E.230.238;4.E.230.239;4.E.230.154;4.E.230.157;4.E.230.166;4.E.230.169;4.E.230.172;4.E.230.175;4.E.230.240;4.E.230.244;4.E.231.228;4.E.231.229;4.E.231.230;4.E.231.231;4.E.231.236;4.E.231.237;4.E.231.238;4.E.231.239;4.E.231.154;4.E.231.157;4.E.231.166;4.E.231.169;4.E.231.172;4.E.231.175;4.E.231.240;4.E.231.244;4.E.236.228;4.E.236.229;4.E.236.230;4.E.236.231;4.E.236.236;4.B.236.237;4.E.236.238;4.E.236.239;4.E.236.154;4.E.236.157;4.E.236.166;4.E.236.169;4.E.236.172;4.E.236.175;4.E.236.240;4.E.236.244;4.E.237.228;4.E.237.229;4.E.237.230;4.E.237.231;4.E.237.236;4.E.237.237;4.E.237.238;4.E.237.239;4.E.237.154;4.E.237.157;4.E.237.166;4.E.237.169;4.E.237.172;4.E.237.175;4.E.237.240;4.E.237，244;4.E.238.228;4.E.238.229;4.E.238.230;4.E.238.231;4.E.238.236;4.E.238.237;4.E.238.238;4.E.238.239;4.E.238.154;4.E.238.157;4.E.238.166;4.E.238.169;4.E.238.172;4.E.238.175;4.E.238.240;4.E.238.244;4.E.239.228;4.E.239.229;4.E，239.230;4.E.239.231;4.E.239.236;4.E.239.237;4.E.239.238;4.E.239.239;4.E.239.154;4.E.239.157;4.E.239.166;4.E.239.169;4.E.239.172;4.E.239.175;4.E.239.240;4.E.239.244;4.E.154.228;4.E.154.229;4.E.154.230;4.E.154.231;4.E.154.236;4.E.154.237;4.E.154.238;4.E.154.239;4.E.154.154;4.E.154.157;4.E.154.166;4.E.154.169;4.E.154.172;4.E.154.175;4.E.154.240;4.E.154.244;4.E.157.228;4.E.157.229;4.E.157.230;4.E.157.231;4.E.157.236;4.E.157.237;4.E，157.238;4.E.157.239;4.E.157.154;4.E.157.157;4.E.157.166;4.E.157.169;4.E.157,172;4.E.157.175;4.E.157.240;4.E.157.244;4.E.166.228;4.E.166.229;4.E.166.230;4.E.166.231;4.E.166.236;4.E.166.237;4.E.166.238;4.E.166.239;4.E.166.154;4.E.166.157;4.E.166.166;4.E.166.169;4.E.166.172;4.E.166.175;4.E.166.240;4.E.166.244;4.E.169.228;4.E.169.229;4.E.169.230;4.E.169.231;4.E.169,236;4.E.169.237;4.E.169.238;4.E.169.239;4.E.169.154;4.E.169.157;4.E.169.166;4.E.169.169;4.E.169.172;4.E.169.175;4.E.169.240;4.E.169.244;4.E.172.228;4.E.172.229;4.E.172.230;4.E.172.231;4.E.172.236;4.E.172.237;4.E.172.238;4.E.172.239;4.E.172.154;4.E.172.157;4.E.172.166;4.E.172.169;4.E.172.172;4.E.172.175;4.E.172.240;4.E.172.244;4.E.175.228;4.E.175.229;4.E.175.230;4.E.175.231;4.E.175.236;4.E.175.237;4.E.175.238;4.E.175.239;4.E.175.154;4.E.175.157;4.E.175.166;4.E.175.169;4.E.175.172;4.E.175.175;4.E.175.240;4.E.175，244;4.E.240.228;4.E.240.229;4.E.240.230;4.E.240.231;4.E.240.236;4.E.240.237;4.E.240.238;4.E.240.239;4.E.240.154;4.E.240.157;4.E.240.166;4.E.240.169;4.E.240.172;4.E.240.175;4.E.240.240;4.E.240.244;4.E.244.228;4.E.244.229;4.E.244.230;4.E.244.231;4.E.244.236;4.E.244.237;4.E，244.238;4.E.244.239;4.E.244.154;4.E.244.157;4.E.244.166;4.E.244.169;4.E.244.172;4.E.244.175;4.E.244.240;4.E.244,244;4.G的前體藥物4.G.228.228;4,G.228.229;4.G.228.230;4.G.228.231;4.G.228.236;4.G.228.237;4.G.228.238;4.G.228.239;4.G.228.154;4.G.228.157;4.G.228.166;4.G.228.169;4.G.228.172;4.G.228.175;4.G.228.240;4.G.228.244;4.G.229.228;4.G.229.229;4.G.229,230;4.G.229.231;4.G.229.236;4.G.229.237;4.G.229.238;4.G.229.239;4.G.229.154;4.G.229.157;4.G.229.166;4.G.229.169;4.G.229.172;4.G.229.175;4.G.229.240;4.G.229.244;4.G.230.228;4.G.230.229;4.G.230.230;4.G.230.231;4.G.230.236;4.G.230.237,4.G.230.238;4.G.230.239;4.G.230.154;4.G.230.157;4.G.230.166;4.G.230.169;4.G.230.172;4.G.230.175;4.G.230.240;4.G.230.244;4.G.231.228;4.G.231.229;4.G.231.230;4.G.231.231;4.G.231.236;4.G.231.237;4.G.231.238;4.G.231.239;4.G.231.154;4.G.231.157;4.G.231.166;4.G.231.169;4.G.231.172;4.G.231.175;4.G.231.240;4.G.231.244;4.G.236.228;4.G.236.229;4.G.236.230;4.G.236.231;4.G.236.236;4.G.236.237;4.G.236.238;4.G.236.239;4.G.236.154;4.G.236.157;4.G.236.166;4.G.236.169;4.G.236.172;4.G.236.175;4.G.236.240;4.G.236.244;4.G.237.228;4.G.237.229;4.G.237.230;4，G.237.231;4.G.237.236;4.G.237.237;4.G.237.238;4.G.237.239;4.G.237.154;4.G.237.157;4.G.237.166;4.G.237.169;4.G.237.172;4.G.237.175;4.G.237.240;4.G.237.244;4.G.238.228;4.G.238.229;4.G.238.230;4.G.238.231;4.G.238.236;4.G.238.237;4.G.238.238;4.G.238.239;4.G.238.154;4.G.238.157;4.G.238.166;4.G.238.169;4.G.238.172;4.G.238.175;4.G.238.240;4.G.238.244;4.G.239.228;4.G.239.229;4.G.239.230;4.G.239.231;4.G.239.236;4,G.239.237;4.G.239.238;4.G.239.239;4.G.239.154;4.G.239.157;4.G.239.166;4.G.239.169;4.G.239.172;4.G.239.175;4.G.239.240;4.G.239.244;4.G.154.228;4.G.154.229;4.G.ISA-230;4.G.154.231;4.G.154.236;4.G.154.237;4.G.154.238;4.G.IS^239;4.G.154.154;4.G.154.157;4.G.154.166;4.G.154.169;4，G,154.172;4.G.154.175;4.G.154.240;4.G.154.244;4.G.157.228;4.G.157.229;4.G.157.230;4.G.157.231;4.G.157.236;4.G.157.237;4.G.157.238;4.G.157.239;4.G.157.154;4.G.157.157;4.G.157.166;4.G.157.169;4.G.157.172;4,G.157.175;4,G.157.240;4.G'157.244;4.G.166.228;4.G.166.229;4.G.166.230;4.G.166.231;4.G.166.236;4.G.166.237;4.G.166.238;4.G.166.239;4.G.166.154;4.G.166.157;4.G.166.166;4.G.166.169;4.G.166.172;4.G.166.175;4.G.166.240;4.G.166.244;4.G.169.228;4.G.169.229;4.G.169.230;4.G.169.231;4.G.169.236;4.G.169.237;4.G.169.238;4,G.169.239;4.G.169.154;4.G.169.157;4.G.169.166;4.G.169.169;4.G.169.172;4.G.169.175;4.G.169.240;4.G.169.244;4.G.172.228;4.G.172.229;4.G.172.230;4.G.172.231;4.G.172.236;4.G.172.237;4.G.172.238;4.G.172.239;4.G.172.154;4.G.172.157;4.G.172.166;4.G.172.169;4.G.172.172;4.G.172.175;4.G.172.240;4.G.172.244;4.G.175.228;4.G.175.229;4.G.175.230;4.G.175.231;4.G.175.236;4.G.175.237;4.G.175.238;4.G.175.239;4.G.175.154;4.G.175.157;4.G.175.166;4.G.175.169;4.G.175.172;4.G.175.175;4.G.175.240;4.G.175.244;4.G.240.228;4.G.240.229;4.G.240.230;4.G.240.231;4.G.240.236;4.G.240.237;4.G.240.238;4.G.240.239;4.G.240.154;4.G.240.157;4.G.240.166;4.G.240.169;4.G.240.172;4.G,240.175;4.G.240.240;4.G.240.244;4.G.244.228;4.G.244.229;4.G.244.230;4.G.244.231;4.G.244.236;4.G.244.237;4.G.244.238;4.G.244.239;4.G.244.154;4.G.244.157;4.G.244.166;4.G.244.169;4.G.244.172;4.G.244.175;4.G.244.240;4.G.244.244;4.I的前體藥物4.I.228.228;4I.228.229;4.I.228.230;4.I.228.231;4.I.228.236;4.I.228.237;4.I.228.238;4.I.228.239;4.I.228.i54;4.I.228.157;4.I.228.166;4.I.228.169;4.I.228.172;4.I.228.175;4.I.228.240;4.I.228.244;4.I.229.228;4.I.229.229;4.I.229.230;4.I.229.231;4.I.229.236;4.I.229.237;4.I.229.238;4.I,229.239;4.I.229.154;4.I.229.157;4.I.229.166;4.I.229.169;4.I.229.172;4.I.229.175;4.I.229.240;4.I.229.244;4.I.230.228;4.I.230.229;4.I.230.230;4.I.230.231;4.I.230.236;4.I.230.237;4.I.230.238;4.I.230.239;4.I.230.154;4.I.230.157;4.I，230，166;4.I.230,169;4.I.230.172;4.I.230.175;4.I.230.240;4.I.230.244，4.I.231.228;4.I.231.229;4.I.231.230;4.I.231.231;4.I.231.2364.I,231.237;4.I.231.238;4.I.231.239;4.I.231.154;4.I.231.1574.I.231.166;4.I.231.169;4.I.231.172;4.I.231.175;4.I.231.240;4.I.231.244;4.I.236.228;4.I.236.229;4.I.236.230;4.I.236.231;4.I.236.236;4.I.236.237;4.I.236.238;4.I.236.239;4.I.236.154;4.I.236.157;4.I.236.166;4.I.236.169;4.I.236.172;4.I.236.175;4.I.236.240;4.I.236.244;4.I.237.228;4.I.237.229;4.I.237.230;4.I.237.231;4.I.237.236;4.I.237.237;4.I.237.238;4.I.237.239;4.I.237.154;4.I.237.157;4.I.237.166;4.I.237.169;4.I.237.172;4.I.237.175;4.I.237.240;4.I.237.244;4.I.238.228;4.I.238.229;4.I.238.230;4.I.238.231;4.I.238.236;4.I.238.237;4.I.238.238;4.I.238.239;4.I.238.154;4.I.238.157;4.I.238.166;4.I.238.169;4.I.238.172;4.I.238.175;4.I.238.240;4.I.238.244;4.I.239.228;4.I.239.229;4.I.239.230;4.I.239.231;4.I.239.236;4.I.239.237;4.I.239.238;4.I.239.239;4.I.239.154;4.I.239.157;4.I.239.166;4.I.239.169;4.I.239.172;4.I.239.175;4.I.239.240;4.I.239.244;4.I.154.228;4.I.154.229;4.I.154.230;4.I.154.231;4.I.154.236;4.I.154.237;4.I.154.238;4.I.154.239;4.I.154.154;4.I.154.157;4.I.154.166;4.I.154.169;4.I.154.172;4.I.154.175;4.I.154,240;4.I.154.244;4.I.157.228;4.I.157.229;4.I.157.230;4.I.157.231;4.I.157.236;4.I.157.237;4.I.157.238;4.I.157.239;4.I.157.154;4.I.157.157;4.I.157.166;4.I.157.169;4.I.157.172;4，I.157.175;4.I.157.240;4.I.157.244;4.I.166.228;4.I.166.229;4.I.166.230;4.I.166.231;4.I.166.236;4.I.166.237;4.I.166.238;4.I.166.239;4.I.166.154;4.I.166.157;4.I.166.166;4.I.166.169;4.I.166.172;4.I.166.175;4.I.166.240;4.I.166.244;4.I.169.228;4.I.169.229;4.I.169.230;4.I.169.231;4.I.169.236;4.I.169.237;4.I.169.238;4.I.169.239;4.I.169.154;4.I.169.157;4.I.169.166;4.I.169.169;4.I.169.172;4.I.169.175;4.I.169.240;4.I.169.244;4.I.172.228;4.I.172.229;4.I.172.230;4.I.172.231;4.I.172.236;4.I.172.237;4.I.172.238;4.I.172.239;4.I.172.154;4.I.172.157;4.I.172.166;4.I.172.169;4.I.172.172;4.I.172.175;4.I.172.240;4.I.172.244;4.I.175.228;4.I.175.229;4.I.175.230;4.I.175.231;4.I.175.236;4.I.175.237;4.I.175.238;4.I.175.239;4.I.175.154;4.I.175.157;4.I.175.166;4.I.175.169;4.I.175.172;4.I.175.175;4.I.175.240;4.I.175.244;4.I.240.228;4.I.240,229;4.I.240.230;4.I.240.231;4.I.240.236;4.I.240,237;4.I.240.238;4.I.240.239;4,I.240.154;4.I.240.157;4.I.240.166;4.I,240.169;4.I.240.172;4.I.240.175;4.I.240.240;4.I.240.244;4.I.244.228;4.I.244.229;4.I.244.230;4.I.244.231;4.I.244.236;4.I.244.237;4.I.244.238;4.I.244.239;4.I.244.154;4.I.244.157;4.I.244.166;4.I.244.169;4.I.244.172;4.I.244.175;4.I.244.240;4.I.244.244;4.J的前體藥物4.J.228.228;4.J.228.229;4.J.228230;4.J.228.231J4.J.228.236;4.J.228.237;4.J.228.238;4.J,228.239;4.J.228.154;4.J.228.157;4.J.228.166;4.J.228.169;4.J.228.172;4.J.228.175;4.J.228.240;4.J.228.244;4.J.229.228;4.J.229.229;4.J.229.230;4.J.229.231;4.J.229.236;4.J.229.237;4.J.229.238;4.J.229.239;4.J.229.154;4.J.229.157;4.J.229.166;4.J.229.169;4.J.229.172;4.J.229.175;4.J.229.240;4.J.229.244;4.J.230.228;4.J.230.229;4.J.230.230;4.J.230.231;4.J.230,236;4.J.230.237;4.J.230.238;4.J.230.239;4.J.230.154;4.J.230.157;4.J.230.166;4.J.23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.244;4.L.175.228;4.L.175.229;4.L.175.230;4.L.175.231;4.L.175.236;4.L.175.237;4.L.175.238;4.L.175.239;4.L.175.154;4.L.175.157;4.L.175.166;4.L.175.169;4.L.175.172;4.L.175.175;4.L.175.240;4.L.175.244;4丄240.228;4.L.240.229;4.L.240.230;4.L.240.231;4.L.240.236;4.L.240.237;4.L.240.238;4.L.240.239;4.L.240.154;4.L.240.157;4.L.240.166;4.L.240.169;4.L.240.172;4.L.240.175;4.L.240.240;4丄240.244;4.L.244.228;4.L.244.229;4.L.244.230;4.L.244.231;4.L.244.236;4.L.244.4.L.244.157;4.L.244.4丄244.240;4丄244.4.0的前體藥物4.0.228.228;44.0.228.236;4.0.228.4.0.228.157;4.0.228.4.0.228.240;4.0.228.4.0.229.231;4.0.229.4.0.229.154;4.0.229.4.0.229.175;4.0.229.4.0.230.230;4.0.230.4.0.230.239;4.0.230.4.0.230.172;4.0.230.4.0.231.229;4.0.231.4.0.231.238;4.0.231.4.0.231.169;4.0.231.4.0.236.228;4.0.236.4.0.236.237;4.0.236.4.0.236.166;4.0.236.4.0.236.244;4.0.237.4.0.237.236;4.0.237.4.0.237.157;4.0.237.4.0.237.240;4.0.237.4.0.238.231;4.0.238.4.0.238.154;4.0.238.4.0.238.175;4.0.238.4.0.239.230;4.0.239.237;4.L.244.238;4.L.166;4.L.244.169;4丄244;0.228.229;4.0.228.237;4.0.228.238;4.0.166;4.0.228.169;4.0.244;4.0.229.228;4.0.236;4.0.229.237;4.0.157;4.0.229.166;4.0.240;4.0.229.244;4.0.231;4.0.230.236;4.0.154;4.0.230.157;4.0.175;4.0.230.240;4.0.230;4.0.231.231;4.0.239;4.0.231.154;4,0.172;4.0.231.175;4.0.229;4.0.236.230;4.0.238;4.0.236.239;4.0.169;4.0.236.172;4.0.228;4.0.237.229;4.0.237;4.0.237.238;4.0.166;4.0.237.169;4.0.244;4.0.238.228;4.0.236;4.0.238.237;4.0.157;4.0.238.166;4.0.240;4.0.238.244;4.0.231;4.0.239.236;4.0.244.239;4丄244.154;244.172;4.L.244.175;230;4.0.228.231;228.239;4.0.228.154;228.172;4.0.228.175;229.229;4.0.229.230;229.238;4.0.229.239;229.169;4.0.229.172;230.228;4.0.230.229;230.237;4.0.230.238;230.166;4.0.230.169;230.244;4.0.231.228;231.236;4.0.231.237;231.157;4.0.231.166;231.240;4.0.231.244;236.231;4.0.236.236;236.154;4.0.236.157;236.175;4.0.236.240;237.230;4.0.237.231;237.239;4.0.237.154;237.172;4.0.237.175;238.229;4.0.238.230;238.238;4.0.238.239;238.169;4.0.238.172;239.228;4.0.239.229;239.237;4.0.239.2384.0.239.239;4.0.239.172;4.0.154.229;4.0.154.238;4.0.154.169;4.0.157.228;4.0.157.237;4.0.157.166;4.0.157.244;4.0.166.236;4.0.166.157;4.0.166.240;4.0.169.231;4.0.169.154;4.0.169.175;4.0.172.230'4.0.172.2394.0.172.1724.0.175.2294.0.175.2384.0.175,1694.0.240.2284.0.240.2374.0.240.1664.0.240.2444.0.244.2364.0.244.1574.0.244.2404.0.239.154;4.0.239.175;4.0.154.230;4.0.154.239;4.0.154.172;4.0.157.229;4.0.157.238;4.0.157.169;4.0.166.228;4,0.166.237;4.0.166.166;4.0.166.244;4.0.169.236;4.0.169.157;4.0.169.240;4.0.172.231;4.0.172.154;4.0.172.175;4.0.175.230;4.0.175.239;4.0.175.172;4.0.240.229;4.o.240.238;4.0.240.169;4，0.244.228;4.0.244.237;4.0.244.166;4.0.244.244;4.0.239.157;4.0.239.240:4.0.154.231:4.0.154.154:4.0.154.175'4.0.157.2304.0.157.239'4.0.157.172;4.0.166.229;4.0.166.238，4.0.166.1694.0.169.2284.0.169.2374.0.169.1664.0.169.2444.0.172.2364.0.172.1574.0.172.2404.0.175.2314.0.175.1544.0.175.1754.0.240.2304.0.240.2394.0.2復1724.0.244.2294.0.244.2384.0.244.1694.0.239.166;4.0.239.244;4.0.ISA-236;4.0.IS^157;4.0.154.240;4.0.157.231;4.0.157.154;4.0.157.175;4.0.166.230;4.0.166.239;4.0.166.172;4.0.169.229;4.0.169.238;4.0.169.169;4.0.172.228;4.0.172.237'4.0.172.1664.0.172.2444.0.175.2364.0.175.1574.0.175.2404.0.240.2314.0.240.1544.0.2復1754.0.244.2304.0.244.2394.0.244.1724.0.239.169;4.0.154.228;4.0.154.237;4.0.154.166;4.0.154.244;4.0.157.236;4.0.157.157;4.0.157.240;4.0.166.231;4.0.166.154;4.0.166.175;4.0.169.230;4.0.169.239;4.0.169.172;4.0.172.229;4.0.172.2384.0.172.1694.0.175.2284.0.175.2374.0.175.1664.0.175.2444.0.240.2364.0,240.1574.0.2復2404.0.244.2314.0.244.1544.0,244.1754.P的前體藥物4.P.228.228;4.P.228.229;4.P.228.230;4.P.228.236;4.P.228.157;4.P.228.240;4.P.229.231;4.P.229.154;4.P.229.175;4.P.230.230;4.P.230.239;4.P.230.172;4.P.231.229;4.P.231.238;4.P.231.169;4.P.236.228;4.P.236.237;4.P.236.166;4.P.236.244;4.P.237.236;4.P.237.157:4.P.237.240;4.P.238.2314,P.238.1544.P.238.1754.P.239.2304.P.239.2394.P.239.1724.P.154.2294.P.154.2384.P.228.237'4.P.228.166;4.P.228.244;4.P.229.236,4.P.229.157;4.P.229.240;4.P.230.231;4.P.230.154;4.P.230.175;4,P.231.230;4.P.231.239;4.P.231.172;4.P.236.229;4.P.236.238'4.P.236.1694.P.237.2284.P.237.2374.P.237.1664.P.237.2444.P.238.2364.P.238.1574.P.238.2404.P.239.2314.P.239.1544.P.239.1754.P.154.2304.P.154.2394.P.228.238.4.P.228.169'4.P.229.228;4,P.229.2374.P.229.166'4.P.229.244;4.P.230.236;4.P.230.157;4.P.230.240;4.P.231.231,4.P.231.154;4.P.231.175;4.P.236.230.4.P.236.2394.P.236.1724，P.237.2294.P.237.2384.P.237.1694.P.238.2284.P.238.2374.P.238.1664.P.238.2444.P.239.2364.P.239.1574.P.239.2404.P.154.2314.P.154.1544.P.228.239;4.P.228.172;4.P.229.229;4.P.229.238;4.P.229.169;4.P.230.228;4.P.230.237;4.P.230.166;4.P.230.244;4.P.231.236;4.P.231.157;4.P.231.240;4.P.236.231;4.P.236.154;4.P.236.175;4.P.237.230;4.P.237.239;4.P.237.172:4.P.238.2294.P.238.2384.P.238.1694.P.239.2284.P.239.2374.P.239.1664.P.239.2444.P.154.2364.P.154.1574.P.228.231;4.P.228.ISA4.P.228.175'4.P.229.230'4.P.229.2394.P.229.1724.P，230.229;4.P.230.238,4.P.230.169:4.P.231.228;4.P.231.237，4.P.231.1664.P.231.244'4.P.236.236,4.P.236.1574.P.236.2404.P.237.2314.P.237.1544.P.237.1754.P.238.2304.P.238.2394.P.238.1724.P.239.2294.P.239.2384.P.239.1694.P.154.228,4.P.154.237,4.P.ISA-1664.P.154.169;4.P.154.172;4.4.P.157.228;4.P.157.229;4.4.P.157.237;4.P.157.238;4.4.P.157.166;4.P.157.169;4.4.P.157.244;4.P.166.228;4.4.P.166.236;4.P.166.237;4.4.P.166.157;4.P.166.166;4.4.P.166.240;4.P.166.244;4.4.P.169.231;4.P.169.236;4.4.P.169.154;4.P.169.157;4.4.P.169.175;4.P.169.240;4.4.P.172.230;4.P.172.231;4.4.P.172.239;4.P.172.154;4.4.P.172.172;4.P.172.175;4.4.P.175.229;4.P.175.230;4.4.P.175.238;4.P.175.239;4.4.P.175.169;4.P.175.172;4.4.P.240.228;4.P.240.229;4.4.P.240.237;4.P.240.238;4.4.P.240.166;4.P.240.169;4.4.P.240.244;4.P.244.228;4.4.P.244.236;4.P.244.237;4.4.P.244.157;4.P.244.166;4.4.P.244.240;4.P.244.244;P.154.175;4.P.154.240;4.P.154.244P.157.230;4.P.157.231;4.P.157.236P.157.239;4.P.157.154;4.P.157.157P.157.172;4.P.157.175;4.P.157.240P.166.229;4.P.166.230;4.P.166.231P.166.238;4.P.166.239;4.P.166.154P.166.169;4.P.166.172;4.P.166.175P.169.228;4.P.169.229;4.P.169.230P.169.237;4.P.169.238;4.P.169.239P.169.166;4.P.169.169;4.P.169.172P.169.244;4.P.172.228;4.P.172.229P.172.236;4.P.172.237;4.P.172.238P.172.157;4.P.172.166;4.P.172.169P.172.240;4.P.172.244;4.P.175.228P.175.231;4.P.175.236;4.P.175.237P.175.154;4.P.175.157;4.P.175.166P.175.175;4.P.175.240;4.P.175.244P.240.230;4.P.240.231;4.P.240.236P.240.239;4.P.240.154;4.P.240.157P.240.172;4.P.240.175;4.P.240.240P.244.229;4.P.244.230;4.P.244.231P.244.238;4.P.244.239;4.P.244.154P.244.169;4.P.244.172;4.P.244.1754.U的前體藥物4.U.228.228;4.U.228.229;4.U.228.236;4.U.228.237;4.U.228.4.U.228.157;4.U.228.166;4.U.228.4.U.228.230;4.U.228.231;238;4.U.228.239;4.U.228.154;169;4.U.228.172;4.U.228.175;4.U.228.240;4.U.228.244;4.U.229.228;4.U.229.229;4.U.229.230;4.U.229.231;4.U.229.236;4.u.229.237;4.U.229.238;4.U.229.239;4.U.229.154;4.U.229.157;4.u.229.166;4.U.229.169;4.U.229.172;4.U.229.175;4.u.229.240;4.u.229.244;4.U.230.228;4.U.230.229;4.U.230.230;4.u.230.231;4.u.230.236;4.U.230.237;4.u.230.238;4.U.230.239;4.u.230.154;4,u.230.157;4.U.230.166;4.u.230.169;4.U.230.172;4.u.230.175;4.u.230.240;4.U.230.244;4.u.231.228;4.U.231.229;4.u.231.230;4.u.231.231;4.U.231.236;4.u.231.237;4.U.231.238;4.u.231.239;4.u.231.154;4.U.231.157;4.u.231.166;4.U.231.169;4.u.231.172;4.u.231.175;4.U.231.240;4.u.231.244;4.U.236.228;4.u.236.229;4.u.236.230;4.U.236.231;4.u.236.236;4.U.236.237;4.u.236.238;4.u.236.239;4.U.236.154;4.u.236.157;4.U.236.166;4.u.236.169;4.u.236.172;4.U.236.175;4.u.236.240;4.U.236.244;4.u.237.228;4.u.237.229;4.U.237.230;4.u.237.231;4.U.237.236;4.u.237.237;4.u.237.238;4.U.237.239;4.u.237.154;4.U.237.157;4.u.237.166;4.u.237.169;4.U.237.172;4.u.237.175;4.U.237.240;4.u.237.244;4.u.238.228;4.U.238.229;4.u.238.230;4.U.238.231;4.u.238.236;4.u.238.237;4.U.238.238;4.u.238.239;4.U.238.154;4.u.238.157;4.u.238.166;4.U.238.169;4.u.238.172;4.U.238.175;4.u.238.240;4.u.238.244;4.U.239.228;4.u.239.229;4.U.239.230;4.u.239.231;4.u.239.236;4.U.239.237;4.u.239.238;4.U.239.239;4.u.239.154;4.u.239.157;4.U.239.166;4.u.239.169;4.U.239.172;4.u.239.175;4.u.239.240;4.U.239.244;4.u.154.228;4.U.154.229;4.u.154.230;4.u.154.231;4.U.154.236;4.u.154.237;4.U.154.238;4.u.154.239;4.u.154.154;4.U.ISA-157;4.u.154.166;4.U.154.169;4.u.154.172;4.u.154.175;4.U.IS^240;4.u.154.244;4.U.157.228;4.u.157.229;4.u.157.230;4.U.157.231;4.u.157.236;4.U.157.237;4.u.157.238;4.u.157.239;4.U.157.154;4.u.157.157;4.U.157.166;4.u.157.169;4.u.157.172;4.U.157.175;4.u.157.240;4.U.157.244;4.U.166.228;4.U.166.229;4.U.166.230;4.U.166.231;4.U.166.236;4.U.166.237;4.U.166.238;4.U.166.239;4.U.166.154;4.U.166.157;4.U.166.166;4.U.166.169;4.U.166.172;4.U.166.175;4.U.166.240;4.U.166.244;4.U.169.228;4.U.169.229;4.U.169.230;4.U.169.231;4.U.169.236;4.U.169.237;4.U.169.238;4.U.169.239;4.U.169.154;4,U.169.157;4.U.169.166;4.U.169.169;4.U.169.172;4.U.169.175;4.U.169.240;4.U.169.244;4.U.172.228;4.U.172,229;4.U.172.230;4.U.172.231;4.U.172.236;4.U.172.237;4.U.172.238;4.U.172.239;4.U.172.154;4.U.172.157;4.U.172.166;4.U.172.169;4.U.172.172;4.U.172.175;4.U.172.240;4.U.172.244;4.U.175.228;4.U.175.229;4.U.175.230;4.U.175.231;4.U.175.236;4.U.175.237;4.U.175.238;4.U.175.239;4.U.175.154;4.U.175.157;4.U.175.166;4.U.175.169;4.U.175.172;4.U.175.175;4.U.175.240;4.U.175.244;4.U.240.228;4.u.240.229;4.U.240.230;4.U.240.231;4.U.240.236;4.U.240.237;4.u.240.238;4.U.240.239;4.U.240.154;4.U.240.157;4.U.240.166;4.u.240.169;4.U.240.172;4.U.240.175;4.U.240.240;4.U.240.244;4.u.244.228;4.U.244.229;4.U.244.230;4.U.244.231;4.U.244.236;4.u.244.237;4.U.244.238;4.U.244.239;4.U.244.154;4.U.244.157;4.u.244.166;4.U.244.169;4.U.244.172;4.U.244.175;4.U.244.240;4.U.244,244;4.W的前體藥物4,W.228.228;4.W.228.229;4.W.228.2304.W.228.231;4.W.228.236;4.w.228.237;4.W.228.238;4.W.228.239;4.W.228.154;4.W.228.157;4.w.228.166;4.w.228.169;4.W.228.172;4.W.228，175;4.W.228.240;4.w.228.244;4.w.229.228;4.W.229.229;4.W.229.230;4.W.229.231;4.w.229.236;4.w.229.237;4.W.229.238;4.W.229.239;4.W.229.154;4.w.229.157;4.w.229.166;4.W.229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.175;4.Y.169.240;4.Y.169.244;4.Y.172.228;4.Y.172.229;4.Y.172.230;4.Y.172.231;4.Y.172.236;4.Y.172.237;4.Y.172.238;4.Y.172.239;4.Y.172.154;4.Y.4丄172.172;4.Y.172.175;4.Y.4.Y.175.229;4.Y.175.230;4.Y.4.Y.175.238;4.Y.175.239;4.Y.4.Y.175.169;4.Y.175.172;4.Y.4.Y.240.228;4.Y.240.229;4.Y.4.Y.240.237;4.Y.240.238;4.Y.4.Y.240.166;4.Y.240.169;4.Y.4.Y.240.244;4.Y.244.228;4.Y.4.Y.244.236;4.Y.244.237;4.Y.4.Y.244.157;4.Y.244.166;4.Y.4.Y.244.240;4.Y.244.244;5.B的前體藥物5.B.228.228;5.B.2285.B.228.236;5.B.228.237;5.B.5.B.228.157;5.B.228.166;5.B.5.B.228.240;5.B.228.244;5.B.5.B.229.231;5.B.229.236;5.B.5.B.229.154;5.B.229.157;5.B.5.B.229.175;5.B.229.240;5.B.5.B.230.230;5.B.230.231;5.B.5.B.230.239;5.B.230.154;5.B.5.B.230.172;5.B.230.175;5.B.5.B.231.229;5.B.231.230;5.B.5.B.231.238;5.B.231.239;5.B.5.B.231.169;5.B.231.172;5.B.5.B.236.228;5.B.236.229;5.B.5.B.236.237;5.B.236.238;5.B.172.157;4.Y.172.166;4.Y.172.169172.240;4.Y.172.244;4.Y.175.228175.231;4.Y.175.236;4.Y.175.237175.154;4.Y.175.157;4.Y.175.166175.175;4.Y.175.240;4.Y.175.244240.230;4.Y.240.231;4.Y.240.236240.239;4.Y.240.154;4.Y.240.157240.172;4.Y.240.175;4.Y.240.240244.229;4.Y.244.230;4.Y.244.231244.238;4.Y.244.239;4.Y.244.154244.169;4.Y.244.172;4.Y.244.175229;5.B.228.230;5.B.228.231;228.238;5.B.228.239;5.B.228.154;228.169;5.B.228.172;5.B.228.175;229.228;5.B.229.229;5.B.229.230;229.237;5.B.229.238;5.B.229.239;229.166;5.B.229.169;5.B.229.172;229.244;5.B.230.228;5.B.230.229;230.236;5.B.230.237;5.B.230.238;230，157;5.B.230.166;5.B.230.169;230.240;5.B.230.244;5.B.231.228;231.231;5.B.231.236;5.B.231.237;231.154;5.B.231.157;5.B.231.166;231.175;5.B.231.240;5.B.231.244，236.230;5.B.236.231;5.B.236.236;236.239;5.B.236.154;5.B.236.157;5.B.236.166;5.B.236.169;5.B.236.172;5.B.236.175;5.B.236.240;5.B.236.244;5.B.237.228;5.B.237.229;5.B.237.230;5.B.237.231;5.B.237.236;5.B.237.237;5.B.237.238;5.B.237.239;5.B.237.154;5.B.237.157;5.B.237.166;5.B.237.169;5.B.237.172;5.B.237.175;5.B.237.240;5.B.237.244;5.B.238.228;5.B.238.229;5.B.238.230;5.B.238.231;5.B.238.236;5.B.238.237;5.B.238.238;5.B.238.239;5.B.238.154;5.B.238.157;5.B.238.166;5.B.238.169;5.B.238.172;5.B.238.175;5.B.238.240;5.B.238.244;5.B.239.228;5.B.239.229;5.B.239.230;5.B.239.231;5.B.239.236;5.B.239.237;5.B.239.238;5.B.239.239;5.B.239.154;5.B.239.157;5.B.239.166;5.B.239.169;5.B.239.172;5.B.239.175;5.B.239.240;5.B.239.244;5.B.154.228;5.B.154.229;5.B.154.230;5.B.154.231;5.B.154.236;5.B.154.237;5.B.154.238;5.B.154.239;5.B.154.154;5.B.154.157;5.B.154.166;5.B.154.169;5.B.154.172;5.B.154.175;5.B.154.240;5.B.154.244;5.B.157.228;5.B.157.229;5.B.157.230;5.B.157.231;5.B.157.236;5.B.157.237;5.B.157.238;5.B.157.239;5.B.157.154;5.B.157.157;5.B.157.166;5.B.157.169;5.B.157.172;5.B.157.175;5.B.157.240;5.B.157.244;5.B.166.228;5.B.166.229;5.B.166.230;5.B.166.231;5.B.166.236;5.B.166.237;5.B.166.238;5.B.166.239;5.B.166.154;5.B.166.157;5.B.166.166;5.B.166.169;5.B.166.172;5.B.166.175;5.B.166.240;5.B.166.244;5.B.169.228;5.B.169.229;5.B.169.230;5,B.169.231;5.B.169.236;5.B.169.237;5.B.169.238;5.B.169.239;5.B.169.154;5.B.169.157;5.B.169.166;5.B.169.169;5.B.169.172;5.B.169.175;5.B.169.240;5.B.169.244;5.B.172.228;5.B.172.229;5,B.172.230;5.B.172.231;5.B.172.236;5.B.172.237;5.B.172.238;5.B.172.239;5.B.172.154;5.B.172.157;5.B.172.166;5.B.172.169;5.B.172.172;5.B.172.175;5.B.172.240;5.B.172.244;5.B.175.228;5.B.175.229;5.B.175.230;5.B.175.231;5.B.175.236;5.B.175.237;5.B.175.238;5.B.175.239;5.B.175.154;5.B.175.157;5.B.175.166;5.B.175.169;5.B.175.172;5,B.175.175;5.B.175.240;5.B.175.2445.B.240.228;5.B.240.229;5.B.240.230;5.B.240.231;5.B.240.2365.B.240.237;5.B.240.238;5.B.240.239;5.B.240.154;5.B.240.1575.B.240.166;5.B.240.169;5.B.240.172;5.B.240.175;5.B.240.2405.B.240.244;5.B.244.228;5.B.244.229;5.B.244.230;5.B.244.2315.B.244.236;5.B.244.237;5.B.244.238;5.B.244.239;5.B.244.1545.B.244.157;5.B.244.166;5.B.244.169;5.B.244.172;5.B.244.1755.B.244.240;5B.244.244;5.D的前體藥物5.D.228.228;5.D.228.229;5.D228.230;5.D.228.231;5.D.228.236;5.D.228.237;5.D.228.238;5.D.228.239;5.D.228.154;5.D.228.157;5.D.228.166;5.D.228.169;5.D.228.172;5.D.228.175;5.D.228.240;5.D.228.244;5.D.229.228;5.D.229.229;5.D.229.230;5.D.229.231;5.D.229.236;5.D.229.237;5.D.229.238;5.D.229.239;5.D.229.154;5.D.229.157;5.D.229.166;5.D.229.169;5.D.229.172;5.D.229.175;5.D.229.240;5.D.229.244;5.D.230.228;5.D.230.229;5.D.230.230;5.D.230.231;5.D.230.236;5.D.230.237;5.D.230.238;5.D.230.239;5.D.230.154;5.D.230.157;5.D.230.166;5.D.230.169;5.D.230.172;5.D.230.175;5.D.230.240;5.D.230.244;5.D.231.228;5.D.231.229;5.D.231.230;5.D.231.231;5.D.231.236;5.D.231.237;5.D.231.238;5.D.231.239;5.D.231.154;5.D.231.157;5.D.231.166;5.D.231.169;5.D.231.172;5.D.231.175;5.D.231.240;5.D.231.244;5.D，236.228;5.D.236.229;5.D.236.230;5.D.236.231;5.D.236.236.5.D.236.237;5.D.236.238;5.D.236.239;5.D.236.154;5.D.236.1575.D.236.166;5.D.236.169;5.D.236.172;5.D.236.175:5.D.236.2405.D.236.244;5.D.237.228;5.D.237.229;5.D.237.230'5.D.237.2315』.237.236;5.D.237.237;5.D.237.238;5.D.237.2395.D.237.1545.D.237.157;5.D.237.166;5.D.237.169;5.D.237.1725.D.237.1755.D.237.240;5.D.23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5.G.228.228;5.G.2285.G.228.236;5.G.228.237;55.G.228.157;5.G.228.166;55.G.228.240;5.G.228.244;55.G.229.231;5.G.229.236;55.G.229.154;5.G.229.157;55.G.229.175;5.G.229.240;55.G.230.230;5.G.230.231;5.G.230.239;5.G.230.154;55.G.230.172;5.G.230.175;55.G.231.229;5.G.231.230;55.G.231.238;5.G.231.239;55.G.231.169;5.G.231.172;55.G.236.228;5.G.236.229;55.G.236.237;5.G.236.238;55.G.236.166;5.G.236.169;55，G.236.244;5.G.237.228;55.G.237.236;5.G.237.237;55.G.237.157;5.G.237.166;55.G.237.240;5.G.237.244;55.G.238.231;5.G.238.236;55.G.238.154;5.G.238.157;55.G.238.175;5.G.238.240;55.G.239.230;5.G.239.231;55.G.239.239;5.G.239.154;55.G.239.172;5.G.239.175;55.G.154.229;5.G.154.230;5229;5.G.228.230;5.G.228.231;G.228.238;5.G.228.239;5.G.228.154;G.228.169;5.G.228.172;5.G.228.175;G.229.228;5.G.229.229;5.G.229.230;G.229.237;5.G.229.238;5.G.229.239;G.229.166;5.G.229.169;5.G.229.172;G.229.244;5.G.230.228;5.G.230.229;G.230.236;5.G.230.237;5.G.230.238;G.230.157;5.G.230.166;5.G.230.169;G.230.240;5.G.230.244;5.G.231.228;G.231.231;5.G.231.236;5.G.231.237;G.231.154;5.G.231.157;5.G.231.166;G.231.175;5.G.231.240;5.G.231.244;G.236.230;5.G.236.231;5.G.236.236;G.236.239;5.G.236.154;5.G.236.157;G.236.172;5.G.236.175;5.G.236.240;G.237.229;5.G.237.230;5.G.237.231;G.237.238;5.G.237.239;5.G.237.154;G.237.169;5.G.237.172;5.G.237.175;G.238.228;5.G.238.229;5.G.238.230;G.238.237;5.G,238.238;5.G.238.239;G.238.166;5.G.238.169;5.G.238.172;G.238.244;5.G.239.228;5.G.239.229;G.239.236;5.G.239.237;5.G.239.238;G.239.157;5.G.239.166;5.G.239.169;G.239.240;5.G.239.244;5.G.154.228;G.154.231;5.G.154,236;5.G.154.2375.G.154.238;5.G.154.239;55.G.154.169;5.G.154.172;55.G.157.228;5.G.157.229;55,G.157.237;5.G.157.238;55.G.157.166;5.G.157.169;55.G.157.244;5.G.166.228;55.G.166.236;5.G.166.237;55.G.166.157;5.G.166.166;55.G.166.240;5.G.166.244;55.G.169.231;5.G.169.236;55.G.169.154;5.G.169.157;55.G.169.175;5.G.169.240;55.G.172.230;5.G.172.231;55.G.172.239;5.G.172.154;55.G.172.172;5.G.172.175;55.G.175.229;5.G.175.230;55.G.175.238;5.G.175.239;5.G.175.169;5.G.175.172;55.G.240.228;5.G.240.229;55.G.240.237;5.G.240.238;55.G.240.166;5.G.240.169;55.G.240.244;5.G.244.228;55.G.244.236;5.G.244.237;55.G.244.157;5.G.244.166;55.G.244.240;5.G244.244;5.I的前體藥物5.I.228.228;5.I.2285.1.228.236;5.1.228.237;5G.154.154;5.G.154.157;5.G.154.166G.154.175;5.G.154.240;5.G.154.244G.157.230;5.G.157.231;5，G.157.236G.157.239;5.G.157.154;5.G.157.157G.157.172;5.G.157.175;5.G.157.240G.166.229;5.G.166.230;5.G.166.231G.166.238;5.G.166.239;5.G.166.154G.166.169;5.G.166.172;5.G.166.175G.169.228;5.G.169.229;5.G.169.230G.169.237;5.G.169.238;5.G.169.239G.169.166;5.G.169.169;5.G.169.172G.169.244;5.G.172.228;5.G.172.229G.172.236;5.G.172.237;5.G.172.238G.172.157;5.G.172.166;5.G.172.169G.172.240;5.G.172.244;5.G.175.228G.175.231;5.G.175.236;5.G.175.237G.175.154;5.G.175.157;5.G.175.166G.175.175;5.G.175.240;5.G.175.244G.240.230;5.G.240.231;5.G.240.236G.240.239;5.G.240.154;5.G.240.157G.240.172;5.G.240.175;5.G.240.240G.244.229;5.G.244.230;5.G.244.231G.244.238;5.G.244.239;5.G.244.154G.244.169;5.G.244.172;5.G.244.175229;5.1.228.230;5.1.228.231;1.228.238;5.1.228.239;5.1.228.154;5.I.228.157;5.I.228.166;5.I.228.169;5.I.228.172;5.I.228.175;5.I.228，240;5.I.228.244;5.I.229.228;5.I.229.229;5.I.229.230;5.I.229.231;5.I.229.236;5.I.229.237;5.I.229.238;5.I.229.239;5.I.229.154;5.I.229.157;5.I.229.166;5.I.229.169;5.I.229.172;5.I.229.175;5.I，229.240;5.I.229.244;5.I.230.228;5.I.230.229;5.I.230，230;5.I.230.231;5.I.230.236;5.I.230.237;5.I.230.238;5.I.230.239;5.I.230.154;5.I.230.157;5.I.230.166;5.I.230.169;5.I.230.172;5.I.230.175;5.I.230.240;5.I.230.244;5.I.231.228;5.I.231.229;5.I.231.230;5.I.231.231;5.I.231.236;5.I.231.237;5.I.231.238;5.I.231.239;5.I.231.154;5.I.231.157;5.I.231.166;5.I.231.169;5.I.231.172;5.I.231.175;5.I.231.240;5.I.231.244;5.I.236.228;5.I.236.229;5.I.236.230;5.I.236.231;5.I.236.236;5.I.236.237;5.I.236.238;5.I.236.239;5.I.236.154;5.I.236.157;5.I.236.166;5.I.236.169;5.I.236.172;5.I.236.175;5.I.236.240;5.I.236.244;5.I.237.228;5.I.237.229;5.I.237.230;5.I.237.231;5.I.237.236;5.I.237.237;5.I.237.238;5.I.237.239;5.I.237.154;5.I.237.157;5.I.237.166;5.I.237.169;5.I.237.172;5.I.237.175;5.I.237.240;5.I.237.244;5.I.238.228;5.I.238.229;5.I.238.230;5.I.238.231;5.I.238.236;5.I.238.237;5.I.238.238;5.I.238.239;5.I.238.154;5.I.238'157;5.I.238.166;5.I.238.169;5.I.238.172;5.I.238.175;5.I.238.240;5.I.238.244;5.I.239.228;5.I.239.229;5.I.239.230;5.I.239.231;5.I.239.236;5.I.239.237;5.I.239.238;5.I.239.239;5.I.239.154;5.I.239.157;5.I.239.166;5.I.239.169;5.I.239.172;5.I.239.175;5.I.239.240;5.I.239.244;5.I.154.228;5.I.154.229;5.I.154.230;5.I.154.231;5.I.154.236;5.I.154.237;5.I.154.238;5.I.ISA-239;5.I.154.154;5.I.154.157;5.I.154.166;5.I.154.169;5.I.IS^172;5.I.154.175;5.I.154.240;5.I.154.244;5.I.157.228;5.I.157.229;5.I.157.230;5.I.157.231;5.I.157.236;5.I.157.237;5.I.157.238;5.I.157.239;5.I.157.154;5.I.157.157;5.I.157.166;5.I.157.169;5.I.157.172;5.I.157.175;5.I.157.240;5.I.157.244;5.I.166.228;5.I.166.229;5.I.166.230;5.I.166.231;5.I.166.236;5.I.166.237;5.I.166.238;5.I.166.239;5.I.166.154;5.I.166.157;5.I.166.166;5.I.166.169;5.I.166.172;5.I.166.175;5.I.166.240;5.I.166.244;5.I.169.228;5.I.169.229;5.I.169.230;5.I.169.231;5.I.169.236;5.I.169.237;5.I.169.238;5.I.169.239;5.I.169.154;5.I.169.157;5.I.169.166;5.I.169.169;5.I.169.172;5.I.169.175;5.I.169.240;5.I.169.244;5.I.172.228;5.I.172.229;5.I.172.230;5.I,172.231;5.I.172.236;5.I.172.237;5.I.172.238;5.I.172.239;5.I.172.154;5.I.172.157;5.I.172.166;5.I.172.169;5.I.172.172;5.I.172.175;5.I.172.240;5.I.172.244;5.I.175.228;5.I.175.229;5.I.175.230;5.I.175.231;5.I.175.236;5.I.175.237;5.I.175.238;5.I.175.239;5.I.175.154;5.I.175.157;5.I.175.166;5.I.175.169;5.I.175.172;5.I.175.175;5.I.175.240;5.I.175.244;5.I.240.228;5.I.240.229;5.I.240.230;5.I.240.231;5.I.240.236;5.I.240.237;5.I.240.238;5.I.240.239;5.I.240.154;5.I.240.157'5.I.240.166;5.I.240.169;5.I.240.172;5.I.240.175;5.I.240.2405.I.240.244;5.I.244.228;5.I.244.229;5.I.244.230;5.I.244.2315.I.244.236;5.I.244.237;5.I.244.238;5.I.244.239;5.I.244.1545.I.244.157;5.I.244.166;5.I.244.169;5.I.244.172;5.I.244.1755.I.244.240;5.I.244.244;5.J的前體藥物5.J.228.228;5.J.228.229;5.J228230;5.J.228.231;5.J.228.236;5.J.228.237;5.J.228.238;5.J.228.239;5.J.228.1545.J.228.157;5.J.228.166;5.J.228.169;5.J.228.172;5.J.228.1755.J，228.240;5.J.228.244;5.J.229.228;5.J.229.229;5.J.229.2305.J.229.231;5.J.229.236;5.J.229.237;5.J.229.238;5.J.229.2395.J.229.154;5.J.229.157;5.J.229.166;5.J.229.169;5.J.229.1725.J.229.175;5.J.229.240;5.J.229.244;5.J.230.228;5.J.230.229;5.J.230.230;5.J.230.231;5.J.230.236;5.J.230.237;5.J.230.238;5,J.230.239;5.J.230.154;5.J.230.157;5.J.230.166;5.J.230.169;5.J.230.172;5.J.230.175;5.J.230.240;5.J.230.244;5.J.231.228;5.J.231.229;5.J.231.230;5.J.231.231;5.J.231.236;5.J.231.237;5.J.231.238;5.J.231.239;5.J.231.154;5.J.231.157;5.J.231.166;5.J.231.169;5.J.231.172;5.J.231.175;5.J.231.240;5.J.231.244;5.J.236.228;5.J.236.229;5.J.236.230;5.J.236.231;5.J.236.236;5.J.236.237;5.J.236.238;5.J.236.239;5.J.236.154;5.J.236.157;5.J.236.166;5.J.236.169;5.J.236.172;5.J.236.175;5.J,236.240;5.J.236.244;5.J.237.228;5.J.237.229;5.J.237.230;5.J.237.231;5.J.237.236;5.J.237.237;5.J.237.238;5.J.237.239;5.J.237.154;5.J.237.157;5.J.237.166;5,J.237.169;5.J.237.172;5.J.237.175;5.J.237.240;5.J.237.244;5.J.238.228;5.J.238.229;5.J.238.230;5.J.238.231;.5.J.238.236;5.J.238.237;5.J.238.238;5.J.238.239;5.J.238.154;5.J.238.157;5.J.238.166;5.J.238.169;5.J.238.172;5.J.238.175;5.J.238.240;5.J.238.244;5.J.239.228;5.J.239.229;5.J.239.230;5.J.239.231;5.J.239.236;5.J.239.237;5.J.239.238;5.J.239.239;5.J.239.154;5.J.239.157;5.J.239.166;5.J.239.169;5.J.239.172;5.J.239.175;5.J.239.240;5.J.239.244;5.J.154.228;5.J.154.229;5.J.154.230;5.J.154.231;5.J.154.236;5.J.154.237;5.J.154.238;5.J.154.239;5.J.154.154;5.J.154.157;5.J.154.166;5.J.154.169;5.J.154.172;5.J.154.175;5.J.154.240;5.J.154.244;5.J.157.228;5.J.157.229;5.J.157.230;5.J.157.231;5.J.157.236;5.J.157.237;5.J.157.238;5.J.157.239;5.J.157.154;5.J.157.157;5.J.157.166;5.J.157.169;5.J.157.172;5.J.157.175;5.J.157.240;5.J.157.244;5.J.166.228;5.J.166.229;5.J.166.230;5.J.166.231;5.J.166.236;5.J.166.237;5.J.166.238;5.J.166.239;5.J.166.154;5.J.166.157;5.J.166.166;5.J.166.169;5.J.166.172;5.J.166.175;5.J.166.240;5.J.166.244;5.J.169.228;5.J.169.229;5.J.169.230;5.J.169.231;5.J.169.236;5.J.169.237;5.J.169.238;5.J.169.239;5.J.169.154;5.J.169.157;5.J.169.166;5.J.169.169;5.J.169.172;5.J.169.175;5.J.169.240;5.J.169.244;5.J.172.228;5.J.172.229;5.J.172.230;5.J.172.231;5.J.172.236;5.J.172.237;5.J.172.238;5.J,172.239;5.J.172.154;5.J.172.157;5.J.172.166;5.J.172.169;5.J.172.172;5.J.172.175;5.J.172.240;5.J.172.244;5.J.175.228;5.J.175.229;5.J.175.230;5.J.175.231;5.J.175.236;5.J.175.237;5.J.175.238;5.J.175.239;5.J.175.154;5.J.175.157;5.J.175.166;5.J.175.169;5.J.175.172;5.J.175.175;5.J.175.240;5.J.175.244;5.J.240.228;5.J.240.229;5.J.240.230;5.J.240.231;5.J.240.236;5.J.240.237;5.J.240.238;5.J.240.239;5.J.240.154;5.J.240.157;5.J.240.166;5.J.240.169;5.J.240.172;5.J.240.175;5.J.240.240;5.J.240.244;5.J.244.228;5.J.244，229;5.J.244.230;5.J.244.231;5.J.244.236;5.J.244.237;5.J.244.238;5.J.244.239;5.J.244.154;5.J.244.157;5.J.244.166;5.J.244.169;5.J.244.172;5.J.244.175;5.J.244.240;5244.244;5.L的前體藥物5.L.228.228;5.L.228.229;5.L.228.230;5.L.228,231;5.L.228.236;5.L.228.237;5.L.228.238;5.L.228.239;5.L.228.154;5.L.228.157;5.L.228.166;5.L.228.169;5.L.228.172;5.L.228.175;5.L.228.240;5.L.228.244;5.L.229.228;5.L.229.229;5.L.229.230;5.L.229.231;5.L.229.236;5.L.229.237;5.L.229.238;5.L.229.239;5丄229.154;5.L.229.157;5.L.229.166;5.L.229.169;5.L.229.172;5.L.229.175;5.L.229.240;5.L.229.244;5.L.230.228;5.L.230.229;5丄230.230;5.L.230.231;5.L.230.236;5.L.230.237;5.L.230.238:5.L.230.239;5.L.230.154;5.L.230.157;5.L.230.166;5.L.230.169'5.L.230.172;5.L.230.175;5.L.230.240;5.L.230.244;5.L.231.2285丄231.229;5.L.231.230;5.L.231.231;5.L.231.236;5.L.231.237;5.L.231.238;5.L.231.239;5.L.231.154;5.L.231.157;5.L.231.166;5.L.231.169;5.L.231.172;5.L.231.175;5.L.231.240;5.L.231.244;5.L.236.228;5.L.236.229;5.L.236.230;5.L.236.231;5.L.236.236;5.L.236.237;5.L.236.238;5.L.236.23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2;5.0.240.175;5.0.240.240;5.O.240.244;5.0.244.228;5.0.244.229;5.0.244.230;5.0.244.231;5.0.244.236;5.0.244.237;5.0.244.238;5.0.244.239;5.0.244.154;5.0.244.157;5.0.244.166;5.0.244.169;5.0.244.172;5.0.244.175;5.0.244.240;5.0.244.244;5.P的前體藥物5.P.228.228;5.P.228.229;5.P.228.230;5.P.228.231;5.P.228.236;5.P.228.237;5.P.228.238;5.P.228.239;5.P.228,154;5.P.228.157;5.P.228.166;5.P.228.169;5.P.228.172;5.P.228.175;5.P.228.240;5.P.228.244;5.P.229,228;5.P.229.229;5.P.229.230;5.P.229.231;5，P.229.236;5.P.229.237;5.P.229.238;5.P.22》.239;5.P.229.154;5.P，229.157;5.P.229.166;5.P.229.169;5.P.229.172;5.P.229.175;5.P.229.240;5.P.229.244;5.P.230.228;5.P.230.229;5.P.230.230;5.P.230.231;5.P.230.236;5.P.230.237;5.P.230.238;5.P.230.239;5.P.230.154;5.P.230.157;5.P.230.166;5.P.230.169;5.P.230.172;5.P.230.175;5.P.230.240;5.P.230.244;5.P.231.228;5.P.231.229;5.P.231.230;5.P.231.231;5.P.231.236;5.P.231.237;5.P.231.238;5.P.231.239;5.P.231.154;5.P.231.157;5.P.231.166;5.P.231.169;5.P.231.172;5.P.231.175;5.P.231.240;5.P.231.244;5.P.236.228;5.P.236.229;5.P.236.230;5.P.236.231;5.P.236.236'5.P.236.237;5.P.236.238;5.P.236.239;5.P.236.154;5.P.236.1575.P.236.166;5.P.236.169;5.P.236.172;5.P.236.175;5.P.236.2405.P.236.244;5.P.237.228;5.P.237.229;5.P.237.230;5.P.237.2315.P.237.236;5.P.237.237;5.P.237.238;5.P.237'239;5.P.237.1545.P.237.157;5.P.237.166;5.P.237.169;5.P.237.172;5.P.237.175;5.P.237.240;5.P.237.244;5.P.238.228;5.P.238.229;5.P.238.230;5.P.238.231;5.P.238.236;5.P.238.237;5.P.238.238;5.P.238.239;5.P,238.154;5.P.238.157;5.P.238.166;5.P.238.169;5.P.238.172;5.P.238.175;5.P.238.240;5.P.238.244;5.P.239.228;5.P.239.229;5.P.239.230;5.P.239.231;5.P.239.236;5.P.239.237;5.P.239.238;5.P.239.239;5.P.239.154;5.P.239.157;5.P.239.166;5.P.239.169;5.P.239.172;5.P.239.175;5.P.239.240;5.P.239.244;5.P.154.228;5.P.154.229;5.P.154.230;5.P.154.231;5.P.154.236;5.P.154.237;5.P.154,238;5.P.154.239;5.P.154.154;5.P.154.157;5.P.154.166;5.P.154.169;5.P.154.172;5.P.154.175;5.P.154.240;5.P.154.244;5.P.157.228;5.P.157.229;5.P.157.230;5.P.157.231;5.P.157.236;5.P.157.237;5.P.157.238;5.P.157.239;5.P.157.154;5.P.157.157;5.P.157.166;5.P.157.169;5.P.157.172;5.P.157.175;5.P.157.240;5.P.157.244;5.P.166.228;5.P.166.229;5.P.166.230;5.P.166.231;5.P.166.236;5.P.166.237;5.P.166.238;5.P.166.239;5.P.166.154;5.P.166.157;5.P.166.166;5.P.166.169;5.P.166.172;5.P.166.175;5.P.166.240;5.P.166.244;5,P.169.228;5.P.169.229;5.P.169.230;5.P.169.231;5.P.169.236;5.P.169.237;5.P.169.238;5.P.169.239;5.P.169.154;5.P.169.157;5.P.169.166;5.P.169.169;5.P.169.172;5.P.169.175;5.P.169.240;5.P.169.244;5.P.172.228;5.P.172.229;5.P.172.230;5.P.172.231;5.P.172.236;5.P.172.237;5.P.172.238;5.P.172.239;5.P.m.154;5.P.172.157;5.P.172.166;5.P.172.169;5.P.172.172;5.P.172.175;5.P.172.240;5.P.172.244;5.P.175.228;5.P.175.229;5.P.175.230;5.P.175.231;5.P.175.236;5.P.175.237;5.P.175.238;5.P.175.239;5.P.175.154;5.P.175.157;5.P.175.166;5.P.175.169;5.P.175.172;5.P.175.175;5.P.175.240;5.P.175.244;5.P.240.228;5.P.240.229;5.P.240.230;5.P.240.231;5.P.240.236;5.P.240.237;5.P.240.238;5.P.240.239;5.P.240.154;5.P.240.157;5.P.240.166;5.P.240.169;5.P.5.P.240.244;5.P.244.228;5.P.5.P.244.236;5.P.244.237;5.P.5.P.244.157;5.P.244.166;5.P.5.P.244.240;5.P.244.244;240.172;5.P.240.175;5.P.240.240244.229;5.P.244.230;5.P.244.231244.238;5.P.244.239;5.P.244.154244.169;5.P.244.172;5.P.244.1755.U的前體藥物5.U.228.228;5.U.228.229;5.U.228.236;5.U.228.237;5.U.228.5.U.228.157;5.U.228.166;5.U.228.5.U.228.240;5,U.228.244;5.U.229.5.U.229.231;5.U.229.236;5.U.229.5.U.229.154;5.U.229.157;5.U.229.5.U.229.175;5.U.229.240;5.U.229.5.U.230.230;5.u.230.231;5.U.230.5.U.230.239;5.u.230.154;5.U.230.5.U.230.172;5.u.230.175;5.U.230.5.U.231.229;5.u.231.230;5.U.231.5.U.231.238;5.u.231.239;5.U.231.5.U.231.169;5.u.231.172;5.U.231.5.U.236.228;5.u.236.229;5.U.236.5.U.236.237;5.u.236.238;5.U.236.5.U.236.166;5.u.236.169;5.U.236.5.U.236.244;5.u.237.228;5.U.237.5.U.237.236;5.u.237.237;5.U.237.5.U.237.157;5.u.237,166;5.u.237.5.U.237.240;5.u.237.244;5.u.238.5.U.238.231;5.u.238.236;5.u.238.5.U.238.154;5.u.238.157;5.u.238.5.U.228.230;5.U.228.231;238;5.U.228.239;5.U.228.154;169;5.U.228.172;5.U.228.175;228;5.U.229.229;5.U.229.230;237;5.U.229.238;5.U.229.239;166;5.U.229.169;5.U.229.172;244;5.U.230.228;5.u.230.229;236;5.U.230.237;5.u.230.238;157;5.U.230.166;5.u.230.169;240;5.U.230.244;5.u.231.228231;5.U.231.236;5.u.231.237154;5.U.231.157;5.u.231.166175;5.U.231.240;5.u.231.244230;5.U.236.231;5.u.236.236239;5.U.236.154;5.u.236.157172;5.U.236.175;5.u.236.240229;5.U.237.230;5.u.237.231238;5.U.237.239;5.u.237.154169;5.U.237.172;5.u.237.175228;5.U.238.229'5.u.238.230237;5.u.238.238,5.u.238.239166;5.u.238.1695.u.238.1725.U.238.175;5.U.238.240;5.U.238.244;5.U.239.228;5.U.239.229;5.U.239.230;5.U.239.231;5.U.239.236;5.U.239.237;5.U.239.238;5.U.239.239;5.U.239.154;5.U.239.157;5.U.239.166;5.U.239.169;5.U.239.172;5.U.239.175;5.U.239.240;5.U.239.244;5.U.154.228;5.U.154.229;5.U.154.230;5.U.154.231;5.U.154.236;5.U.154.237;5.U.154.238;5.U.154.239;5.U.154.154;5.U.154.157;5.u.154.166;5.U.154.169;5.U.154.172;5.U.154.175;5.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;5.Y.231.228;5.Y.231.229;5.Y.231.230;5.Y.231.231;5.Y.231.236;5.Y.231.237;5.Y.231.238;5.Y.231.239;5.Y.231.154;5.Y.231.157;5.Y.231.166;5.Y.231.169;5.Y.231.172;5.Y.231.175;5.Y.231.240;5.Y.231.244;5.Y.236.228;5.Y.236.229;5.Y.236.230;5.Y.236.231;5.Y.236.236;5.Y.236.237;5.Y.236.238;5.Y.236.239;5.Y.236.154;5.Y.236.157;5.Y.236.166;5.Y.236.169;5.Y.236.172;5.Y.236.175;5.Y.236.240;5.Y.236.244;5.Y.237.228;5.Y.237.229;5.Y.237.230;5.Y.237.231;5.Y.237.236;5.Y.237.237;5.Y.237.238;5.Y.237.239;5.Y.237.154;5.Y.237.157;5.Y.237.166;5.Y.237.169;5.Y.237.172;5.Y.237.175;5.Y.237.240;5.Y.237.244;5.Y.238.228;5.Y.238.229;5.Y.238.230;5.Y.238.231;5.Y.238.236;5.Y.238.237;5.Y.238.238;5.Y.238.239;5.Y.238.154;5.Y.238.157;5.Y.238.166;5.Y.238.169;5.Y.238.172;5.Y.238.175;5.Y.238.240;5.Y,238.244;5.Y.239.228;5.Y.239.229;5.Y.239.230;5.Y.239.231;5.Y.239.236;5.Y.239.237;5.Y.239.238;5.Y.239.239;5.Y.239.154;5.Y.239.157;5.Y.239.166;5.Y.239.169;5.Y.239.172;5.Y.239.175;5.Y.239，240;5.Y.239.244;5.Y.154.228;5.Y.ISA-229;5.Y.154.230;5.Y.154.231;5.Y.154.236;5.Y.154.237;5.Y.IS^238;5.Y.154.239;5.Y.154.154;5.Y.154.157;5.Y.154.166;5.Y.154.169;5.Y.154.172;5.Y.154.175;5.Y.154.240;5.Y.154.244;5.Y.157.228;5.Y.157.229;5.Y.157.230;5.Y.157.231;5.Y.157.236;5.Y.157.237;5.Y.157.238;5.Y.157.239;5.Y.157.154;5.Y.157.157;5.Y.157.166;5.Y.157.169;5.Y.157.172;5.Y.157.175;5.Y.157.240;5.Y.157.244;5.Y.166.228;5.Y.166.229;5.Y.166.230;5.Y.166.231;5.Y.166.236;5.Y.166.237;5.Y.166.238;5.Y.166.239;5.Y.166.154;5.Y.166.157;5.Y.166.166;5.Y.166.169;5,Y.166.172;5.Y.166.175;5.Y.166.240;5.Y.166.244;5.Y.169.228;5.Y.169.229;5.Y.169.230;5.Y.169.231;5.Y.169.236;5.Y.169.237;5.Y.169.238;5.Y.169.239;5.Y.169.154;5.Y.169.157;5.Y.169.166;5.Y.169.169;5.Y.169.172;5.Y.169.175;5.Y.169.240;5.Y.169.244;5.Y.172.228;5.Y'172.229;5.Y.172.230;5.Y.172.231;5.Y.172.236;5.Y.172.237;5.Y.172.238;5.Y.172.239;5.Y.172.154;5.Y.172.157;5.Y.172.166;5.Y.172.169;5.Y.172.172;5.Y.172.175;5.Y.172.240;5.Y.172.244;5.Y.175.228;5.Y.175.229;5.Y.175.230;5.Y.175.231;5.Y.175.236;5.Y.175.237;5.Y.175.238;5.Y.175.239;5.Y.175.154;5.Y.175.157;5.Y.175.166;5.Y.175.169;5.Y.175.172;5.Y.175.175;5.Y.175.240;5.Y.175.244;5.Y.240.228;5.Y.240.229;5.Y.240.230;5.Y.240.231;5.Y.240.236;5.Y.240.237;5.Y.240.238;5.Y.240.239;5.Y.240.154;5.Y.240.157;5.Y.240.166;5.Y.240.169;5.Y.240.172;5.Y.240.175;5.Y.240.240;5.Y.240.244;5.Y.244.228;5.Y.244.229;5.Y.244.230;5.Y.244.231;5.Y.244.236;5.Y.244.237;5.Y.244.238;5.Y.244.239;5.Y.244.154;5.Y.244.157;5.Y.244.166;5.Y.244.169;5.Y.244.172;5.Y.244.175;5.Y.244.240;5.Y244,244;6.B的前體藥物6.B.228.228;6.B.228.229;6.B.228.230;6.B.228.231;6.B.228.236;6.B.228.237;6.B.228.238;6.B.228.239;6.B.228.1546.B.228.157;6.B.228.166;6.B.228.169;6.B.228.172;6.B.228.1756.B.228.240;6.B.228.244;6.B.229.228;6.B.229.229;6.B.229.2306.B.229.231;6.B.229.236;6.B.229.237;6.B.229.238;6.B.229.2396.B.229.154;6.B.229.157;6.B.229.166;6.B.229.169;6.B.229.172;6.B.229.175;6.B.229.240;6.B.229.244;6.B.230.228;6.B.230.229;6.B.230.230;6.B.230.231;6.B.230.236;6.B.230.237;6.B.230.238;6.B.230.239;6.B.230.154;6.B.230.157;6.B.230.166;6.B.230.169;6.B.230.172;6.B.230.175;6.B.230.240;6.B.230.244;6.B.231.228;6.B.231.229;6.B.231，230;6.B.231.231;6.B.231.236;6.B.231.237;6.B.231.238;6.B.231.239;6.B.231.154;6.B.231.157;6.B.231.166;6.B.231.169;6.B.231.172;6.B.231.175;6.B.231.240;6.B.231.244;6.B.236.228;6.B.236.229;6.B.236.230;6.B.236.231;6.B.236.236;6.B.236.237;6.B.236.238;6.B.236.239;6.B.236.154;6.B.236.157;6.B.236.166;6.B.236.169;6.B.236.172;6.B.236.175;6.B.236.240;6.B.236.244;6.B.237.228;6.B.237.229;6.B.237.230;6.B.237.231;6.B.237.236;6.B.237.237;6.B.237.238;6.B.237.239;6.B.237.154;6.B.237.157;6.B.237.166;6.B.237.169;6.B.237.172;6.B.237.175;6.B.237.240;6.B.237.244;6.B.238.228;6.B.238.229;6.B.238.230;6.B.238.231;6.B.238.236;6.B.238.237;6.B.238.238;6.B.238.239;6.B.238.154;6.B.238.157;6.B.238.166;6.B.238.169;6.B.238.172;6.B.238.175;6.B.238.240;6.B.238.244;6.B.239.228;6.B.239.229;6.B.239.230;6.B.239.231;6.B.239.236;6.B.239.237;6.B.239.238;6.B.239.239;6.B.239.154;6.B.239.157;6.B.239.166;6.B.239.169;6.B.239.172;6.B.239.175;6.B.239.240;6.B.239.244;6.B.154.228;6.B.154.229;6.B.154.230;6.B.154.231;6.B.154.236;6.B.154.237;6.B.154.238;6.B.154.239;6.B.154.154;6.B.154.157;6.B.154.166;6.B.154.169;6.B.154.172;6.B.154.175;6.B.154.240;6.B.154.244;6.B.157.228;6.B.157.229;6.B.157.230;6.B.157.231;6.B.157.236;6.B.157.237;6.B.157.238;6.B.157.239;6.B.157.154;6.B.157.157;6.B.157.166;6.B.157.169;6.B.157.172;6.B.157.175;6.B.157.240;6.B.157.244;6.B.166.228;6.B.166.229;6.B.166.230;6.B.166.231;6.B.166.236;6.B.166.237;6.B.166.238;6.B.166.239;6.B.166.154;6.B.166.157;6.B.166.166;6.B.166.169;6.B.166.172;6.B.166.175;6.B.166.240;6.B.166.244;6.B,169.228;6.B.169.229;6.B.169.230;6.B.169.231;6.B.169.236;6.B.169.237;6.B.169.238;6.B.169.239;6.B.169.154;6.B.169.157;6.B.169.166;6.B.169.169;6.B.169.172;6.B.169.175;6.B.169.240;6.B.169.244;6.B.172.228;6.B.172.229;6.B.172.230;6.B.172.231;6.B.172.236;6.B.172.237;6.B.172.238;6.B.172.239;6.B.172.154;6.B.172.157;6.B.172.166;6.B.172.169;6.B.172.172;6.B.172.175;6.B.172.240;6.B.172.244;6.B.1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2;6.I.154.175;6.I.154.240;6.I.154.244;6.I.157.228;6.I.157.229;6,I.157.230;6.I.157.231;6.I.157.236;6.I,157.237;6，I.157.238;6.I.157.239;6.I.157.154;6.I.157.157;6.I.157.166;6.I.157.169;6.I.157.172;6.I.157.175;6.I.157.240;6.I.157.244;6.I.166.228;6.I.166.229;6.I.166.230;6.I.166.231;6.I.166.236;6.I.166.237;6.I.166.238;6.I.166.239;6.I.166.154;6.I.166.157;6.I.166.166;6.I.166.169;6.I.166.172;6.I.166.175;6.I.166.240;6.I.166.244;6.I.169.228;6.I.169.229;6.I.169.230;6.I.169.231;6.I.169.236;6.I.169.237;6.I.169.238;6.I.169.239;6.I.169.154;6.I.169.157;6.I.169.166;6.I.169.169;6.I.169.172;6.I.169.175;6.I.169.240;6.I.169.244;6.I.172.228;6.I.172.229;6.I.172.230;6.I.172.231;6.I.172.236;6.I.172.237;6.I.172.238;6.I.172.239;6.I.172.154;6.I.172.157;6.I.172.166;6.I.172.169;6.I.172.172;6.I.172.175;6.I.172.240;6.I.172.244;6.I.175.228;6.I.175.229;6.I.175.230;6.I.175.231;6.I.175.236;6.I.175.237;6.I.175.238;6.I.175.239;6.I.175.154;6.I.175.157;6.I.175.166;6.I.175.169;6.I.175.172;6.I.175.175;6.I.175.240;6.I.175.244;6.I.240.228;6.I.240.229;6.I.240，230;6.I.240.231;6.I.240.236;6.I.240.237;6.I.240.238;6.I.240.239;6.I.240.154;6.I.240.157;6.I.240.166;6.I.240.169;6.I.240.172;6.I.240.175;6.I.240.240;6.I.240.244;6.I.244.228;6.I.244.229;6.I.244.230;6.I.244.231;6.I.244.236;6.I.244.237;6.I.244.238;6.I.244.239;6.I.244.154;6.I.244.157;6.I.244.166;66.I.244.240;6.I.244.244;6.J的前體藥物6.J.228.228;6.J.2286.J.228.236;6.J.228.237;66.J.228.157;6.J.228.166;66,J.228.240;6.J.228.244;66.J.229.231;6.J.229.236;66.J.229.154;6.J.229.157;66.J.229.175;6.J.229.240;66.J.230.230;6.J.230.231;66.J.230.239;6.J.230.154;66.J.230.172;6.J.230.175;66.J.231.229;6.J.231.230;66.J.231.238;6.J.231.239;66.J.231.169;6.J.231.172;66.J.236.228;6.J.236.229;66.J.236.237;6.J.236.238;66.J.236.166;6.J.236.169;66.J.236.244;6.J.237.228;66.J.237.236;6.J.237.237;66.J.237.157;6.J.237.166;66.J.237.240;6.J.237.244;66.J.238.231;6.J.238.236;66.J.238.154;6.J.238.157;66.J.238.175;6,J.238.240;66.J.239.230;6.J.239.231;66.J.239.239;6.J.239.154;6I.244.169;6.I.244.172;6.I.244.175229;6.J228.230;6.J.228.231;J.228.238;6.J.228，239;6.J.228.154J.228.169;6.J.228.172;6.J.228.175J.229.228;6.J.229.229;6.J.229.230J.229,237;6.J.229.238;6.J.229.239'J.229.166;6.J.229.169;6.J.229.172J.229.244;6.J.230.228;6.J.230.229;J.230.236;6.J.230.237;6.J.230.238;J.230.157;6.J.230.166;6.J.230.169;J.230.240;6.J.230.244;6.J.231.228J.231.231;6.J.231.236;6.J.231.237J.231.154;6.J.231.157;6.J.231.166J.231.175;6.J.231.240;6.J.231.244J.236.230;6.J.236.231;6.J.236.236J.236.239;6.J.236.154;6.J.236.157J.236.172;6.J.236.175;6.J.236.240J.237.229;6.J.237.230;6.J.237.231J.237.238;6.J.237.239;6.J.237.154J.237.169;6.J.237.172;6.J.237.175J.238.228;6.J.238.229;6.J.238.230J.238.237;6.J.238.238;6.J.238.239J.238.166;6.J.238.169;6.J.238.172J.238.244;6.J.239.228;6.J.239.229J.239.236;6.J.239.237;6.J.239.238J.239.157;6.J.239.166;6.J.239.169formulaseeoriginaldocumentpage3986.L的前體藥物formulaseeoriginaldocumentpage3996丄157.228:6丄157.237，6.L.157.166'6丄157.244'6丄166.2366丄166.157;6.L.166.240'6.L.169.231;6.L.169.154;6.L.169.175;6丄172.230;6.L.172.239;6丄172.172;6.L.175.2296.L.175.2386.L.175.1696.L.240.2286丄240.2376丄240.1666丄240.2446丄244.2366丄244.1576.L.244.2406.L.157.2296.L.157.2386.L.157.1696.L.166.2286.L，166.2376.L.166.1666.L.166.2446.L.169.2366.L.169.1576.L.169.2406.L.172.2316.L.172.1546.L.157.2306.L.157，2396.L.157.1726.L.166.2296.L.166.2386.L.166.1696.L.169.2286.L.169.2376.L.169.1666.L.169.2446.L.172.2366.L.172.1576.L.157.2316.L.157.1546.L.157.1756.L.166.2306.L.166.2396.L.166.1726.L.169.2296.L.169.2386.L.169.1696.L.172.2286.L.172.2376.L.172.1666.L.157.236'6.L.157.1576.L.157.2406.L.166.2316.L.166.1546.L.166.1756.L.169.2306.L.169.2396.L.169.1726.L.172.2296.L.172.2386.L.172.1696.L.175.2286.L.175.2376.L.175.1666.L.175.2446.L.240.2366.L.240.1576.L.240.2406.L.244.2316.L.244.1546.L.244.1756.L.172.175;6.L.172.240;6.L.172.244;6.L.175.230;6.L.175.231;6.L.175.236;6.L.175.239;6.L.175.154;6.L.175.157;6.L.175.172;6.L.175.175;6.L.175.240;6.L.240.229;6.L.240.230;6.L.240.231;6.L.240.238;6.L.240.239;6.L.240.154;6.L.240.169;6.L.240.172;6.L.240.175;6.L.244.228;6.L.244.229;6.L.244.230;6.L.244.237;6.L.244.238;6.L.244.239;6.L.244.166;6.L.244.169;6.L.244.172;6丄244.2446.0的前體藥物6.0.228.228;6.0.228.229;6.0.228.230;6.0.228.231;6.0.228.236;6.0.228.237;6.0.228.238;6.0.228.239;6.0.228.1546.0.228.157;6.0.228.166;6.0.228.169;6.0.228.172;6.0.228.1756.0.228.240;6.0.228.244;6.0.229.228;6.0.229.229;6.0.229.2306.0.229.231;6.0.229.236;6.0.229.237;6.0.229.238;6.0.229.239;6.0.229.154;6.0.229.157;6.0.229.166;6.0.229.169;6.0.229.172;6.0.229.175;6.0.229.240;6.0.229.244;6.0.230.228;6.0.230.229;6.0.230.230;6.0.230.231;6.0.230.236;6.0.230.237;6.0.230.238;6.0.230.239;6.0.230.154;6.0.230.157;6.0.230.166;6.0.230.169;6.0.230.172;6.0.230.175;6,0.230.240;6.0.230.244;6.0，231.228;6.0.231.229;6.0.231.230;6.0.231.231;6.0,231.236;6.0.231.237;6.0.231.238;6.0.231.239;6.0.231.154;6.0.231.157;6.0.231.166;6.0.231.169;6.0.231.172;6.0.231.175;6.0.231.240;6.0.231.244;6.0.236.228;6.0.236.229;6.0.236.230;6.0.236.231;6.0.236.236;6.0.236.237;6.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.239.236;6，U.239.237;6.u.239.238;6.U.239.239;6.U.239.154;6.U.239.157;6.U.239.166;6.u.239.169;6.U.239.172;6.u.239.175;6.U.239.240;6.u.239.244;6.u.154.228;6.U.154.229;6.u.154.230;6.U.154.231;6.u.154.236;6.u.154.237;6.U.154.238;6.u.154.239;6.U.154.154;6.u.ISA-157;6.u.154.166;6.U.154.169;6.u.154.172;6.U.154.175;6.u.IS^240;6.u.154.244;6.U.157.228;6.u.157.229;6.u.157.230;6.u.157.231;6.u.157.236;6.U.157.237;6.u.157.238;6.u.157.239;6.u.157.154;6.u.157.157;6.U.157.166;6.u.157.169;6.u.157.172;6.u.157.175;6.u.157.240;6.U.157.244;6.u.166.228;6.u.166.229;6.u.166.230;6.u.166.231;6.U.166.236;6.u.166.237;6.u.166.238;6.u.166.239;6.u.166.154;6.U.166.157;6.u.166.166;6.u.166.169;6.u.166.172;6.u.166.175;6.U.166.240;6.u.166.244;6.u.169.228;6.u.169.229;6.u.169.230;6.U.169.231;6.u.169.236;6.u.169.237;6.u.169.238;6.u.169.239;6.U.169.154;6.u.169.157;6.u.169.166;6.u.169.169;6.u.169.172;6.U.169.175;6.u.169.240;6.u.169.244;6.u.172.228;6.u.172.229;6.U.172.230;6.u.172.231;6.u.172.236;6.u.172.237;6.u.172.238;6.U.172.239;6.u.172.154;6.u.172.157;6.u.172.166;6.u.172.169;6.U.172.172;6.U.172.175;6.U.172.240;6.U.172.244;6.U.175.228;6.U.175.229;6.u.175.230;6.U.175.231;6.U.175.236;6.U.175.237;6.U.175.238;6.u.175.239;6.u.175.154;6.U.175.157;6.U.175.166;6.U.175.169;6.u.175.172;6.u.175.175;6.U.175.240;6.U.175.244;6.U.240.228;6.u.240.229;6.u.240.230;6.U.240.231;6.U.240.236;6.U.240.237;6.u.240.238;6.u.240.239;6.U.240.154;6.U.240.157;6.U.2復166;6.u.240.169;6.u.240.172;6.U.240.175;6.U.240.240;6.U.2復244;6.u.244.228;6.u.244.229;6.U.244.230;6.U.244.231;6.U.244.236;6.u.244.237;6.u.244.238;6.U.244.239;6.U.244.154;6.U.244.157;6.u.244.166;6.u.244.169;6.U.244.172;6.U.244.175;6.U.244.240;6.U.244.244;6.W的前體藥物6.W.228.228;6.W.228.229;6.W,228.230;6.W.228.231;6.W.228.236;6.w.228.237;6.W.228.238;6.W.228.239;6.W.228.154;6.W.228.157;6.w.228.166;6.w.228.169;6.W.228.172;6.W.228.175;6.W.228.240;6.w.228.244;6.w.229.228;6.W.229.229;6.W.229.230;6.W.229.231;6.w.229.236;6.w.229.237;6.w.229.238;6.W.229.239;6.W.229.154;6.w.229.157;6.w.229.166;6.w,229.169;6.W.229.172;6.W.229.175;6.w.229.240;6.w.229.244;6.w.230.228;6.W.230.229;6.W.230.230;6.w.230.231;6.w.230.236;6.w.230.237;6.W.230.238;6.W.230.239;6.w.230.154;6.w.230.157;6.w.230.166;6.W.230.169;6.W.230.172;6.w.230.175;6.w.230.240;6.w,230.244;6.w.231.228;6.W.231.229;6.w.231.230;6.w.231.231;6.w.231.236;6.w.231.237;6.W.231.238;6.w.231.239;6.w.231.154;6.w.231.157:6.w.231.166;6.W.231.169;6.w.231.172;6.w.231.175;6.w.231.240:6.w.231.244;6.W.236.228;6.w.236.229;6.w.236.230;6.w.236.231,&w.236.236;6.W.236.237;6.w.236.238;6.w.236.239;6.w.236.154w.236.157;6.W.236.166;6.w.236.169;6.w.236.172;6.w.236.175,&w.236.240;6.W.236.244;6.W.237.228;6.W.237.229;6.W.237.230;6.W，237.231;6.W,237.236;6.W.237.237;6.W.237.238;6.W.237.239;6.W.237.154;6.W.237.157;6.w.237.166;6.W.237.169;6.W.237.172;6.w.237.175;6.W.237.240;6.w.237.244;6.W.238.228;6.W.238.229;6.w.238.230;6.W.238.231;6.w.238.236;6.W.238.237;6.W.238.238;6.w.238.239;6.W.238.154;6.w.238.157;6.W.238.166;6.W.238.169;6.w.238.172;6.W.238.175;6.w.238.240;6.W.238.244;6.W.239.228;6.w.239.229;6.W.239.230;6.w.239.231;6.W.239.236;6.W.239.237;6.w.239.238;6.W.239.239;6.w.239.154;6.W.239.157;6.W.239.166;6.w.239.169;6.W.239.172;6.w.239.175;6.W.239.240;6.W.239.244;6.w.154.228;6.W.154.229;6.w.154.230;6.W.154.231;6.W.154.236;6.w.154.237;6.W.154.238;6.w.154.239;6.W.154.154;6.W.154.157;6.w.154.166;6.W.154.169;6.w.154.172;6.W.154.175;6.W.154.240;6.w.154.244;6.W.157.228;6.w.157.229;6.W.157.230;6.W.157.231;6.w.157.236;6.W.157.237;6.w.157.238;6.W.157.239;6.W.157.154;6.w.157.157;6.W.157.166;6.w.157.169;6.W.157.172;6.W.157.175;6.w.157.240;6.W.157.244;6.w.166.228;6.W.166.229;6.W.166.230;6.w.166.231;6.W.166.236;6.w.166.237;6.W.166.238;6.W.166.239;6.w.166.154;6.W.166.157;6.w.166.166;6.W.166.169;6.W.166.172;6.w.166.175'6.W.166.240;6.w.166.244;6.W.169.228;6.W.169.229;6.w.169.2306.W.169.231;6.w.169.236;6.W.169.237;6.W.169.238;6.w.169.2396.W.169.154;6.w.169.157;6.W.169.166;6.W.169.169;6.w.169.1726.W.169.175;6.w.169.240;6.W.169.244;6.W.172.228;6.w.172.2296.W.172.230;6.w.172.231;6.w.172.236;6.W.172.237;6.w.172.2386.W.172.239;6.w.172.154;6.w.172.157;6.W.172.166;6.w.172.1696.W.172.172;6.w.172.175;6.w.172.240;6.W.172.244;6.w.175.2286.W.175.229;6.w.175.230;6.w.175.231;6.W.175.236;6.w.175.2376.W.175.238;6.w.175.239;6.w.175.154;6.W.175.157;6.w.175.1666.W.175.169;6.w.175.172;6.w.175.175;6.W.175.240;6.w.175.2446.W.240.228;6.W.240.229;6.W.240.230;6.W.240.231;6.W.240.236;6.W.240.237;6.W.240.238;6.W.240.239;6.W.240.154;6.W.240.157;6.W.2復166;6.W.2復169;6.W.240.172;6.w.240.175;6.W.2復240;6.W.240.244;6.W,244.228;6.W.244.229;6.w.244.230;6.W.244.231;6.W.244.236;6.W.244.237;6.W.244.238;6.w.244.239;6.W.244.154;6.W.244.157;6.W.244.166;6.W.244.169;6.w.244.172;6.W.244.175;6.W.244.240;6.W.244.244;6.Y的前體藥物6.Y.228.228;6.Y.228.229;6.Y.228.230;6.Y.228.231;6.Y.228.236;6.Y.228.237;6.Y.228.238;6.Y.228.239;6.Y.228.154;6.Y.228.157;6.Y.228.166;6.Y.228.169;6.Y.228.172;6.Y.228.175;6.Y.228.240;6.Y.228.244;6.Y.229.228;6.Y.229.229;6.Y.229.230;6.Y.229.231;6.Y.229.236;6.Y.229.2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2437.AJ.29.2237.AJ.54.1577.AJ.54.2447.AJ.55.1967.AJ.55.2477.AJ.56.240;7.AJ.4.223;7.AJ.5.1577.AJ.5.2447.AJ.7.1967.AJ.7.247;7.AJ.15.2407.AJ.16.1587.AJ.16.2437.AJ.18.2237.AJ.26.1577.AJ.26.2447.AJ.27.1967.AJ.27.2477.AJ.29.2407.AJ.54.1587.AJ.54.2437.AJ.55.2237.AJ.56.1577.AJ.56.2447.AJ.4.2407.AJ.5.1587.AJ.5.2437.AJ.7.2237.AJ.15.1577.AJ.15，2447.AJ.16.1967.AJ.16.2477.AJ.18.2407.AJ,26.1587.AJ.26.2437.AJ.27.2237.AJ.29.1577.AJ.29.2447.AJ.54.1967.AJ.54.2477.AJ.55.2407.AJ.56.1587.AJ.56.2437.AJ.56.247;7.AJ.157.2237.AJ.157.2477.AJ.196.2237.AJ.196.2477.AJ.223.2237.AJ.223.2477.AJ.240.2237.AJ.240.2477.AJ.244.2237.AJ.244.2477.AJ.247.2237.AJ.247.2477.』".157.157;7.AJ.157.2407.AJ.196.1577.AJ.196.2407.AJ.223.1577.AJ.223.2407.AJ.240.1577.AJ.240.2407.AJ.244.1577.AJ.244.2407.AJ.247.1577.AJ.247.2407.AJ.157.158;7.AJ.157.2447.AJ.196.1587.AJ.196.2447.AJ.223.1587.AJ.223.2447.AJ.240.1587.AJ.240.2447.AJ.244.1587.AJ.244.2447.AJ.247.1587.AJ.247.2447.AJ.157.1967.AJ，157.2437.AJ.196.1967.AJ.196.2437.AJ.223.1967.AJ.223.2437.AJ.240.1967.AJ.240.2437.AJ.244.1967.AJ.244.2437.AJ.247.1967.AJ.247.2437.AN的前體藥物7.AN.4.157;7.AN.4.158;7.AN.4.196;7.AN.4.223;7.AN.4.240;7.AN.4.244;7.AN.4.243;7.AN.4.247;7.AN.5.157;7.AN.5.158;7.AN.5.196;7.AN.5.223;7.AN.5.240;7.AN.5.244;7.AN.5.243;7.AN.5.247;7.AN.7.157;7.AN.7.158;7.AN.7.196;7.AN.7.223;7.AN.7.240;7.AN.7.244;7.AN.7.243;7.AN.7.247;7.AN.15.157;7.AN.15.158;7.AN.15.196;7.AN.15.223;7.AN.15.240;7.AN.15.2447.AN.15.243;7.AN.15.247;7.AN.16.157;7.AN.16.158;7.AN.16.1967.AN.16.223;7.AN.16.240;7.AN.16.244;7.AN.16.243;7.AN.16.2477.AN.18.157;7.AN.18.158;7.AN.18.196;7.AN.18.223;7.AN.18.2407.AN.18.244;7.AN.18.243;7.AN.18.247;7.AN.26.157;7.AN.26.1587.AN.26.196;7.AN.26.223;7.AN.26.240;7.AN.26.244;7.AN.26.2437.AN.26.247;7.AN.27.157;7.AN.27.158;7.AN.27.196;7.AN.27.2237.AN.27.240;7.AN.27.244;7.AN.27.243;7.AN.27.247;7.AN.29.1577.AN.29，158;7.AN.29.196;7.AN.29.223;7.AN.29.240;7.AN.29.2447.AN.29.243;7.AN.29.247;7.AN.7.AN.54.223;7.AN.54.240;7.AN.7.AN.55.157;7.AN.55.158;7.AN.7.AN.55.244;7.AN.55.243;7.AN.7.AN.56.196;7.AN.56.223;7.AN.7.AN.56.247;7.AN.157.157;7.AN.157.223;7.AN.157.240;7.AN.157.247;7.AN.196.157;7.AN,196.223;7.AN.196.240;7.AN.196.247;7.AN.223.157;7.AN.223.223;7.AN.223.240;7.AN.223.247;7.AN.240.157;7.AN.240.223;7.AN.240.240;7.AN.240.247;7，AN.244.157;7.AN.244.223;7.AN.244.240;7.AN.244.247;7.AN.247.157;7.AN.247.223，7，AN.247.240;7.AN.247.24754.157;7.AN.54,158;7.AN.54.19654.244;7.AN.54.243;7.AN.54.24755.196;7.AN.55.223;7.AN.55.24055.247;7.AN.56.157;7.AN.56.15856.240;7.AN.56.244;7.AN.56.2437.AN.157.158;7.AN.157.196;7.AN.157.244;7.AN.157.243;7.AN.196.158;7.AN.196.196;7.AN.196.244;7.AN.196.243;7.AN.223.158;7.AN.223.196;7.AN.223.244;7.AN.223.243;7.AN.240.158;7.AN.240.196;7.AN.240.244;7.AN.240.243;7.AN.244.158;7.AN.244.196;7.AN.244.244;7.AN.244.243;7.AN.247.158;7.AN.247.196;7.AN.247.244;7.AN.247.243;7.AP的前體藥物7.AP.4.157;7.AP.4.158;7.AP.4.7.AP.4.2447.AP.5.1967.AP.5.2477.AP.7.2407.AP.4.2437.AP.5.2237.AP.7.1577.AP.7.244196;7.AP.4.223;7.AP.5.157;7.AP.5.244;7.AP.7.196:7.AP.4.2477.AP.5.240;7.AP,7.1587.AP.7.243;7.AP.7.247;'7.AP.15.158;7.AP.15.196;7.AP.15.223;7.AP.15.240;7.AP.15.243;7.AP.15.247;7.AP.16.157;7.AP.16.158;7.AP.16.223;7.AP.16.240;7.AP.16.244;7.AP.16.243;7.AP.18.157;7.AP.18.158;7.AP.18.196;7.AP.18.223;7.AP.4.240;7.AP.5.158;7.AP.5.243;7.AP.7.223;'.AP.15.157;7.AP.15.244;7.AP.16.196;7.AP.16.247;7.AP.18.240;7.AP.18.244;7.AP.18.243;7.AP.18.247;7.AP.26.157;7.AP.26.1587.AP.26.196;7.AP.26.223;7.AP.26.240;7.AP.26.244;7.AP.26.2437.AP.26.247;7.AP.27.157;7.AP.27.158;7.AP.27.196;7.AP.27.2237.AP.27.240;7.AP.27.244;7.AP.27243;7.AP.27.247;7.AP.29.1577.AP.29.158;7.AP.29.196;7.AP.29.223;7.AP.29.240;7.AP.29.2447，AP.29.243;7.AP.29.247;7.AP.54.157;7.AP.54.158;7.AP.54.1967.AP.54.223;7.AP.54.240;7.AP.54.244;7.AP.54.243;7.AP.54.2477.AP.55.157;7.AP.55.158;7.AP.55196;7.AP.55，223;7.AP.55.2407.AP.55.244;7.AP.55.243;7.AP.55247;7.AP.56.157;7.AP.56.1587.AP.56.196;7.AP.56.223;7.AP.56.240;7.AP.56.244;7.AP.56.2437.AP.56.247;7.AP.157.157;7.AP.157.158;7.AP.157.196;7.AP.157.223;7.AP.157.240;7.AP,157.244;7.AP.157.243;7.AP.157.247;7.AP.196.157;7.AP.196.158;7.AP.196.196;7.AP.196.223;7.AP.196.240;7.AP.196.244;7.AP.196.243;7.AP.196.247;7.AP.223.157;7.AP.223.158;7.AP.223.196;7.AP.223.223.7.AP.223.240;7.AP.223.244;7.AP.223.243;7.AP.223.2477.AP.240.157;7.AP.240.158;7.AP.240.196;7.AP.240.2237.AP.2復240;7.AP.240.244;7.AP.240.243;7.AP.240.2477.AP.244.157;7.AP.244.158;7.AP.244.196;7.AP.244.2237.AP.244.240;7.AP.244.244;7.AP.244.243;7.AP.244.2477.AP.247.157;7.AP.247.158;7.AP.247.196;7.AP.247.2237.AP.247.240;7.AP.247.244;7.AP.247.243;7.AP.247.2477.AZ的前體藥物7.AZ，4.157;7.AZ.4.158;7.AZ.4.2447.AZ.5.1967，AZ.5.2477.AZ.4.2437.AZ.5.2237.AZ.7.157AZ.4.196;7.AZ.4，223;7.AZ.5.157;7.AZ.5.244:7.AZ.7,196:7，AZ.4.2477.AZ.5.2407.AZ.7.1587.AZ.4.240;7.AZ.5.158;7.AZ.5，243:7.AZ.7.223;7.AZ.7.240;7.AZ，7.244;7.AZ.7.243;7，AZ.7.247;7.AZ.15.157;7.AZ.15.158;7.AZ.15.196;7.AZ.15.223;7.AZ.15.240;7.AZ.15，244;7,AZ.15.243;7.AZ.15.247;7.AZ.16.157;7.AZ.16.158;7.AZ.16.196;7.AZ.16.223;7.AZ.16，240;7.AZ.16,244;7.AZ.16.243;7.AZ.16.247;7.AZ.18.157;7.AZ.18.158;7.AZ.18.196;7.AZ.18.223;7.AZ.18.240;7.AZ.18.244;7.AZ.18.243;7.AZ.18.247;7.AZ.26.157;7.AZ.26.158;7.AZ.26.196;7.AZ.26.223;7.AZ.26.240;7.AZ.26.244;7.AZ.26.2437.AZ.26.247;7.AZ，27.157;7.AZ.27，158;7.AZ.27.196;7.AZ.27.2237.AZ.27.240;7.AZ.27.244;7.AZ.27.243;7.AZ,27.247;7，AZ.29，157-7.AZ.29.158;7.AZ.29.196;7.AZ.29.223;7,AZ.29.240;7.AZ.29.244，7.AZ.29.243;7.AZ.29,247;7.AZ，54.157;7.AZ.54.158;7.AZ.54.196;7.AZ.54.223;7.AZ.54.240;7.AZ.54.244;7.AZ.54.243;7.AZ.54.247;7.AZ.55.157;7.AZ.55.158;7.AZ.55.196;7.AZ.55.223;7.AZ.55.2407.AZ.55.244;7.AZ.55.243;7.AZ.55.247;7.AZ.56.157;7.AZ.56.1587.AZ.56.196;7.AZ.56.223;7.AZ.56,240;7.AZ.56.244;7.AZ.56.2437.AZ.56.247;7.AZ.157.157;7.AZ.157.158;7.AZ.157.196;7.AZ.157.223;7.AZ.157.240;7.AZ.157.244;7.AZ.157.243;7.AZ.157.247;7.AZ.196.157;7，AZ.196.158;7.AZ.196.196;7.AZ.196.223;7.AZ.196.240;7.AZ.196.244;7.AZ.196.243;7.AZ.196.247;7.AZ.223.157;7.AZ.223.158;7.AZ.223.196;7.AZ.223.223;7.AZ.223.240;7,AZ.223.244;7.AZ.223.243;7.AZ.223.247;7.AZ.240.157;7.AZ.240.158;7.AZ.240.196;7.AZ.240.223;7.AZ.240.240;7.AZ.240.244;7.AZ.240.243;7.AZ.240.247;7.AZ.244.157;7.AZ.244.158;7.AZ.244.196;7.AZ.244.223;7.AZ.244.240;7.AZ.244.244;7.AZ.244.243;7.AZ.244.247;7.AZ.247.157;7.AZ.247.158;7.AZ.247.196;7.AZ.247.223;7.AZ.247.240;7.AZ.247.244;7.AZ.247.243;.AZ.247.2477.BF的前體藥物7.BF.4.157;7.BF.4.158;7.BF.4.196;7.BF.4.223;7.BF.4.240;7.BF.4.2447.BF.5.1967.BF.5.2477.BF.7.2407.BF.15.1587.BF.15.2437.BF.16.2237.BF.18.1577.BF.18.2447.BF.26.1967.BF.26.2477.BF.27.2407.BF.29.1587.BF.29.2437.BF.54.2237.BF.55.1577.BF.55.2447.BF.56.1967.BF.56.2477.BF.157.2237.BF.157.2477.BF.196.2237.BF.196.2477.BF.223.2237.BF.223.2477.BF.240.2237.BF.240.247;7.BF.4.2437.BF.5.2237.BF.7.1577.BF.7.244;7.BF.4.2477.BF.5.2407.BF.7.158;7.BF.5.1577.BF.5.2447.BF.7.196;7'.BF.5.158'.BF.5.243'.BF.7.223;7.BF.7.243;7.BF.7.247;7.BF.15.157;7.BF.15.196;7.7.BF.15.247;7.7.BF.16.240;7.7.BF.18.158;7.7.BF.18.243;7.7.BF.26.223;7.7.BF.27.157;7.7.BF.27.244;7.7.BF.29.196;7.7.BF.29.247;7.7.BF.54.240;7.7.BF.55.158;7.7.BF.55.243;7.7.BF.56.223;7,7.BF.157.157;7.BF.157.2407.BF.196.1577.BF.196.2407.BF.223.1577.BF.223.2407.BF.240.1577.BF.240.2407.BF.244.157BF.15.223;BF.16.157;BF.16.244;BF.18.196;BF.18.247;BF.26.240;27.158;27.243;29.223;54.157;54.244;55.196;55.247;56.240;BF.BF.BF.BF.BF.BF.BF.BF.7.BF.15.2407.BF.16.1587.BF.16.2437.BF.18.2237.BF.26.1577.BF.26.2447.BF.27.1967.BF.27.2477.BF.29.2407.BF.54.1587.BF.54.2437.BF.55.2237.BF.56.1577.BF.56.2447.BF.157.158;7.BF.157.2447.BF.196.1587.BF.196.2447.BF.223.1587.BF.223.2447.BF.240.1587.BF.240.2447.BF.244.158;7.BF.15.2447.BF.16.1967.BF.16.2477.BF.18.2407.BF.26.1587.BF.26.2437.BF.27.2237.BF.29.1577.BF.29.2447.BF.54.1967.BF.54.2477.BF.55.2407.BF.56.1587.BF.56.2437.BF.157.1967.BF.157.2437.BF.196.1967.BF.196.2437.BF.223.1967.BF.223.2437.BF.240.1967.BF.240.2437.BF.244.1967.BF.244.240;7.BF.244.2447.BF.247.157;7,BF.247.1587.BF.247.240;7.BF.247.2447.CI的前體藥物7.CI.4.157;7.CI.4.158;7.CI.4.196:7.CI.4.223:7.BF.244.2237.BF.244.2477.BF.247.2237.BF.247.2477.CI.4.2447.CI.5.1967.CI.5.2477.CI.7.2407.CI.4.2437.CI.5.2237,CI.7.1577.CI.7.244;7.CI.4.2477.CI.5.2407.CI.7.1587.CI.7,243;7.CI.5.1577.CI.5.2447.CI.7.1967.CI.7.247;BF.244.243BF.247.196BF.247.2437.CI.4.240;7.CI.5.158;7.CI.5.243;7.CI.7.223;7.CI.15.157;7.CI.15.244;7，CI.16.196;7.CI.16.247;7.CI.18.240;7.CL26.158;7.CI.26.243;7.CI.27.223;7.CI.29.157;7.CI.29.244;;7.CI.54.196;;7.CL54.247;7.CI.55.240;7.CI.56.158;7.CI.56.2437.CI.157.196;7.CI.157.243;7.CI.196.196;7.CI.196.243;7.CI.15.158;7.CI.15.243;7.CI.16.223;7.CI.18.157;7.CI.18.244;7.CI.26.196;7.CI.26.247;7.CI.27.240;7.CI.29.158:7.CI.29.2437.CI.54.2237.CI.55.1577.CI.55.2447.CI.56.1967.CI.56.2477.CI.157.2237.CI.157.2477.CI.196.2237.CL15.1967.CI.15.2477.CI.16.2407.CI.18.1587.CI.18.243;7.CI.26.223;7.CI.27.157;7.CI.27.244;7.CI.29.196;7.CI.29.247;7.CI.54.240;7.CI.55.158;7.CI.55.243;7.CI.56.223;7.CI.157.7.CI.1577.CI.1967.CI.1967.CI.15.223;7.CI.16.157;7.CI.16.244;7.CI.18.196;7.CI.18.247;7.CI.26.240;7.CI.27.158;7.CI.27.243;7.CI.29.223;7.CI.54.157;7.CI.54.244;7.CI.55.196;7.CI.55.247;7.CI.56.240;157;7.CI.,240;7.CI..157;7.CI.■240;7.CI.4177.CI.15.2407.CI.16.1587.CI.16.2437.CI.18.2237.CI.26.1577.CI.26.2447.CI.27.1967.CI.27.2477.CI.29.2407.CI.54.1587.CI.54.2437.CI.55.2237.CI.56.1577.CI.56.244157.158;157.244;196.158;196.244;7.CI.196.247;7.CI.223.157;7.CI.223.223;7.CI.223.240;7.CI.223.247;7.CI.240.157;7.CI.240.223;7.CI.240.240;7.CI.240.247;7.CI.244.157;7.CI.244.223;7.CI.244.240;7.CI.244.247;7.CI.247.157;7.CI.247.223;7.CI.247.240;7.CI.247.247;7.CI.223.158;7.CI.223.1967.CI.223.244;7.CI.223.2437.CI.240.158;7.CI.240.1967.CI.240.244;7.CI.240.2437.CI.244.158;7.CI.244.1967.CI.244.244;7.CI.244.2437.CI.247.158;7.CI.247.1967.CI.247.244;7.CI.247.2437.CO的前體藥物7.CO.4.157;7.CO.4.158;7.CO.4.2447.CO.5.1967.CO.5.2477.CO.7.2407.CO.15.1587.CO.15，2437.CO.16.2237.CO.18.1577.CO.18.2447.CO.26.1967.CO.26.2477.CO.27.2407.CO.29.1587.CO.29.2437.CO.54.2237.CO.55.1577.CO.55.2447.CO.4.2437.CO.5.2237.CO.7.1577.CO.7.2447.CO.15.1967.CO.15.2477.CO.16.2407.CO.18.1587.CO.18.2437.CO.26.2237.CO.27.1577.CO.2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8.BF.7.1578.BF.7.2448.BF.15.1968.BF.15.2478.BF.16.2408.BF.18.1588.BF.18.2438.BF.26.2238.BF.27.1578.BF.27.2448.BF.29.1968129.2478.BF.54.2408.BF.55.1588.BF.55.2438.8.8.8.BF.4.196;8.BF.4.223;BF.4.247;8.BF.5.157BF.5.240;8.BF.5.244BF.7.158;8.BF.7.196817.243;8.BF.7.247;8.8.8.8.8.8.8,8,8,8,8,8BF.15.BF.16.BF.16.BF.18.BF.18.BF.26.BF.27.BF.27,BF.29,BF.54,BF.54,BF.55,BF.552231572441962472401582432231572441962478.8.8.8.8.8.8.8.8.8.8.8.8.BF.15.BF.16.BF.16.BF.18.BF.26.BF.26.BF.27.BF.27.BF.29.BF.54.BF.54.BF.55.BF.56.240:158243223:1572441962472401582432231578.BF.4.240;8.BF.5.158;8.BF.5.243;8.BF.7.223;8.BF.15.157;8.BF.15.244;8.BF.16.196;8.BF.16.247;8.BF.18.240;8.BF.26.158;8.BF.26.243;8.BF.27.223;8.BF.29.157;8.BF.29.244;8.BF.54.196;8.BF.54.247;8.BF.55.240;8.BF.56.158;8.bf.56.196;8.bf.56.223;8.bf,56.240;8.bf.56.244;8.bf.56.2438.bf.56.247;8.bf.157.157;8.bf.157.158;8.bf.157.196;8.bf.157.223;8.bf.157.240;8.bf.157.244;8.bf.157.243;8.bf.157.247;8.bf.196.157;8.bf.196.158;8.bf.196.196;8.bf.196.223;8.bf.196.240;8.bp-196.244;8.bf.196.243;8.bf.196.247;8.bf.223.157;s'bf.223.158;8.bf.223.196;8.bf.223.223;8.bf.223.240;8.bf.223.244;8.bf.223.243;8.bf.223.247;8.bf.240.157;8.bf.240.158;8.bf.240.196;8.bf.240.223;8.bf.240.240;8.bf.240.244;8.bf.240.243;8.bf.240.247;8.bf,244.157;8.bf.244.158;8.bf.244.196;8.bf.244.223;8.bf.244.240;8.bf.244.244;8.bf.244.243;8.bf.244.247;8.bf.247.157;8.bf.247.158;8.bf.247.196;8.bf.247.223;8.bf.247.240;8.bf.247.244;8.bf.247.243;8.bf.247.247;8.ci的前體藥物8.ci.4.157;8.ci.4.158;8.ci.4.196;8.ci.4.223;8.ci.4.240;8.ci.4.244;8.ci.4.243;8.ci.4.247;8.ci.5.157;8.ci.5.158;8.ci.5.196;8.ci.5.223;8ci.5.240;8.ci.5.244;8.ci.5.243;8.ci.5.247;8.ci.7.157;8ci.7.158;8.ci.7.196;8.ci.7.223;8.ci.7.240;8.ci.7.244;8.ci.7.243;8.ci.7.247;8.ci.15.157;8.el-15.158;8.ci.15.196;8.ci.15.223;8.ci.15.240;8.ci.15.244;s'ci.15.243;8.ci.15.247;8.ci.16.157;8.ci.16.158;8.ci.16.196;8.ci.16.223;8.ci.16.240;8.ci.16.244;8.ci.16.243;8.ci.16.247;8.ci.18.157;8.ci.18.158;8.ci.is-196;8.ci.18.223;8.ci.18.240;8.ci.18.244;8.ci.18.243;8.ci.is.247;8.ci.26.157;8.ci.26.158;8.ci.26.196;8.ci.26.223;8.ci.26.240;8.ci.26.244;8.ci.26.243;8.ci.26.247;8.ci.27.157;8.ci.27.158;8.ci.27.196;8.ci.27.223;8.ci.27.240;8.ci.27.244;8.ci.27.243;8.ci.27.247;8.ci.29.157;8.CI.29.158;8.CI.29.196;8.CI.8.CI.29.243;8.CI.29.247;8.CI.8.CI.54.223;8.CI.54.240;8.CI.8.el-55.157;8.CI.55.158;8.CI.s'CI.55.244;8.CI.55.243;8.CI.8.CI.56.196;8.CI.56.223;8.CI.8.CI.56.247;8.CI.157.157;8.el-157.223;8.CI,157.240;s'CI.157.247;8.CI.196.157;8.CI.196.223;8.CI.196.240;8.CI.196.247;8.CI.223.157;8.CI.223.223;8.CI223.240;8.el-223.247;8.CI.240.157;s'CI.240.223;8.CI,240.240;8.CI.240.247;8.CI.244.157;8.CI.244.223;8.CI.244.240;8.CI.244.247;8.CI247.157;8.CI.247.223;8.CI.247.240;8.CI.247.247;29.223;8.CI.29.240;8.CI.29.244;54.157;8.CI.54.158;8.CI.54.196;54.244;8.CI.54.243;8.CI.54.247;55.196;8.CI.55.223;8.CI.55.240;55.247;8.CI.56.157;8.CI.56.158;56.240;8.CI.56.244;8.CI.56.243;8.CI'157.158;8.CI.157.196;8.CI.157.244;8.CI.157.243;8.CI.196.158;8.CI.196.196;8.CI.196.244;8.CI.196.243;8.CI.223.158;8.CI.223.196;8.CI.223.244;8.CI.223.243;8.CI.240.158;8.CI.240.196;8.CI.240.244;8.CI.240.243;8.CI.244.158;8.CI.244.196;8.CI.244.244;8.CI.244.243;8.CI.247.158;8.CI.247.196;8.CI.247.244;8.CI.247.243;8.CO的前體藥物8.CO.4.157;8.C0.4.158;8.C0.4.196;8.CO.4.223;8.C0.4.2408.CO.4.244;8.CO.4.243;8.CO.4.247;8.CO.5.157;8.CO.5.158;8.CO.5.196;8.CO.5.223;8.CO.5.240;8.CO.5.244;8.CO.5.243;8.CO.5.247;8.CO.7.157;8.CO.7.158;8.CO.7.196;8.CO.7.223;8.CO.7.240;8.CO.7.244;8.CO.7.243;8.CO.7.247;8.CO.15.157;8.CO.15.158;8.CO.15.196;8.CO.15.223;8.CO.15.240;8.CO.15.2448.CO.15.243;8.CO.15.247;8.CO.16.157;8.CO.16.158;8.CO.16.1968.CO.16.223;8.CO.16.240;8.CO.16.244;8.CO.16.243;8.CO.16.2478.CO.8.C0.8.CO.8.COS-CO.8.CO.8.CO.8.COS-CO.8.CO.8.CO.8.CO.8.C0.8.CO.8.C0.8.C0.8.C0.8.CO.8.CO.8.CO.8.CO,8.CO.8.CO.8.C0.181826262729295455555656157244196247240158243223157244196247157.223157.247196.223196.247223.223223.247240.223240.247244.223244.247247.223247.2478.CO.18.158;8.CO.18.196;8.CO.18.243;8.CO.18.247;8.CO.26.223;8.CO.26.240;8.C0.27.157;8.CO.27.158;8.CO.27.244;8.CO.27.243;8.CO.29.196;8.CO.29.223;8.CO.29.247;8.CO.54.157;8.CO.54.240;8.CO.54.244;8.CO.55.158;8.CO.55.196;8.C0.55.243;8.CO.55.247;8.CO.56.223;8.CO.56.240;8.CO,157.157;8.CO.8.CO.157.240;8.CO.8.CO.196.157;8.CO.8.CO.196.240;8.CO.8.C0.223.157;8.CO.8.C0.223.240;8.CO.8.CO.240.157;8.CO.8.CO.240.240;8.CO.8.CO.244.157;8.CO.8.CO.244.240;8.CO.8.CO.247.157;8.CO.8.CO.247.240;8.CO.8.8.8.8.8.8.8.8.8.8.8.18.26.26'27.27.29.54.54.55.56.56,CO.CO.CO.COCO.CO.CO.COCO.CO.CO.157.158157.244196.196.223.223.240.240.244.244.247.247.2231572441962472401582432231572448.8.8.8.8.8.8.8.8.8.8.COCO.CO.CO.CO.CO.CO.CO.CO.COCO.18.240;26.158;26.243;27.223;29.157;29.244;54.196;54.247;55.240;56.158;56.243;1582441582441582441582441582448.CO.157.1968.CO.157.2438.CO.196.1968.CO.196.2438.CO.223.1968.CO.223.2438.CO.240.1968.CO.240.2438.CO.244.1968.CO.244.2438.CO.247.1968.CO.247.2439.AH的前體藥物9.AH.4.157;9.AH.4.158;9.AH.4.196;9.AH.4.223;9.AH.4.2409.AH.4.244;9.AH.4.243;9.AH.4.247;9.AH.5.157;9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9.AP.244.196;9.AP.244.223;9.AP.244.240;9.AP.244.244;9.AP.244.243;9.AP.244.247;9.AP.247，157;9.AP.247.158;9.AP.247.196;9.AP.247.223;9.AP.247.240;9.AP.247.244;9.AP.247.243;9.AP.247.247;9.AZ的前體藥物9AZ.4.157;9.AZ.4.158;9.AZ.4.196;9.AZ.4.223;9.AZ.4.240;9.AZ.4.244;9.AZ.4.243;9.AZ.4.247;9,AZ.5.157;9.AZ.5，158;9.AZ.5.196;9.AZ.5.223;9.AZ.5.240.，9.AZ.5.244;9.AZ.5.243;9.AZ.5.247;9.AZ.7.157;9.AZ.7.158;9.AZ.7.196;9.AZ.7.223;9.AZ.7.240;9.AZ.7，244;9，AZ.7.243;9，AZ.7，247;9.AZ.15.157;9.AZ.15.158;9.AZ.15.196;9.AZ.15.223;9.AZ.15.240;9.AZ.15.2449.AZ.15.243;9.AZ.15.247;9.AZ.16.157;9.AZ.16.158;9.AZ.16.1969.AZ.16.223;9.AZ.16.240;9.AZ.16.244;9.AZ.16.243;9，AZ.16.2479.AZ.18.157;9.AZ.18.158;9.AZ.18.196;9.AZ.18.223;9.AZ.18.2409,AZ.18.244;9.AZ.18.243;9.AZ.18.247;9.AZ.26.157;9,AZ.26.1589.AZ.26.196;9.AZ.26，223;9.AZ，26.240;9.AZ，26.244;9.AZ.26.2439.AZ,26.2479.AZ.27.157;9.AZ.27.158;9.AZ.27.196;9,AZ.27.2239.AZ.27.240;9.AZ.27.244;9.AZ.9.AZ.29.158;9.AZ，29.196;9.AZ.9.AZ.29.243;9.AZ.29'247;9.AZ.9.AZ.54.223;9.AZ.54.240;9.AZ.9.AZ.55.157;9.AZ.55.158;9.AZ.9.AZ.55.244;9.AZ.55.243;9.AZ.9.AZ.56.196;9.AZ.56.223;9.AZ.9.AZ.56.247;9.AZ.157,157;9.AZ.157.223;9.AZ.157.240;9.AZ.157.247;9.AZ.196.157;9.AZ.196.223;9.AZ.196.240;9.AZ.196.247;9.AZ.223.157;9.AZ.223.223;9.AZ.223.240;9.AZ.223.247;9.AZ.240.157;9.AZ.240.223;9.AZ.240.240;9.AZ.240.247;9.AZ.244.157;9.AZ.244.223;9.AZ.244.240;9.AZ.244.247,9.AZ.247.157;9.AZ.247.223'9.AZ.247.240;9.AZ.247.24727.243;9.AZ.27.247;9.AZ.29.157;29.223;9.AZ.29.240;9.AZ.29.244;54.157;9.AZ.54.158;9.AZ.54.196;54.244;9.AZ.54.243;9.AZ.54.247;55.196;9.AZ.55.223;9.AZ.55.240;55，247;9.AZ.56.157;9.AZ.56.158;56.240;9.AZ.56.244;9.AZ.56.243;9.AZ.157.158;9.AZ.157.196;9.AZ，157.244;9.AZ.157.243;9.AZ.196.158;9.AZ.196.196;9.AZ，196.244;9.AZ.196.243;9.AZ,223.158;9.AZ.223.196;9.AZ.223.244;9.AZ.223.243;9.AZ.240.158;9.AZ.240.196;9.AZ.240.244;9.AZ.240.243;9.AZ.244.158;9.AZ.244.196;9.AZ.244.244;9.AZ.244.243;9.AZ.247.158;9，AZ.247.196;9.AZ,247.244;9.AZ.247.243;9.BF的前體藥物9.BF.4.157;9.BF.4.158;9.BF.4.196;9.BF.4.223;9.BF.4.2409.BF.4.244;9.BF.4.243;9.BF.4.247;9.BF.5.157;9.BF.5.1589.BF.5.196;9.BF.5.223;9.BF.5.240;9.BF.5.244;9.BF.5.2439.BF.5.247;9.BF.7.157;9.BF.7.158;9.BF.7.196;9.BF.7.2239.BF.7.240;9.BF.7.244;9.BF.7.243;9.BF.7.247;9.BF.15.1579.BF.15.158;9.BF.15.196;9.BF.15.223;9.BF.15.240;9.BF.15.244;9.BF.15.243;9.BF.15.247;9.BF.16.157;9.BF.16.158;9.BF.16.196;9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.9.bf.223157244196247240158243223157244196247157.223157.247196.223196.247223.223223.247240.223240.247244.223244.247247.223247.24716.18.18.26.26.27.29,29.54.55.55.56.56.9.bf.16.240;9.bf,9.bf.18.158;9.bf.9.bf.18.243;9.br9.bf.26.223;9.bf.9.bf.27.157;9.bf,9.bf.27.244;9.bf,9.bf.29.196;9.bf,9.bf.29.247;9.bf.9.bf.54.240;9.bf.9.bf.55.158;9.bf.9.bf.55.243;9.bf,9.bf.56.223;9.bf.9.bf.157.157;9.bf.157.2409.bf.196.1579.bf.196.2409.bf.223.1579.bf.223.2409.bf.240.1579.bf.240.2409.bf.244.1579.bf.244.2409.bf.247.1579.bf.247.24016.is-26.27.27.29.54.54.55.55.56.244;196;247;240;158;243;223;157;244;196;247;240;9.bf.9.bf.bfbfbfbfbfbfbfbfbfbfbfbf157.158;157.2449.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.16.18.26.26.27.27.29.54.54.55.56.56.243;223;157;244;196;247;240;158;243;223;157;244;9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.196.196.223.223.240.240.244.244.247.247.1582441582441582441582441582449.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.bf.16.247;18.240;26.158;26.243;27.223;29.157;29.244;54.196;54.247;55.240;56.158;56.243;9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.bf.157.196bf.157.243bf.196.196bf.196.243;bf.223.196;bf.223.243:bf.240.196;bf.240.243;bf.244.196;bf.244.243;bf.247.196;bf.247.243;9.ci的前體藥物9.ci.4.157;9.ci.4.158;9.ci.4.196;9.ci.4.223;9.ci.4.240;9.ci.4.244;9.ci.4.243;9.ci.4.247;9.ci.5.157;9.ci.5.158;9.CI.5.223;9.CI.5.240;9.CI.7.157;9.CI.7.158;9.CI.7.244;9.CI.7.243;9.CI.5.244;9.CI.5.2439.CI.7.196;9.CI.7.2239.CI.7.247;9.CI.15.157200810166733.79.CI.5.1969.CI.5.2479.CI.7.2409.CI.15.158;9.9.CI.15.243;9.9.CI.16.223;9.9.CI.18.157;9.9.CI.18.244;9.9.CI.26.196;9.9.CI.26.247;9.9.CI.27.240;9.9.CI.29.158;9.9.CI.29.243;9.9.CI.54.223;9.9.CI.55.157;9.9.CI.55.244;9.9.CL56.196;9.9.CI.56.247;9.CI.157.223:9.CI.157.247;9.CI.196.2239.CI.196.2479.CI.223.2239.CI.223.2479.CI.240.2239.CI.240.2479.CI.244.2239.CI.244.2479.CI.247.223CI.15.196;9.CI.CI.15.247;9.CI.CI.16.240;9.CI.CI.18.158;9.CI.CI.18.243;9.CI.CI.26.223;9.CI.CI.27.157;9.CI.CI.27.244;9.CI.CI.29.196;9.CI.CI.29.247;9.CI.CI.54.240;9.CI.CI.55.158;9.CI.CI.55.243;9.CI.CI.56.223;9.CI.9.CI.157.157;9.CI.157.240;9.CI196.157;9.CI.196.240;9.CI223157;9.CI.223240;9.CI.240157;9.CI.240.2409.CI.244.1579.CI.244.2409.CI.247.1579.CI.247.24015.223;9.CI.15.16.157;9.CI.16.16.244;9.CI.16.18.196;9.CI.18.18.247;9.CI.26.26.240;9.CI.26.27.158;9.CI.27.27.243;9.CI.27.29.223;9.CI.29.54.157;9.CI.54.54.244;9.CI.54.55.196;9.CI.55.55.247;9.CI.56.56.240;9.CI.56.9CI.157.158;9.CI.157.244;9.CI.196.158:9.CI.196.2449.CI.223.1589.CI.223.2449.CI.240.1589.CI.240.2449.CI.244.1589.CI.244.2449.CI.247.1589.CI.247.244說明書第431/502頁240;9.CI.15.244158;9.CI.16.196243;9.CI.16.247223;9.CI.18.240157;9.CI.26.158244;9.CI.26.243196;9.CI.27.223247;9.CI.29.157240;9.CI.29.244158;9.CI.54.196243;9.CI.54.247223;9.CI.55.240157;9.CI.56.158244;9.CI.56.2439.CI.157.196;9.CI.157.243;9.CI.196.196;9.CI.196.243;9.CI.223.196;9.CI.223.243;9.CI.240.196;9.CI.240.243;9.CI.244.196;9.CI.244.243;9.CI.247.196;9.CI.247.243;9.CI.247.247;9.C0的前體藥物9.CO.4.157;9.CO.4.158;9.C0.4.196;9.CO.4.223;9.CO.4.2409.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.CO.4.244CO.5.196CO.5.247CO.7.240CO.15.158CO.15CO.16,CO.18CO.18CO.26CO.26CO.27CO.29CO.29CO.54CO.55CO.55CO.56CO.562432231572441962472401582432231572441962479.CO.4.2439.CO.5.2239.CO.7.1579.CO.7.2449.CO.4.2479.CO.5.2409.CO.7.1589.CO.5.1579.CO.5.2449.CO.7.1969.CO.5.1589.CO.5.2439.CO.7.2239.CO.7.243;9.CO.7.247;9.CO.15.157CO.157.223CO.157.247CO.196.223CO.196.247CO,223.223CO.223.2479.CO.15.196;9，CO.9.C0.15.247;9.CO.9.C0.16.240;9.CO.9.CO.18.158;9.CO.9.CO.18.243;9.CO.9.CO.26.223;9.CO.9.CO.27.157;9.CO.9.CO.27.244;9.CO.9.CO.29.196;9.CO.9.CO.29.247;9.CO.9.CO.54.240;9.CO.9.CO.55.158;9.CO.9.CO.55.243;9.CO.9.CO.56.223;9.CO.9.CO.157.157;9.CO.157.2409.CO.196.1579.CO.196.2409.CO.223.1579.CO.223.2409.CO.240.15715.22316.15716.24418.196182627272954545555562472401582432231572441962472409.CO9.CO9.CO9.CO9.CO9.CO9.CO9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.9.CO,CO,CO,CO,CO,COCOCOCOCOCOCOCOCO157.158;157.244;196.158;196.244;223.158;223.244;240.158;15.16.16.18.26.26.27.27.29.54.54.55.56.56.240;9.CO.15.244158;9,CO.16.196243;9.CO.16.247223;9.CO.18.240157;9.CO.26.158244;9.CO.26.243196;9.CO.27.223247;9.CO.29.157240;9.CO.29.244158;9.CO.54.196243;9.CO.54.247223;9.CO.55.240157;9.CO.56.158244;9.CO.56.2439.CO.157.1969.CO.157.2439.CO.196.1969.CO.196.2439.CO.223.1969.CO.223.2439.CO.240.1969.CO.240.2239.CO.240.2479.CO.244.2239.CO.244.2479.CO.247.2239.C0.247.2479.CO.240.2409.CO.244.1579.CO.244.2409.CO.247.1579.CO.247.2409.CO.240.244;9.CO.244.158;9.CO-244.244;9.CO.247.158;9.CO.247.244;9.CO.240.2439.CO.244.1969.CO.244.2439.CO.247.1969.CO.247.24310.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.AH的前體藥物10.AH.4.157;10.AH.AH.4.240;10.AH.4.244;5.158;10.AH.5.196;5.243;10.AH.5.247;7.223;10.AH.7.240;AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.15.15715.24016.15716.24018.15718.26.26.27.27.29.29.54.54.55.55.24015724015724015724015724015724010.AH.1510.AH.1510.AH.16AH.16AH.18AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.AH.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.18,26.26,27,27,2929545455554.158;10.AH.4.196;10.AH.4.243;10.AH.4.10.AH.5.223;10.AH.5.10.AH.7,157;10.AH.7.10.AH.7.244;10.AH.7.158;10.AH.15.196;244;10.AH.15.243;158;10.AH.16.196;244;10.AH.16，243;158;10.AH.18.196;244;10.AH.18.243;158;10.AH.26.196;244;10.AH.26.243;158;10.AH.27.196;244;10.AH.27.243;158;10.AH.29.196;244;10.AH.29.243;158;10.AH.54.196;244;10.AH.54.243;158;10.AH.55.196;244;10.AH.55.243;10.AH.4.223;247;10.AH.5.157240;10.AH.5.244158;10.AH，7.196243;10.AH.7.24710.AH.15.22310.AH.15.24710.AH.16.22310.AH.16.24710.AH.18.22310.AH.18.24710.AH.26.22310.AH.26.24710.AH.27.22310.AH.27.24710.AH.29.22310.AH.29.24710.AH.54.22310.AH.54.24710.AH.55.22310.AH.55.24710.ah.56.157;10.ah.56.158;10.ah.56.196;10.ah.56.223;10.ah.56.240;10.ah.56.244;10.ah.56.243;10.ah.56.247;10.ah.157.157;10.ah.157158;10.ah.157.196;10.ah.157.223;10.ah.157.240;10.ah.157,244;10.ah.157.243;10.ah.157.247;10.ah.196.157;10.ah.196,158;10.ah.196.196;10.ah.196.223;10.ah.196.240;10.ah.196.244;10.ah.196.243;10.ah.196.247;10.ah.223.157;10.ah.223158;10.ah.223.196;10.ah.223.223;10.ah.223.240;10.ah.223244;10.ah.223.243;10.ah.223.247;10.ah.240.157;10.ah.240158;10.ah.240.196;10.ah.240.223;10.ah.240.240;10.ah.240244;10.ah.240.243;10.ah.240.247;10.ah.244.157;10.ah.244158;10.ah.244.196;10.ah.244.223;10.ah.244.240;10.ah.244244;10.ah.244.243;10.ah.244.247;10.ah.247.157;10.ah.247158;10.ah.247.196;10.ah.247.223;10.ah.247.240;10.ah.247.244;10.ah.247.243;10.ah.247.247;10.aj的前體藥物10.aj.4.157;10.aj.4.158;10.aj.4.240;10.aj.4.244;10.aj.10.aj.5.158;10.aj.5.196;10.aj.10.aj.5.243;10.aj.5.247;10.aj.10.aj.7.223;10.aj.7.240;10.aj.10.aj.15.157;10.aj.15.158;10.aj.15.240;10.aj.15.244;10.aj.16.157;10.aj.16.158;10.aj.16.240;10.aj.16.244;10.aj.18.157;10.aj.18.158;10.aj.18.240;10.aj.18.244;10.aj.26.157;10.aj.26.158;10.aj.26.240;10.aj.26.244;10.aj.4.196;10.aj.4.223;4.243;10.aj.4.247;10.aj.5.1575.223;10.aj.5.240;10.aj.5.2447.157;10.aj.7.158;10.aj.7.1967.244;10.aj.7.243;10.aj.7.24710.aj.is-196;10.aj.15.223;10.aj.is.243;10.aj.15.247;10.aj.16.196;10.aj.16.223'10.aj.16.243;10.aj.16.24710.aj.18.196;10.aj.18.22310.aj.18.243;10.aj.18.24710.aj.26.196;10.aj.26.22310.aj.26.243;10.aj.26.24710.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ，10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.27272929545455555656157240157240157240157240157240157.157157.240196.157196.240223.157223.240240.157240.240244.157244.240247.157247.24010.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10.AJ.10，AJ.10.AJ.27,15827.24429.15829.24454.15854.24455.15855.24456.15856.244157.158157.244196.158196.244223.158223.244240.158240.244244.158244.244247.15810.AJ.247.244;10.AJ.27.19610.AJ.27.24310.AJ.29.19610.AJ.29.24310.AJ.54.19610.AJ.54.24310.AJ.55.19610.AJ.55.24310.AJ.56.19610.AJ.56.24310.AJ.157.19610.AJ.157.24310.AJ.196.19610.AJ.196.24310.AJ.223.19610.AJ.223.24310.AJ.240.19610.AJ.240.24310.AJ.244.19610.AJ.244.24310.AJ.247.19610.AJ.247.243;10.AJ.27.22310.AJ.27.24710.AJ.29.22310.AJ.29.24710.AJ.54.22310.AJ.54.24710.AJ.55.22310.AJ.55.24710.AJ.56.22310.AJ.56.24710.AJ.157.22310.AJ.157.24710.AJ.196.22310.AJ.196.24710.AJ.223.22310.AJ.223.24710.AJ.240.22310.AJ.240.24710.AJ.244.22310.AJ.244.24710.AJ.247.22310.AJ.247.247;10.AN的前體藥物10.AN.4.157;10.AN.4.158;10.AN.4.240;10.AN.4.244;10.AN.10.AN.5.158;10.AN.5.196;10.AN.10.AN.5.243;10.AN.5.247;10.AN.10.AN.7.223;10.AN.7.240;10.AN.10.AN.4.196;10.AN.4.223;4.243;10.AN.4.247;10.AN.5.1575.223;10.AN.5.240;10.AN.5.2447.157;10.AN.7.158;10.AN.7.1967.244;10.AN.7.243;10.AN.7.24710.AN.15.157;10.AN.15.158;10.AN.15.196;10.AN.15.223;10.AN.15.240;10.AN.15.244;10.AN.15.243;10.AN.15.247;10.AN.16.157;10.AN.16.158;10.AN.16.196;10.AN.16.223;10.AN.16.240;10.AN.16.244;10.AN.16.243;10.AN.16.247;10.AN.18.157;10.AN.18.158;10.AN.18.196;10.AN.18.223;10.AN.18.240;10.AN.18.244;10.AN.18.243;10.AN.18.247;10.AN.26.157;10.AN.26.158;10.AN.26.196;10.AN.26.223;10.AN.26.240;10.AN.26.244;10.AN.26.243;10.AN.26.247;10.AN.27.157;10.AN.27.158;10.AN.27.196;10.AN.27.223;10.AN.27.240;10.AN.27.244;10.AN.27.243;10.AN.27.247;10.AN.29.157;10.AN.29.158;10.AN.29.196;10.AN.29.223;10.AN.29.240;10.AN.29.244;10.AN.29.243;10.AN.29.247;10.AN.54.157;10.AN.54.158;10.AN.54.196;10.AN.54.223;10.AN.54，240;10.AN.54.244;10.AN.54.243;10.AN.54.247;10.AN.55.157;10.AN.55.158;10.AN.55.196;10.AN.55.223;10.AN.55.240;10.AN.55.244;10.AN.55.243;10.AN.55.247;10.AN.56.157;10.AN.56.158;10.AN.56.196;10.AN.56.223;10.AN.56.240;10.AN.56.244;10.AN.56.243;10.AN.56.247;10.AN.157.157;10.AN.157.158;10.AN.157.196;10.AN.157.223;10.AN.157.240;10.AN.157.244;10.AN.157.243;10.AN.157.247;10.AN.196.157;10.AN.196.158;10.AN.196.196;10.AN.196.223;10.AN.196.240;10.AN.196.244;10.AN.196.243;10.AN.196.247;10.AN.223.157;10.AN.223.158;10.AN.223.196;10.AN.223.223;10.AN.223.240;10.AN.223,244;10.AN.223.243;10.AN.223.247;10.AN.240.157;10.AN.240.158;10.AN.240.196;10.AN.240.223;10.AN.240.240;10.AN.240.244;10.AN.240.243;10.AN.240.247;10.AN.244.157;10.AN.244.158;10.AN.244.196;10.AN.244.223;10.AN.244.240;10.AN.244.244;10.AN.244243;10.AN.244.247;10.AN.247.157;10.AN.247.158;10.AN.247196;10.AN.247.10.AN.247.240;10.AN.247.244;10.AN.247.243;10.AN.247.247;10.AP的前體藥物10.AP.4.157;10.AP.4.158;10.AP.4.196;10.AP.4.223;10.AP.4.240;10.AP.4.244;10.AP.4.243;10.AP.4.247;10.AP.5.15710.AP.5.158;10.AP.5.196;10.AP.5.223;10.AP.5.240;10.AP.5.24410.AP.5.243;10.AP.5.247;10.AP.7.157;10.AP.7,158;10.AP.7.19610.AP.7.223;10.AP.7.240;10.AP.7.244;10.AP.7.243;10.AP.7.24710.AP.15.157;10.AP.15.158;10.AP.15.196;10.AP.15.223;10.AP.15.240;10.AP.15.244;10.AP.15.243;10.AP.15.247;10.AP.16.157;10.AP.16.158;10.AP.16.196;10.AP.16.223;10.AP.16.240;10.AP.16.244;10.AP.16.243;10.AP.16.247;10.AP.18.157;10.AP.18.158;10.AP.18.196;10.AP.18.223;10.AP.18.240;10.AP.18.244;10.AP.18.243;10.AP.18.247;10.AP.26.157;10.AP.26.158;10.AP.26.196;10.AP.26.223;10.AP.26.240;10.AP.26.244;10.AP.26.243;10.AP.26.247;10.AP.27.157;10.AP.27.158;10.AP.27.196;10.AP.27.223;10.AP.27.240;10.AP.27.244;10.AP.27.243;10.AP.27.247;10.AP.29.157;10.AP.29.158;10,AP.29.196;10.AP.29.223;10.AP.29.240;10.AP.29'244;10.AP.29.243;10.AP.29.247;10.AP.54.157;10.AP.54.158;10.AP.54.196;10.AP.54.223;10.AP.54.2化10.AP.54.244;10.AP.54.243;10.AP.54.247;10.AP.55.157;10.AP.55.158;10.AP.55.196;10.AP.55.223;10.AP.55.240;10.AP.55.244;10.AP.55.243;10.AP.55.247;10.AP.56.157;10.AP.56.158;10.AP.56.196;10.AP.56.223;10.AP.56.240;10.AP.56.244;10.AP.56.243;10.AP.56.247;10.AP.157.157;10.AP.157.158;10.AP.157.196;10.AP.157.223;10.AP.157.240;10.AP.157.244;10.AP.157.243;10.AP.157.247;10.AP.196.157;10.AP.196.158;10.AP.196.196;10.AP.196.223;10.AP.196.240;10.AP.196.24410.AP.223.157;10.AP.223.15810.AP.223.240;10.AP.223.24410.AP.240.157;10.AP.240.15810.AP.240.240;10.AP.240.24410.AP.244.157;10.AP.244.15810.AP.244.240;10.AP.244.24410.AP.247.157;10.AP.247.15810.AP.247.240;10.AP.247.244;10.AP.196.243;10.AP.196,247;10.AP.223.196;10.AP.223.223;10.AP.223.243;10.AP.223.247;10.AP.240.196;10.AP.240，223;10.AP.240.243;10.AP.240.247;10.AP.244.196;10.AP.244.223;10.AP.244.243;10.AP.244.247;10.AP.247.196;10.AP.247.223;.AP.247.243;10.AP.247.247;10.AZ的前體藥物10，AZ.4.15710.AZ.4.158;10.AZ,4.196;10.AZ.4，223j10.AZ.4.240;10.AZ.4.244;10.AZ.4.243;10.AZ.4.247;10.AZ,5.157;10.AZ.5.158;10.AZ.5.196;10.AZ.5.223;10,AZ.5.240;10.AZ.5.244;10.AZ.5.243;10.AZ.5.247;10.AZ.7.157;10.AZ.7.158;10.AZ.7.196;10.AZ.7.223;10.AZ.7.240;10.AZ.7.244;10.AZ.7.243;10.AZ.7.247;10.AZ.15.157;10.AZ.15.158;10.AZ.15.196;10.AZ.15.223;10.AZ'15.240;10.AZ.15.244;10.AZ.15.243;10.AZ.15.247;10.AZ.16.157;10.AZ.16.158;10.AZ.16.196;10.AZ.16.223;10.AZ.16.240;10.AZ.16，244;10.AZ.16.243;10.AZ.16.247;10.AZ.18,157;10.AZ.18.158;10.AZ.18.196;10.AZ.18.223;10.AZ,18，240;10.AZ.18.244;10.AZ.18.243;10.AZ.18.247;10.AZ.26.157;10.AZ，26.158;10.AZ.26.196;10.AZ.26，223;10.AZ.26.24010.AZ.26.244;10.AZ.26.243;10.AZ.26.247;10.AZ.27.157'10.AZ.27.158;10.AZ.27.196;10.AZ.27.223;10.AZ，27.240;10.AZ.27.244;10.AZ.27.243;10，AZ.27,247;10.AZ.29.15710.AZ.29.158;10.AZ.29.196;10.AZ.29.223;10.AZ.29.24010.AZ.29.244;10.AZ.29.243;10.AZ.29.247;10.AZ.54.15710.AZ.54.158;10.AZ.54.196;10.AZ.54.223;10.az.54.240;10.az.55.157;10.az.55.240;10.az.56.157;10.az，56.240;10.az.157.15710.az.157.24010.az.196.15710.az.196.24010.az.223.15710.az.223.24010.az.240.15710.az.240.24010.az.244.15710.az.244.24010.az.247.15710.az,247.24010.az.54.244;10.az.55.158;10.az.55.244;10.az.56.158;10.az.56.244;10.az.157.15810.az.157.24410.az.196.15810.az.196.24410.az.223.15810.az.223.24410.az.240.15810.az.240.24410.az.244.15810.az.244.24410.az.247.15810.az.247.244;10.az.54.243;10.az.55.196;10，az.55.243;10.az.56.196;10，az.56.243;10.az.157.19610.az.157.24310.az.196.19610.az.196,24310.az.223.19610.az.223.24310.az.240.19610.az.240.24310.az.244.19610.az.244.24310.az.247.19610.az,247.243;10.az.54.24710.az.55.22310.az.55,24710.az.56.22310.az.56.24710.az.157.22310'az.157.24710.az.196，22310.az.196,24710.az.223.22310,az.223.24710.az.240.22310.az.240.24710.az.244.22310.az.244，24710.az.247.22310.az,247.247;10.bf的前體藥物10.bf.4.157;10.bf.4.158;10.bf.4.196;10.bf.4.223;10.bf.4.240;10.bf.4.244;10.bf.4.243;10.bf.4.247;10.bf.5.15710.bf.5.158;10.bf.5,196;10.bf.5.223;10.bf.5.240;10.bf.5.24410.bf.5.243;10.bf.5.247;10.bf.7.157;10.bf.7.158;10.bf.7.19610.bf.7.223;10.bf.7.240;10.bf.7.244;10.bf.7.243;10.bf.7.24710.bf.is-157;10.bf.15.158;10.bf.15.196;10.bf.15.22310.bf.is.240;10.bf.15.244;10.bf.15.243;10.bf.15.24710.bf.16.157;10.bf.16.158;10.bf.16.196;10.bf.16，22310.bf.16.240;10.bf.16.244;10.bf.16.243;10.bf.16.24710.bf.18.157;10.bf.18.158;10，bf.18.196;10.bf.18.22310.BF.18.240;10.BF.18.244;10.BF.26.157;10.BF.26.158;10.BF.26.240;10.BF.26.244;10.BF.27.157;10.BF.27.158;10.BF.27.240;10.BF.27.244;10.BF.29.157;10.BF.29.158;10.BF.29.240;10.BF.29.244;10.BF.54.157;10.BF.54.158;10.BF.54.240;10.BF.54.244;10.BF.55.157;10.BF.55.158;10.BF.55.240;10.BF.55.244;10.BF,56.157;10.BF.56.158;10.BF.56.240;10.BF.56.244;10.BF.157.157;10.BF.157.15810.BF.157.240;10.BF.157.24410.BF.196.157;10.BF.196.15810.BF.196.240;10.BF.196.24410.BF.223.157;10.BF.223.15810.BF.223.240;10.BF.223.24410.BF.240.157;10.BF.240.15810.BF.240.240;10.BF.240.24410.BF.244.157;10.BF.244.15810.BF.244.240;10.BF.244.24410.BF.247.157;10.BF.247.15810.BF.247.240;10.BF.247.244;10.BF18.243;10.BF.18.24710.BF26.196;10.BF.26.22310.BF26.243;10.BF.26.24710.BF27.196;10.BF.27.22310.BF27.243;10.BF.27.24710.BF29.196;10.BF.29.22310.BF29.243;10.BF.29.24710.BF54.196;10.BF.54.22310.BF54.243;10.BF.54.24710.BF55.196;10.BF.55.22310.BF55.243;10.BF.55.24710.BF56.196;10.BF.56.22310.BF56.243;10.BF.56.24710.BF.157.196;10.BF.157.22310.BF.157.243;10.BF.157.24710，BF.196.196;10.BF.196.22310.BF.196.243;10.BF.196.24710.BF.223.196;10.BF.223.22310.BF.223.243;10.BF.223.24710.BF.240.196;10.BF.240.22310.BF.240.243;10.BF.240.24710.BF.244.196;10.BF.244.22310.BF.244.243;10.BF.244.24710.BF.247.196;10.BF.247.22310.BF.247.243;10.BF.247.247;10.CI的前體藥物10.CI.4.157;10.CI.4.158;10.CI.4.196;10.CI.4.223;10.CI.4.240;10.CI.4.244;10.CI.4.243;10.CI.4.247;10.CI.5.157;10.CI.10.CI.10.CI.10.CI-10.CI.10.CI.10.CI.10.CI.10.CI-lO.CI-10.CI.10.CI.10.CI.10.CI.10.CI.10.CI.10,CI.10.CI.10.CI-lO.CI.10.CI-lO.CI.10.CI.10.CI.10.CI.10.CI-lO.CI.10.CI.10.CI.5.158;105.243;107.223;1015.157240157240157240157240157240157240157240157240157240157.157157.240196.157196.240223.157223.240240.157240.24015.16.16.18.18.26.26.27.27.29.29.54.54.55.55.56.56.CI.5.196;CI.5.247;CI.7.240;10.CI.15CICICICICICICICICICICICICICICICICI10.CI,10.CI,10.CI,158:15.24416.15816.24418.15818.24426.15826.24427.15827.24429.15829.24454.15854.24455.15855.24456.15856.24410.CI.157.15810.CI.157.24410.CI.196.15810.CI.196.24410.CI.223.15810.CI.223.24410.CI.240.15810.CI.240.24410.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.5.2237.1577.24410.CI10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.CI.10.CI-10.CI-10.CI.10.CI.10.CI.10.CI-10.CI.10.CI.510.CI.710.CI.7,15.196CICICICICICICICICICICICICICICICICI.15,16,,16,.18,,18,26,.26,27,.27,.2929.54.54，55.55.56.56243196243196243196243196243196243196243196243196243157.196157.243196.196196.243223.196223.243240.196240.243240;10.CI.5,244158;10.CI.7.196243;10.CI.7.24710.CI.15.22310.CI.10.CI.10.CI.10.CI,10.CI.10.CI.10.CI.10.CI.10.CI-10.CI.10.CI-lO.CI.10.CI-10.CI.10.CI-lO.CI.10.CL15.24716.22316.24718.22318.24726.22326.24727.22327.24729.22329.24754.22354.24755.22355.24756.22356.24710.CI.157.22310.CI.157.24710.CI.196.22310.CI.196.24710.CI.223.22310.CI.223.24710.CI.240.22310.CI.240.24710.CI.244.15710.CI.244.24010.CI.247.15710.CI.247.24010.CI.244.15810.CI.244.24410.CI.247.15810.CI.244.19610.CI.244.24310.CI.247.19610.CI.244.22310.CI.244.24710.CI.247.22310.CI.247.244;10.CI.247.243;10.CI.247.247;10.CO的前體藥物10.CO.4.157;10.CO.4.158;10.CO.4.240;10.CO.4.244;10.CO.10.CO.5.158;10.CO.5.196;10.CO.10.CO.5.243;10.CO.5.247;10.CO.10.C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55.243;ll.AJ.55.247ll.AJ56.196;ll.AJ.56.223ll.AJ56.243;ll.AJ.56，247ll.AJ.157.196;ll.AJ.157.223ll.AJ.157.243;ll.AJ.157.247ll.AJ.196.196;ll.AJ.196.223ll.AJ.196.243;ll.AJ.196.247ll.AJ.223.196;ll.AJ.223.223ll.AJ.223.243;ll.AJ.223.247ll.AJ.240.196;ll.AJ.240.223ll.AJ.240.243;ll.AJ.240.247ll.AJ.244.196;ll.AJ.244.223ll.AJ.244.243;ll.AJ.244.247ll.AJ.247.196;ll.AJ.247.22311.AJ.247.243;11.AJ.247.247;11.AN的前體藥物11.AN.4.157;11.AN.4.158;ll.AN.4.196;ll.AN.4.223;11.AN.4.240;11.AN.4.244;ll.AN.4.243;ll.AN.4.247;ll.AN.5.15711.AN.5.158;11.AN.5.196;11.AN.5.223;ll.AN.5.240;11.AN.5.24411.AN.5.243;11.AN.5.247;ll.AN.7.157;ll.AN.7.158;ll.AN.7.19611.AN.7.223;11.AN.7.240;11.AN.7.244;ll.AN.7.243;ll.AN.7.24711.AN.15.157;11.AN.15.158;ll.AN.15.196;ll.AN.15.223;11.AN.15.240;11.AN.15.244;ll.AN.15.243;ll.AN.15.247;11.AN.16.157;11.AN.16.158;ll.AN.16.196;ll.AN.16.223;11.AN.16.240;11.AN.16.244;11.AN.16.243;ll.AN.16.247;11.AN.18.157;11.AN.18.158;ll.AN.18.196;ll.AN.18.223;11.AN.18.240;11.AN.18.244;ll.AN.18.243;ll.AN.18.247;11.AN.26.157;11.AN.26.158;ll.AN.26.196;ll.AN.26.223;11.AN.26.240;11.AN.26.244;ll.AN.26.243;ll.AN.26.247;11.AN.27.157;11.AN.27.158;ll.AN.27.196;11.AN.27.223;11.AN.27.240;11.AN.27.244;11.AN.27.243;ll.AN.27.247;11.AN.29.157;11.AN.29.158;ll.AN.29.196;ll.AN.29.223;11.AN.29.240;11.AN.29.244;11.AN.29.243;11.AN.29.247;11.AN.54.157;11.AN.54.158;ll.AN.54.196;11.AN.54.223;11.AN.54.240;11.AN.54.244;ll.AN.54.243;ll.AN.54.247;11.AN.55.157;11.AN.55.158;ll.AN.55.196;ll.AN.55.223;11.AN.55.240;11.AN.55.244;11.AN.55.243;11.AN.55.247;11.AN.56.157;11.AN.56.158;11.AN.56.196;ll.AN.56.223;11.AN.56.240;11.AN.56.244;11.AN.56.243;ll.AN.56.247;11.AN.157.157;11.AN.157.158;11.AN.157.196;ll.AN.157.223;11.AN.157.240;11.AN.157.244;11.AN.157.243;ll.AN.157.247;11.AN.196.157;11.AN.196.158;ll.AN.196.196;ll.AN.196.223;11.AN.196.240;11.AN.196.244;ll.AN.196.243;ll.AN.196.247;11.AN.223.157;11.AN.223.158;ll.AN.223.196;ll.AN.223.223;11.AN.223.240;11AN.223.244;11.AN.223.243;11.AN.223.247;11.AN.240.157;11.AN.240.158;11.AN.240.196;11.AN.240.223;11.AN.240.240;11AN.240.244;11.AN.240.243;11.AN,240.247;11.AN.244.157;11AN.244.158;11.AN.244.196;11.AN.244.223;11.AN.244.240;11.AN.244.244;11.AN.244.243;11.AN.244.247;11.AN.247.157;11AN.247.158;11.AN.247.196;11.AN.247.223;11.AN.247.240;11.AN.247.244;ll.AN.247.243;11AN.247.247;ll.AP的前體藥物11.AP.4.157;11.AP.4.158;11.AP.4.196;11.AP.4.223;11.AP.4.240;11.AP.4.244;11.AP.4.243;11.AP.4.247;11.AP.5.15711.AP.5.158;11.AP.5.196;ll.AP.5.223;ll.AP.5.240;ll.AP.5.24411.AP.5.243;11.AP.5.247;11.AP.7.157;ll.AP.7.158;ll.AP.7.19611.AP.7.223;11.AP.7.240;ll.AP.7.244;ll.AP.7.243;ll.AP.7.24711.AP.15.157;11.AP.15.158;ll.AP.15.196;ll.AP.15.223;11.AP.15.240;11.AP.15.244;ll.AP.15.243;ll.AP.15.247;11，AP.16.157;11.AP.16.158;ll.AP.16.196;ll.AP.16.223;11.AP.16.240;11.AP.16.244;ll.AP.16.243;ll.AP.16.247;11.AP.18.157;11.AP.18.158;ll.AP.18.196;ll.AP.18.223;11.AP.18.240;11.AP.18.244;ll.AP.18.243;ll.AP.18.247;11.AP.26.157;11.AP.26.158;11.AP.26.196;ll.AP.26.223;11.AP.26.240;11.AP.26.244;ll.AP.26.243;ll.AP.26.247;11.AP.27.157;11.AP.27.158;ll.AP.27.196;ll.AP.27.223;11.AP.27.240;11.AP.27.244;11.AP.27.243;ll.AP.27.247;11.AP.29.157:11.AP.29.158;11.AP.29.196;ll.AP.29.223;11.AP.29.240:11.AP.29.244;ll.AP.29.243;ll.AP.29.247;11.AP.54.15711.AP.54.158;ll.AP.54.196;ll.AP.54.223;11.AP.54.24011.AP.54.244;ll.AP.54.243;ll.AP.54.247;11.AP.55.15711.AP.55.158;ll.AP.55.196;ll.AP.55.223;11.AP.55.240;11AP.55.244;11.AP.56.157;11.AP.56.158;11.AP.56.240;11AP.56.244;11.AP.157.157;11.AP.157158;11，AP.157.240;11.AP.157244;11.AP.196.157;11.AP.196,158;11.AP.196.240;11.AP.196,244;11.AP.223.157;11.AP.223.158;11.AP.223.240;11.AP.223.244;11.AP.240.157;11.AP.240158;11.AP.240.240;11.AP.240.244;11.AP.244.157;11.AP.244158;11.AP.244.240;11.AP.244.244;11.AP.247.157;11.AP.247.158;11.AP.247.240;11.AP.247.244;11.AP.55.243;11AP.55.247;11.AP.56.196;11.AP.56.223;11.AP.56.243;11.AP.56.247;11.AP.157.196;11.AP.157.223;11.AP.157.243;11,AP.157.247;11.AP.196.196;11.AP.196.223;ll.AP.196.243;11.AP.196.247;11.AP.223.196;11.AP.223.223;11.AP.223.243;11.AP.223.247;11.AP.240.196;11.AP.240.223;11.AP.240.243;11.AP.240.247;11.AP.244.196;11.AP.244.223;11.AP.244.243;11.AP.244.247;11.AP.247.196;11.AP.247.223;.AP.247.243;11.AP.247.247;ll.AZ的前體藥物11.AZ.4,157;11.AZ.4.158;11.AZ.4.240;11.AZ.4.244;11.AZ.11.AZ.5.158;11.AZ.5.196;11.AZ.11.AZ.5.243;11.AZ.5.247;11.AZ.11.AZ.7.223;11.AZ.7.240;11.AZ.11.AZ.15.157;11.AZ.15.158;11.AZ.15.240;11.AZ.15.244;11.AZ.16.157;11.AZ.16.158;11.AZ.16.240;11.AZ.16.244;11.AZ.18.15711AZ.18.158;11.AZ.18.24011.AZ.18.244;11，AZ.26.15711■AZ.26.158;11.AZ.4.196;11.AZ.4，223;4.243;ll.AZ.4.247;ll.AZ.5.1575.223;11.AZ.5.240;11.AZ.5.2447.157;11.AZ.7.158;ll.AZ.7.1967.244;11.AZ.7.243;ll.AZ.7.24711.AZ.15.196;11.AZ.15.223;ll.AZ.15.243;11.AZ.15.247;ll.AZ.16.196;11.AZ.16.223;ll.AZ.16.243;11.AZ.16.247;11.AZ.18.196;ll.AZ.18.223;11.AZ.18.243;11.AZ.18.247;11.AZ.26.196;11.AZ.26.223;11.AZ.26.240;11.AZ.26.244;11.AZ26.243;11.AZ，26.247;11.AZ.27.157;11.AZ.27.158;11.AZ27.196;11.AZ.27.223;11.AZ.27.240;11.AZ.27.244;11，AZ27.243;11，AZ，27.247;11.AZ.29.157;11.AZ.29.158;11.AZ29'196;11.AZ.29.223;11.AZ.29.240;11，AZ.29.244;11.AZ29.243;11.AZ.29.247;11.AZ.54，157;11.AZ，54.158;11.AZ54.196;11,AZ.54.223;11.AZ'54.240;11，AZ.54.244;11.AZ,54,243;11，AZ.54.247;11.AZ.55.157;11，AZ.55，158;11.AZ,55，196;11'AZ.55.223;11.AZ,55.240;11，AZ，55.244;11.AZ,55.243;11.AZ.55.247;11.AZ.56.157;11.AZ.56.158;11.AZ56.196;11.AZ.56.223;11.AZ.56.240;11.AZ.56.244;11.AZ56.243;11.AZ.56,247;11.AZ.157.157;11.AZ.157.158;11.AZ.157.196;11.AZ.157.223;11.AZ.157.240;11.AZ.157.244;11.AZ.157.243;ll.AZ.157.247;11,AZ.196.157;11.AZ.196.158;11.AZ.196.196;11.AZ.196.223;11.AZ.196.240;11.AZ.196.244;11.AZ.196.243;11.AZ.196,247;11.AZ.223.157;11.AZ.223.158;11.AZ.223.196;11.AZ.223.223;11.AZ.223.240;11.AZ.223.244;11.AZ.223.243;ll.AZ.223.247;11.AZ.240.157;11.AZ.240.158;11.AZ.240,196;ll,AZ.240.223;11.AZ.240.240;11.AZ.240.244;11.AZ.240,243;11.AZ.240.247;11.AZ.244.157;11.AZ.244.158;11.AZ.244.196;11.AZ.244.223;11.AZ.244.240;11.AZ.244.244;11.AZ.244.24311.AZ.244.247;11，AZ.247.157;11.AZ.247.158;11.AZ，247196,11.AZ.247.223;11.AZ.247.240;11.AZ.247.244;ll.AZ.247.243;ll.AZ.247.247;ll.BF的前體藥物11.BF.4.157;11.BF.4.158;11.BF.4.196;11.BF.4.223;11.BF.4.240;ll.BF.4.244;11.BF.4.243;ll.BF.4.247;11.BF.5.15711.BF.5.158;11.BF.5.196;11.BF.5.223;ll.BF.5.240;ll.BF.5.244ll.BF.5.243;11.BF.5.247;11.BF.7.157;ll.BF.7.158;ll.BF.7.19611.BF.7.223;11.BF.7.240;11.BF.7.244;11.BF.7.243;11.BF.7.247;11.BF.15.157;11.BF.15.158;ll.BF.15，196;ll.BF.15.223;11.BF.15.240;11.BF.15.244;ll.BF.15.243;ll.BF.15.247;11.BF.16.157;11.BF.16.158;ll.BF.16.196;ll.BF.16.223;11.BF.16.240;11.BF.16.244;ll.BF.16.243;ll.BF.16.247;11.BF.18.157;11.BF.18.158;ll.BF.18.196;ll.BF.18.223;11.BF.18.240;11.BF.18.244;ll.BF.18.243;ll.BF.18.247;11.BF.26.157;11.BF.26.158;11.BF.26.196;ll.BF.26.223;11.BF.26.240;11.BF.26.244;ll.BF.26.243;ll.BF.26.247;11.BF.27.157;11.BF.27.158;ll.BF.27.196;ll.BF.27.223;11.BF.27.240;11.BF.27.244;ll.BF.27.243;ll.BF.27.247;11.BF.29.157;11.BF.29.158;ll.BF.29.196;ll.BF.29.223;11.BF.29.240;11.BF.29.244;ll.BF.29.243;ll.BF.29.247;11.BF.54，157;11.BF.54.158;ll.BF.54.196;ll.BF.54.223;11.BF.54.240;11.BF.54.244;ll.BF.54.243;ll.BF.54.247;11.BF.55.157;11.BF.55.158;ll.BF.55.196;ll.BF.55.223;11.BF.55.240;11.BF.55.244;ll.BF.55.243;ll.BF.55.247;11.BF.56.157;11.BF.56.158;ll.BF.56.196;ll.BF.56.223;11.BF.56.240;11.BF.56.244;ll.BF.56.243;ll.BF.56.247;11.BF.157.157;11.BF.157.158;ll.BF.157.196;ll.BF.157.223;11.BF.157.240;11.BF.157.244;ll.BF.157.243;ll.BF.157.247;11.BF.196.157;11.BF.196.158;ll.BF.196.196;ll.BF.196.223;11.BF.196.240;11.BF.196.244;ll.BF.196.243;ll.BF.196.247;11.BF.223.157;11.BF.223.158;ll.BF.223.196;11.BF.223.223;11.BF.223.240;11.BF.223.244;ll.BF.223243;ll.BF.223.247;11.BF.2復157;11.BF.240.158;ll.BF.240196;ll.BF.240.223;11.BF.240.240;11.BF.240.244;ll.BF.240243;ll.BF.240.247;11.BF.244.157;11.BF.244.158;ll.BF.244.196;ll.BF.244.223;11.BF.244.240;11.BF.244.244;ll.BF.244.243;ll.BF.244.247;11.BF.247.157;11.BF.247.158;11.BF.247.196;11.BF.247.223;ll.BF.247.240;11.BF.247.244;11.BF.247.243;11.BF.247.247;11.CI的前體藥物11CI.4.157;11.CI.4.158;ll.CI.4.196;ll.CI.4.223;11.CI.4.240;11.CI.4.244;ll.CI.4.243;ll.CI.4.247;ll.CI.5.15711.CI.5.158;11.CI.5.196;ll.CI.5.223;ll.CI.5.240;ll.CI.5.24411.CI.5.243;11.CI.5.247;ll.CI.7.157;ll.CI.7.158;ll.CI.7.19611.CI.7.223;11.CI.7.240;ll.CI.7.244;11.CI.7.243;ll.CI.7.24711.CI.15.157;11.CI.15.158;ll.CI.15.196;ll.CI.15.223;11.CI.15.240;11.CI'15.244;ll.CI.15.243;ll.CI.15.247;11.CI.16.157;11.CI.16.158;ll.CI.16.196;ll.CI.16.223;11.CI.16.240;ll.CI.16.244;ll.CI.16.243;ll.CI.16.247;11.CI.18.157;ll.CI.18.158;ll.CI.18.196;ll.CI.18.223;11.CI.18.240;ll.CI.18.244;ll.CI.18.243;ll.CI.18.247;11.CI.26.157;11.CI，26.158;ll.CI.26.196;ll.CI.26.223;11.CI.26.240;ll.CI.26.244;ll.CI.26.243;ll.CI.26.247;11.CI.27.157;ll.CI.27.158;ll.CI.27.196;ll.CI.27.223;11.CI.27.240;ll.CI.27.244;ll.CI27.243;ll.CI.27.247;11.CI.29.157;11.CI.29.158;ll.CI29.196;ll.CI.29.223;11.CI.29.240;ll.CI.29.244;ll.CI29.243;ll.CI.29.247;11.CI.54.157;ll.CI.54.158;ll.CI54.196;ll.CI.54.223;11.CI.54.240;ll.CI.54.244;ll.CI.54.243;ll.CI.54.247;11.CI.55.157;ll.CI.55.158;ll.CI55.196;ll.CI.55.223;11.CI.55.240;ll.CI.55.244;ll.CI55.243;ll.CI.55.247;11.CI.56.157;11.CI，56.158;ll.CI56.196;ll.CI.56.223;11.CI.56.240;ll.CI.56.244;ll.CI.56.243;ll.CI.56.247;11.CI.157.157;ll.CI.157.158;ll.CI.157.196;ll.CI.157.223;11.CI.157.240;ll.CI.157.244;ll.CI.157.243;ll.CI.157.247;11.CI.196.157;11.CI.196.158;11.CI.196.196;11.CI.196.223;11.CI.196.240;11CI.196.244;11.CI.196.243;11.CI.196.247;11.CI.223.157;11.CI.223.158;11.CI.223.196;11.CI.223.223;11.CI.223.240;11.CI.223.244;11.CI.223.243;11.CI.223.247;11.CI.240.157;11CI.240.158;11.CI.240.196;11.CI.240.223;11.CI.240.240;11.CI.240.244;11.CI.240.243;11.CI.240.247;11.CI.244.157;11.CI.244.158;11.CI.244.196;11.CI.244.223;11.CI.244.240;11.CI.244.244;11.CI.244.243;11.CI.244.247;11.CI.247.157;11.CI.247.158;11.CI.247.196;11.CI.247.223;11.CI.247.240;11.CI.247.244;11.CI.247.243;11.CI,247.247;11.CO的前體藥物ll.CO.4.157;11.CO.11.CO.4.240;ll.CO.4.244;ll.CO.5.158;11ll.CO.5.243;1111.CO.7.223;11ll.CO.15.157ll.CO.15.240ll.CO.16.157ll.CO.16.240l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.247;12.AJ.29.223;12.AJ.29.247;12.AJ.54.223;12.AJ.54.247;12.AJ.55.223;12.AJ.55.247;12.AJ.56.223;12.AJ.56.247;12.AJ.157.223;12.AJ.157.247;12.AJ.196.223;12.AJ.196.247;12.AJ.223.223;12.AJ.223.247;12.AJ.240.223;imageseeoriginaldocumentpage46112.AN的前體藥物imageseeoriginaldocumentpage46112.an.56.240;12an12.an.157.157;12.an.12.an.157.240;12.an.12.an.196.157;12.an.12.an.196.240;12.an.12.an.223.157;12.an.12.an.223.240;12.an.12.an.240.157;12.an.12.an.240.240;12.an.12.an.244.157;12.an.12.an.244.240;12.an.12.an.247.157;12.an.12.an.247.240;12.an.:56.244;12.an.56.157.158;12.an.157.157.244;12.an.157.196.158;12.an.196.196.244;12.an.196.223.158;12.an.223.223.244;12.an.223.240.158;12.an.240.240.244;12.an.240.244.158;12.an.244.244.244;12.an.244.247.158;12.an.247..244;12.an.247.243;12.an.56.247196;12.an.157.223243;12.an.157.247196;12.an.196.223243;12.an.196.247196;12.an.223.223243;12.an.223.247196;12.an.240.223243;12.an.240.247196;12.an.244.223243;12.an.244.247196;12.an.247.223;12.an.247.247;12.ap的前體藥物12.ap.4.157;12.ap.4.158;12.ap.4.196;12.ap.4.223;12.ap.4.240;12.ap.4.244;12.ap.4.243;12.ap.4.247;12.ap.5.157;12.ap.5.158;12.ap.5.196;12.ap.5.223;12.ap.5.240;12.ap.5.244;12.ap.5.243;12.ap.5.247;12.ap.7.157;12.ap.7.158;12.ap.7.196;12.ap.7.223;12.ap.7.240;12.ap.7.244;12.ap.7.243;12.ap.7.247;12.ap.15.157;12.ap.is-158;12.ap.15.196;12.ap.15.223;12，ap.15.240;12.ap.244;12.ap.15.243;12.ap.15.247;12.ap.16.157;12.ap.16.158;12.ap.16.196;12.ap.16.223;12.ap.16.240;12.ap.16.244;12.ap.16.243;12.ap.16.247;12.ap.18.157;12.ap.18.158;12.ap.is-196;12.ap.is-223;12.ap.18.240;12.ap.18.244;12.ap.243;12.ap.is.247;12.ap.26.157;12.ap.26.158;12.ap.26.196;12.ap.26.223;12.ap.26.240;12.ap.26.244;12.ap.26.243;12.ap.26.247;12.ap.27.157;12.ap.27.158;12.ap.27.196;12.ap.27.223;12.AP.27.240;12.AP.29.157;12.AP.29.240;12.AP.54.157;12.AP.54.240;12.AP.55.157;12.AP.55.240;12.AP.56.157;12.AP.56.240;12.AP.157.157;12.AP.157.240:12.AP.196.157:12.AP.196.240;12.AP.223.157:12.AP.223.240:12.AP.240.157:12.AP.240.24012.AP.244.15712.AP.244.24012.AP.247.15712.AP.247.24012.AP.27.244;12.AP.29,158;12.AP.29.244;12.AP.54.158;12.AP.54.244;12.AP.55.158;12.AP.55.244;12.AP.56.158;12.AP.56.244;12.AP.157.15812.AP.157.24412.AP.196.15812.AP.196.24412.AP.223.15812.AP.223.24412.AP.240.15812.AP.240.24412.AP.244.15812.AP.244.24412.AP.247.15812.AP.247.244;12.AP.27.243;12.AP.29.196;12.AP.29.243;12.AP.54.196;12.AP.54.243;12.AP.55.196;12.AP.55.243;12.AP.56.196;12.AP.56.243;12.AP.157.19612.AP.157.24312.AP.196.19612.AP.196.24312.AP.223.19612.AP.223.24312.AP.240.19612.AP.240.24312.AP.244.19612.AP.244.24312.AP.247.19612.AP.247.243;12.AP.27.24712.AP.29.22312.AP.29.24712.AP.54.22312.AP.54.24712.AP.55.22312.AP.55.24712.AP.56.22312.AP.56.24712.AP.157.22312.AP.157.24712.AP.196.22312.AP.196.24712.AP.223.22312.AP.223.24712.AP.240.22312.AP.240.24712.AP.244.22312.AP.244.24712.AP.247.22312.AP.247.247;12.AZ的前體藥物12.AZ.4.157;12.AZ.4.158;12.AZ.4.240;12.AZ，4.244;12.AZ.12.AZ.5.158;12.AZ.5.196;12.AZ.12.AZ.5.243;12.AZ.5.247;12.AZ.12.AZ.7.223;12.AZ.7.240;12.AZ.12.AZ.15.157;12.AZ.15.158;12.AZ.4.196;12.AZ.4.223;4.243;12.AZ.4.247;12.AZ.5.1575.223;12.AZ.5.240;12.AZ.5.2447.157;12.AZ.7.158;12.AZ.7.1967.244;12.AZ.7.243;12.AZ，7.24712，AZ.15.196;12.AZ.15.223;200810166733.7說明書第459/502頁12.AZ.15.240;12.AZ.15.244;12.AZ.16.157;12.AZ.16.158;12.AZ.16.240;12,AZ.16.244;12.AZ.18.157;12.AZ.18.158;12.AZ.18.240;12.AZ.18.244;12.AZ.26.157;12.AZ.26.158;12.AZ.26.240;12.AZ.26，244;12.AZ.27.157;12.AZ.27.158;12.AZ.27.240;12.AZ.27'244;12.AZ.29.157;12.AZ.29.158;12.AZ.29.240;12.AZ.29.244;12.AZ.54,157;12.AZ.54.158;12.AZ.54.240;12.AZ.54.244;12.AZ.55.157;12.AZ.55.158;12.AZ.55.240;12.AZ.55.244;12.AZ.56.157;12.AZ.56.158;12.AZ.56.240;12.AZ.56.244;12.AZ.157.157;12.AZ.157.15812.AZ.157.240;12.AZ.157.24412.AZ.196.157;12.AZ.196.15812.AZ.196.240;12.AZ.196.24412.AZ.223.157;12.AZ.223.15812.AZ.223.240;12.AZ.223.24412.AZ.240.157;12.AZ.240.15812.AZ.240.240;12.AZ.240.24412.AZ.244.157;12.AZ.244.15812.AZ.244.240;12.AZ.244.24412.AZ.247.157;12.AZ.247.15812.AZ.247.240;12.AZ.247.244;12.AZ15.243;12.AZ.15.24712.AZ16.196;12.AZ.16.22312.AZ16.243;12.AZ.16.24712.AZ18.196;12.AZ.18'22312.AZ18.243;12.AZ.18.24712.AZ26.196;12.AZ.26.22312.AZ26，243;12.AZ.26.24712.AZ27.196;12.AZ.27.22312.AZ.27.243;12.AZ.27.24712.AZ.29.196;12.AZ.29.22312.AZ.29.243;12.AZ.29.24712.AZ.54.196;12.AZ.54.223'12.AZ,54.243;12,AZ.54.24712.AZ.55.196;12.AZ.55.22312.AZ,55.243;12.AZ.55.24712.AZ56.196;12.AZ.56.22312.AZ.56，243;12.AZ.56，24712.AZ.157.196;12.AZ.157.22312.AZ.157.243;12.AZ.157.24712.AZ.196.196;12.AZ.196.22312.AZ.196.243;12.AZ.196.24712.AZ.223.196;12.AZ.223.22312.AZ.223.243;12.AZ,223.24712.AZ.240.196;12.AZ.240.22312.AZ.240.243;12.AZ.240.24712.AZ.244.196;12.AZ.244.22312.AZ.244.243;12.AZ.244.24712.AZ.247.196;12.AZ.247.22312,AZ.247.243;12.AZ.247.247;12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.12.BF的前體藥物12.BF.4.157;12.BF.4.158;BF.4.240;12.BF.4.244BF.5.158;12.BF.5.196BF.5.243;12.BF.5.24712.BF,12.BF,12.BF,12.BF,BF.15.157BF.15.240BF.16.157BF.16.240BF.18.157BF.18.240BF.26.157BF.26.240BF.27.157BF.27.240BF.29.157BF.29.240BF.54.157BF.54.240BF.55.157BF.55.240BF.56.157BF.56.240BF.157.157BF.157.240BF.196.157BF.196.24012.BF.15.158;12.BF.15.244;12.BF.16.158;12.BF.16.244;12.BF.18.158;12.BF.18.244;12.BF.26.158;12.BF.26.244;12.BF.27.158;12.BF.27.244;12.BF.29.158;12.BF.29.244;12.BF.54.158;12.BF.54.244;12.BF.55.158;12.BF.55.244;12.BF.56.158;12.BF.56.244;12.BF.157.158;12.BF.157.244;12.BF.196.158;12.BF.196.244;12.BF.4.1964.243;12.BF.45.223;12.BF.57.157;12.BF.77.244;12.BF.712.BF.15.19612.BF.15.24312.BF.16.19612.BF.16.24312.BF.18.19612.BF.18.24312.BF.26.19612.BF.26.24312.BF.27.19612.BF.27,24312.BF.29.19612.BF.29.24312.BF.54.19612.BF.54.24312.BF.55.19612.BF.55.24312.BF.56.19612.BF.56.24312.BF.157.19612.BF.157.24312.BF.196.19612.BF.196.24312.BF.4.223;247;12.BF.5.157240;12.BF.5.244158;12.BF.7.196243;12.BF.7.24712.BF.15.22312.BF.15.24712.BF.16.22312.BF.16.24712.BF.18.22312.BF.18.24712.BF.26.22312.BF.26.24712.BF.27.22312.BF.27.24712.BF.29.22312.BF.29.24712.BF.54.22312.BF.54.24712.BF.55.22312.BF.55.24712.BF.56.22312.BF.56.24712.BF.157.22312.BF.157.24712.BF.196.22312.BF.196.24712.bf.223.15712.bf.223.24012.bf.240.15712.bf.240.24012.bf.244.15712.bf,244.24012.bf.247.15712.bf.247.24012.bf.223.15812.bf.223.24412.bf.240.15812.bf.240.24412.bf.244.15812.bf.244.24412.bf.247.15812.bf,247.244;12.bf.223.19612.bf.223.24312.bf.240.19612.bf.240.24312.bf.244.19612.bf.244.24312.bf.247.19612.bf.247.243;12.bf.223.22312.bf.223.24712.bf.240.22312.bf.240.24712.bf.244.22312.bf.244.24712.bf.247.22312.bf.247.247;12.ci的前體藥物12.ci.4.157;12.ci.4.158;12.ci.4.240;12.ci.4.244;12.ci.12.ci.5.158;12.ci.5.196;12.ci.12.ci.5.243;12.ci.5.247;12.ci.12.ci.7.223;12.ci.7.240;12.ci.12.ci.15.157;12.ci.15.158;12.ci.15.240;12.ci.15.244;12.ci.16.157;12.ci.16.158;12.ci.16.240;12.ci.16.244;12.ci.18.157;12.ci.18.158;12.ci.18.240;12.ci.18.244;12.ci.26.157;12.ci.26.158;12.ci.26.240;12.ci.26.244;12.ci.27.157;12.ci.27.158;12.ci.27.240;12.ci.27.244;12.ci.29，157;12.ci.29.158;12.ci.29,240;12.ci.29.244;12.ci.54.157;12.ci.54.158;12.ci.54.240;12.ci.54.244;12.ci.4.196;12.ci.4.223;4.243;12.ci.4.247;12.ci.5.1575.223;12.ci.5.240;12.ci.5.2447.157;12.ci.7.158;12.ci.7.1967.244;12.ci.7.243;12.ci.7.24712.ci.15.196;12.ci.15.223;12.ci.15.243;12.ci.15.247;12.ci.16.196;12.ci.16.223;12.ci.16.243;12.ci.16.247;12.ci.is-196;12.ci.18,223;12.ci.is.243;12.ci.18.247:12.ci.26.196;12.ci.26.223:12.ci.26.243;12.ci.26.24712.ci.27.196;12.ci.27.22312.ci.27.243;12.ci.27.24712.ci.29.196;12.ci.29.22312.ci.29.243;12.ci.29.24712.ci.54.196;12.ci.54.22312.ci.54.243;12.ci.54.247formulaseeoriginaldocumentpage46712.CO.26.157;12.CO.26.240;12.CO-27.157;12.CO.27.240;12.CO.29.157;12.CO-29.240;12.CO.54.157;12.CO-54.240;12.CO.55.157;12.CO.55.240;12.CO.56.157;12.CO.56.240;12.CO.157.157;12.CO.157.24012.CO-196.157'12.CO.196.24012.CO.223.15712.CO.223.24012.CO.240.15712.CO.240.24012.CO-244.15712.CO.244.24012.CO.247.15712.CO.247.24012.CO.26.158;12.CO.26.244;12.CO-27.158;12.CO.27.244;12.CO.29.158;12.CO.29.244;12.CO.54.158;12.CO.54.244;12.CO-55.158;12.CO.55.244;12.CO.56.158;12.CO.56.244;12.CO.157.15812.CO.157.24412.CO.196.15812.CO-196.24412.CO.223.15812.CO-223.24412.CO.240.15812.CO.240.24412.CO-244.15812.CO.244.24412.CO.247.15812.CO.247.244;12.CO.26.19612.CO.26.24312.CO.27.19612.CO.27.24312.CO.26.22312.CO.26.24712.CO.27.22312.CO.27.24712.CO29.196;12.CO.29.22312.CO29.243;12.CO.29.24712.CO54.196;12.CO.54.223，12.CO54.243;12.CO.54.24712.CO55.196;12.CO.55.223;12.CO.55.243;12.CO.55.247;12.CO56.196;12.CO.56.223;12.CO56.243;12.CO.56.247:12.CO.157.196;12.CO.157.22312.CO.157.243;12.CO.157.24712.CO.196.196;12.CO.196.22312.CO.196.243;12.CO.196.24712.CO.223.196;12.CO.223.22312.CO.223.243;12.CO.223.24712.CO.240.196;12.CO.240.22312.CO.240.243;12.CO.240.24712.CO.244.196;12.CO.244.22312.CO.244.243;12.CO.244.24712.CO.247.196;12.CO.247.22312.CO.247.243;12.CO.247.247.13.B的前體藥物13.B.228.228;13.B.228.229;13.B.228.236;13.B.228.237;13.B.228.154;13.B.228.157;13.B.228.172;13.B.228.175;13.B.229.228;13.B.229.229;13.B.229.236;13.B.229.237;13.B.229.154;13.B.229.157;13.B.229.172;IS-B.229.175;13.B.230.228;IS.B.230.229;13.B.230.236;13.B.230.237;13.B.230.154;13.B.230.157;13.B.230.172;13.B.230.175;13.B.231.228;13.B.231.229;13.B.231.236;IS-B.231.237;13.B.231.154;IS.B.231.157;13.B.231.172;13.B.231.175;13.B.236.228;13.B.236.229，13.B.236.236;13.B.236.23713.B.236.154;13.B.236.15713.B.236.172;13.B.236.17513.B.237.228;13.B.237.22913.B.237.236;13，B.237.23713.B.237.154;13.B.237.15713.B.237.172;13.B.237.17513.B.238.228;13.B.238.22913.B.238.236;13.B.238.23713.B.238.154;13.B.238.15713.B,228.230;13.B.228.231;13.B.228.238;13.B.228.239;13.B.228.166;13.B.228.169;13.B.228.240;13.B.228.244;13.B.229.230;IS-B.229.231;13.B.229.238;IS.B.229.239;13.B.229.166;IS-B.229.169;13.B.229.240;IS.B.229.244;13.B.230.230;13.B.230.231;13.B.230.238;13.B.230.239;13.B.230.166;13.B.230.169;13.B.230.240;13.B.230.244;13.B.231.230;13.B.231.231;13.B.231.238;13.B.231.239;13.B.231.166;IS-B.231.169;13.B.231.240;IS.B.231.244;13.B.236.230;13.B.236.231;13.B.236.238;13.B.236.23913.B.236.166;13.B.236.16913.B.236.240;13.B.236.24413.B.237.230;13.B.237.23113.B.237.238;13.B.237.23913.B.237.166;13.B.237.16913.B.237.240;13.B.237.24413.B.238.230;13.B.238.23113.B.238.238;13.B.238.23913.B.238.166;13.B.238.16913.B.238.172;IS-B.238.175;13.B.238.240;13.B.238.244;13.B，239.228;IS.B.239.229;13.B.239.230;13.B.239.231;13.B.239.236;IS-B.239.237;13.B.239.238;13.B.239.239;13.B.239.154;IS,B.239.157;13.B.239.166;13.B.239.169;13.B.239.172;13.B.239.175;13.B.239.240;13.B.239.244;13.B.154.228;IS-B.154.229;13.B.154.230;13.B.154.231;13.B.154.236;IS.B.154.237;13.B.154.238;13.B.154.239;13.B.154.154;IS-B.154.157;13.B.154.166;13.B.154.169;13.B.154.172;IS.B.154.175;13.B.154.240;13.B.154.244;13.B.157.228;13.B.157.229;13.B.157.230;13.B.157.231;13.B.157.236;13.B.157.237;13.B.157.238;13.B.157.239;13.B.157.154;13.B.157.157;13.B.157.166;13.B.157.169;13.B.157.172;13.B.157.175;13.B.157.240;13.B.157.244;13.B.166.228;13.B.166.229;13.B.166.230;13.B.166.231;13.B.166.236;13.B.166.237;13.B.166.238;13.B.166.239;13.B.166.154;IS-B.166.157;13.B.166.166;13.B.166.169;13.B.166.172;IS.B.166.175;166.240;13.B.166.244;13.B.169.228;13.B.169.229;13.B.169.230;13.B.169.231;13.B.169.236;13.B.169.237;13.B.169.238;13.B.169.239;13.B.169.154;13.B.169.157;13.B.169.166;13.B.169.169;13.B.169.172;13.B.169.175;13.B.169.240;13.B.169.244;13.B.172.228;IS-B.172.229;13.B.172.230;13.B.172.231;13.B.172.236;IS.B.172.237;13.B.172.238;13.B.172.239;13.B.172.154;13.B.172.157;13.B.172.166;13.B.172.169;13.B.172.172;13.B.172.175;13.B.172.240;13.B.172.244;13.B.175.228;13.B.175.229;13.B.175.230;13.B.175.231;13.B.175.236;13.B.175.237;13.B.175.238;13.B.175.239;13.B.175.154;13.B.175.157;13.B.175.166;13.B.175.169;13.B.175.172;13.B.175.175;13.B.175.240;13.B.175.244;13.B.240.228;13.B.240.22913.B.240.236;13.B.240.23713.B.240.154;13.B.240.15713.B.240.172;13.B.240.17513.B.244.228;13.B.244.22913.B.244.236;13.B.244.23713.B.244.154;13.B.244.15713.B.244.172;13.B.244.175;13.B.240.230;13.B.240.231;13.B.240.238;13.B.240.239;IS-B.240.166;13.B.240.169;IS.B.240.240;13.B.240.244;13.B.244.230;13.B.244.231;13.B.244.238;13.B.244.239;13.B.244.166;13.B.244.169;B.244.240;13.B.244.244;13.D的前體藥物13.D.228.228;13.D.228.229;13.D.228.236;13.D.228.237;13.D.228.154;13.D.228.157;13.D.228.172;13.D.228.175;13.D.229.228;IS-D.229.229;13.D.229.236;IS.D.229.237;13.D.229.154;13.D.229.157;13.D.229.172;13.D.229.175;13.D.230.228;13.D.230.229;13.D.230.236;13.D.230.237;13.D.230.154;13.D.230.157;13.D.230.172;13.D.230.175;13.D.231.228;IS-D.231.229;13.D.231.236;IS.D.231.237;13.D.231.154;13.D.231.157;13.D.231.172;13.D.231.175;13.D.236.228;13.D.236.229;13.D.236.236;13.D.236.237;13.D.236.154;13.D.236.157;13.D.228.230;13.D.228.231;13.D.228.238;13.D.228.239;13.D.228.166;13.D.228.169;13.D.228.240;13.D.228.244;13.D.229.230;13.D.229.231;13.D.229.238;13.D.229.239;13.D.229.166;13.D.229.16913.D.229.240;13.D.229.24413.D.230.230;13.D.230，23113.D.230.238;13.D.230.23913.D.230.166;13.D.230.16913.D.230.240;13.D.230.24413.D.231.230;13.D.231,23113.D.231.238;13.D.231.23913.D.231.166;13.D.231.16913.D.231.240;13.D.231.24413.D.236.230;13.D.236.23113.D.236.238;13.D.236.23913.D.236.166;13.D.236.16913.D.236.172;13.D,236.175;13.D.236.240;13.D.236.244;13.D.237.228;IS-D.237.229;13.D.237.230;13.D.237.231;13.D.237.236;IS.D.237.237;13.D.237.238;13.D.237.239;13.D.237.154;IS-D.237.157;13.D.237.166;13.D.237.169;13.D.237.172;IS.D.237.175;13.D.237.240;13.D.237.244;13.D.238.228;13.D.238.229;13.D.238.230;13.D.238.231;13.D.238.236;13.D.238.237;13.D.238.238;13.D.238.239;13.D.238.154;IS-D.238.157;13.D.238.166;13.D.238.169;13.D.238.172;IS.D.238.175;13.D.238.240;13.D.238'244;13.D.239.228;13.D.239.229;13.D.239.230;13.D.239.231;13.D.239.236;13.D.239.237;13.D.239.238;13.D.239.239;13.D.239.154;IS-D.239.157;13.D.239.166;13.D.239.169;13.D.239.172;IS.D.239.175;13.D.239.240;13.D.239.244;13.D.154.228;13.D.154.229;13.D.154.230;13.D.154.231;13.D.154.236;13.D.154.237;13.D.154.238;13.D.154.239;13.D.154.154;13.D.154.157;13.D.154.166;13.D.154,169;13.D.154.172;13.D.154.175;13.D.154.240;13.D.154.244;13.D.157.228;13.D.157.229;13.D.157.230;13.D.157.231;13.D.157.236;13.D.157.237;13.D.157.238;13.D.157.239;13.D.157.154;13.D.157.157;13.D.157.166;13.D.157.169;13.D.157.172;13.D.157.175;13.D.157.240;13.D.157.244;13.D.166.228;13.D.166.229;13.D.166.230;13.D.166.231;13.D.166.236;13.D.166.237;13.D.166.238;13.D.166.239;13.D.166.154;13.D.166.157;13.D.166.166;13.D.166.169;13.D.166.172;IS-D.166.175;13.D.166.240;13.D.166.244;13.D.169.228;IS.D.169.229;13.D.169.230;13.D.169.231;13.D.169.236;13.D.169.237;13.D.169.238;13.D.169.239;13.D.169.154;13.D.169.157;13.D.169.166;13.D.169.169;13.D.169.172;13.D.169.175;13.D.169.240;13.D.169.244;13.D.172.228;13.D.172.22913.D.172.236;13.D.172.23713.D.172.154;13.D.172.15713.D.172.172;13.D.172.17513.D.175.228;13.D.175.22913.D.175.236;13.D.175.23713.D.175.154;13.D.175.15713.D.175.172;13.D.175.17513.D.240.228;13.D.240.22913.D.240.236;13.D.240.23713.D.240.154;13.D.240.157240.172;13.D.240.17513.D.244.228;13.D.244.22913.D.244.236;13.D.244.23713.D.244.154;13.D.244.15713.D.244.172;13.D.244.175;13.D.172.230;13.D.17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175.236;13.G.175.237;13.G.175.238;13.G.175.239;13.G.175.154;13.G.175.157;13.G.175.166;13.G.175.169;13.G.175.172;13.G.175.175;13.G.175.240;13.G.175.244;13.G.240.228;13.G.240.229;13.G.240.230;13.G.240.231;13.G.240.236;13.G.240.237;13.G.240.238;13.G.240.239;13.G.240.154;13.G.240.157;13.G.240.166;13.G.240.169;13.G.240.172;13.G.240.175;13.G.240.240;13.G.240.244;13.G.244.228;13.G.244.229;13.G.244.230;13.G.244.231;13.G.244.236;13.G.244.237;13.G.244.238;13.G.244.239;13.G.244.154;13.G.244.157;13.G.244.166;13.G.244.169;13.G.244.172;13.G.244.175;13.G.244.240;13.G.244.244;13.I的前體藥物13.I.228.228;13.I.228.22913.I.228.236;13.I.228.237;13.I.228.154;13.I.228.157;13.I.228.172;13.I.228.175;13.I.229.228;13.I.229.229;13.I.229.236;13.I.229.237;13.I.229.154;13.I.229.157;13.I.229.172;13.I.229.175;13.I.230.228;13.I.230.229;13.I.230.236;13.I.230.237;13.I.230.154;IS-I.230.157;13.I.230.172;IS.I.230.175;13.I.231.228;13.I.231.229;13.I.231.236;13.I.231.237;13.I.231.154;13.I.231.157;13.I.231.172;13.I.231.175;13.I.236.228;13.I.236.229;13.I.236.236;13.I.236.237;13.I.236.154;13.I.236.157;13.I.236.172;13.I.236.175;13.I.237.228;13.I.237.22913.I.237.236;13.I.237.23713.I.237.154;13.I.237.15713.I.237.172;13.I.237.17513.I.228.230;13.I.228.231;13.I.228.238;13.I.228.239;13.I.228.166;13.I.228.169;13.I.228.240;13.I.228.244;13.I.229.230;13.I.229.231;IS-I.229.238;13.I.229.239;IS.I.229.166;13.I.229.169;13.I.229.240;13.I.229.244;13.I.230.230;13.I.230.231;13.I.230.238;13.I.230.239;13.I.230.166;13.I.230.169;13.I.230.240;13.I.230.244;13.I.231.230;13.I.231.231;13.I.231.238;IS-I.231.239;13.I.231.166;IS.I.231.169;13.I.231.240;13.I.231.244;13.I.236.230;13.I.236.23113.I.236.238;13.I.236.23913.I.236.166;13.I.236.16913.I.236.240;13.I.236.24413.I.237.230;13.I.237.23113.I.237.238;13.I.237.23913.I.237.166;13.I.237.16913.I.237.240;13.I.237.24413.I.238.228;13.I.238.229;13.I.238,230;13.I.238.231;13.I.238.236;13.I.238.237;13.I.238.238;13.I.238.239;13.I.238.154;13.I.238.157;13.I.238.166;13.I.238.169;13.I.238.172;13.I.238.175;IS-I.238.240;13.I.238.244;13.I.239.228;13.I.239.229;IS.I.239.230;13.I.239.231;13.I.239.236;13.I.239.237;IS-I.239.238;13.I.239.239;13.I.239.154;13.I.239.157;IS.I.239.166;13,I.239.169;13.I.239.172;13.I.239.175;13.I.239.240;13.I.239.244;13.I.154.228;13.I.154.229;13.I.154.230;13.I.154.231;13.I.154.236;13.I.154.237;13.I.154.238;13.I.154.239;13.I.154.154;13.I.154.157;13.I.154.166;13.I.154.169;13.I.154.172;13.I.154.175;13.I.154.240;13.I.154.244;13.I.157.228;13.I.157.229;13.I.157.230;13.I.157.231;13.I.157.236;13.I.157.237;13.I.157.238;13.I.157.239;13.I.157.154;13.I.157.157;13.I.157.166;13.I.157.169;13.I.157.172;13.I.157.175;IS-I.157.240;13.I.157.244;13.I.166.228;13.I.166.229;IS.I.166.230;13.I.166.231;13.I.166.236;13.I.166.237;13.I.166.238;13.I.166.239;13.I.166.154;13.I，166.157;13.I.166.166;13.I.166.169;13.I.166.172;13.I.166.175;13.I.166.240;13.I.166.244;13.I.169.228;13.I.169.229;13.I.169.230;13.I.169.231;13.I.169.236;13.I.169.237;13.I.169.238;IS-I.169.239;13.I.169.154;13.I.169.157;13.I.169.166;IS.I.169.169;13.I.169.172;13.I.169.175;13.I.169.240;13.I.169.244;13.I.172.228;13.I.172.229;13.I.172.230;13.I.172.231;13.I.172.236;13.I.172.237.,13.I.172.238'，13.I.172.239;13.I.172.154;13.I.172.157;13.I.172.166;13.I.172.169;13.I.172.172;13.I.172.175;13.I.172.240;13.I.172.244;13.I.175.228;13.I.175.229;13.I.175.230;13.I.175.231;13.I.175.236;13.I.175.237;13.I.175.238;13.I.175.23913.I.175.154;13.I.175.157;13.I.175.166;13.I.175.16913.I.175.172;IS-I.175.175;13.I.175.240;13.I.175.24413.I.240.228;IS.I.240.229;13.I.240.230;13.I.240.23113.I.240.236;13.I.240,237;13.I.240.238;13.I.240.23913.I.240.154;13.I.240.157;13.I.240.166;13.I.240.16913.I.240.172;IS-I.240.175;13.I.240.240;13.I.240.24413.I.244.228;IS.I.244.229;13.I.244.230;13.I.244.23113.I.244.236;13.I.244.237;13.I.244.238;13.I.244.23913.I.244.154;IS-I.244.157;13.I.244.166;13.I.244.16913.I.244.172;IS.I.244.175;13.1.244.240;13.I.244.244;13.J的前體藥物13.J.228.228;13.J.228.229;13.J.228.230;13.J.228.231;13.J.228.236;13.J.228.237;13.J.228.238;13.J.228.239;13.J.228.154;13.J.228.157;13，J,228.166;13.J.228.169;13.J.228.172;13.J.228.175;13.J.228.240;13.J.228.244;13.J.229.228;IS-J.229.229;13.J.229.230;13.J.229.231;13.J.229.236;IS.J.229.237;13.J.229.238;13.J.229.239;13.J.229.154;IS-J.229.157;13.J.229.166;13.J.229.169'13.J.229.172;IS.J.229.175;13.J.229.240;13.J.229.24413.J.230.228;13.J.230.229;13.J.230.230;13.J.230.23113.J.230.236;IS-J.230.237;13.J.230.238;13.J.230.23913.J.230.154;IS.J.230.157;13.J.230.166;13.J.230.16913.J.230.172;13.J.230.175;13.J.230.240;13.J.230.24413.J.231.228;13.J.231.229;13.J.231.230;IS-J.231.23113.J.231.236;13.J.231.237;13.J.231.238;IS.J.231.23913.J.231.154;13.J.231.157;13.J.231.166;13.J.231.16913.J.231.172;13.J.231.175;13.J.231.240;13.T.231.24413.J.236.228;13.J.236.229;13.J.236.230;13.J.236.231;13.J.236.236;13.J.236.237;IS-J.236.238;13.J.236.239;13.J.236.154;13.J.236.157;IS.J.236.166;IS-J.236.169;13.J.236.172;13.J.236.175;13.J.236.240;IS.J.236.244;13.J.237.228;IS-J.237.229;13.J.237.230;13.J.237.231;13.J.237.236;IS.J.237.237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3.P.175.154;13.P.175.15713.P.175.172;13.P.175.17513.P.240.228;13.P.240.22913.P.240.236;13.P.240.23713.P.240.154;13.P.240.15713.P.240.172;13.P.240.17513.P.244.228;13.P.244.22913.P.244.236;13.P.244.23713.P.244.154;13.P.244.15713.P.244.172;13.P.244.175;13.P.172.166;13.P.172.169;13.P.172.240;13.P.172.244;13.P.175.230;13.P.175.231;13.P.175.238;13.P.175.239;13.P.175.166;13.P.175.169:13.P.175.240;13.P.175.244;13.P.240,230;13.P.240.231;13.P.240.238;13.P.240.239;IS-P.240.166;13.P.240.169;IS.P.240.240;13.P.240.244;13.P.244.230;13.P.244.231;13.P.244.238;13.P.244.239.13.P.244.166;13.P.244.169P.244.240;13.P.244.244;13.U的前體藥物13.U.228.228;13.U.228.229;13.U.228.236;13.U.228.237;13.U.228.154;13.U.228.157;13.U.228.172;13.U.228.175;13.U.229.228;13.U.229.229;13.U.229.236;13，U.229.237;13.U.229.154;13.U.229.157;13.U.229.172;13.U.229.175:13.U.230.228;13.U.230.229.13.U.230.236;13.U.230.23713.U.230.154;13.U.230.15713.U.230.172;13.U.230.17513.U.231.228;13.U.231.22913.U.228.230;13.U.228.231;13.U.228.238;13.U,228.239;13.U.228.166;13.U.228.169'13.U.228.240;13.U.228.24413.U.229.230;13.U.229.23113.U.229.238;13.U.229.23913.U.229.166;13.U.229.16913.U.229.240;13.U.229.24413.U.230.230;13.U.230.23113.U.230.238;13.U.230.23913.U.230.166;13.U.230.16913.U.230.240;13.U.230.24413.U.231.230;13.U.231.23113.U.231.236;13.U.231.237;13.U.231.238;13.U.231.239;13.U.231.154;13.U.231.157;13.U.231.166;13.U.231.169;13.U.231.172;13.U.231.175;13.U.231.240;13.U.231.244;13.U.236.228;13.U.236.229;13.U.236.230;13.U.236.231;13.U.236.236;13.U.236.237;13.U.236.238;13.U.236.239;13.U.236.154;13.U.236.157;13.U.236.166;13.U.236.169;13.U.236.172;13.U.236.175;13.U.236.240;13.U.236.244;13.U.237.228;13.U.237.229;13.U.237.230;13.U.237.231;13.U.237.236;13.U.237.237;13.U.237.238;13.U.237.239;13.U.237.154;13.U.237.157;13.lI-237.166;13.U.237.169;13.U.237.172;13.U.237.175;lS.U.237.240;13.U.237.244;13.U.238.228;IS-U.238.229;13.U.238.230;13.U.238.231;13.U.238.236;IS.U.238.237;13.U.238.238;13.U.238.239;13.U.238.154;13.U.238.157;13.U.238.166;13.U.238.169;13.U.238.172;13.U.238.175;13.U.238.240;13.U.238.244;13.U.239.228;13,U.239.229;13.U.239.230;13.U.239.231;13.U.239.236;13.U.239.237;13.Il-239.238;13.U.239.239;13.Il-239.154;13.U.239.157;ls.U.239.166'，13.U.239.169;ls.II-239.172;13.U.239.175;13.U.239.240;13.U.239.244;lS.U.154.228;13.U.154.229;13.U.154.230;13.U.154.231;13.U.154.236;13.U.154.237'，13.U.154.238;13.U.154.239;13.U.154.154;13.U.154.157;13.U.154.166;13.U.154.169;13.U.154.172;13.U.154.175;13.U.154.240;13.U.154.244;13.U.157.228;13.U.157.229;13.U.157.230;13.U.157.231;13.U.157.236'，13.U.157.237;13.U.157.238;13.U.157.239;13.Il-157.154;13.U.157.157;13.U.157.166;13.U.157.169;ls.U.157.172;13.U.157.175;13.U.157.240;13.U.157.244;13.U.166.228;13.u.166.229;13.U.166.230;13.U.166.231;13.U.166.236;13.u.166.237;13.U.166.238;13.U.166.239;13.U.166.154;13.U.166.157;13.U.166.166;13.U.166.169;13.Il-166.172;IS-U.166.175;13.U.166.240;13.U.166.244;ls.U.169.228;IS.U.169.229;13.u.169.230;13.U.169.231;13.U.169.236;13.U.169.237;13.u.169.238;13.U.169.239;13.U.169.154;13.U.169.157;13.u.169.166;13.U.169.169;13.U.169.172;13.U.169.175;13.u.169.240;13.U.169.244;13.U.172.228;IS-U.172.229;13.u.172.230;13.U.172.231;13.U.172.236;IS.U.172.237;IS-u.172.238;13.U.172.239;13.U.172.154;IS-U.172.157;IS.u.172.166;13.U.172.169;13.U.172.172;IS.U.172.175;13.u.172.240;13.U.172.244;13.U.175.228;13.U.175.229;13.u.175.230;13.Il-175.231;13.U.175.236;13.U.175.237;13.u.175.238;ls.U.175.239;13.U.175.154;13.U.175.157;IS-u.175.166;13.U.175.169;13.U.175.172;13.U.175.175;IS.u.175.240;13.U.175.244:13.U.240.228;13.U.240.229;13.u.240.230;13.U.240.23113.U.240.236;13.U.240.237;13.u.240.238;13.U.240.23913.U.240.154;IS-U.240.157'13.u.240.166;13.U.240.16913.U.240.172;IS.U.240.17513.u.240.240;13.U.240.24413.U.244.228;13.U.244.229,13.u.244.230;13.U.244.23113.U.244.236;13.U.244.237;13.u.244.238;13.U.244.23913.U.244.154;13.U.244.157;13.u.244.166;13.U.244.16913.U.244.172;13.U.244.175;13.U.244.240;13.U.244.244;13.W的前體藥物13,W.228,228;13.W.228.229;13.W.228.230;13.W.228.23613.W.228.15413.W.228.17213.W.229.22813.W.228.23713.W.228.15713.W.228.17513.W.229.22913.W.228.23813.W.228.16613.W.228.24013.W.229.23013.W.228.23113.W.228.23913.W.228.16913.W.228.24413.W.229.23113.W.229.236;13.W.229.237;13.W.229.238;13.W.229.239;13.W.229.154;13.W.229.157;13.W.229.166;13.W.229.169;13.W.229.172;13.W.229.175;13.W.229.240;13.W.229.244;13.W.230.228;13.W.230.229;13.W.230.230;13.W.230.231;13.W.230.236;13.W.230.237;13.W.230.238;13.W.230.239;13.W.230.154;13.W.230.157;13.W.230.166;13.W.230.169;13.W.230.172;13.W.230.175;13.W.230.240;13.W.230.244;13.W.231.228;13.W.231.229;13.W.231.230;13.W.231.231;13.W.231.236;13.W.231.237;13.W.231.238;13.W.231.239;13.W.231.154;13.W.231.157;13.W.231.166;13.W.231.169;13.W.231.172;13.W.231.175;231.240;13.W.231.244;13.W.236.228;13.W.236.229;13.W.236.230;13.W.236.231;13.W.236.236;13.W.236.237;13.W.236.238;13.W.236.239;13.W.236.154;13.W.236.157;13.W.236.166;13.W.236.169;13.W.236.172;13.W.236.175;13.W.236.240;13.W.236.244;13.W.237.228;13.W.237.229;13.W.237.230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231;13.Y.175.236;13.Y.175.237;13.Y.175.238;13.Y.175.239;13.Y.175.154;13.Y.175.157;13.Y.175.166;13.Y.175.169;13.Y.175.172;13.Y.175.17513.Y.240.228;13.Y.240.22913.Y.240.236;13.Y.240.23713.Y.240.154;13.Y.240.15713.Y.240.172;13.Y.240.17513.Y.244.228;13.Y.244.22913.Y.244.236;13.Y.244.23713.Y.244.154;13.Y.244.15713.Y.244.172;13.Y.244.175;IS-Y.175.240;13.Y.175.244;IS.Y.240.230;13.Y.240.231;IS-Y.240.238;13.Y.240.239;IS.Y.240.166;13.Y.240.169;13.Y.240.240;13.Y.240.244;13.Y.244.230;13.Y.244.231;13.Y.244.238;13.Y.244.239;13.Y.244.166;13.Y.244.169;Y.244.240;13.Y.244.244;14.AH的前體藥物14.AH.4.157;14.AH.4.158;14.AH.4.240;14.AH.4.244;14.AH.14.AH.5.158;14.AH.5.196;14.AH.14.AH.5.243;14.AH.5.247;14.AH.14.AH.7.223;14.AH.7.240;14.AH.14.AH.15.15714.AH.15.24014.AH.16.15714.AH.16.24014.AH.18.15714.AH.18.24014.AH.26.15714.AH.26.24014.AH.27.15714.AH.27.24014.AH.29.15714.AH.29.24014.AH.54.15714.AH.54.24014.AH.55.15714.AH.55.24014.AH.56.15714.AH.56.24014.AH.157.15714.AH.157.24014.AH.196.15714.AH.196.24014.AH.15.158;14.AH.15.244;14.AH.16.158;14.AH.16.244;14.AH.18.158;14.AH.18.244;14.AH.26.158;14.AH.26.244;14.AH.27.158;14.AH.27.244;14.AH，29.158;14.AH.29.244;14.AH.54.158;14.AH.54.244;14.AH.55.158;14.AH.55.244;14.AH.56.158;14.AH.56.244;14.AH.157.15814.AH.157.24414.AH.196.15814.AH.196.24414.AH.4.1964.243;14.AH.45.223;14.AH.57.157;14.AH.77.244;14.AH.714,AH.15.19614.AH.15.24314.AH.16.19614.AH.16.24314.AH.18.19614.AH.18.24314.AH.26.19614.AH.26.24314.AH.27.19614.AH.27.24314.AH.29.19614.AH.29.24314.AH.54.19614.AH.54.24314.AH.55.19614.AH.55.24314.AH.56.19614.AH.56.24314.AH.157.19614.AH.157.24314.AH.196.19614.AH.196.24314.AH.4.223;247;14.AH.5.157240;14.AH.5.244158;14.AH.7.196243;14.AH.7.24714.AH.15.22314.AH.15.24714.AH.16.22314.AH.16.24714.AH.18.22314.AH.18.24714.AH.26.22314.AH.26.24714.AH.27.22314.AH.27.24714.AH.29.22314.AH.29.24714.AH.54.22314.AH.54.24714.AH.55.22314.AH.55.24714.AH.56.22314.AH.56.24714.AH.157.22314.AH.157.24714.AH.196.22314.AH.196.24714.ah.223，15714.ah.223.24014.ah.240.15714.ah.240.24014.ah.244.15714.ah.244.24014.ah.247.15714.ah.247.24014.ah.223.158;14.ah.223.244;14.ah.240.158;14.ah.240.244;14.ah.244.158;14.ah.244.244;14.ah.247.158;14.ah.247.244;14.ah.223.19614.ah.223.24314.ah.240.19614.ah.240.24314.ah.244.19614.ah.244.24314.ah.247.19614.ah.247.243;14.ah.223.22314.ah.223.24714.ah.240.22314.ah.240.24714.ah.244.22314.ah.244.24714.ah.247.223ah.247.247;14.aj的前體藥物14.aj.4.157;14.aj.4.158;14.aj.4.196;14.aj.4.223;14.aj.4.240;14.aj.4.244;14.aj.4.243;14.aj.4.247;14.aj.5.157;14.aj.5.158;14.aj.5.196;14.aj.5.223;14.aj.5.240;14.aj.5.244;14.aj.5.243;14.aj.5.247;14.aj.7.157;14.aj.7.158;14.aj.7.196;14.aj.7.223;14.aj.7.240;14.aj.7.244;14.aj.7.243;14.aj.7.247;14.aj.15.157;14.aj.15.158;14.aj.15.196;14.aj.15.223;14.aj.15.240;14.aj.15.244;14.aj.15.243;14.aj.15.247;14.aj.16.157;14.aj.16.158;14.aj.16.196;14.aj.16.223;14.aj.16.240;14.aj.16.244;14.aj.16.243;14.aj.16.247;14.aj.is-157;14.aj.18.158;14.aj.18.196;14.aj.18.223;14.aj.is.240;14.aj.18.244;14.aj.18.243;14.aj.18.247;14.aj.26.157;14.aj.26.158;14.aj.26.196;14.aj.26.223;14.aj.26.240'14.aj.26.244;14.aj.26.243;14.aj.26.247;14.aj.27.157'14.aj.27.158;14.aj.27.196;14.aj.27.223;14.aj.27,240;14.aj.27.244;14.aj.27.243;14.aj.27.247;14.aj.29.157;14.aj.29.158;14.aj.29.196;14.aj.29.223;14.aj.29.240;14.aj.29.244;14.aj.29.243;14.aj.29.247;14.aj.54.157;14.aj.54.158;14.aj.54.196;14.aj.54.223;14.aj.54.240;14.aj.54.244;14.aj.54.243;14.aj.54.247;14.aj.55.157;14.aj.55.240;14.aj.56.157;14.aj.56.240;14.aj.157.15714.aj.157.24014.aj.196.15714.aj.196.24014.aj.223.15714.aj.223.24014.aj.240.15714.aj.240.24014.aj.244.15714.aj.244.24014.aj.247.15714.aj.247.24014.aj.55.158;14.aj.55.244;14.aj.56.158;14.aj.56.244;14.aj.157.15814.aj.157.24414.aj.196.15814.aj.196.24414.aj.223.15814.aj.223.24414.aj.240.15814.aj.240.24414.aj.244.15814.aj.244.24414.aj.247.15814.aj.247.244;14.aj.55.19614.aj.55.24314.aj.56.19614.aj.56.24314.aj.157.196;14.aj.157.243;14.aj.196.196;14.aj.196.243;14.aj.223.196;14.aj.223.243;14.aj.240.196;14.aj.240.243;14.aj.244.196;14.aj.244.243;14.aj.247.196'14.an.15.196;14.an.15.243;14.an.16.196;14.an.16.243;14.an.is-196;14.an.243;14.aj.55.223;14.aj.55.247;14.aj.56.223;14.aj.56.247;14.aj.157.223;14.aj.157.247;14.aj.196.223;14.aj.196.247;14.aj.223.223;14.aj.223.247;14.aj.240.223;14.aj.240.247;14.aj.244.223;14.aj.244.247;14.aj.247.223;14.an.4.223;14.an.5.15714.an.5.24414.an.7.19614.an.7.24714.an.15.223;14.an.15.247;14.an.16.223;14.an.16.247;14.an.18.223;14.an.18.247;14.an的前體藥物14.an.4.157;14.an.4.158;14.an.4.196;14.an.4.24014.an.5.15814.an.5.24314.an.7.22314.an.15.15714.an.15.24014.an.16.15714.an.16.24014.an.18.15714.an.18.24014.an.4.244;14.an.14.an.5.196;14.an.14.an.5.247;14.an.14.an.7.240;14.an.14.an.15.15814.an.15.24414.an.16.15814.an.16.24414.an.18.15814.an.18.2444.2435.2237.1577.24414.an.4.247;14.an.5.240;14.an.7.158;14.an.7.243:49914.aj.247.243;14.aj.247.247;14.AN.26.157;14.AN.26.240;14.AN.27.157;14.AN.27.240;14.AN.29.157;14.AN.29.240;14.AN.54.157;14.AN.54.240;14.AN.55.157;14.AN.55.240;14.AN.56.157;14.AN.56.240;14.AN.157.157;14.AN.157.240;14.AN.196.157;14.AN.196.240;14.AN.223.157;14.AN.223.240;14.AN.240.157;14.AN.240.240:14.AN.244.15714.AN.244.24014.AN.247.15714.AN.247.24014.AN.26.158;14.AN.26.244;14.AN.27.158;14.AN.27.244;14.AN.29.158;14.AN.29.244;14.AN.54.158;14.AN.54.244;14.AN.55.158;14.AN.55.244;14.AN.56.158;14.AN.56.244;14.AN.157.158'14.AN.157.244'14.AN.196.15814.AN.196.24414.AN.223.15814.AN.223.24414.AN.240.15814.AN.240.24414，AN.244.15814.AN，244.24414.AN.247，15814.AN.247.244;14.AN.26.196;14.AN.26.243;14,AN.27.196;14.AN.27.243;14.AN.29.196;14.AN.29.243;14.AN.54.196;14.AN.54.243;14.AN.55.196;14.AN.55.243;14.AN.56.196;14.AN.56.243;14.AN.157.196;14.AN.157.243;14.AN.196.196;14.AN.196.243;14.AN.223.196;14.AN.223.243;14.AN.240.196:14.AN.240.24314.AN.244.19614.AN.244.24314.AN.247.196說明書第495/502頁14.AN.26.223;14.AN.26.247;14.AN.27.223;14.AN.27.247;14.AN.29.223;14.AN.29.247;14.AN.54.223;14.AN.54.247;14.AN.55.223;14.AN.55.247;14.AN.56.223;14.AN.56.247;14.AN.157.223;14.AN.157.247;14.AN.196.223;14.AN.196.247;14.AN.223.223;14.AN.223.247;14.AN.240.223:14.AN.240.24714.AN.244.22314.AN.244.24714.AN.247.22314.AN.247.243;14.AN.247.247;14.AP的前體藥物14.AP.4.157;14.AP.4.158;14.AP.4.196;14.AP.4.223;14.AP.4.240;14.AP.4.244;14.AP.4.243;14.AP.4.247;14.AP.5.157;14.AP.5.158;14.AP.5.196;14.AP.5.223;14.AP.5.240;14.AP.5.244;formulaseeoriginaldocumentpage50114.AP.244.240;14.AP.244.244;14.AP.244.243;14.AP.244.247;14.AP.247.157;14.AP.247.158;14.AP,247.196;14.AP.247.223;14.AP.247.240;14.AP.247.244;14.AP.247.243;14.AP.247.247;14.AZ的前體藥物14.AZ.4.157;14.AZ.4,158;14.AZ.4.196;14.AZ.4.223;14.AZ.4.240;14.AZ.4.244;14.AZ.4.243;14.AZ.4.247;14.AZ.5.15714.AZ.5.158;14.AZ,5.196;14.AZ.5.223;14.AZ.5.240;14.AZ.5.24414.AZ.5.243;14.AZ,5.247;14.AZ.7.157;14.AZ.7，158;14，AZ.7.19614.AZ.7.223;14.AZ.7.240;14.AZ.7.244;14.AZ.7.243;14.AZ.7.24714.AZ.15.157;14.AZ.15.158;14.AZ.15.196;14.AZ.15.223;14.AZ.15.240;14.AZ.15，244;14.AZ.15.243;14.AZ.15.247;14.AZ.16.157;14.AZ.16.158;14.AZ.16.196;14.AZ.16.223;14.AZ.16.240;14.AZ.16.244;14.AZ.16.243;14.AZ.16.247;14.AZ.18.157;14.AZ.18.158;14.AZ.18.196;14.AZ.18.223;14.AZ.18.240;14.AZ.18.244;14.AZ.18.243;14.AZ.18,247;14.AZ.26.157;14.AZ.26.158;14.AZ.26.196;14.AZ.26.223;14.AZ.26.240;14.AZ,26.244;14.AZ.26.243;14.AZ.26.247;14.AZ.27.157;14.AZ.27.158;14.AZ.27，196;14.AZ.27.223;14.AZ.27.240;14，AZ'27.244;14.AZ.27,243;14.AZ.27.247;14.AZ.29.157;14.AZ,29.158;14.AZ.29.196;14.AZ.29.223;14.AZ.29.240;14.AZ.29.244;14.AZ.29.243;14.AZ.29.247;14.AZ.54.157;14.AZ.54.158;14.AZ.54.196;14.AZ.54.223;14.AZ.54.240;14.AZ.54.244;14.AZ.54，243;14.AZ.54.247;14.AZ.55.157;14.AZ.55.158;14.AZ.55，196;14.AZ.55.223;14.AZ.55.240;14.AZ.55.244;14.AZ.55.243;14.AZ.55.247;14.AZ.56.157;14.AZ.56.158;14.AZ.56.196;14.AZ.56.223;14,AZ.56.240;14.AZ.56.244;14.AZ.56.243;14.AZ.56.247;14.AZ.157.157;14.AZ.157.158;14.AZ.157.196;14.AZ.157.223;14.AZ.157.240;14.AZ.14.AZ.196.157;14.AZ.14.AZ.196.240;14.AZ.14.AZ.223.157;14.AZ.14.AZ,223.240;14.AZ.14.AZ.240.157;14.AZ.14.AZ.240.240;14.AZ.14.AZ.244.157;14.AZ.14.AZ.244.240;14.AZ.14.AZ.247.157;14.AZ.14.AZ.247.240;14.AZ.:157.244;14,AZ.157.196.158;14.AZ.196.196.244;14.AZ.196.223.158;14.AZ.223.223.244;14.AZ.223.240.158;14.AZ.240.240.244;14.AZ.240.244,158;14.AZ.244.244.244;14.AZ.244.247.158;14.AZ.247..244;14.AZ.247.243;14.AZ.157.247196;14.AZ.196.223243;14.AZ.196.247196;14.AZ.223.223243;14.AZ.223.247196;14.AZ.2復223243;14.AZ.240.247196;14.AZ.244.223243;14.AZ.244.247196;14.AZ.247.22313;14.AZ.247.247;14.BF的前體藥物14.BF.4.157;14.BF.14.BF.4.240;14.BF.4.244;14.BF.5.158;14.14.BF.5.243;14.14.BF.7.223;14.14.BF.15.15714.BF.15.24014.BF.16.15714.BF.16.24014.BF.18.15714.BF.18.24014.BF.26.15714.BF.26.24014.BF.27.15714.BF.27.24014.BF.29.157BF.5.196;BF.5.247;BF.7.240;14.BF.15.14.BF.15.14.BF.16,14.BF.16.14.BF.18.14.BF.18.14.BF.26.14.BF.26.14.BF.27.14.BF.27.14，BF.29.4.158;14.BF.4.196;14.BF.4.243;14.BF.4.14.BF.5.223;14.BF.5.14.BF.7.157;14.BF.7.14.BF.7.244;14.BF.7.158;14.BF.15.196;244;14.BF.15.243;158;14.BF.16.196;244;14.BF.16.243;158;14.BF.18.196;244;14.BF.18.243;158;14.BF.26.196;244;14.BF.26.243;158;14.BF.27.196;244;14.BF.27.243;158;14.BF.29.196;14.BF.4.223;247;14.BF.5.157240;14.BF.5.244158;14.BF.7.196243;14.BF.7.24714.BF.15.22314.BF.15.24714.BF.16.22314.BF.16.24714.BF.18.22314.BF.18.24714.BF.26.22314.BF.26.24714.BF.27.22314.BF.27.24714.BF.29.22314.BF.29.240;14.BF.29.244;14.BF.54.157;14.BF.54.158;14.BF.54.240;14.BF.54.244;14.BF.55.157;14.BF.55.158;14.BF.55.240;14.BF.55.244;14.BF.56.157;14.BF.56.158;14.BF.56.240;14.BF.56.244;14.BF.157.157;14.BF.157.15814.BF.157.240;14.BF.157.24414.BF.196.157;14.BF.196.15814.BF.196.240;14.BF.196.24414.BF.223.157;14.BF.223.15814.BF.223.240;14.BF.223.24414.BF.240.157;14.BF.240.158141240.240;14.BF.240.24414.BF.244.157;14.BF.244.15814.BF.244.240;14,BF.244.24414.BF.247.157;14.BF.247,15814.BF.247.240;14.BF.247.244;14.BF.29.243;14.BF.29.247;14.BF54.196;14.BF.54.223;14.BF54.243;14.BF.54.247'14.BF,55.196;14.BF..55.22314.BF,55.243;14.BF.55.24714.BF■56.196;14.BF.56.22314.BF,56.243;14.BF.56.24714.BF.157.196;14.BF.157.22314.BF.157.243;14.BF.157.24714.BF.196.196;14.BF.196.22314.BF.196.243;14.BF.196.24714.BF.223.196;14.BF.223.22314.BF.223.243;14.BF.223.24714.BF.240.196;14.BF.240.22314.BF.240.243;14.BF.240.24714.BF.244.196;14.BF.244.22314.BF.244.243;14.BF.244.24714.BF.247.196;14.BF.247.22314.BF.247.243;14.BF.247.247;14.CI的前體藥物14.CI.4.157;14.CI.4.158;14.CI.4.196;14.CI.4.223;14.CI.4.24014.CI.5.15814.CI.5.24314.CI.7.22314.CI.15.15714.CI.15.24014.CI.16.15714.CI.4.244;14.CI.4.243;14.CI.4.24714.CI.5.196;14.CI.5.223;14.CI.5.24014.CI.5.247;14.CI.7.157;14.CI.7.15814.CI.7.240;14.CI.7.244;14.CI.7.24314.CI.15.15814.CI.15.24414.CI.16.15814.CI.15.19614.CI.15.24314.CI.16.19614.CI.5.15714.CI.5.24414.CI.7.19614.CI.7.24714.CI.15.22314.CI.15.24714.CI.16.22314.CI.16.240;14.CI.16.244;14.CI.16.243;14.CI.16.247;14.CI.18.157;14.CI.18.158;14.CI.18.196;14.CI.18.223;14.CI.18.240;14.CI.18.244;14.CI.18，243;14.CI.18.247;14.CI.26.157;14.CI.26.158;14.CI.26.196;14.CI.26.223;14.CI.26.240;14.CI.26.244;14.CI.26.243;14.CI.26,247;14.CI.27.157;14.CI.27.158;14.CI.27.196;14.CI.27.223;14.CI.27.240;14.CI.27.244;14.CI.27.243;14.CI.27.247;14.CI.29.157;14.CI.29.158;14.CI.29.196;14.CI.29.223;14.CI.29.240;14.CI.29.244;14.CI.29，243;14.CI.29.247;14.CI.54.157;14.CI.54.158;14.CI.54.196;14.CI.54.223;14.CI.54.240;14.CI.54.244;14.CI.54.243;14.CI.54.247;14.CI.55.157;14.CI.55.158;14.CI.55.196;14.CI.55.223;14.CI.55.240;14.CI.55.244;14.CI.55,243;14.CI.55.247;14.CI.56.157;14.CI.56.158;14.CI.56.196;14.CI.56.223;14.CI.56.240;14.CI.56.244;14.CI.56.243;14.CI.56.247;14.CI.157.157;14.CI.157.158;14.CI.157.196;14.CI.157.223;14.CI.157.240;14.CI.157.244;14.CI.157.243;14.CI.157.247;14.CI.196.157;14.CI.196.158;14.CI.196.196;14.CI.196.223;14.CI.196.240;14.CI.196.244;14.CI，196.243;14.CI.196.247;14.CI.223.157;14.CI.223.158;14.CI.223.196;14.CI.223.223;14.CI.223.240;14.CI.223.244;14.CI.223.243;14.CI.223.247;14.CI.240.157;14.CI.240.158;14.CI.240.196;14.CI.240.223;14.CI.240.240;14.CI.240.244;14.CI.240,243;14.CI.240.247;14.CI.244.157;14.CI.244.158;14.CI.244.196;14.CI.244.223;14.CI.244.240;14.CI.244,244;14.CI.244.243;14.CI.244.247;14.CI.247.157;14.CI.247.158;14.CI.247.196'14.CI.247223;14.CI.247.240;14.CI.:247.244;14.CI.247.243;14.CI.247.247;14.CO的前體藥物14.CO.4.158;14.CO.4.19614.CO.4.24414.CO.5.19614.CO.5.24714.CO.7.24014.CO.4.24314.CO.5.22314.CO.7.15714.C0.7.24414.CO.414.CO.514.CO.714.CO.724724015824314.C0.4.223;14.CO.5.15714.CO.5.24414.CO.7.19614.C0.4.157;14.CO.4.24014.CO.5.15814.C0.5.24314.CO.7.22314.CO.15.157;14.CO.15.240;14.CO.16.157;14.CO.16.240;14.CO.18.157;14.CO.18.240;14.CO.26.157;14.CO.26.240;14.CO.27.157;14.CO.27.240;14.CO.29.157;14.CO.29.240;14.CO.54.157;14.CO.54.240;14.CO.55.157;14.CO.55.240;14.CO.56.157;14.CO.56.240;14.CO.157.157;14.CO.157.240:14.CO.196.15714.CO.196.24014.CO.223.15714.CO.223.24014.CO-15.158;14.CO.15.244;14.CO.16.158;14.CO-16.244;14.CO.18.158;14.CO-18.244;14.CO.26.158;14.CO.26.244;14,CO-27.158;14.CO,27.244;14.CO.29.158;14.CO.29.244;14.CO.54.158;14.CO.54.244;14.CO.55.158;14.CO-55.244;14.CO.56.158;14.CO-56.244;14.CO.157,15814.CO.157.24414.CO,196.15814.CO.196.24414.CO.223.15814.CO.223.24414.CO.15.196;14.CO.15.243;14.CO.16.196;14.CO.16.243;14.CO.18.196;14.CO.18.243;14.CO.26.196;14.CO.26.243;14.CO.27.196;14.CO,27.243;14.CO.29.196;14.CO-29.243;14.CO.54.196;14.CO.54.243;14.CO.55.196;14.CO.55.243;14.CO-56.196;14.CO.56.243;14.CO.157.19614.CO.157.24314.CO.196.19614.CO.196.24314.CO.223.19614.CO.223.24314.CO.7.24714.CO.15.223;14.CO.15.247;14.CO.16.223;14.CO.16.247;14.CO.18.223;14.CO.18.247;14.CO.26.223;14.CO.26.247;14.CO.27.223;14.CO.27.247;14.CO.29.223;14.CO.29.247;14.CO.54.223;14.CO.54.247;14.CO.55.223;14.CO.55.247;14.CO.56.223;14.CO.56.247;14.CO.157.223;14.CO.157.247;14.CO.196.223;14.CO.196.247;14.CO.223.223;14.CO.223.247;14.CO.240.157;14.CO.240.158;14.CO.240.196;1414.CO.240.240;14.CO.240.244;14.CO.240.243;1414.CO.244.157;14.CO.244.158;14.CO.244.196;1414.CO.244.240;14.CO.244.244;14.CO.244.243;1414.CO.4.157;14.CO.4.158;14.CO.4.196;14.CO.4.223;14.CO.4.244;14.CO.4.243;14.CO.4.247;這裡的全部文獻和專利引證在它們的引用位置被特意地引入作為參考。具體地說，以上列舉的著作的所列舉節段或頁碼被特意引入作參考。本發明已經進行了詳細描述，足以讓所屬
技術領域：
中的技術人員得到和使用所附權利要求的主題。很明顯，對所附權利要求的方法和組成的某些改進能夠在本發明的範圍和精神內進行。在所附的權利要求中，不同變量的下角標與上角標是不同的。例如IU與W不同。CO.240.223;CO.240,247;CO.244.223;CO.244.247;14.CO.4.240;權利要求1.下式的共軛物，或其藥物學上可接受的鹽或溶劑化物，[DRUG]-(A0)nn其中:DRUG是下式502的化合物，其中:nn是1、2或3；A0是A1、A2或W3，條件是所述共軛物包括至少一個A1；A1是:A2是:A3是:Y1獨立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；以及當Y2連接兩個亞磷原子時，Y2也可以是C(R2)(R2)；Rx獨立地是H、R1、R2、W3、保護基或下式:其中:Ry獨立地是H、W3、R2或保護基；R1獨立地是H或1至18個碳原子的烷基；R2獨立地是H、R1、R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個R3基團取代或在碳原子上連接在一起，兩個R2基團形成3到8個碳的環並且該環可以被0到3個R3基團取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3與雜原子結合時，則R3是R3c或R3d；R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1至18個碳原子的烷基、2至18個碳原子的鏈烯基或2至18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SOM2R5或-SOM2W5；W5是碳環或雜環，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；W6是獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b是0，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；以及M12c是0，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。2.權利要求l的共軛物，其中各A3具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage43.權利要求l的共軛物，其中各AS具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage4其中-.Y2b是0或N(in。4.權利要求l的共軛物:其中各^具有以下通式:formulaseeoriginaldocumentpage45.權利要求l的共軛物，其中各屍具有以下通式:其中所述苯基碳環被O、1、2或3個W基團取代。6.權利要求l的共軛物，其中各A3具有以下通式:其中Y"是0或S;"是0或^112);以及Y"是0、N(R0或S。7.權利要求1的共軛物，其中A。具有以下通式:其中各R獨立地是烷基。8.藥物組合物，它包含藥物賦形劑和權利要求1中所述的共軛物或其藥物學上可接受的鹽或溶劑化物。全文摘要本發明涉及激酶抑制性膦酸酯類似物。本發明還涉及含有該化合物的組合物和包括施用該化合物的治療方法，以及涉及用於製備該化合物的方法和中間體。文檔編號C07F9/00GK101381379SQ20081016673公開日2009年3月11日申請日期2004年4月26日優先權日2003年4月25日發明者A·丘,C·E·坎尼扎羅,J·M·陳,L·S·宗,M·德賽,M·法迪斯,R·L·麥克曼,S·斯瓦米納坦,T·A·基爾施伯格,W·沃特金斯,X·陳申請人:吉裡德科學公司

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