大環多酚化合物及其製備與在製藥中的應用的製作方法

2023-12-05 16:41:01 2

大環多酚化合物及其製備與在製藥中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供了從扯根菜提取物分離得到的大環多酚化合物在製藥中的新用途。所述的大環多酚化合物包括：化合物1、化合物2、化合物3和化合物4，結構式如下：經藥理、藥效實驗，上述化合物具有以下藥理活性：（1）顯著抑制α-澱粉酶活性，有一定的降血糖作用；（2）明顯抑制TGF-β1誘導的肝星狀細胞的增殖，具有抗肝纖維化作用。本發明提供了新的防治糖尿病藥物及抗肝纖維化藥物，藥物的原料來源豐富，副作用小，有利於環保，具有較大的臨床應用價值。
【專利說明】大環多酚化合物及其製備與在製藥中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及中藥，具體涉及中藥的用途，尤其涉及大環多酚化合物及其製備與在製備防治糖尿病及肝纖維化藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]糖尿病是一種由多種病因引起的以慢性高血糖為特徵的代謝紊亂疾病。隨著人類生活方式的變化，糖尿病的發病率逐步升高，預計到2025年達到3億人，嚴重地危害著人類健康和社會發展。糖代謝異常是糖尿病的主要病理因素，而其中參與糖代謝的相關酶對糖代謝有著重要的影響，因此調節糖代謝酶的活性對糖尿病的治療有重要意義(基於糖代謝酶調節作用的中藥抗糖尿病研究進展，中國中藥雜誌，2012，37 (23):3519_3525)。降糖藥物通常有中藥和西藥。其中常用的口服降糖藥物以非胰島素類藥物為主，分為非胰島素類促胰島素分泌劑類、雙胍類、α -糖苷酶抑制劑類、胰島素增敏劑類等。現代藥理研究證明，很多中藥具有降糖作用。中藥因其高效低毒作用而被廣泛研究和應用，多種中藥提取物和成分被證實為糖代謝酶的調節劑，與西藥相比，中藥治療糖尿病具有副作用小和價格低廉等優點，具有較好的臨床前景。
[0003]肝纖維化(hepatic fibrosis, HF)是多種致病因子，如病毒、慢性肝炎、慢性酒精中毒、肝臟瘀血、脂肪肝等引起肝臟損傷和炎症所導致的肝內纖維結締組織廣泛增生和沉積。美國著名肝病學家Friedman SL曾指出，誰能阻斷或延緩肝纖維化的發生，誰就將治癒大多數慢性肝病。肝星狀細胞(h印atic stellate cell,HSC)的激活並轉化為肌成纖維細胞(myofibroblast, MFB)是肝纖維化發生的中心環節,活化後的HSC合成大量的細胞外基質(extracellular matrix, ECM),過多的ECM在肝臟內不斷沉積，引起肝臟正常結構破壞及肝功能的紊亂並最終導致肝纖維化。轉化生長因子(TGF-β I)是屬於一組新近發現的調節細胞生長和分化的TGF-β超家族，研究顯示TGF-β I在肝纖維化的發生發展中起著重要的作用(雷帕黴素與大鼠肝纖維化演變的相關研究2013，17 (2) =259-261 ;肝纖維化研究進展，2012，8(10):199-201)。大量的臨床實踐和實驗研究表明，中藥從多方面、多途徑、多環節具有不同程度的抗肝纖維化作用，且療效肯定、副作用少。
[0004]隨著對糖尿病相關併發症研究的進一步深入，糖尿病相關肝損傷也越來越受到學者們的重視。目前有許多資料證實糖尿病與肝纖維化之間存在關聯，但糖尿病相關肝纖維化發病機制尚未闡明。由於目前對糖尿病相關肝纖維化的研究不多，故針對其特異性幹預的藥物報導甚少，目前針對糖尿病相關肝纖維化的治療藥物包括替米沙坦和辛伐他汀等。與西藥相比，中藥具有多靶點、多途徑、高效、低毒等特點，對於糖尿病相關肝纖維化的治療具有良好的臨床前景。
[0005]中藥趕黃草(Penthorum chinense Pursh)又名扯根菜、水澤蘭、山珍珠等,據《天寶本草》、《救荒本草》等記載，趕黃草具有通絡活血、祛瘀除溼、活血散瘀等作用，文獻報導趕黃草具有防治肝炎、肝保護的藥理活性。本發明人從中分離得到一系列大環多酚類化合物。大環多酹類化合物具有抗C肝的藥理作用(Two antiviral compounds from theplant Stylogne cauliflora as inhibitors of HCV NS3protease,Bioorganic&MedicinalChemistry Letters, 2003, 13(17):2925_2928)，但綜觀國內外的報導，均未見該類化合物降血糖及抗肝纖維化的藥理報導。本發明人經過研究表明從趕黃草中提取分離得到的大環多酚化合物具有抗糖尿病及肝纖維化作用，因此，可進一步研究開發抗糖尿病及肝纖維化的新藥。

【發明內容】

[0006]本發明所要解決的技術問題在於的目的在於研究設計從趕黃草中提取分離得到大環多酚化合物的製備與製藥用途。
[0007]本發明提供了一種大環多酚化合物，具有以下結構式1:
[0008]
【權利要求】
1.大環多酚化合物，其特徵在於，所述化合物具有下列結構式1:
2.根據權利要求1所述大環多酚化合物，其特徵在於，所述大環多酚化合物為化合物1:喬松素_7-0-[4」，6」-六羥基聯苯二甲醯基]_β -D-葡萄糖苷，化合物2:喬松素二氫查耳酮-7-0-[3」 -O-沒食子醯基-4」，6」 -六羥基聯苯二甲醯基]-β -D-葡萄糖苷，化合物3:喬松素-7-0-[3」-0-沒食子醯基_4」，6」-六羥基聯苯二甲醯基]-β -D-葡萄糖苷，化合物4:喬松素二氫查耳酮_7-0-[4」，6」-六羥基聯苯二甲醯基]_β -D-葡萄糖苷，結構式如下:
3.如權利要求1所述大環多酚化合物的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟: (1)扯根菜藥材提取及初步分離 扯根菜粉碎，70%乙醇熱回流提取三次，每次提取時間為I小時，每次加原料3倍重量的70%乙醇W/L，合併提取液，減壓濃縮至無醇味得粗提物浸膏相對密度為1.12~1.18 ;然後加浸膏I倍重量的水W/L混懸後通過大孔樹脂柱，依次用水、10%乙醇、20%乙醇、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇和95%乙醇洗脫，洗脫液為柱體積的10~12倍，分別得到水、10%乙醇、20%乙醇、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇和95%乙醇洗脫液，分別濃縮至無醇味得各洗脫部位的浸膏相對密度為1.12~1.18 ; (2)大環多酚化合物分離製備 取上述其中70%乙醇洗脫液，用甲醇:水=4:1溶解，經MC1-CHP20P凝膠柱色譜，以甲醇:水1:9~1:0梯度洗脫，得到10個流份Fr1-Frltl, TLC薄層板檢測；取流份Fr8甲醇溶解後，經反相矽膠柱，洗脫條件:甲醇:水=1:9~1: O分段，得1- VI 6個流份，TLC薄層板檢測，其中流份III經甲醇:水=1:4混合溶液溶解後，再經反相矽膠柱甲醇:水=1:4~1:0梯度洗脫，純化得化合物1，流份IV經甲醇:水=1:4混合溶液溶解後，再經凝膠柱，甲醇:水=1:4~1: O梯度洗脫，反覆純化2-3次，得化合物2和化合物4，流份V經甲醇:水=1:4混合溶液溶解後，再經凝膠柱，甲醇:水=1:4~1:0梯度洗脫，反覆純化2-3次，得化合物3。
4.如權利要求1所述大環多酚化合物在製藥中的應用。
5.根據權利要求4所述的應用，其特徵在於，所述應用為大環多酚化合物在製備預防/治療糖尿病藥中的應用。
6.根據權利要求4所述的應用，其特徵在於，所述應用為大環多酚化合物在製備預防/治療肝纖維化藥物中的應用。
7.根據權利要求4-6中任一項所述的應用，其特徵在於，所述藥物是由作為活性成分的大環多酚化合物與藥用輔料組成的藥物組合物。
8.根據權利要求4-6中任一項所述的應用，其特徵在於，本發明所述藥物是由作為活性成分的化合物I與藥用輔料組成的藥物組合物。
9.根據權利要求4-6中任一項所述的應用，其特徵在於，所述藥物是由作為活性成分的化合物2與藥用輔料組成的藥物組合物。
10.根據權利要求4-6中任一項所述的應用，其特徵在於，所述藥物是由作為活性成分的化合物3與藥用輔料組成的藥物組合物；或所述藥物是由作為活性成分的化合物4與藥用輔料組成的藥物組合物。
【文檔編號】C07H17/07GK103641871SQ201310610785
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月26日 優先權日:2013年11月26日
【發明者】孫連娜, 黃豆豆, 李君麗, 韓軍, 梁鳳英, 陳萬生 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學