治療更年期症候群的中藥固體製劑及其製備方法

2023-11-06 09:07:47

專利名稱：：治療更年期症候群的中藥固體製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明是有關一種治療更年期症候群的中藥固體製劑及其製備方法，艮[3，本發明是關於一種含有酸棗仁、丹參和五味子的中藥固體製劑及其製備方法。
背景技術：
：更年期症候群是一種常見的臨床病症，目前西醫治療效果不好，存在一定的臨床不良反應，常在服藥後出現藥物遺留反應，影響精神狀態、生活和工作。在更年期症候群的患者群中，許多患者對於西藥所致的不良反應難於接受。而中藥在治療更年期症候群方面積累了大量的經驗，而且，由於中藥對神經、精神方面不良反應少，因而在更年期症候群的治療方面具有廣闊的發展前景。中藥在更年期症候群的治療方面有很多臨床經驗方，坤寶丸即是來源於臨床經驗方的中成藥，收載於部頒標準第六冊。功能主治是滋補肝腎，鎮靜安神，養血通絡。用於婦女更年期綜合症，肝腎陰虛引起的月經紊亂，潮熱多汗，失眠健忘，心煩易怒，頭暈耳鳴，咽幹口渴，四肢酸楚，關節疼痛等症。坤寶丸是蜜丸，由何首烏(黑豆酒炙)、白芍、女貞子(酒炙)、覆盆子、菟絲子、枸杞子、龜甲、地骨皮、南沙參、麥冬、酸棗仁(炒)、地黃、赤芍、當歸、雞血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩二十三味中藥組成。原丸劑是以上二十三味中藥材粉碎成細粉，過篩，混勻，加煉蜜和水泛制而成。坤寶丸的功能滋補肝腎，鎮靜安神，養血通絡。用於婦女更年期綜合症，肝腎陰虛引起的月經紊亂，潮熱多汗，失眠健忘，心煩易怒，頭暈耳鳴，咽幹口渴，四肢酸楚，關節疼痛等症。不僅對於婦女更年期綜合症，而且對於婦女因各種原因導致的類更年期症狀，如子宮切除後遺症等也有良好效果，因而還有著巨大的潛在市場。該品種目前仍為傳統的原粉水蜜丸劑型，水蜜丸有作用緩和持久、可以掩蓋藥物不良氣味以及服用方便等特點，但目前中藥水蜜丸的製備方法仍較落後，生產自動化水平低，服量大、服用不便，產品質量不易控制，從而阻礙了該品種的國內及海外拓展，因此，急需對該藥進行劑型改造，研究出既能保持其原有療效，又便於現代化生產、溶出速率及生物利用度較丸劑好，質量穩定，生產機械化、自動化程度高、產量大、成本低，藥劑衛生易達標；服用、攜帶、貯藏等較方便的新劑型。但是由於坤寶丸的藥味組成繁多，勢必造成劑型改良的諸多困難。
發明內容鑑於目前本領域的傳統劑型坤寶丸和製備工藝存在的種種弊端和缺陷，本申請的發明人經過幾年的實驗摸索，對特定的傳統處方製劑進行了大膽的創新，開發了既包含了傳統處方的所有組成成分，又保持了原處方的原料組分的固定配比，且療效不變，更易於被廣泛施用的傳統藥物的新劑型。本發明的目的在於提供一種治療更年期症候群的中藥固體製劑，該製劑既包含了傳統處方的所有組成成分，又保持了原處方的原料組分的固定配比，療效不變，溶出速率及生物利用度好於傳統的口服液劑型，而且服用、攜帶、貯藏等較方便，更易於被廣泛施用。本發明的目的還在於根據該中藥固體製劑的特點篩選並提供一種治療更年期症候群的中藥固體製劑的製備方法，經過該製備方法得到的治療更年期症候群的中藥製劑，保持了原蜜丸的處方的原料組分的固定配比，且療效不變，更易於被廣泛施用。本發明的預期目的和有益效果是通過以下技術方案實現的。本發明提供了一種治療更年期症候群的中藥固體製劑，其為中藥固體口服製劑，該製劑包括中藥組分和藥物輔料，該中藥組分由以下重量份的原料組成女貞子3份、覆盆子2份、菟絲子2份、枸杞子2份、何首烏2份、龜甲1.5份、地骨皮3份、南沙參2份、麥冬2份、酸棗仁1份、地黃3份、白芍6份、赤芍3份、當歸2份、雞血藤6份、珍珠母6份、石斛3份、菊花3份、墨旱蓮4份、桑葉2份、白薇3份、知母3份和黃芩3份；其中，在該中藥固體製劑中，除何首烏和白芍兩味中藥為原粉外，其餘二十一味中藥均為二十一味中藥的原料藥材經過提取、濃縮、乾燥後得到的提取物。上述的女貞子為酒炙的女貞子，也稱為女貞子(酒炙)；何首烏為黑豆酒灸的何首烏，也稱為何首烏(黑豆酒炙)；酸棗仁為炒制的酸棗仁，也稱為酸麥仁(炒)。酒炎、黑豆酒炙和炒制均為常規的中藥炮製方法，該女貞子(酒炎)、何首烏(黑豆酒炙)和酸棗仁(炒)均為炮製後得到的中藥。艮P，本發明提供了一種治療更年期症候群的中藥固體製劑，其為中藥固體口服製劑，該製劑包括中藥組分和藥物輔料，該中藥組分由以下重量份的原料組成女貞子(酒炙)3份、覆盆子2份、菟絲子2份、枸杞子2份、何首烏(黑豆酒炙)2份、龜甲1.5份、地骨皮3份、南沙參2份、麥冬2份、酸棗仁(炒)l份、地黃3份、白芍6份、赤芍3份、當歸2份、雞血藤6份、珍珠母6份、石斛3份、菊花3份、墨旱蓮4份、桑葉2份、白薇3份、知母3份和黃苳3份；其中，在該中藥固體製劑中，何首烏(黑豆酒炙)和白芍為原粉，其餘的女貞子(酒炙)、覆盆子、菟絲子、枸杞子、龜甲、地骨皮、南沙參、麥冬、酸棗仁(炒)、地黃、赤芍、當歸、雞血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩這二十一味中藥均為該些中藥的原料藥材經過提取、濃縮、乾燥後得到的提取物。本發明的優點是本發明得到的上述中藥固體製劑在中藥組成方面除何首烏(黑豆酒炙)、白芍兩味仍保持原粉入藥外，其餘藥味均採用提取、濃縮、乾燥後，再製成製劑，該製劑經過換算得到的服用生藥量與原蜜丸製劑的服用生藥量相同，但是該製劑的真正的服用量僅為原劑型(蜜丸)服用量的五分之一，有效地減少了患者的服用劑量；並且經藥效試驗、毒理試驗驗證，本發明的中藥固體製劑與原蜜丸(丸劑)無顯著差異。在本發明的上述中藥固體製劑中，除何首烏(黑豆酒炙)、白芍兩味原粉入藥的組成外，其餘二十一味中藥的提取物為女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤和知母為其醇提物(即，藥材經醇提取得到的提取物)，餘下的十五味中藥——覆盆子、枸杞子、龜甲、南沙參、麥冬、酸棗仁(炒)、地黃、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩為其水提物(即，藥材經水提取得到的提取物)。上述女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤和知母的醇提物是這些中藥的原料藥材經過醇回流提取得到的醇提物，該醇可以是甲醇、乙醇等，鑑於本發明的製劑產品性質，所採用的醇優選乙醇，該醇提物優選為乙醇提取物。上述覆盆子、枸杞子、龜甲、南沙參、麥冬、酸棗仁(炒)、地黃、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩的水提物是這些中藥的原料藥材經過水煎煮、過濾取濾液所得到的水提物。針對本發明的中藥固體製劑中的中藥組分，其具體的技術方案為除何首烏(黑豆酒炙)、白芍兩味原粉入藥的組成外，其餘二十一味中藥的提取物通過以下方法製得女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加40-95%(質量濃度)的乙醇回流提取，濾過，濾液合併，回收乙醇，濾液濃縮至相對密度1.251.30(50°C)的清膏，其為醇提物清膏；其餘覆盆子、枸杞子、龜甲、南沙參、麥冬、酸棗仁(炒)、地黃、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩加水煎煮，濾過，濾液合併，濾液濃縮至相對密度1.251.30(50'C)的清膏，其為水提物清膏；將上述醇提物和水提物兩種清膏合併，乾燥成細粉，即為本發明的中藥組分中的提取物組分；該提取物組分與何首烏(黑豆酒炙)粉和白芍粉混合，即為本發明的中藥固體製劑中的中藥組分。在本發明的優選實施例中，本發明的中藥固體製劑中的中藥組分通過以下方法得到何首烏、白芍粉碎成細粉，過篩，備用；女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加40-95%的乙醇回流提取72次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度1.251.30(50。C)的清膏；該乙醇的濃度在40-95。/。wt範圍內均可，優選55-85%，更優選70%;該乙醇的濃度指的是質量濃度，也可以Q/。Wt表示；其餘覆盆子等十五味，包括覆盆子、枸杞子、龜甲、南沙參、麥冬、酸棗仁(炒)、地黃、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩，加水煎煮3次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度1.251.30(50。C)的清膏；將上述兩種清膏合併，乾燥成細粉；將上述清膏得到的細粉與上述何首烏(黑豆酒炙)粉和白芍粉這兩種中藥細粉混勻，即得所述的中藥組分。本發明所述的細粉的細度一般指至少過50-200目的細粉，優選該細粉過90目篩剩渣《6%，70目篩全部通過。將上述中藥組分加輔料適量蜂蜜、澱粉、硫酸鈣、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微粉矽膠、糖粉、乳糖、硬脂酸鎂或其任意組合，製成所需要的劑型即得本發明的中藥固體製劑；該中藥固體製劑可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等，該丸劑是排除了所有藥味原粉入藥的蜜丸之外的丸劑，可以是壓製法得到的丸劑，也可以是泛製法得到的丸劑，例如水丸、水蜜丸、微丸等。本發明將蜂蜜做為輔料加在中藥組分中，即，將蜂蜜做為中藥製劑(包括中藥固體製劑和中藥液體製劑)的輔料是由中藥製劑(中成藥)與西藥製劑的差異決定的，此為本領域技術人員公知技術，在此不再贅述。當本發明的中藥固體製劑為片劑的時候，是將上述中藥組分加片劑的常規輔料適量澱粉、硫酸鈣、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙基纖維素、微粉矽膠、糖粉、乳糖、硬脂酸鎂或其任意組合，壓製成片，即可；也可以在壓製成片後包薄膜衣，即得包衣片劑。本發明的中藥固體製劑主要用於治療婦女更年期綜合症，肝腎陰虛引起的月經紊亂，潮熱多汗，失眠健忘，心煩易怒，頭暈耳鳴，咽幹口渴，四肢酸楚，關節疼痛等症。本發明的上述固體製劑產品中的中藥組合物其原劑型為蜜丸，特點是生藥量大，因此患者口服量也大，勢必造成患者的心理和生理負擔。為此發明人經過對原來的傳統口服液劑型改良後，研製了其他固體製劑，尤其片劑為代表的固體製劑，本發明的治療更年期症候群的中藥固體製劑可包括片劑、顆粒劑、散劑、水丸、蜜丸、濃縮水蜜丸、膠囊劑等製劑；優選為片劑，即坤寶片。坤寶片是由傳統複方中藥坤寶丸經提取濃縮製成的一種現代中藥複方製劑。不同的製劑所採用的藥物輔料有所不同，其為本領域的常識，也是本領域技術人員熟悉的常規技術，在此不再贅述。本發明上述的中藥固體製劑中所述的藥物輔料為澱粉、硫酸鈣、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微粉矽膠、糖粉、乳糖、硬脂酸鎂或其任意組合，優選該藥物輔料為微晶纖維素和/或澱粉。上述藥物輔料的加入量為所加入的輔料總重量佔所述的製成的產品總重量的0.15%。本發明的固體製劑中，尤其針對某些劑型，例如壓製法製備的分散丸劑，藥物輔料優選還包括微粉矽膠，微粉矽膠量一般不超過製劑總重量的3%，優選不超過1%，微粉矽膠在製劑中的作用除了提供輸水通道外，也可以視為為了該製劑的所有成分重量之和滿足最終的產品的重量，用微粉矽膠補足重量。本發明所述的中藥固體製劑包括片劑、顆粒劑、散劑、水丸、蜜丸、濃縮水蜜丸、膠囊劑。本發明的治療更年期症候群的中藥固體製劑是傳統處方劑型(丸劑)的改良，其既能保持其原有療效，又具有較好的生物利用度和穩定的質量等優點，而且該製劑生產機械化、自動化程度高、產量大、藥劑衛生易達標，同時服用、攜帶、貯藏等較方便，便於現代化生產，是符合醫藥科技現代化要求的新劑型。也可以這樣理解，本發明的中藥固體製劑是通過以下方法得到的。即，本發明提供了一種治療更年期症候群的中藥固體製劑的製備方法，包括-1.何首烏、白芍粉碎成細粉，過篩，備用；2.女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加40-95%的乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度1.251.30(50°C)的清膏；該乙醇的濃度在40-95%wt範圍內均可，優選55-85%,更優選70%;該乙醇的濃度指的是質量濃度，也可以。/。wt表示；3.其餘覆盆子等十五味，包括覆盆子、枸杞子、龜甲、南沙參、麥冬、酸麥仁(炒)、地黃、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩，加水煎煮3次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度1.251.30(50。C)的清膏；4.將上述兩種清膏合併，乾燥成細粉；5.將上述清膏得到的細粉與上述何首烏(黑豆酒炙)粉和白芍粉這兩種中藥細粉混勻，即得所述的中藥組分；上述細粉一般為80-120目的粉末；6.將上述中藥組分加輔料適量，製成所需要的劑型即得本發明的中藥固體製劑。上述中藥固體製劑可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等，該丸劑是排除了所有藥味原粉入藥的蜜丸之外的丸劑，可以是壓製法得到的丸劑，也可以是泛製法得到的丸劑，例如水丸、水蜜丸、微丸等。值得一提的是，本發明優選的固體製劑是含有傳統組方的中藥組合物組成的劑型，例如片劑，對本領域技術人員來說，篩選適合某種特定處方尤其是特定的組分繁雜的中藥處方的改良劑型(例如片劑)的提取純化工藝、製劑的輔料及其配比，其難度遠遠大於針對化學藥物的改良劑型的篩選，甚至難度也大於針對組成簡單藥味不超過10味的中藥處方的普通固體製劑的處方工藝、輔料及其配比的篩選。為坤寶丸改良劑型所做的大量的篩選工作節選如下(一)工藝研究1、女貞子(酒炙)等七味藥醇提條件的選擇按比例稱取女貞子30g、菟絲子20g、地骨皮30g、當歸20g、知母(菝葜皂甙元含量為1.16。/o)30g、雞血藤60g共190g，加70%乙醇，觀察藥材浸泡情況。結果，l小時後大部分基本軟化浸透，藥材吸醇量約為2倍。一般認為，影響提取的因素有乙醇濃度、乙醇用量、提取時間、提取次數等。為了試驗簡便，我們以乙醇濃度為因素A，用量為因素B，提取時間為因素C，提取次數為因素D，每個因素三水平。表頭設計見表l。表l醇提因素水平表水平A提取次數B提取時間(小時)C乙醇濃度(％)D溶劑量(倍)11.1.5604222706332.5808由於四因素均為三水平，故選L9G4)正交表。每個試驗重複一次。因藥味中菟絲子、地骨皮及知母中均含有苷類成分，所以以知母中菝葜皂甙元的轉移率為指標，對提取工藝進行考察，並計算提取浸膏的收率。方法步驟按"(34)正交表進行提取，每次取女貞子30g、菟絲子20g、地骨皮30g、當歸20g、知母(菝葜皂甙元含量為U6%)30g、雞血藤60g，提取前先加醇浸泡60分鐘，提取、濾過、低溫乾燥、稱重，計算出膏量並測定菝葜皂甙元含量，計算轉移率，以此統計並選擇最佳方案。以浸膏中菝葜皂甙元的含量與藥材中的菝葜皂甙元含量計算轉移率，結果見表2、3。表2菝葜皂甙元轉移率正交試驗結果ABCDYi出膏率列號1234XIX2Xi+X2(%)試1111133.5133.1966.7020.92122244.4842.5587.0330.63133353.3852.40105.7823.8驗4212365.1963.31128.5123.15223135.3735.1670.5337.911tableseeoriginaldocumentpage12表3菝葜皂甙元轉移率的方差分析tableseeoriginaldocumentpage12從菝葜皂甙元的轉移率來看，因素D〉A〉B〉C，都有顯著性差異，最佳條件為A2B,C2D3，即加8倍量70。/。乙醇回流提取2次，每次2小時。分別取原料各190g，按最佳條件進行重複試驗，結果見表4。表4提取工藝對比表tableseeoriginaldocumentpage122、覆盆子等15味藥水提的研究稱取南沙參7.5g、麥冬5g、覆盆子5g、枸杞子5g、酸棗仁(炒)2.5g、赤芍7.5g(芍藥苷含量2.89%)、石斛7.5g、地黃7.5g、菊花7.5g、墨旱蓮10g、桑葉5g、白薇7.5g、黃芩7.5g、龜甲3.75g個、珍珠母15g，加10倍量水浸泡，時時觀察結果。l小時後基本浸透，吸水量為3倍左右。設定提取水量為因素A，提取時間為因素B，提取次數為因素C，每因素設計三水平，按L9(34)正交表進行試驗，設計見表5。表5水提取因素水平設計表tableseeoriginaldocumentpage13方法步驟按L9(34)正交表進行提取，每次取南沙參7.5g、麥冬5g、覆盆子5g、枸杞子5g、酸棗仁(炒)2.5g、赤芍7.5g、石斛7.5g、地黃7.5g、菊花7.5g、墨旱蓮10g、桑葉5g、白薇7.5g、黃芩7.5g、龜甲3.75g、珍珠母15g，提取前先加水浸泡60分鐘，提取、濾過、低溫乾燥、稱重，計算出膏量並測定芍藥苷含量，計算轉移率，以此統計並選擇最佳方案。以浸膏中的芍藥苷含量與原藥材中芍藥苷含量計算轉移率，結果見表6、7。表6水提取正交試驗結果tableseeoriginaldocumentpage13表7以芍藥苷轉移率為指標的方差分析表tableseeoriginaldocumentpage143、乾燥工藝的選擇-按比例稱取女貞子(酒炙，齊墩果酸含量為0.76°/。)30g、菟絲子20g、地骨皮30g、當歸20g、知母30g、雞血藤60g共190g，加8倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時；取南沙參30g、麥冬20g、覆盆子20g、枸杞子20g、酸棗仁(炒)10g、赤芍30g、石斛30g、地黃30g、菊花30g、墨旱蓮40g、桑葉20g、白薇30g、黃苓30g、龜甲15g、珍珠母60g，先加10倍水浸泡60分鐘，煎煮1.5小時，再加8倍水煎煮2次，每次1，5小時。700%乙醇的提取液回收乙醇，與水提液合併濃縮至相對密度達1.251.30(50°C)時取出，進行噴霧乾燥嘗試。儀器設備0PD—8型噴霧乾燥機，上海大川原乾燥有限公司。離心式噴頭，轉速50Hz;採用進風溫度160°C，出風溫度實際為80°C。在此條件下，噴幹出的粉末細度合適，且不發生粘壁現象。出膏率為19.59%。4、制粒工藝的選擇-噴幹膏粉與藥材原粉混合後，加入適量輔料用幹法制粒。因澱粉為常用輔料，性質穩定，與藥物不起作用，安全可靠，價廉易得，且經試驗，顆粒成型也較好，所以選用澱粉作為填充劑。儀器設備TF—MINI型幹法造粒機，日本友工業有限公司，壓力90kgf/cm2。製得顆粒形狀較好且穩定。為保證成品質量的穩定，在製劑過程中，需對顆粒進行質控，測定了休止角、堆密度。(l)休止角的測定採用漏鬥法測定製粒後的顆粒休止角，重複3次，取其平均值。表9休止角的測定休止角(度)123平均值05021639.437.240.639.105021738.739.438.238.805021837.938.839.138.6結論三批樣品休止角相近，均小於40度，說明樣品具有較好的流動性。(2)堆密度的測定將樣品顆粒均勻流入100ml的量筒中，每隔2秒鐘把量筒從2.5釐米高處垂擊在硬木表面上，共擊3次，稱重，將樣品重量除以樣品體積即得。重複3次，取其平均值。表10堆密度的測定堆密度(g/ml)123平均值0502160.66570.68180.66710.67150502170.67120.68510.69190.68270502180.66980.68170.67780.676415(3)吸溼性考察取小型玻璃乾燥器，用不同比例的硫酸和水配製成一系列不同的相對溼度，恆溫26。C，平衡24小時。取樣品約lg，精密稱定，置恆重的稱量瓶中，分別置上述乾燥器中，每個乾燥器中平行三份，放置12小時後，取出，精密稱定，計算吸溼率，以相對溼度為橫坐標，吸溼率為縱坐標，繪製吸溼曲線，結果見下表。表ll硫酸-水相對溼度下樣品平均吸溼率695739.534.827.510.8相對溼度(％)324258657288平均吸溼率0.9992.0176.0119.45518.62328.616結論本品的臨界相對溼度為58%，據此應在工藝過程中注意控制環境相對溼度在58%以下。5、壓片(本發明的製劑以下以片劑為例)儀器設備GZPL—8高速壓片機(北京國藥龍立科技有限公司)以上三批顆粒分別壓片。加入少量硬脂酸鎂，混勻；壓力50kn，調節填充量0.5g，壓片，結果見表12。_表12三批壓片結果_批數123'^F1表面光潔無破碎~~表面光潔無破碎~表面光潔無破碎硬度(kg)11.1311.3711.24脆碎度<1%<1%<1%平均片重(g)0.50.50.5片重差異(《5%)合格合格合格崩解時限(分鐘)182020從三批壓片結果來看，以上顆粒的性狀壓出的素片符合包衣用片的要求。6、包衣經過試驗得出包衣總增重3%時，外觀光滑，色澤均勻。因此可以考慮包衣後藥片總增重小於5%。由以上實驗，本發明確定製備工藝為處方中二十三味，何首烏(黑豆酒炙)、白芍粉碎成細粉，過篩，備用；女貞子(酒炙)、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加8倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，6(TC以下減壓濃縮至相對密度1.251.30(50°C);其餘覆盆子等十五味，力niO，8，8倍水煎煮3次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，6(TC以下減壓濃縮至相對密度1.251.30(5(TC)的清膏；將上述兩種清膏合併，乾燥成細粉；上述兩種細粉混勻，加輔料適量澱粉、硫酸鈣、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙基纖維素、微粉矽膠、糖粉、乳糖、硬脂酸鎂或其任意組合，該輔料為所述的中成藥製成成品總重量的0.15%，製成顆粒，壓製成IOOO片，包薄膜衣，即得。結論經檢驗三批樣品合格。該工藝穩定合理可行，適合於大生產。中試三批質量檢測結果顯示，該工藝穩定合理可行，適合於工業大生產。本發明的中藥固體製劑以片劑為例，其為灰褐色片劑，味甘、微苦；對多批坤寶片進行檢查，樣品中重金屬均小於10ppm，砷鹽小於2卯m;重量差異、崩解時限、微生物限度均符合《中國藥典》2005年版一部片劑項下有關規定。按照新藥(中藥)質量穩定性研究的技術要求，採用模擬市售包裝的坤寶片三批樣品(批號050201、050202、050203)，置常溫條件及3740。C和相對溼度75%保存條件下進行穩定性考察，時間為六個月，考核項目是根據本品申報臨床試驗用質量標準，結合《中藥新藥穩定性試驗要求》擬訂考核項目性狀、鑑別、水分、崩解時限、含量測定、微生物限度檢查等，並以質量標準檢測方法進行考核，考核結果上述各項檢測結果與"0"月比較，均無明顯變化，說明本發明的中藥固體製劑以片劑為例具有較好的質量穩定性。本文中的"倍量"若無特殊說明均為重量倍，醇的百分比濃度為質量濃度。本發明的中藥固體製劑以片劑為例，以下簡稱為片劑或坤寶片。藥理毒理研究結果l.坤寶片對自然衰老雌性更年期症候群動物模型神經活動、記憶功能、性激素水平的影響。選擇12-14月齡雌性SD大鼠。按體重隨機分為7組模型組；坤寶片大(1.62g生藥/kg)、中(0.81g生藥/kg)、小(0.41g生藥/kg)劑量組，相當於臨床擬等效劑量的2.0、1.0、0.5倍；坤寶丸分組同坤寶片，另取健康4月齡大鼠作為空白對照。空白對照組和模型對照組灌胃同體積去離子水，其它組給相應藥物，每日灌胃一次，各組給藥體積均為1.0ml/100g體重，連續給藥23d—28d，測定各項指標。結果表明每日以1.62g/kg、0.81g/kg、0.41g/kg.劑量灌胃坤寶片和坤寶丸一次，對自然衰老大鼠在陌生的環境下有明顯減輕情緒反應作用，減少站立修飾次數，與模型組比較均有顯著性差異，坤寶片與坤寶丸比較差異無顯著性，反映了對自然衰老大鼠坤寶片具有與坤寶丸相近的鎮靜作用。每日以0.81g/kg、0.41g/kg劑量灌胃坤寶片一次及每日以1.62g/kg、0.81g/kg、0.41g/kg劑量灌胃坤寶丸，連續26天，可延長衰老大鼠進入暗室的潛伏期，減少3分鐘內進入暗箱遭電擊的錯誤次數，與模型組比較差異均有顯著性意義，坤寶片與坤寶丸比較差異無顯著性，反映了對自然衰老大鼠坤寶片具有與坤寶丸相近的改善記憶功能的作用。每日以1.62g/kg、0.81g/kg、0.41g/kg劑量灌胃坤寶片和坤寶丸一次，連續28天，可使自然衰老大鼠血清中雌二醇的含量明顯升高，0.81g/kg劑量可使自然衰老大鼠血清中孕酮的含量明顯升高，三劑量組坤寶片和坤寶丸能增加自然衰老大鼠腎上腺的重量；0.81g/kg、0.41g/kg兩個劑量組能增加子宮重量；0.81g/kg劑量坤寶片能增加卵巢臟器係數；坤寶片和坤寶丸對自然衰老大鼠腦組織中的去甲腎上腺素(NE)有明顯升高作用；坤寶片小劑量組能夠增加衰老大鼠卵巢中的卵泡數、子宮腺泡數和子宮內膜厚度，中劑量組能夠增加卵巢中黃體數和子宮內膜厚度，坤寶丸大劑量組能夠增加衰老大鼠卵巢中的卵泡數、子宮腺泡數和子宮內膜厚度，中劑量組能夠增加子宮腺泡數，小劑量18組可增加子宮內膜厚度，與模型組比較差異均有顯著性意義，坤寶片與坤寶丸比較差異無顯著性，反映了對自然衰老大鼠坤寶片具有坤寶丸相近的升高雌激素水平的作用。2.坤寶片對去勢加應激小鼠模型神經活動、睡眠時間、性激素水平的影響。選擇健康ICR品系雌性小鼠，動物用200mg/kg水合氯醛腹腔麻醉，切除雙側卵巢，術後24小時將小鼠尾尖部用膠布固定於臺架邊緣，頭部下垂懸吊，每日一次，每次30分鐘左右，並鳴哨做為聲音刺激，如此連續10日。將以上模型小鼠按體重隨機分為7組模型組、坤寶片大(2.32g生藥/kg)、中(1.16g生藥/kg)、小(0.58g生藥/kg)，相當於臨床擬等效劑量的2.0、1.0、0.5倍；坤寶丸分組同坤寶片。另取12隻健康小鼠行假手術作為空白對照組，空白對照組和模型對照組灌胃同體積去離子水，其它組給相應藥物，每日灌胃一次，各組給藥體積均為0.5ml/20g體重，連續給藥lld—17d，測定相關指標。結果表明坤寶片和坤寶丸在2.32g/kg、1.16g/kg、0.58g/kg劑量連續給藥13d—16d對戊巴比妥鈉閾下劑量所致動物睡眠只數明顯增加，使戊巴比妥鈉睡眠時間潛伏期明顯縮短，延長睡眠時間，與模型組比較差異均有顯著性意義，坤寶片與坤寶丸比較差異無顯著性，表明對去勢加應激小鼠坤寶片具有坤寶丸相近的協同戊巴比妥鈉的鎮靜作用；坤寶片和坤寶丸連續給藥17d對小鼠血清中雌二醇和孕酮含量有一定的升高作用，但無統計學意義。3.坤寶片對小鼠失望不動行為和嗎啡引起的舉尾反應的影響。選擇健康ICR品系雌性小鼠體重18—20g，按體重隨機分為7組，分別為空白對照組、坤寶片大(2.32g生藥/kg)、中(1.16g生藥/kg)、小(0.58g生藥/kg)，相當於臨床擬等效劑量的2.0、1.0、0.5倍；坤寶丸分組同坤寶片，空白對照組給予同體積去離子水，其它組給相應藥物，每日灌胃一次，給藥體積均為0.5ml/20g體重，連續給藥7—8天，測定相關指標。結果表明坤寶片和坤寶丸連續給藥lld坤寶片和坤寶丸2.32g/kg、1.16g/kg、0.58g/kg劑量，均能延長嗎啡引起的小鼠豎尾反應潛伏期，緩解小鼠由興奮、緊張引起的豎尾反應；明顯延長因懸掛而不動的時間，與空白對照組比較差異均有顯著性意義，坤寶片與坤寶丸比較差異無顯著性，表明坤寶片具有坤寶丸相近的鎮靜安神作用，可以減輕更年期婦女焦慮和緊張情緒，緩解更年期症狀。4.坤寶片對東莨菪鹼、樟柳鹼所致小鼠學習和記憶獲得障礙的影響。選擇健康ICR品系雌性小鼠體重18—20g，按體重隨機分為8組，分別為空白對照組、模型對照組、坤寶片大(2.32g生藥/kg)、中(1.16g生藥/kg)、小(0.58g生藥/kg)，相當於臨床擬等效劑量的2.0、1.0、0.5倍；坤寶丸分組同坤寶片，空白對照組和模型對照組給予同體積去離子水，其它組給相應藥物，每日灌胃一次，給藥體積均為0.5ml/20g體重，連續給藥7—10天。除空白對照組其餘各組腹腔注射東莨菪鹼5mg/kg及樟柳鹼10mg/kg造成學習記憶獲得障礙模型，測定相關指標。結果表明坤寶片和坤寶丸連續給藥7—lld坤寶片和坤寶丸2.32g/kg、1.16g/kg、0.58g/kg劑量，對東莨菪鹼所致小鼠記憶障礙有明顯改善作用，減少小鼠在水迷宮中錯誤次數，2.32g/kg劑量組可明顯縮短小鼠上岸時間；坤寶片在2.32g/kg、1.16g/kg、0.58g/kg劑量和坤寶丸2.32g/kg、1.16g/kg劑量對樟柳鹼所致小鼠記憶障礙有明顯改善作用，可延長小鼠進入暗室潛伏期，減少3min內錯誤次數，與模型對照組比較差異均有顯著性意義，坤寶片與坤寶丸比較差異無顯著性，表明坤寶片和坤寶丸均具有改善化學物質引起的動物記憶障礙，延緩衰老的作用。5.坤寶片對大鼠汗液分泌的影響。選擇健康SD品系雌性大鼠體重190—210g，按體重隨機分為7組，分別為空白對照組、坤寶片大(1.62g生藥/kg)、中(0.81g生藥/kg)、小(0.41g生藥/kg)，相當於臨床擬等效劑量的2.0、1.0、0.5倍；坤寶丸分組同坤寶片，空白對照組給予同體積去離子水，其它組給相應藥物，每日灌胃一次，給藥體積均為1.0ml/100g體重，連續給藥12天，末次給藥後各組大鼠皮下注射毛果20芸香鹼3.5mg/100g仰位固定大鼠，測定足蹠汗點數。結果表明坤寶片和坤寶丸在1.62g/kg、0.81g/kg、0.41g/kg劑量，均可明顯抑制因皮下注射毛果芸香鹼引起的足蹠部汗腺分泌，與空白對照組比較差異均有顯著性意義，坤寶片與坤寶丸比較差異無顯著性，表明坤寶片具有坤寶丸相近的緩解婦女更年期潮熱多汗的症狀。綜合以上主要藥效學試驗結果，表明坤寶片在本試驗劑量和試驗條件下具有調節內分泌提高雌激素、改善記憶、鎮靜安神、抗焦慮等功能，具有明顯減輕更年期症候群相關症狀的作用。急性毒性試驗為了全面反映坤寶片對小鼠短期內的毒性反應，採用小鼠最大給藥量試驗進行急性毒性試驗研究。在本實驗條件下，選用ICR品系清潔級小鼠，灌胃給予2.68g生藥/ml坤寶片藥液(最大給藥濃度)40ml/kg.次，連續觀察7d，未見小鼠死亡和明顯毒副作用，7d後處死動物屍體解剖，肉眼未見明顯病理變化，對主要臟器無顯著影響。實驗結果表明，坤寶片小鼠的最大給藥劑量為107.2g生藥/kg，相當於臨床擬用量的916倍，在此劑量下小鼠是安全的。坤寶丸急毒試驗於2002年完成，其最大給藥量為8.333g生藥/kg，相當於臨床用量的100倍。以上結果表明坤寶片最大給藥量107.2生藥/kg明顯高於坤寶丸8.333g生藥/kg，安全性更有保證。長期毒性試驗結果表明給大鼠連續灌胃坤寶片11.7、5.8、2.9g生藥/kg26周，未見與坤寶片有關的明顯毒副反應，坤寶片無影響劑量為11.7g生藥/kg/天，約相當於擬定人(60kg)日用劑量的100倍。坤寶片6個月長毒試驗於2002年完成，給藥量劑量為4.20、2.10、1.05g生藥/kg，相當於臨床用量的50、25、12.6倍，結果顯示4.20g生藥/kg劑量組於給藥17-21周動物體重，血象中RBC、HGB，卵巢係數顯著低於空白對照組，21其它指標與空白對照組比較差異無顯著性意義，提示無毒劑量為2.10g生藥/kg。以上結果表明坤寶片無影響劑量為11.7g生藥/kg/天，約相當於擬定人日用劑量的100倍。坤寶丸無毒劑量為2.10g生藥/kg/天，相當於人日用劑量的25倍以上。坤寶片無毒劑量明顯高於坤寶丸，安全性更有保證。藥學研究表明，本發明的改良的中藥固體製劑製備工藝較為合理，質量可控，並且具有較好的質量穩定性，藥效學研究結果表明，坤寶丸提取物在試驗劑量下具有調節內分泌、改善記憶、鎮靜安神、抗焦慮，減輕更年期症候群症狀的作用。毒理學研究結果表明，坤寶片具有較好的安全性，107.2g生藥/kg體重，相當於臨床用藥量的916倍，連續觀察七天，沒有出現不良反應及動物死亡，與坤寶丸相比較，坤寶片最大給藥量107.2生藥/kg，明顯高於坤寶丸8.333g生藥/kg，安全性更有保證；長期毒性試驗(六個月)結果表示，整個給藥期間，動物行為、運動、精神狀態無異常表現，攝食、二便正常，體重增長率各組之間無顯著差異，無死亡；尿八項、血常規及血清10項生化指標在各組之間均無統計學意義；各組心率、心電圖均正常，各組動物各臟器外觀均未發現肉眼可見的病理變化，主要臟器係數各組之間無顯著性差異；病理組織學檢查，結果各組動物心、肝、脾、肺、腎等17種臟器均未見由藥物引起的中毒性病理變化。與坤寶丸相比較，坤寶片無影響劑量為11，7g生藥/kg/天，明顯高於坤寶丸無毒劑量為2.10g生藥/kg/天。坤寶片無毒劑量明顯高於坤寶丸，安全性更有保證，這正是本發明欲解決的問題，也是本發明的目的，事實證明本發明己經達到了預期效果。從上述研究結果可以看出，坤寶片製備工藝合理，質量穩定可控，藥理作用明確，安全性較好，為其臨床治療更年期綜合症提供了實驗依據。本發明的中藥固體製劑，包括片劑，除何首烏(黑豆酒炙)、白芍兩味仍保持原粉入藥外，其餘藥味均採用提取、濃縮、乾燥後，製成製劑。服用生藥量與丸劑相同，經藥效試驗、毒理試驗驗證，片劑與丸劑無顯著差異。但片劑每服兩片，共一克重，僅為原劑型服用量的五分之一，有效地減少了服用劑量。具體實施例方式以下結合實施例詳細說明本發明，但不限定本發明的實施範圍。以下實施例中的輔料適量指的是加的輔料量與處方量之和理論上等同於最終產品的總重量即可，考慮到實際操作中不可避免的損耗量，本領域技術人員可根據生產的具體品種、劑型以及生產的數量規模做以調整，其為常規技術。實施例1:坤寶片處方(kg):女貞子(酒炙)3覆盆子2菟絲子2枸杞子2何首烏(黑豆酒炙)2龜甲1.5地骨皮3南沙參2麥冬2酸棗仁(炒)1地黃白芍6赤芍3當歸2雞血藤6珍珠母6石斛3菊花3墨旱蓮4桑葉2白薇3知母3黃芩(以上質量單位為公斤)輔料微晶纖維素、澱粉適量。製備工藝以上二十三味，何首烏、白芍粉碎成細粉，過篩；女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度1.25~1.30(5CTC)的清膏；其餘覆盆子等十五味，加水煎煮3次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度1.251.30(5(TC)的清膏，兩種清膏合併，乾燥成細粉；與上述兩種細粉混勻，加微晶纖維素、澱粉適量，製成顆粒，壓製成1000片，包薄膜衣即得。實施例2:水丸(壓制)處方同實施例l。製備工藝以上二十三味，何首烏、白芍粉碎成細粉，過篩，備用；女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加75%乙醇回流提取2次，每次1小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度1.251.30(50°C)的清膏；其餘覆盆子等十五味，加水煎煮3次，分別為2、1.5、1.5小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度1.251.30(50'C)的清膏，將上述兩種清膏合併，乾燥成細粉；與上述兩種細粉混勻，加輔料適量水，製成水丸1000克，包薄膜衣即得。實施例3:膠囊劑處方同實施例l。輔料為低取代羥丙基纖維素及澱粉。製備工藝以上二十三味，何首烏、白芍粉碎成細粉，過篩，備用；女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加70°/。乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度1.251，30(50°C)的清膏；其餘覆盆子等十五味，加水煎煮3次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度1.251.30(5(TC)的清膏，將上述兩種清膏合併，加入低取代羥丙基纖維素及澱粉、噴霧乾燥制顆粒；裝入膠囊，製成1000粒，即得。實施例4:顆粒劑處方同實施例l。輔料為澱粉。製備工藝以上二十三味，何首烏、白芍粉碎成細粉，過篩，備用；女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加65%乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度1.25-1.30(50°C)的清膏；其餘覆盆子等十五味，加水煎煮3次，分別為2、1、l小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度1.251.30(5(TC)的清膏，將上述兩種清膏合併，噴霧乾燥，加入澱粉、制顆粒1000克，包裝，即得。實施例5:片劑處方同實施例l。輔料微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。製備工藝以上二十三味，何首烏、白芍粉碎成細粉，過篩；女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度1.251.30(50°C)的清膏；其餘覆盆子等十五味，加水煎煮，濾過，濾液合併濃縮至相對密度1.251.30(50。C)的清膏，將上述兩種清膏合併，加入等量交聯聚乙烯吡咯烷酮及低取代羥丙基纖維素、製成顆粒；加入澱粉、硬脂酸鎂適量壓製成1000片，包薄膜衣，即得。實施例6水蜜丸劑處方同實施例l。輔料蜂蜜、水。製備工藝-以上二十三味，何首烏、白芍粉碎成細粉，過篩，備用；女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加70%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度1.251.30(5(TC)的清膏；其餘覆盆子等十五味，加水煎煮3次，每次1.5小時，濾過，濾液合併，濃縮至相對密度1.251.30(50'C)的清膏，將上述兩種清膏合併，噴霧乾燥，加入35%煉蜜及適量水，製成1000克水蜜丸，即得。權利要求1.一種治療更年期症候群的中藥固體製劑，包括中藥組分和藥物輔料，該中藥組分由以下重量份的原料組成女貞子3份、覆盆子2份、菟絲子2份、枸杞子2份、何首烏2份、龜甲1.5份、地骨皮3份、南沙參2份、麥冬2份、酸棗仁1份、地黃3份、白芍6份、赤芍3份、當歸2份、雞血藤6份、珍珠母6份、石斛3份、菊花3份、墨旱蓮4份、桑葉2份、白薇3份、知母3份和黃芩3份；其中，何首烏和白芍為原料藥材的原粉，女貞子、覆盆子、菟絲子、枸杞子、龜甲、地骨皮、南沙參、麥冬、酸棗仁、地黃、赤芍、當歸、雞血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩為該些中藥的原料藥材經過提取後得到的提取物。2.如權利要求1所述的中藥固體製劑，其中，所述的中藥固體製劑包括片劑、顆粒劑、散劑、水丸、蜜丸、濃縮水蜜丸、膠囊劑。3.如權利要求1所述的中藥固體製劑，其中，所述的女貞子為酒炙的女貞子；何首烏為黑豆酒炙的何首烏；酸棗仁為炒制的酸棗仁。4.如權利要求1所述的中藥固體製劑，其中，所述的藥物輔料包括蜂蜜、澱粉、硫酸鈣、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微粉矽膠、糖粉、乳糖、硬脂酸鎂或其任意組合，該輔料為所述的中藥固體製劑總重量的0.15%。5.如權利要求3所述的中藥固體製劑，其中，所述的中藥固體製劑為片劑。6.如權利要求5所述的中藥固體製劑，其中，所述的藥物輔料包括蜂蜜、澱粉、硫酸鈣、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙基纖維素、微粉矽膠、糖粉、乳糖、硬脂酸鎂或其任意組合。7.如權利要求1所述的中藥固體製劑，其中，所述的中藥組分是通過以下方法得到的(1)何首烏、白芍粉碎成細粉；(2)女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加40-95°/。wt的乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至50'C下相對密度1.251.30的清膏；(3)覆盆子、枸杞子、龜甲、南沙參、麥冬、酸棗仁、地黃、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩，加水煎煮，濾過，濾液濃縮至5(TC下相對密度1.251.30的清膏；(4)將上述步驟(2)和(3)的清膏合併，乾燥成細粉；(5)將上述清膏得到的細粉與上述何首烏細粉和白芍細粉混合，所得的即為所述的中藥組分。8.權利要求1所述的治療更年期症候群的中藥固體製劑的製備方法，該方法包括(1)何首烏、白芍粉碎成細粉；(2)女貞子、菟絲子、地骨皮、當歸、雞血藤、知母加40-95%wt的乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至5(TC下相對密度1.251.30的清膏；(3)覆盆子、枸杞子、龜甲、南沙參、麥冬、酸棗仁、地黃、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母和黃芩，加水煎煮，濾過，濾液濃縮至5(TC下相對密度1.25~1.30的清膏；(4)將上述步驟(2)和(3)的清膏合併，乾燥成細粉；(5)將上述清膏得到的細粉與上述何首烏細粉和白芍細粉混合，即得所述的中藥組分；(6)將上述步驟(5)得到的中藥組分加輔料澱粉、硫酸鈣、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微粉矽膠、糖粉、乳糖、硬脂酸鎂或其任意組合，製成所需要的中藥固體製劑。9.如權利要求8所述的中藥固體製劑的製備方法，其中，所述的輔料為澱粉和/或微晶纖維素。10.如權利要求9所述的中藥固體製劑的製備方法，其中，製成所需要的中藥固體製劑為片劑。全文摘要本發明提供了一種治療更年期症候群的中藥固體製劑，包括中藥組分和藥物輔料，該中藥組分由以下重量份的原料組成女貞子3份、覆盆子2份、菟絲子2份、枸杞子2份、何首烏2份、龜甲1.5份、地骨皮3份、南沙參2份、麥冬2份、酸棗仁1份、地黃3份、白芍6份、赤芍3份、當歸2份、雞血藤6份、珍珠母6份、石斛3份、菊花3份、墨旱蓮4份、桑葉2份、白薇3份、知母3份和黃芩3份；其中，何首烏和白芍兩味中藥為原粉，其餘二十一味中藥均為原料藥材經過提取得到的提取物；本發明的固體製劑克服了原來製劑口服量大的缺點，生物利用度好。文檔編號A61K36/8984GK101461898SQ20081024701公開日2009年6月24日申請日期2008年12月29日優先權日2008年12月29日發明者劉柏剛,華勵,煒吳,蓉夏,張麗娟,張維鈞,鵬彭,薛海晨申請人:北京同仁堂股份有限公司