作為癌症治療性化合物的咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮和唑並[4,5-b]吡啶-2-酮化合物及...的製作方法

2023-11-06 12:40:57 3

專利名稱：：作為癌症治療性化合物的咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮和唑並[4,5-b]吡啶-2-酮化合物及...的製作方法
技術領域：
：概括而言，本發明涉及治療增殖性病症、癌症等的治療性化合物領域，更具體而言，涉及某些咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑並[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其類似物，尤其是抑制RAF(如B-RAF)活性的化合物。本發明還涉及包含這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物的體外與體內抑制RAF(如BRAF)活性、抑制受體酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制細胞增殖和治療通過抑制RAF、RTK等而改善的疾病與病症、增殖性病症如癌症(例如結直腸癌、黑素瘤)等的用途。
背景技術：
：本文引用了一些專利和出版物，目的是為了更充分地描述和公開本發明及本發明所屬領域的現狀。這些參考文獻各自整體引入本文作為參考，如同單獨的參考文獻各自被具體和分別地引入作為參考一樣。在本說明書、包括隨後的權利要求書全篇中，除非上下文另有要求，詞語「包含」應被理解為隱含包括所述的整體或步驟或者整體或步驟的集合，但是不排除任意其它整體或步驟或者整體或步驟的集合。必須注意，正如說明書和所附的權利要求書中所使用的，措辭「該」和「一種」包括單數和複數指示物，上下文另有明確說明除外。因而例如，對「該藥物載體」的稱謂包括兩種或多種這類載體的混合物，等等。範圍在本文中經常被表示為「約」一個特定數值和/或至「約」另一特定數值。在表示這樣一種範圍時，另一實施方案包括一個特定數值和/或至另一特定數值。與之相似，在利用先行詞「約」近似地表示數值時，應當理解為該特定數值構成另一實施方案。RAF、增殖性病症和癌症直接或間接控制細胞生長和分化的基因中的突變通常被認為是癌症的主要原因。惡性腫瘤通過一系列逐步的進行性變化發展而來，這些變化導致癌細胞的生長控制特性的喪失，即連續的不受控的增殖，還導致侵襲周圍組織的能力和轉移至不同器官部位的能力。嚴格受控的體外研究已經幫助限定了鑑別正常細胞與瘤細胞生長的因素，並且已經鑑定了控制細胞生長和分化的特異性蛋白質。RAF是rasGTP酶的關鍵的下遊靶點，介導由raf-MEK-ERK組成的MAP激酶級聯的活化。被活化的ERK是這樣一種激酶它隨後靶向於一些負責介導(除其它外)該途徑的生長、存活和轉錄功能的蛋白質。它們包括轉錄因子ELK1、C-JUN、Ets家族(包括Ets1、2和7)和FOS家族。ras-raf-MEK-ERK信號轉導途徑響應於很多細胞刺激物而活化，所述細胞刺激物包括生長因子如EGF、PDGF、KGF等。因為該途徑是生長因子作用的主要靶點，所以已經發現raf-MEK-ERK的活性在很多因子依賴性腫瘤中上調。在全部腫瘤中約有20％經歷了某一種ras蛋白的活化突變，這一觀察結果表明該途徑在腫瘤發生中有更為廣泛的重要性。越來越多的證據表明，在人類腫瘤中也發生了該途徑的其它組分的活化突變。對RAF來說就是如此。RAF癌基因家族包括三種高度保守的基因，稱為A-RAF、B-RAF和C-RAF(也稱為Raf-1)。RAF基因編碼蛋白激酶，該蛋白激酶被認為在調節細胞增殖的信號轉導過程中起重要的調節作用。RAF基因編碼高度保守的絲氨酸-蘇氨酸-特異性蛋白激酶，它們在與Ras小型鳥嘌呤-核苷酸結合蛋白直接結合後被募集到質膜，這是RAF活化中的最初事件。RAF蛋白是信號轉導途徑的一部分，該途徑被認為包括受體酪氨酸激酶、p21Ras、RAF蛋白激酶、Mek1(ERK激活物或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶，它們最終使若干細胞底物、包括轉錄因子磷酸化。通過這種途徑進行的信號轉導能夠在不同細胞背景中介導分化、增殖或致癌性轉化。因而，RAF激酶被認為在正常細胞信號轉導途徑中起著基礎性的作用，使得大量生長因子與它們的淨效應(即細胞增殖)偶聯。由於RAF蛋白是ras蛋白功能的直接的下遊效應子，所以針對RAF激酶的療法被認為可用於治療ras-依賴性的腫瘤。RAF激酶受到差異性的調節和表達。C-RAF被最充分地鑑別，其在已經檢查過的所有器官和所有細胞系中都表達。A-RAF和B-RAF似乎也是無所不在的，但最多是在泌尿生殖組織和腦組織中分別進行高表達。由於B-RAF在神經組織中高表達，因此一度曾經認為其僅限於這些組織，但是後來發現其表達是更為廣泛的。儘管所有RAF蛋白都能與活化的Ras結合，但是B-raf最強烈地被致癌性Ras激活，並且可能是轉化細胞中致癌性Ras的主要靶點。最近的證據表明，B-RAF的突變性活化見於一些不同的腫瘤，包括65％以上的惡性黑素瘤、10％以上的結直腸癌(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954頁；Raiagopalan，H.等人，2002，Nature，第418卷，第934頁)、卵巢癌(Singer，G.，等人，2003，J.Natl.CancerInst.，第95卷，第484-486頁)和乳頭狀甲狀腺癌(Brose，M.，等人，2002，CancerRes.，第62卷，第6997-7000頁；Cohen，Y.，等人，2003，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，第44卷，第2876-2878頁)。已經在不同的腫瘤中鑑定了多種不同的B-RAF突變，最常見的是在所謂的激酶結構域活化袢中的V600E突變(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954頁)。其它所發現與人類癌症有關的B-RAF突變可能不是必然直接激活B-RAF，但是的確上調ras-raf-MEK-ERK途徑的活性，其機理尚未充分了解，但可能牽涉與其它RAF同工型如A-RAF的通訊(Wan，P.，等人，2004，Cell，第116卷，第855-867頁)。在這類情況下，RAF活性的抑制仍然是癌症治療中的有益目標。除了B-RAF與某些癌症之間的聯繫以外，尚有大量證據表明更加廣泛的抑制RAF活性可能作為抗腫瘤療法是有益的。在B-RAF水平上阻斷該途徑將有效抵抗由致瘤的ras突變所導致的該途徑的上調，並且在經由該途徑響應生長因子作用的腫瘤中也是有效的。果蠅(Drosophila)和線蟲(C.elegans)中的遺傳證據表明，RAF同系物對於分化的ras依賴性作用是必需的(Dickson，B.，等人，1993，Nature，第360卷，第600-603頁)。向NIH3T3細胞引入組成型活化的MEK能夠產生轉化作用，而顯性陰性的MEK蛋白表達能夠抑制ras轉化細胞系的腫瘤發生(Mansour，S.J.，等人，1994，Science，第265卷，第966-970頁；Cowely，S.，等人，1994，Cell，第77卷，第841-852頁)。還發現顯性陰性的raf蛋白的表達抑制ras依賴性的信號轉導，如同使用反義寡核苷酸構建體抑制raf表達那樣(Koch，W.，等人，1991，Nature，第349卷，第426-428頁；Bruder，T.T.，等人，1992，GenesandDevelopment，第6卷，第545-556頁)。這種證據及其它證據提示，抑制RAF(例如B-RAF)活性將有益於治療癌症，抑制RAF(如B-RAF)活性可能特別有益於含有組成型活化的B-raf突變的那些癌症。raf-MEK-ERK途徑在很多受體和刺激物的下遊發揮功能，表明在細胞功能的調節中具有廣泛作用。出於這種原因，RAF抑制劑可應用於與經由該途徑上調的信號轉導有關的其它疾病狀況。raf-MEK-ERK途徑還是非轉化細胞對生長因子作用的正常響應的重要組分。因此，RAF抑制劑可用於其中存在不適宜的或過度的正常組織增殖的疾病中。這些疾病包括但不限於腎小球性腎炎和銀屑病。以RAF作為一部分的細胞信號轉導途徑也參與特徵為T-細胞增殖(T-細胞活化和生長)的炎性病症，例如組織移植物排斥、內毒素性休克和腎小球性腎炎。RAF(如B-RAF)已經顯示是過度增殖病症例如癌症中的有效治療靶點。RAF(如B-RAF)的活化形式能夠轉化哺乳動物細胞，使它們呈現出癌細胞的特徵，並且這些細胞的生長變得依賴於突變型RAF(如B-RAF)蛋白。在表達RAF(如B-RAF)突變形式的人類癌細胞系中抑制RAF(如B-RAF)活性阻滯了它們的生長，並最終誘導其死亡。血管生成慢性增殖疾病經常伴有明顯的血管生成，所述血管生成促進和/或維持炎性和/或增殖性狀態，或者它們通過血管的侵襲性增殖引起組織破壞(Folkman，1997，EXS，第79卷，第1-81頁；Folkman，1995，NatureMedicine，第1卷，第27-31頁；Folkman和Shing，1992，J.Biol.Chem.，第267卷，第10931頁)。血管生成通常用於描述新的或替代性的血管的形成，或者新生血管形成。這是一種必要的和正常的生理過程，通過其在胚胎中建立脈管系統。在大多數正常的成年組織中，除了排卵、月經和傷口癒合的部位外，通常不發生血管生成。然而，很多疾病的特徵在於持續和失控的血管生成。例如，在關節炎中，新的毛細血管侵襲關節並破壞軟骨(Colville-Nash和Scott，1992，Ann.Rhum.Dis.，第51卷，第919頁)。在糖尿病(以及很多不同的眼科疾病)中，新的血管侵襲黃斑或視網膜或者其它眼部結構，並且可以導致失明(Brooks等人，1994，Cell，第79卷，第1157頁)。已經將動脈粥樣硬化的過程與血管生成相聯繫(Kahlon等人，1992，Can.J.Cardiol.，第8卷，第60頁)。已經發現腫瘤生長和轉移是血管生成-依賴性的(Folkman，1992，CancerBiol.，第3卷，第65頁；Denekamp，1993，Br.J.Rad.，第66卷，第181頁；Fidler和Ellis，1994，Cell，第79卷，第185頁)。對重要疾病中牽涉血管生成的認識已經伴隨著鑑定和開發血管生成抑制劑的研究而發展。這些抑制劑通常按照對血管生成級聯中的不同靶點的響應進行分類，例如內皮細胞通過血管生成信號的活化；降解酶類的合成和釋放；內皮細胞遷移；內皮細胞的增殖；和毛細血管的形成。因此，血管生成在多個階段發生，並且已經努力去發現和開發阻斷這些不同階段的血管生成的化合物。有些出版物教導了通過不同機理髮揮作用的血管生成抑制劑在以下疾病中是有益的，例如癌症和轉移(O』Reilly等人，1994，Cell，第79卷，第315頁；Ingber等人，1990，Nature，第348卷，第555頁)、眼病(Friedlander等人，1995，Science，第270卷，第1500頁)、關節炎(Peacock等人，1992，J.Exp.Med.，第175卷，第1135頁；Peacock等人，1995，Cell.Immun.，第160卷，第178頁)和血管瘤(Taraboletti等人，1995，J.Natl.CancerInst.，第87卷，第293頁)。RTK受體酪氨酸激酶(RTK)在生物化學信號跨越細胞質膜的傳遞中是重要的。這些跨膜分子特徵性地包括通過質膜中的區段與胞內酪氨酸激酶結構域連接的胞外配體結合結構域。配體與受體的結合導致刺激與受體有關的酪氨酸激酶活性，引起受體和其它胞內蛋白質的酪氨酸殘基的磷酸化，導致多種細胞響應。迄今為止，已經鑑定了至少十九種通過胺基酸序列同源性定義的不同的RTK亞家族。FGFR信號轉導性多肽的成纖維細胞生長因子(FGF)家族調節不同的生理功能集合，包括有絲分裂、創傷癒合、細胞分化與血管生成以及發育。正常的和惡性的細胞生長及增殖都受到這些細胞外信號轉導分子局部濃度變化的影響，所述分子充當自分泌和旁分泌因子。自分泌FGF信號轉導在類固醇激素-依賴的癌症進展中和對於非激素依賴狀態特別重要(Powers等人，2000，Endocr.Relat.Cancer，第7卷，第165-197頁)。FGF和它們的受體在若干組織和細胞系中表達水平增加，過度表達被認為促進了惡性表型。此外，一些癌基因是編碼生長因子受體的基因的同源基因，在人胰腺癌中存在FGF-依賴性信號轉導異常活化的可能性(Ozawa等人，2001，Teratog.Carcinog.Mutagen.，第21卷，第27-44頁)。兩種原型成員是酸性成纖維細胞生長因子(aFGF或FGF1)和鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF或FGF2)，迄今，已經鑑定了至少二十種不同的FGF家族成員。細胞對FGF的響應通過四種類型的高親和性跨膜酪氨酸-激酶成纖維細胞生長因子受體傳遞，其編號為1至4(FGFR-1至FGFR-4)。一旦配體結合，受體就二聚化並使特異性的胞質酪氨酸殘基發生自磷酸化或轉磷酸作用，以傳遞細胞內信號，並最終到達核轉錄因子的效應子。FGFR-1途徑的中斷應當影響腫瘤細胞增殖，因為這種激酶除了增殖的內皮細胞以外還在很多腫瘤類型中被活化。在與腫瘤有關的脈管系統中FGFR-1的過表達和活化已經提示了這些分子在腫瘤血管生成中的作用。FGFR-2對酸性和/或鹼性成纖維細胞生長因子以及角化細胞生長因子配體具有高親和性。FGFR-2還在成骨細胞生長和分化期間傳送FGF的有效的成骨效應。FGFR-2中引起複雜的功能改變的突變被證明誘導顱縫的異常骨化(顱縫早閉)，這意味著FGFR信號轉導在膜內骨生成中起主要作用。例如，在以過早的顱縫骨化為特徵的阿佩爾(AP)症候群中，大多數情況都與FGFR-2中引起功能獲得性的點突變有關(Lemonnier等人，2001，J.BoneMiner.Res.，第16卷，第832-845頁)。人骨骼發育中的若干嚴重異常，包括阿佩爾、克魯宗、Jackson-Weiss、Beare-Stevensoncutisgyrata和斐弗症候群在內，都與FGFR-2發生突變有關。大多數(如果不是全部的話)斐弗症候群(PS)也是由FGFR-2基因的新生突變所導致(Meyers等人，1996，Am.J.Hum.Genet.，第58卷，第491-498頁；Plomp等人，1998，Am.J.Med.Genet.，第75卷，245-251)，最近發現，FGFR-2中的突變打破了控制配體特異性的基本規則之一。也就是說，成纖維細胞生長因子受體的兩種突變體剪接形式FGFR2c和FGFR2b已經獲得了與非典型的FGF配體結合和被其活化的能力。這種配體特異性的喪失引起異常的信號轉導，提示這些疾病症候群的嚴重表型源自FGFR-2的異位配體依賴性活化(Yu等人，2000，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，第97卷，第14536-14541頁)。FGFR-3受體酪氨酸激酶的活化突變(例如染色體易位或點突變)產生失控的、組成型活化的FGFR-3受體，它們在多發性骨髓瘤和膀胱癌與宮頸癌中有牽連(Powers，C.J.，等人，2000，Endocr.Rel.Cancer，第7卷，第165頁)。因此，FGFR-3抑制將用於治療多發性骨髓瘤、膀胱癌與宮頸癌。VEGFR血管內皮生長因子(VEGF)是一種多肽，在體外是促內皮細胞有絲分裂的，在體內刺激血管生成的響應。也已經將VEGF與不適當的血管生成相聯繫(Pinedo，H.M.，等人，2000，TheOncologist，第5卷(90001)，第1-2頁)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化參與調節細胞生長和分化的蛋白質中特異性酪氨醯殘基的磷酸化(Wilks，A.F.，1990，ProgressinGrowthFactorResearch，第2卷，第97-111頁；Courtneidge，S.A.，1993，Dev.Supp.l，第57-64頁；Cooper，J.A.，1994，Semin.CellBiol.，第5(6)卷，第377-387頁；Paulson，R.F.，1995，Semin.Immunol.，第7(4)卷，第267-277頁；Chan，A.C.，1996，Curr.Opin.Immunol.，第8(3)卷，第394-401頁)。已經鑑定了VEGF的三種PTK受體VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。這些受體參與血管生成，並參與信號轉導(Mustonen，T.，等人，1995，J.CellBiol.，第129卷，第895-898頁)。特別感興趣的是VEGFR-2，它是一種跨膜受體PTK，主要在內皮細胞中表達。VEGFR-2被VEGF所活化是啟動腫瘤血管生成的信號轉導途徑中的關鍵步驟。VEGF表達對於腫瘤細胞可以是組成型的，也可以響應於某些刺激而上調。其中一種這類刺激是低氧，其中VEGF的表達在腫瘤和相關宿主組織中均被上調。VEGF配體通過與胞外VEGF結合位點結合而活化VEGFR-2。這引起VEGFR的受體二聚化和VEGFR-2細胞內激酶結構域的酪氨酸殘基的自磷酸化。該激酶結構域負責從ATP轉移磷酸至酪氨酸殘基，從而為VEGFR-2下遊的信號轉導蛋白提供了結合位點，最終導致血管生成啟動(McMahon，G.，2000，TheOncologist，第5卷(90001)，第3-10頁)。抑制VEGFR-2的激酶結構域結合位點將阻斷酪氨酸殘基的磷酸化，並造成血管生成的啟動中斷。TIE促血管生成素1(Ang1)是內皮特異性受體酪氨酸激酶TIE-2的配體，它是一種新的血管生成因子(Davis等人，1996，Cell，第87卷，第1161-1169頁；Partanen等人，1992，Mol.CellBiol.，第12卷，第1698-1707頁；美國專利5,521,073；5,879,672；5,877,020；和6,030,831)。首字母縮略語TIE代表「含有Ig和EGF同源結構域的酪氨酸激酶」。TIE用於鑑定一類受體酪氨酸激酶，它們僅僅在血管內皮細胞和早期造血細胞中表達。通常，TIE受體激酶的特徵為存在EGF樣結構域和免疫球蛋白(IG)樣結構域，它包括細胞外摺疊單位，其通過鏈內二硫鍵穩定(Partanen等人，1999，Curr.TopicsMicrobiol.Immunol.，第237卷，第159-172頁)。與在血管發育早期階段期間發揮功能的VEGF不同，Ang1及其受體TIE-2在血管發育的晚期階段、即血管重塑(重塑表示血管內腔的形成)和成熟期間發揮功能(Yancopoulos等人，1998，Cell，第93卷，第661-664頁；Peters，K.G.，1998，Circ.Res.，第83(3)卷，第342-343頁；Suri等人，1996，Cell，第87卷，第1171-1180頁)。所以，預期TIE-2的抑制將破壞由血管生成引發的新脈管系統的重塑和成熟，從而中斷血管生成過程。Eph受體酪氨酸激酶(RTK)最大的亞家族是Eph家族，其和它們的配體(肝配蛋白)在生理性和病理性血管過程中起重要作用。Eph(受體)和肝配蛋白(配體)均分為兩組，A和B亞族(Eph命名委員會，1997)。肝配蛋白配體與Eph受體的結合依賴於細胞-細胞的相互作用。肝配蛋白與Eph的相互作用最近已經被顯示通過雙向信號轉導發揮功能。肝配蛋白與Eph受體結合引發Eph受體的胞質結構域中特異性酪氨酸殘基的磷酸化。響應於Eph受體的結合，肝配蛋白配體也發生酪氨酸磷酸化，即所謂的「反向」信號轉導(Holland，S.J.，等人，1996，Nature，第383卷，第722-725頁；Bruckner等人，1997，Science，第275卷，第1640-1643頁)。EphRTK和它們的肝配蛋白配體在胚胎血管發育中起重要作用。特異性Eph受體和配體(包括肝配蛋白-B2)的破壞導致有缺陷的血管重塑、組織和發展，從而導致胚胎死亡(Wang，H.U.，等人，1998，Cell，第93卷，第741-753頁；Adams，R.H.，等人，1999，GenesDev，第13卷，第295-306頁；Gale和Yancopoulos，1999，GenesDev，第13卷，第1055-1066頁；Helbling，P.M.，等人，2000，Development，第127卷，第269-278頁)。Eph/肝配蛋白系統的協調表達決定了胚胎血管結構的表型肝配蛋白-B2存在於動脈內皮細胞(EC)上，而EphB4存在於靜脈EC上(Gale和Yancopoulos，1999，GenesDev，第13卷，第1055-1066頁；Shin，D.，等人，2001，DevBiol，第230卷，第139-150頁)。最近，特異性的Eph和肝配蛋白已經在腫瘤生長和血管生成中有牽連。Eph和肝配蛋白已被發現在很多人類腫瘤中過表達。具體而言，已經在如下疾病中確定了EphB2的作用小細胞肺癌(Tang，X.X.，等人，1999，ClinCancerRes，第5卷，第455-460頁)、人神經母細胞瘤(Tang，X.X.，等人，1999，ClinCancerRes，第5卷，第1491-1496頁)和結直腸癌(Liu，W.，等人，2004，Brit.J.Canc.，第90卷，第1620-1626頁)，並且已經發現Eph和肝配蛋白、包括EphB2的較高表達水平與多種侵襲性和轉移性腫瘤相關聯(Nakamoto，M.和Bergemann，A.D.，2002，Microsc.ResTech，第59卷，第58-67頁)。所以，預期EphB2的抑制將破壞血管生成，特別是在某些存在過表達的腫瘤中如此。發明人已經發現了例如抑制RAF(如B-RAF)活性和/或可用於治療例如增殖性病症、癌症等的化合物。公認需要更多和更好的對增殖性病症(例如癌症)的治療，它們給予例如一種或多種下述益處(a)活性提高；(b)功效改善；(c)特異性增加；(d)降低毒性(例如細胞毒性)；(e)補充其它治療(例如化療劑)的活性；(f)降低所不期望的副作用的強度；(g)所不期望的副作用更少；(h)給藥方法(例如途徑、時間、順應性)更簡單；(i)所需劑量減少；(j)所需給藥頻率降低；(k)合成、純化、處理、貯存等的容易性增加；(l)合成、純化、處理、貯存等的成本降低。因此，本發明的一個目的是提供給予一種或多種上述益處的活性化合物。發明概述本發明的一個方面涉及活性化合物，具體而言，涉及如本文所述的某些咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑並[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其類似物。本發明的另一方面涉及組合物(例如藥物組合物)，其包含如本文所述的活性化合物和可藥用的載體或稀釋劑。本發明的另一方面涉及體外或體內抑制細胞中RAF(如B-RAF)活性的方法，該方法包括使細胞與有效量的如本文所述的活性化合物接觸。本發明的另一方面涉及體外或體內抑制細胞中受體酪氨酸激酶(RTK)活性、例如FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph活性、例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2活性的方法，該方法包括使細胞與有效量的如本文所述的活性化合物接觸。本發明的另一方面涉及體外或體內調節(例如抑制)細胞增殖(例如細胞的增殖)、抑制細胞周期進程、促進細胞凋亡的方法或其一種或多種的組合的方法，該方法包括使細胞與有效量的如本文所述的活性化合物接觸。本發明的另一方面涉及治療方法，該方法包括對需要該治療的個體施用治療有效量的如本文所述的活性化合物，優選以藥物組合物的形式施用。本發明的另一方面涉及如本文所述的活性化合物，其用於通過療法來治療人或動物體。本發明的另一方面涉及如本文所述的活性化合物在製備用於治療的藥物中的用途。在一項實施方案中，所述治療是治療以RAF(如B-RAF)的上調和/或活化為特徵的和/或通過抑制RAF(如B-RAF)而改善的疾病或病症(例如癌症)。在一項實施方案中，所述治療是治療以受體酪氨酸激酶(RTK)的上調和/或活化為特徵的和/或通過抑制受體酪氨酸激酶(RTK)而改善的疾病或病症(例如癌症)。RTK的實例包括FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph，例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2。在一項實施方案中，所述治療是治療以不適當的、過度的和/或不希望的血管生成為特徵的疾病或病症。在一項實施方案中，所述治療是治療增殖性病症，例如癌症。本發明的另一方面涉及藥盒，其包含(a)如本文所述的活性化合物，優選以藥物組合物的形式和在適宜的容器中和/或帶有適宜的包裝被提供；和(b)使用說明，例如關於如何施用活性化合物的書面說明。本發明的另一方面涉及可通過如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法在內的方法得到的化合物。本發明的另一方面涉及通過如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法在內的方法得到的化合物。本發明的另一方面涉及如本文所述的新中間體，它們適合用在如本文所述的合成方法中。本發明的另一方面涉及如本文所述的這類新中間體在如本文所述的合成方法中的用途。正如本領域技術人員應當理解的一樣，本發明一個方面的特徵和優選實施方案也將涉及本發明的其它方面。發明詳述本發明的一個方面涉及可被描述為「咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑並[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其類似物」的化合物，以及它們令人驚奇的和意外的RAF(如B-RAF)抑制性質、抗增殖性質和抗癌性質。化合物本發明的一個方面涉及選自下式化合物的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中J獨立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；RN2獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；Y獨立地是-CH＝或-N＝；Q獨立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中j獨立地是0、1或2；k獨立地是0、1或2；j+k是0、1或2；M獨立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-；RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5獨立地是-H或選自下述的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-C(＝X)-，且沒有連接部分是-S(＝O)2-；或者恰好一個連接部分是-S(＝O)2-，且沒有連接部分是-C(＝X)-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-；X獨立地是＝O或＝S；RN各自獨立地是-H、飽和的脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3鏈烯基；A獨立地是C6-14碳芳基，C5-14雜芳基，C3-12碳環基，C3-12雜環基；並且獨立地是未取代或取代的。由於基團-Q-和A-L-的相對位置，所述化合物可以方便地描述為「間位」化合物。為了比較，參見例如在2006年4月27日公開的WO2006/043090A1。基團Y基團Y獨立地是-CH＝或-N＝。在一項實施方案中，Y獨立地是-CH＝。在一項實施方案中，Y獨立地是-N＝。基團J基團J獨立地是-O-或-NRN1-。在一項實施方案中，J獨立地是-O-。在一項實施方案中，J獨立地是-NRN1-。二環芳基-酮基團在一項實施方案中，二環芳基-酮基團選自例如例如在一項實施方案中，二環芳基-酮基團選自例如例如在一項實施方案中，二環芳基-酮基團是(「1-(任選地被取代的)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基」基團)在一項實施方案中，二環芳基-酮基團是「2-氧代-2，3-二氫-噁唑並[4，5-b]吡啶-7-基」基團例如，基團RN1基團RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5鏈烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)飽和C3-6環烷基；(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)C3-6環烯基；(例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基)C6碳芳基；(例如苯基)C5-6雜芳基；(例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑)C5-6雜環基；(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基)並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5鏈烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，RN1如果存在的話，則獨立地是-H或脂肪族飽和C1-3烷基。在一項實施方案中，RN1如果存在的話，則獨立地是-H或-Me。在一項實施方案中，RN1如果存在的話，則獨立地是-Me。在一項實施方案中，RN1如果存在的話，則獨立地是-H。基團RN1上的取代基基團RN1如果存在的話，則獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，RN1如果存在的話，則獨立地是未取代的。在一項實施方案中，RN1如果存在的話，則獨立地是取代的。在一項實施方案中，RN1如果存在的話，則獨立地是未取代的或者被一個或多個(例如1、2或3個)取代基取代。在一項實施方案中，RN1上的取代基如果存在的話，則選自下文標題「基團A上的取代基」中所述的取代基。在一項實施方案中，所述取代基選自(3)醯胺基或硫代醯胺基；(4)醯基；(8)羥基；(9)醚基；(14)氨基；(18)磺醯基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20雜環基；如下文標題「基團A上的取代基」中所述。例如，在一項實施方案中，取代基選自(3)-(C＝O)NH2、-(C＝O)NMe2、-(C＝O)NEt2、-(C＝O)N(iPr)2、-(C＝O)N(CH2CH2OH)2；-(C＝O)-嗎啉代、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH2Ph；(4)-C(＝O)H、-(C＝O)Me、-(C＝O)Et、-(C＝O)(tBu)、-(C＝O)-cHex、-(C＝O)Ph；-(C＝O)CH2Ph；(8)-OH；(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代；(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環丁烷基。在一項實施方案中，取代基獨立地(任選地另外)選自下文標題「基團A上的取代基」中所定義的那些。在一項實施方案中，取代基獨立地(任選地另外)選自標題「一些優選的實施方案」中所舉例的那些取代基。RN1基團的其它實例包括-(CH2)n-R，其中n獨立地是1、2或3，且R獨立地是-H或RN1上的取代基，如下文所述。被(14)氨基取代的RN1基團(此處RN1是-(CH2)n-，n獨立地是1、2或3)的其它實例包括如下基團(其中R例如獨立地是-H或C1-3烷基)被(23)C3-20雜環基取代的RN1基團(此處RN1是-(CH2)n-，n獨立地是1、2或3)的其它實例包括如下基團被(9)醚基取代的RN1基團(此處RN1是-(CH2)n-，n獨立地是1、2或3)的其它實例包括如下基團(其中m獨立地是0、1、2或3)基團RN2基團RN2獨立地如RN1所定義。例如在一項實施方案中，RN2獨立地是-H或脂肪族飽和C1-3烷基。在一項實施方案中，RN2獨立地是-H或-Me。在一項實施方案中，RN2獨立地是-Me。在一項實施方案中，RN2獨立地是-H，例如在如下結構中基團Q基團Q獨立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中j獨立地是0、1或2；k獨立地是0、1或2；j+k是0、1或2；且M獨立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。在一項實施方案中，M獨立地是-O-、-S-、-NH-或-NMe-。在一項實施方案中，M獨立地是-O-或-S-。在一項實施方案中，M獨立地是-O-。在一項實施方案中，M獨立地是-S-。在一項實施方案中，j獨立地是0或1。在一項實施方案中，j獨立地是0。在一項實施方案中，k獨立地是0或1。在一項實施方案中，k獨立地是0。在一項實施方案中，j+k獨立地是0、1或2。在一項實施方案中，j+k獨立地是0或1。在一項實施方案中，j+k獨立地是0。在一項實施方案中，j+k獨立地是1。在一項實施方案中，j+k獨立地是2。在一項實施方案中，j是0且k是0。在一項實施方案中，Q獨立地是-O-。在一項實施方案中，Q獨立地是-S-。基團RP1、RP2和RP4RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5鏈烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)飽和C3-6環烷基；(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)C3-6環烯基；(例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基)脂肪族飽和C1-5滷代烷基；(例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-OH、-OMe、-OEt；-SH、-SMe、SEt)-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(例如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基)-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(例如-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基)-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et)-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；(例如-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-S(＝O)Et、-S(＝O)2Et)-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。在一項實施方案中，RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5鏈烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)飽和C3-6環烷基；(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)C3-6環烯基；(例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基)脂肪族飽和C1-5滷代烷基；(例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-OH、-OMe、-OEt)-SR2，其中R2是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-SMe、-SEt)-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(例如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基)-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(例如-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基)-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et)-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。在一項實施方案中，RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5鏈烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)飽和C3-6環烷基；(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)C3-6環烯基；(例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基)脂肪族飽和C1-5滷代烷基；(例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR2，其中R2是H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-OH、-OMe、-OEt)-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(例如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基)-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(例如-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基)-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et)-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。RP1、RP2和RP4上的任選取代基的實例包括上文標題「基團RN1上的取代基」中和/或下文標題「基團A上的取代基」中所述的那些。當RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-時，則它們與所連接的原子一起形成與中心亞苯基環稠合的苯環；它們一起形成萘基。因而，在一項實施方案中，所述化合物選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥例如，在一項實施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自獨立地如本文所定義。在一項實施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，排除RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-的備選方案。基團RP5在一項實施方案中，RP5獨立地是-H或者選自如下的基團RP5獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。在一項實施方案中，RP5獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5鏈烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)飽和C3-6環烷基；(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)C3-6環烯基；(例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基)脂肪族飽和C1-5滷代烷基；(例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR2，其中R2是H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；(例如-OH、-OMe、-OEt)-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。RP5上的任選取代基的實例包括上文標題「基團RN1上的取代基」中和/或下文標題「基團A上的取代基」中所述的那些。當RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-時，則它們與所連接的原子一起形成與中心亞苯基環稠合的苯環；它們一起形成萘基。因而，在一項實施方案中，所述化合物選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥例如，在一項實施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自獨立地如本文所定義。在一項實施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，排除RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-的備選方案。基團RP1、RP2、RP5和RP4在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-C≡CH、-CH2-C≡CH；環丙基、環丁基；環丙烯基、環丁烯基；-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3；-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-S(＝O)Et、-S(＝O)2Et；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；和-SR2，其中R2是脂肪族飽和C1-3烷基。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-C三CH、-CH2-C三CH；環丙基、環丁基；環丙烯基、環丁烯基；-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-3烷基，脂肪族C2-3鏈烯基，脂肪族飽和C1-5滷代烷基，-S(＝O)R9和-S(＝O)2R9，其中R9是脂肪族飽和C1-3烷基；-F、-Cl；和-SR2，其中R2是脂肪族飽和C1-3烷基。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-3烷基，脂肪族C2-3鏈烯基，脂肪族飽和C1-5滷代烷基；和-F、-Cl。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團-Me、-Et、-nPr、-iPr；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3；-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me；-F、-Cl；和-SMe、-SEt。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團-Me、-Et、-nPr、-iPr；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3；和-F、-Cl。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H、-Me、-CF3、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-F、-Cl或-SMe。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H、-Me、-CF3、-F或-Cl。在一項實施方案中，RP1和RP2各自獨立地如上文所定義，且RP5和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP1和RP2各自獨立地如上文所定義但不是-H，且RP5和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP1和RP5各自獨立地如上文所定義，且RP2和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP1和RP5各自獨立地如上文所定義但不是-H，且RP2和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP2和RP5各自獨立地如上文所定義，且RP1和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP2和RP5各自獨立地如上文所定義但不是-H，且RP1和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，恰好RP1、RP2、RP5和RP4中的三個獨立地如上文所定義但不是-H，且剩餘的那個獨立地是-H。在一項實施方案中，恰好RP1、RP2、RP5和RP4中的一個獨立地如上文所定義但不是-H，且剩餘的基團各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自獨立地如本文所定義。在一項實施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自獨立地如本文所定義。在一項實施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自獨立地是-H。右側基序在一項實施方案中，右側基序是例如，在一項實施方案中，右側基序是例如，在一項實施方案中，右側基序是例如，例如，例如，在一項實施方案中，右側基序是例如，連接基團L連接基團L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-C(＝X)-，且沒有連接部分是-S(＝O)2-；或者恰好一個連接部分是-S(＝O)2-，且沒有連接部分是-C(＝X)-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-。在一項實施方案中，L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-或-C(＝X)-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-C(＝X)-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-；或者由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-或-S(＝O)2-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-S(＝O)2-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-。連接基團L醯胺、脲等在一項實施方案中，L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-或-C(＝X)-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-C(＝X)-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-。措辭「沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-」意味著排除例如-NRN-NRN-C(＝X)-的可能性。在一項實施方案中，恰好一個連接部分是-NRN-。在一項實施方案中，恰好兩個連接部分是-NRN-。在一項實施方案中，沒有連接部分是-CH2-。在一項實施方案中，恰好一個連接部分是-CH2-。在一項實施方案中，恰好兩個連接部分是-CH2-。在一項實施方案中，連接基團L包括基團-NRN-C(＝X)-或-C(＝X)-NRN-(例如在-NRN-C(＝X)-、-NRN-C(＝X)-NRN-、-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-等中)。在一項實施方案中，連接基團L包括基團-NRN-C(＝X)-NRN-(例如在-NRN-C(＝X)-NRN-、-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-等中)。在一項實施方案中，連接基團L由2或3個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，連接基團L由3或4個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，連接基團L由2個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，連接基團L由3個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，連接基團L由4個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自A-NRN-C(＝X)-NRN-(「脲/硫脲」)A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-A-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自A-NRN-C(＝X)-(「正向的醯胺/硫代醯胺」)A-CH2-NRN-C(＝X)-A-NRN-C(＝X)-CH2-A-CH2-NRN-C(＝X)-CH2-A-CH2-CH2-NRN-C(＝X)-A-NRN-C(＝X)-CH2-CH2-A-NRN-C(＝X)-CH2-NRN-(「正向的醯胺/硫代醯胺的胺」)A-NRN-CH2-NRN-C(＝X)-A-C(＝X)-NRN-(「反向的醯胺/硫代醯胺」)A-CH2-C(＝X)-NRN-A-C(＝X)-NRN-CH2-A-CH2-C(＝X)-NRN-CH2-A-CH2-CH2-C(＝X)-NRN-A-C(＝X)-NRN-CH2-CH2-A-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-(「反向的醯胺/硫代醯胺的胺」)A-C(＝X)-NRN-CH2-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自A-C(＝X)-CH2-NRN-A-C(＝X)-CH2-NRN-CH2-A-C(＝X)-CH2-CH2-NRN-A-CH2-C(＝X)-CH2-NRN-A-NRN-CH2-C(＝X)-A-NRN-CH2-C(＝X)-CH2-A-NRN-CH2-CH2-C(＝X)-A-CH2-NRN-CH2-C(＝X)-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自A-NRN-C(＝X)-NRN-A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-A-NRN-C(＝X)-A-C(＝X)-NRN-A-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-A-CH2-NRN-C(＝X)-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自A-NRN-C(＝X)-NRN-(「脲/硫脲」)A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-A-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-NRN-C(＝X)-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自以下基團A-NRN-C(＝X)-A-C(＝X)-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-C(＝X)-NRN-。在一項實施方案中，X是＝O(「脲」，「醯胺」等)。在一項實施方案中，X是＝S(「硫脲」，「硫代醯胺「等)。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-NRN-C(＝O)-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-NH-C(＝O)-NH-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-C(＝O)-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-C(＝O)-NH-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-NRN-C(＝O)-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-NH-C(＝O)-。連接基團L磺醯胺等在一項實施方案中，L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-或-S(＝O)2-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-S(＝O)2-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-。措辭「沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-」意味著排除例如-NRN-NRN-S(＝O)2-的可能性。在一項實施方案中，恰好一個連接部分是-NRN-。在一項實施方案中，恰好兩個連接部分是-NRN-。在一項實施方案中，沒有連接部分是-CH2-。在一項實施方案中，恰好一個連接部分是-CH2-。在一項實施方案中，恰好兩個連接部分是-CH2-。在一項實施方案中，連接基團L包括基團-NRN-S(＝O)2-或-S(＝O)2-NRN-(例如在-NRN-S(＝O)2-、-NRN-S(＝O)2-NRN-、-NRN-CH2-S(＝O)2-NRN-等中)。在一項實施方案中，連接基團L包括基團-NRN-S(＝O)2-NRN-(例如在-NRN-S(＝O)2-NRN-、-NRN-S(＝O)2-NRN-CH2-等中)。在一項實施方案中，連接基團L由2或3個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，連接基團L由3或4個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，連接基團L由2個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，連接基團L由3個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，連接基團L由4個連接部分的鏈構成。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自A-NRN-S(＝O)2-NRN-(「硫醯胺」)A-NRN-S(＝O)2-NRN-CH2-A-CH2-NRN-S(＝O)2-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自A-NRN-S(＝O)2-(「正向的磺醯胺」)A-NRN-S(＝O)2-CH2-A-CH2-NRN-S(＝O)2-A-CH2-NRN-S(＝O)2-CH2-A-CH2-CH2-NRN-S(＝O)2-A-NRN-S(＝O)2-CH2-CH2-A-NRN-S(＝O)2-CH2-NRN-(「正向的磺醯胺的胺」)A-NRN-CH2-NRN-S(＝O)2-A-S(＝O)2-NRN-(「反向的磺醯胺」)A-S(＝O)2-NRN-CH2-A-CH2-S(＝O)2-NRN-A-CH2-S(＝O)2-NRN-CH2-A-CH2-CH2-S(＝O)2-NRN-A-S(＝O)2-NRN-CH2-CH2-A-S(＝O)2-NRN-CH2-NRN-(「反向磺醯胺的胺」)A-NRN-CH2-S(＝O)2-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自A-NRN-S(＝O)2-NRN-A-NRN-S(＝O)2-A-S(＝O)2-NRN-A-CH2-NRN-S(＝O)2-NRN-A-CH2-NRN-S(＝O)2-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地選自以下基團A-NRN-S(＝O)2-A-S(＝O)2-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-S(＝O)2-NRN-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-S(＝O)2-NH-。基團RN基團RN各自獨立地是-H、飽和C1-3烷基或C2-3鏈烯基。在一項實施方案中，基團RN各自獨立地是-H或飽和C1-3烷基。在一項實施方案中，基團RN各自獨立地是-H或-Me。在一項實施方案中，基團RN各自獨立地是-H。例如在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-NH-C(＝X)-NH-。在一項實施方案中，基團A-L-獨立地是A-NH-C(＝O)-NH-。一些優選的化合物種類脲類一類特別優選的化合物具有下列基序一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，例如，例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一些優選的化合物種類醯胺類一類特別優選的化合物具有下列基序一類特別優選的化合物具有下列基序一類特別優選的化合物具有下列基序例如，例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，例如，例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一些優選的化合物種類反向的醯胺類一類特別優選的化合物具有下列基序一類特別優選的化合物具有下列基序一類特別優選的化合物具有下列基序例如，例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，例如，例如，一類特別優選的化合物具有下列基序例如，一些優選的化合物種類磺醯胺類在一項實施方案中，如上文標題「一些優選的化合物種類脲類」中的所示結構中的-NH-C(＝O)-NH-基團被-S(＝O)2NH-所代替，例如例如，基團A基團A獨立地是　　C6-14碳芳基，C5-14雜芳基，C3-12碳環基，C3-12雜環基；並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是C6-14碳芳基或C5-14雜芳基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是C6-12碳芳基或C5-12雜芳基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是C6-10碳芳基或C5-10雜芳基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是單環或二環(例如「5-6」稠環、「6-6」稠環)的C6-10碳芳基或者單環或二環的C5-10雜芳基(例如具有1、2、3、4或5個芳環雜原子，所述環雜原子例如選自氮和氧)，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是單環C6碳芳基或單環C5-6雜芳基(例如具有1、2或3個芳環雜原子，所述環雜原子例如選自氮和氧)，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地衍生自苯(即苯基)、萘(即萘基)、芴、吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、咪唑、吡唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、四唑、苯並呋喃、苯並二氫吡喃、吲哚、異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並咪唑、1，3-二氫苯並咪唑、苯並噁唑、苯並噻喃、苯並噻唑、苯並噻二唑、喹啉、異喹啉、吡啶並吡啶、喹喔啉、1，2，3，4-四氫喹喔啉、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、苯並二氮雜、咔唑、吖啶；並且獨立地是未取代或取代的(包括例如1，3-二氫苯並咪唑-2-酮；1，3-二氫-吲哚-2-酮等)。上下文中所用的措辭「衍生自」涉及具有與母體化合物相同的環原子、相同的取向/構型的基團，因此包括羰基-取代的和其它基團取代的衍生物。例如，1-甲基-1H-吡咯基衍生自「吡咯」。在最簡單的情況下，措辭「獨立地衍生自......」可以用「獨立地是通過從......的環原子上除去氫原子而得到的一價單配位基部分」代替。在一項實施方案中，A獨立地衍生自苯、萘、吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、苯並噻吩、噁唑、異噁唑、噻二唑、苯並噻二唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、四唑、喹啉、異喹啉；並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、苯並噻二唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、喹啉基、異喹啉基；並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基、喹啉基、異喹啉基；並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基；並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是苯基、萘基、吡唑基和吡啶基；並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是苯基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是吡唑基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是吡啶基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是萘基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是C3-12碳環基(例如飽和C3-12環烷基、C3-12環烯基)或者C3-12雜環基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是C5-10碳環基(例如飽和C3-10環烷基、C3-10環烯基)或者C5-10雜環基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是單環或二環C3-12碳環基(例如飽和C3-12環烷基、C3-12環烯基)或者單環或二環C3-12雜環基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是C5-8碳環基(例如飽和C5-8環烷基、C5-8環烯基)或者C5-8雜環基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是單環C5-8碳環基(例如飽和C5-8環烷基、C5-8環烯基)或者單環C5-8雜環基(例如具有1、2或3個雜原子，所述環雜原子例如選自氮和氧)，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地衍生自環戊烷、環己烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二噁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪；並且獨立地是未取代或取代的(包括例如哌啶酮、二甲基四氫吡喃等)。在一項實施方案中，A獨立地是環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基；並且獨立地是未取代或取代的(包括例如哌啶酮基、二甲基四氫吡喃基等)。在一項實施方案中，A獨立地選自在標題「一些優選的實施方案」中所舉例的那些(核心基團)，並且獨立地是未取代或取代的，例如被一個或多個獨立地選自標題「一些優選的實施方案」中所舉例的那些取代基所取代。基團A上的取代基基團A獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是未取代的。在一項實施方案中，A獨立地是取代的。在一項實施方案中，A獨立地是未取代的或者被一個或多個(例如1至5個；1至4個；1至3個；1或2個；2至5個；2至4個；2或3個；1個；2個；3個；4個；5個)取代基所取代。在一項實施方案中，所述取代基獨立地選自如下基團(1)羧酸基；(2)酯基；(3)醯胺基或硫代醯胺基；(4)醯基；(5)滷代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羥基；(9)醚基；(10)巰基；(11)硫醚基；(12)醯氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)醯基氨基或硫代醯基氨基；(16)氨基醯基氨基或氨基硫代醯基氨基；(17)磺醯基氨基(sulfonamino)；(18)磺醯基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺醯基(sulfonamido)；(21)C5-20芳基-C1-7烷基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20雜環基；(24)C1-7烷基；(25)氧代基；(26)亞氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基。此外，在一項實施方案中，兩個相鄰的取代基(如果存在的話)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一項實施方案中，所述取代基獨立地選自如下基團(1)-C(＝O)OH；(2)-C(＝O)OR1，其中R1獨立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(3)-C(＝O)NR2R3或-C(＝S)NR2R3，其中R2和R3各自獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(4)-C(＝O)R4，其中R4獨立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(5)-F、-Cl、-Br、-I；(6)-CN；(7)-NO2；(8)-OH；(9)-OR5，其中R5獨立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(10)-SH；(11)-SR6，其中R6獨立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(12)-OC(＝O)R7，其中R7獨立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(13)-OC(＝O)NR8R9，其中R8和R9各自獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(14)-NR10R11，其中R10和R11各自獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(15)-NR12C(＝O)R13或-NR12C(＝S)R13，其中R12獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；且R13獨立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(16)-NR14C(＝O)NR15R16或-NR14C(＝S)NR15R16，其中R14獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；R15和R16各自獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(17)-NR17SO2R18，其中R17獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；R18獨立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(18)-SO2R19，其中R19獨立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(19)-OSO2R20，其中R20獨立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(20)-SO2NR21R22，其中R21和R22各自獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；或者R21和R22與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；(21)C5-20芳基-C1-7烷基，例如其中C5-20芳基如(22)中定義；是未取代或取代的，例如被一個或多個如(1)至(28)中定義的基團取代；(22)C5-20芳基，包括C6-20碳芳基和C5-20雜芳基；是未取代或取代的，例如被一個或多個如(1)至(28)中定義的基團取代；(23)C3-20雜環基；是未取代或取代的，例如被一個或多個如(1)至(28)中定義的基團取代；(24)C1-7烷基，包括飽和C1-7烷基；不飽和C1-7烷基，例如C2-7鏈烯基和C2-7炔基；環狀C1-7烷基，例如C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-7環炔基；脂肪族(直鏈或支鏈)C1-7烷基；未取代的C1-7烷基；取代的C1-7烷基，例如被一個或多個如(1)至(23)和(25)至(28)中定義的基團取代，例如滷代-C1-7烷基；例如氨基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-氨基，w是1、2、3或4)；例如羧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-COOH，w是1、2、3或4)；例如醯基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-C(＝O)R4，w是1、2、3或4)；例如羥基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-OH，w是1、2、3或4)；例如C1-7烷氧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-O-C1-7烷基，w是1、2、3或4)；(25)＝O；(26)＝NR23，其中R23獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義；(27)＝NOH；(28)-P(＝O)(OR24)2和-OP(＝O)(OR24)2，其中R24各自獨立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定義。此外，在一項實施方案中，兩個相鄰的取代基(如果存在的話)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一項實施方案中，所述取代基獨立地選自如下基團(1)-C(＝O)OH；(2)-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O(iPr)、-C(＝O)O(tBu)；-C(＝O)O(cPr)；-C(＝O)OCH2CH2OH、-C(＝O)OCH2CH2OMe、-C(＝O)OCH2CH2OEt；-C(＝O)OPh、-C(＝O)OCH2Ph；(3)-(C＝O)NH2、-(C＝O)NMe2、-(C＝O)NEt2、-(C＝O)N(iPr)2、-(C＝O)N(CH2CH2OH)2；-(C＝O)-嗎啉代、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH2Ph；(4)-C(＝O)H、-(C＝O)Me、-(C＝O)Et、-(C＝O)(tBu)、-(C＝O)-cHex、-(C＝O)Ph；-(C＝O)CH2Ph；(5)-F、-Cl、-Br、-I；(6)-CN；(7)-NO2；(8)-OH；(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；-OCH2CH2-嗎啉代、-OCH2CH2-哌嗪子基、-OCH2CH2-吡咯烷子基；-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；(10)-SH；(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph；(12)-OC(＝O)Me、-OC(＝O)Et、-OC(＝O)(iPr)、-OC(＝O)(tBu)；-OC(＝O)(cPr)；-OC(＝O)CH2CH2OH、-OC(＝O)CH2CH2OMe、-OC(＝O)CH2CH2OEt；-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)CH2Ph；(13)-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2、-OC(＝O)NHEt、-OC(＝O)NEt2、-OC(＝O)NHPh、-OC(＝O)NCH2Ph；(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代；(15)-NH(C＝O)Me、-NH(C＝O)Et、-NH(C＝O)nPr、-NH(C＝O)Ph、-NHC(＝O)CH2Ph；-NMe(C＝O)Me、-NMe(C＝O)Et、-NMe(C＝O)Ph、-NMeC(＝O)CH2Ph；(16)-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NHMe、-NH(C＝O)NHEt、-NH(C＝O)NPh、-NH(C＝O)NHCH2Ph；-NH(C＝S)NH2、-NH(C＝S)NHMe、-NH(C＝S)NHEt、-NH(C＝S)NPh、-NH(C＝S)NHCH2Ph；(17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph；-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph；(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；(19)-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph；(20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-嗎啉代、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph；(21)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl；(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環丁烷基；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-iPe、ter-Pe、neo-Pe；-cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2；-CH2CH2-嗎啉代、-CH2CH2-哌嗪子基、-CH2CH2-吡咯烷子基；(25)＝O；(26)＝NH、＝NMe；＝NEt；(27)＝NOH；(28)-OP(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(OMe)2、-P(＝O)(OMe)2。此外，在一項實施方案中，兩個相鄰的取代基(如果存在的話)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一項實施方案中，所述取代基獨立地選自上文(3)、(5)、(6)、(8)、(9)、(14)、(15)、(18)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)和(25)中定義的那些。此外，在一項實施方案中，兩個相鄰的取代基(如果存在的話)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一項實施方案中，所述取代基獨立地選自-G1和-G2，並且此外，兩個相鄰取代基(如果存在)可以一起形成-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-，其中-G1各自獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-RZ、-CF3、-OH、-ORZ-SRZ-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、-SCF2CF2H、-NH2、-NHRZ-NRZ2吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基、嗎啉代或硫代嗎啉代；其中各個RZ飽和脂肪族C1-6烷基或飽和C3-6環烷基；並且-G2各自獨立的是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基或-CH2-苯基；其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基和咪唑基任選地被一個或多個基團-G1所取代。在一項實施方案中，所述取代基獨立地選自以下基團-F、-Cl、-Br、-I；-OH；-OMe、-OEt、-OCF3；-NH2、-NHMe、-NHEt、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代；-Me、-Et、-CF3。此外，在一項實施方案中，兩個相鄰的取代基(如果存在的話)可以一起形成-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一項實施方案中，取代基獨立地選自上文標題「基團RN1上的取代基」中定義的那些。在一項實施方案中，取代基獨立地選自標題「一些優選的實施方案」中所舉例的那些取代基。在一項實施方案中，A是任選地被取代的苯基，並且苯基上的取代基獨立地選自(2)-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O(iPr)、-C(＝O)O(tBu)；-C(＝O)O(cPr)；-C(＝O)OCH2CH2OH、-C(＝O)OCH2CH2OMe、-C(＝O)OCH2CH2OEt；-C(＝O)OCH2Ph；(3)-(C＝O)NH2、-(C＝O)NMe2、-(C＝O)NEt2、-(C＝O)N(iPr)2、-(C＝O)N(CH2CH2OH)2；-(C＝O)-嗎啉代、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH2Ph；(5)-F、-Cl、-Br、-I；(6)-CN；(8)-OH；(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；-OCH2CH2-嗎啉代、-OCH2CH2-哌嗪子基、-OCH2CH2-吡咯烷子基；-OPh-Me、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph；(13)-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2、-OC(＝O)NHEt、-OC(＝O)NEt2、-OC(＝O)NHPh、-OC(＝O)NCH2Ph；(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代；(15)-NH(C＝O)Me、-NH(C＝O)Et、-NH(C＝O)nPr、-NH(C＝O)Ph、-NHC(＝O)CH2Ph；-NMe(C＝O)Me、-NMe(C＝O)Et、-NMe(C＝O)Ph、-NMeC(＝O)CH2Ph；(17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph；(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；(20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-嗎啉代、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph；(21)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl；(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環丁烷基；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-iPe、ter-Pe、neo-Pe；-cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2；-CH2CH2-嗎啉代、-CH2CH2-哌嗪子基、-CH2CH2-吡咯烷子基。此外，在一項實施方案中，兩個相鄰的取代基(如果存在的話)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一項實施方案中，A是任選地被取代的苯基，並且苯基上的取代基獨立地選自(5)-F、-Cl、-Br、-I；(8)-OH；(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2，(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代；(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜革基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環丁烷基；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；-cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2。此外，在一項實施方案中，兩個相鄰的取代基(如果存在的話)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一項實施方案中，A是任選地被取代的吡唑基，其具有下式結構其中RA4是H；RA3獨立地選自(5)-F、-Cl、-Br、-I；(22)-Ph；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；-cPr、-cHex；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；RA1獨立地選自(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜革基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環丁烷基；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；-cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2。一些優選的化合物種類(A)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。(B)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。(C)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。對於(A)到(C)中各類而言，以下實施方案也是優選的實施方案在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H、-Me、-CF3、-F、-Cl或-SMe。在一項實施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H、-Me、-CF3、-F或-Cl。在一項實施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自獨立地是-H。在一項實施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自獨立地是-H。(D)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。(E)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。(F)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。(G)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。(H)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。(I)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；A獨立地如本文所定義。對於(A)到(I)中各類而言，以下實施方案是特別優選的實施方案在一項實施方案中，RN1獨立地是-H或-Me。在一項實施方案中，RN1獨立地是-H。在一項實施方案中，RN2獨立地是-H或-Me。在一項實施方案中，RN2獨立地是-H。在一項實施方案中，A獨立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基、喹啉基、異喹啉基；並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基；並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是苯基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A是下式的苯基其中g獨立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自獨立地是上文標題「基團A上的取代基」所定義的取代基。在一項實施方案中，g獨立地是0、1或2。在一項實施方案中，g獨立地是0。在一項實施方案中，g獨立地是1。在一項實施方案中，g獨立地是2。在一項實施方案中，RPP各自獨立地是(5)滷代基、(9)醚基(例如C1-7烷氧基)或(24)C1-7烷基，包括例如滷代-C1-7烷基等，例如，-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-OCF3、-Me、-CF3。在一項實施方案中，A獨立地是吡唑基，並且獨立地是未取代或取代的。在一項實施方案中，A獨立地是下式的吡唑基其中h獨立地是0、1或2；RPY各自獨立地是標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基；並且RN3獨立地如RN1或RA1所定義。在一項實施方案中，A是選自下式的基團的吡唑基在一項實施方案中，h獨立地是0或1。在一項實施方案中，h獨立地是0。在一項實施方案中，h獨立地是1。在一項實施方案中，h獨立地是1且RPY獨立地是(24)C1-7烷基。在一項實施方案中，h獨立地是1且RPY獨立地是飽和C1-7烷基。在一項實施方案中，RN3獨立地如RN1中所定義。在一項實施方案中，RN3獨立地如RA1中所定義。在一項實施方案中，RN3獨立地是(21)C5-20芳基-C1-7烷基或(22)C5-20芳基，並且獨立地是未取代或取代的，例如被一個或多個(例如1、2、3、4個等)取代基取代，所述取代基例如選自如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基，例如(5)滷代基、(9)醚基(例如C1-7烷氧基)、(24)C1-7烷基等。在一項實施方案中，RN3獨立地是苯基，並且獨立地是未取代或取代的，例如被一個或多個(例如1、2、3、4個等)取代基取代，所述取代基例如選自如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基，例如(5)滷代基、(9)醚基(例如C1-7烷氧基)、(24)C1-7烷基，包括例如滷代-C1-7烷基等，例如-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-OCF3、-Me、-CF3。例如(J)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地如本文所定義；h獨立地是0、1或2；RPY各自獨立地是如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基；RN3獨立地如RN1或RA1所定義。(K)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地如本文所定義；h獨立地是0、1或2；RPY各自獨立地是如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基；RN3獨立地如RN1或RA1所定義。(L)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；h獨立地是0、1或2；RPY各自獨立地是如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基；RN3獨立地如RN1所定義。(M)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；h獨立地是0、1或2；RPY各自獨立地是如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基；RN3獨立地如RN1所定義。(N)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地如本文所定義；g獨立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自獨立地是如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基。(O)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地如本文所定義；g獨立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自獨立地是如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基。(P)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；g獨立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自獨立地是如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基。(Q)一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地如本文所定義；RN2獨立地如本文所定義；g獨立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自獨立地是如標題「基團A上的取代基」中所定義的取代基。一類特別優選的化合物一類特別優選的化合物是選自下式的化合物，及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中RN1獨立地是-H或-Me；RN2獨立地是-H或-Me；RP1、RP2、RP4和RP5各自獨立地是-H或-F；並且A獨立地是苯基或吡唑基；並且獨立地是未取代或取代的，例如被一個或多個選自下述的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基和-Ph；其中-RZZ各自獨立地是飽和脂肪族C1-4烷基；並且其中-Ph是苯基且獨立地是未取代或取代的，例如被一個或多個選自以下的基團所取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ和-OCF3。分子量在一項實施方案中，化合物的分子量為300至1000。在一項實施方案中，該範圍的下限是325；350；375；400；425；450。在一項實施方案中，該範圍的上限是900；800；700；600；500。在一項實施方案中，該範圍是300至900。在一項實施方案中，該範圍是300至800。在一項實施方案中，該範圍是300至700。在一項實施方案中，該範圍是300至600。在一項實施方案中，該範圍是300至500。一些優選的實施方案本文明確地公開了上述實施方案的所有可能的和適合的組合，正如各個組合被單獨引用的一樣。一些優選的化合物的實例(其中A-L-是A-NH-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)(此處R各自獨立地是-H或-Me)如下所示。一些優選的化合物(其中A-L-是A-NH-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-N＝)的實例(此處R各自獨立地是-H或-Me)如下所示。一些優選的化合物(其中A-L-是A-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的實例(此處R各自獨立地是-H或-Me)如下所示。一些優選的化合物(其中A-L-是A-S(＝O)2-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的實例(此處R各自獨立地是-H或-Me)如下所示。一些優選的化合物(其中A-L-是A-NH-S(＝O)2-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的實例(此處R各自獨立地是-H或-Me)如下所示。一些優選的化合物(其中A-L-是A-NH-C(＝O)-CH2-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的實例(此處R各自獨立地是-H或-Me)如下所示。其它化合物的實例包括下列其它化合物的實例包括下列化學術語本文所用的術語「碳」、「碳基」、「烴」和「烴基」涉及僅具有碳和氫原子的化合物和/或基團(但是參見下文「碳環」)。本文所用的術語「雜」涉及化合物和/或基團，其具有至少一個雜原子，例如多價雜原子(它們也適宜作為環雜原子)，例如硼、矽、氮、磷、氧、硫和硒(更常見為氮、氧和硫)，以及一價雜原子，例如氟、氯、溴和碘。本文所用的術語「飽和」涉及不具有任何碳-碳雙鍵或碳-碳叄鍵的化合物和/或基團。本文所用的術語「不飽和」涉及具有至少一個碳-碳雙鍵或碳-碳叄鍵的化合物和/或基團。化合物和/或基團可以是部分不飽和或完全不飽和的。本文所用的術語「脂肪族」涉及直鏈或支鏈的但不是環狀的化合物和/或基團(也稱為「非環」或「開鏈」基團)。本文所用的術語「環」涉及具有3至10個共價連接的環原子、更優選3至8個共價連接的環原子、更優選5至6個共價連接的環原子的封閉的環。環可以是脂肪族環或芳族環。本文所用的術語「脂肪族環」涉及不是芳族環的環。本文所用的術語「碳環」涉及其中所有環原子都是碳原子的環。本文所用的術語「碳芳環」涉及其中所有環原子都是碳原子的芳族環。本文所用的術語「雜環」涉及其中至少一個環原子是多價環雜原子的環，所述雜原子例如是氮、磷、矽、氧或硫，不過更常見為氮、氧或硫。優選雜環具有1至4個環雜原子。本文所用的術語「環狀化合物」涉及具有至少一個環的化合物。本文所用的術語「環基」涉及從環狀化合物的環原子上除去氫原子所得到的單價部分。若環狀化合物具有兩個或多個環，則它們可以是稠合的(例如在萘、萘烷等中)、橋連的(例如在降冰片烷、金剛烷等中)、螺環的(例如在螺[3.3]庚烷中)或其組合。具有一個環的環狀化合物可以被稱為「單環」或「單核」，而具有兩個或多個環的環狀化合物可以被稱為「多環」或「多核」。本文所用的術語「碳環化合物」涉及僅具有碳環的環狀化合物。本文所用的術語「雜環化合物」涉及具有至少一個雜環的環狀化合物。本文所用的術語「芳族化合物」涉及具有至少一個芳環的環狀化合物。本文所用的術語「碳芳族化合物」涉及僅具有碳芳環的環狀化合物。本文所用的術語「雜芳族化合物」涉及具有至少一個雜芳環的環狀化合物。本文所用的措辭「任選地被取代」涉及可以是未取代的或者可以是取代的母體基團。除非另有說明，本文所用的術語「取代的」涉及攜帶一個或多個取代基的母體基團。術語「取代基」在本文中以常規含義使用，表示共價連接於母體基團或者(如果適宜的話)稠合於母體基團的化學部分。各種取代基都是眾所周知的，它們的形成方法和向各種母體基團引入的方法也是熟知的。本文所用的術語「烷基」涉及從具有1至20個碳原子(另有指定除外)的烴化合物的碳原子上除去氫原子所得到的單價部分，其可以是脂肪族或脂環族的，並且可以是飽和或不飽和的(例如部分不飽和、完全不飽和)。因而，術語「烷基」包括了下文所討論的鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基等亞類。在烷基的上下文中，前綴(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子數或碳原子數的範圍。例如，本文所用的術語「C1-4烷基」涉及具有1至4個碳原子的烷基。烷基的實例包括C1-4烷基(「低級烷基」)、C1-7烷基和C1-20烷基。注意，第一個前綴可以根據其它限制而變化；例如，就不飽和烷基而言，第一個前綴必須至少是2；就環狀和支鏈烷基而言，第一個前綴必須至少是3；依此類推。(未取代的)飽和烷基的實例包括但不限於甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)、十二烷基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。(未取代的)飽和直鏈烷基的實例包括但不限於甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。(未取代的)飽和支鏈烷基的實例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。鏈烯基本文所用的術語「鏈烯基」涉及具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。鏈烯基的實例包括C2-4鏈烯基、C2-7鏈烯基、C2-20鏈烯基。(未取代的)不飽和烯基的實例包括但不限於乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(1-甲基乙烯基、-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基本文所用的術語「炔基」涉及具有一個或多個碳-碳叄鍵的烷基。炔基的實例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。(未取代的)不飽和炔基的實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基、-CH2-C≡CH)。環烷基本文所用的術語「環烷基」涉及還是環狀基團的烷基；即從碳環化合物的碳環的脂環族環原子上除去氫原子所得到的單價部分，所述碳環可以是飽和或不飽和的(例如部分不飽和、完全不飽和)，所述部分具有3至20個碳原子(另有指定除外)，包括3至20個環原子。因而，術語「環烷基」包括環烯基和環炔基的亞類。優選每個環具有3至7個環原子。環烷基的實例包括C3-20環烷基、C3-15環烷基、C3-10環烷基、C3-7環烷基。環烷基的實例包括但不限於衍生自下述化合物的那些基團飽和單環烴化合物環丙烷(C3)、環丁烷(C4)、環戊烷(C5)、環己烷(C6)、環庚烷(C7)、甲基環丙烷(C4)、二甲基環丙烷(C5)、甲基環丁烷(C5)、二甲基環丁烷(C6)、甲基環戊烷(C6)、二甲基環戊烷(C7)、甲基環己烷(C7)、二甲基環己烷(C8)、薄荷烷(C10)；不飽和單環烴化合物環丙烯(C3)、環丁烯(C4)、環戊烯(C5)、環己烯(C6)、甲基環丙烯(C4)、二甲基環丙烯(C5)、甲基環丁烯(C5)、二甲基環丁烯(C6)、甲基環戊烯(C6)、二甲基環戊烯(C7)、甲基環己烯(C7)、二甲基環己烯(C8)；飽和多環烴化合物薴烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、冰片烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降冰片烷(C7)、金剛烷(C10)、萘烷(十氫萘)(C10)；不飽和多環烴化合物莰烯(C10)、薴烯(C10)、蒎烯(C10)；具有芳環的多環烴化合物茚(C9)、二氫茚(例如2，3-二氫-1H-茚)(C9)、四氫萘(1，2，3，4-四氫萘)(C10)、二氫苊(C12)、芴(C13)、非那烯(phenalene)(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、膽蒽(C20)。碳環基本文所用的術語「碳環基」涉及從碳環化合物的非芳族環原子上除去氫原子所得到的單價部分，所述部分具有3至20個環原子(另有指定除外)。優選每個環具有3至7個環原子。在上下文中，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示環原子數或者環原子數的範圍。例如，本文所用的術語「C5-6碳環基」涉及具有5或6個環原子的碳環基。碳環基的實例包括C3-20碳環基、C3-10碳環基、C5-10碳環基、C3-7碳環基和C5-7碳環基。碳環基團的實例包括但不限於如上文環烷基中所述的那些和如下文碳芳基中所述的那些。本文所用的術語「雜環基」涉及從雜環化合物的環原子上除去氫原子所得到的單價部分，所述部分具有3至20個環原子(另有指定除外)，其中1至10個是環雜原子。優選每個環具有3至7個環原子，其中1至4個是環雜原子。在上下文中，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示環原子數或者環原子數的範圍，無論環原子是碳原子還是雜原子。例如，本文所用的術語「C5-6雜環基」涉及具有5或6個環原子的雜環基。雜環基的實例包括C3-20雜環基、C5-20雜環基、C3-15雜環基、C5-15雜環基、C3-12雜環基、C5-12雜環基、C3-10雜環基、C5-10雜環基、C3-7雜環基、C5-7雜環基和C5-6雜環基。(非芳族)單環雜環基的實例包括但不限於衍生自如下化合物的那些N1氮雜環丙烷(C3)、氮雜環丁烷(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、氮雜(C7)；O1氧雜環丙烷(C3)、氧雜環丁烷(C4)、氧雜環戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環戊烯(二氫呋喃)(C5)、噁烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜(C7)；S1硫雜環丙烷(C3)、硫雜環丁烷(C4)、硫雜環戊烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜環己烷(四氫噻喃)(C6)、硫雜環庚烷(C7)；O2二氧雜環戊烷(C5)、二噁烷(C6)和二氧雜環庚烷(C7)；O3三噁烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁嗪(C6)、二氫噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；O1S1氧雜硫雜環戊烯(C5)和氧硫雜環己烷(噻噁烷)(C6)；和N1O1S1噁噻嗪(C6)。取代的(非芳族)單環雜環基的實例包括衍生自環狀形式的糖類的那些基團，例如呋喃糖(C5)，如阿拉伯呋喃糖、呋喃來蘇糖、呋喃核糖和呋喃木糖；以及吡喃糖(C6)，例如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、吡喃艾杜糖、吡喃半乳糖和吡喃塔羅糖。同時也是雜芳基的雜環基實例在下文通過芳基來描述。本文所用的術語「芳基」涉及從芳族化合物的芳族環原子上除去氫原子所得到的單價部分，所述部分具有3至20個環原子(另有指定除外)。優選每個環具有5至7個環原子。在上下文中，前綴(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示環原子數或者環原子數的範圍，無論所述環原子是碳原子還是雜原子。例如，本文所用的術語「C5-6芳基」涉及具有5或6個環原子的芳基。芳基的實例包括C5-20芳基、C5-15芳基、C5-12芳基、C5-10芳基、C5-7芳基、C5-6芳基、C5芳基和C6芳基。環原子可以均為碳原子，如在「碳芳基」中。碳芳基的實例包括C3-20碳芳基、C5-20碳芳基、C5-15碳芳基、C5-12碳芳基、C5-10碳芳基、C5-7碳芳基、C5-6碳芳基、C5碳芳基和C6碳芳基。碳芳基的實例包括但不限於衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、並四苯(C18)和芘(C16)的那些。包含稠環、其中至少一個是芳族環的芳基的實例包括但不限於衍生自二氫茚(例如2，3-二氫-1H-茚)(C9)、茚(C9)、異茚(C9)、四氫萘(1，2，3，4-四氫萘)(C10)、苊烯(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)和醋蒽(C16)的基團。或者，環原子可以包括一個或多個雜原子，如在「雜芳基」中。雜芳基的實例包括C3-20雜芳基、C5-20雜芳基、C5-15雜芳基、C5-12雜芳基、C5-10雜芳基、C5-7雜芳基、C5-6雜芳基、C5雜芳基和C6雜芳基。單環雜芳基的實例包括但不限於衍生自如下化合物的那些N1吡咯(唑)(C5)、吡啶(嗪)(C6)；O1呋喃(氧雜環戊二烯)(C5)；S1噻吩(硫雜環戊二烯)(C5)；N1O1噁唑(C5)、異噁唑(C5)、異噁嗪(C6)；N2O1噁二唑(呋咱)(C5)；N3O1噁三唑(C5)；N1S1噻唑(C5)、異噻唑(C5)；N2咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、噠嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；N3三唑(C5)、三嗪(C6)；和N4四唑(C5)。包含稠環的雜環基團(有些也是雜芳基)的實例包括但不限於C9雜環基團(帶有2個稠環)，其衍生自苯並呋喃(O1)、異苯並呋喃(O1)、吲哚(N1)、異吲哚(N1)、吲嗪(N1)、二氫吲哚(N1)、異二氫吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、苯並咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯並噁唑(N1O1)、苯並異噁唑(N1O1)、苯並二氧雜環戊烯(O2)、苯並呋咱(N2O1)、苯並三唑(N3)、苯並噻喃(S1)、苯並噻唑(N1S1)、苯並噻二唑(N2S)；C10雜環基團(帶有2個稠環)，其衍生自苯並吡喃(O1)、異苯並吡喃(O1)、苯並二氫吡喃(O1)、異苯並二氫吡喃(O1)、苯並二噁烷(O2)、喹啉(N1)、異喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯並噁嗪(N1O1)、苯並二嗪(N2)、吡啶並吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、蝶啶(N4)；C11雜環基團(帶有2個稠環)，其衍生自苯並二氮雜革(N2)；C13雜環基團(帶有3個稠環)，其衍生自咔唑(N1)、二苯並呋喃(O1)、二苯並噻吩(S1)、咔啉(N2)、啶(N2)、吡啶並吲哚(N2)；和C14雜環基團(帶有3個稠環)，其衍生自吖啶(N1)、呫噸(O1)、噻噸(S1)、噁蒽(O2)、氧硫雜蒽(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。具有-NH-基團形式的氮環原子的雜環基團(包括雜芳基)可以是N-取代的，即作為-NR-。例如，吡咯可以是N-甲基取代的，得到N-甲基吡咯。N-取代基的實例包括但不限於C1-7烷基、C3-20雜環基、C5-20芳基和醯基。具有-N＝基團形式的氮環原子的雜環基團(包括雜芳基)可以以N-氧化物的形式被取代，即作為-N(→O)＝(還表示為-N+(→O-)＝)。例如，喹啉可以被取代得到喹啉N-氧化物；吡啶得到吡啶N-氧化物；苯並呋咱得到苯並呋咱N-氧化物(也稱為benzofuroxan)。環狀基團可以額外在環碳原子上攜帶一個或多個氧代(＝O)基團。這類基團的單環的實例包括但不限於衍生自下述化合物的那些C5環戊烷酮、環戊烯酮、環戊二烯酮；C6環己烷酮、環己烯酮、環己二烯酮；O1呋喃酮(C5)、吡喃酮(C6)；N1吡咯烷酮(C5)、哌啶酮(C6)、哌啶二酮(C6)；N2咪唑烷酮(C5)、吡唑啉酮(C5)、哌嗪酮(C6)、哌嗪二酮(C6)、噠嗪酮(C6)、嘧啶酮(C6)(例如胞嘧啶)、嘧啶二酮(C6)(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)、巴比妥酸(C6)；N1S1噻唑酮(C5)、異噻唑酮(C5)；N1O1噁唑啉酮(C5)。這類基團的多環實例包括但不限於衍生自下述化合物的那些C9茚二酮；C10四氫萘酮、十氫萘酮；C14蒽酮、菲酮；N1羥吲哚(C9)；O1苯並吡喃酮(例如香豆素、異香豆素、色酮)(C10)；N1O1苯並噁唑啉酮(C9)、苯並噁唑啉酮(C10)；N2喹唑啉二酮(C10)；苯並二氮雜革酮(C11)；苯並二氮雜革二酮(C11)；N4嘌呤酮(C9)(例如鳥嘌呤)。在環碳原子上攜帶一個或多個氧代(＝O)基團的環狀基團的更多實例包括但不限於衍生自下述化合物的那些環狀酸酐(在環中的-C(＝O)-O-C(＝O)-)，包括但不限於馬來酸酐(C5)、琥珀酸酐(C5)和戊二酸酐(C6)；環狀碳酸酯(在環中的-O-C(＝O)-O-)，例如碳酸亞乙酯(C5)和碳酸1，2-亞丙酯(C5)；醯亞胺(在環中的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)，包括但不限於琥珀醯亞胺(C5)、馬來醯亞胺(C5)、鄰苯二甲醯亞胺和戊二醯亞胺(C6)；內酯(環狀酯，在環中的-O-C(＝O)-)，包括但不限於β-丙內酯、γ-丁內酯、δ-戊內酯(2-哌啶酮)和ε-己內酯；內醯胺(環狀醯胺，在環中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限於β-丙內醯胺(C4)、γ-丁內醯胺(2-吡咯烷酮)(C5)、δ-戊內醯胺(C6)和ε-己內醯胺(C7)；環狀氨基甲酸酯(在環中的-O-C(＝O)-NR-)，例如2-噁唑烷酮(C5)；環狀脲(在環中的-NR-C(＝O)-NR-)，例如2-咪唑烷酮(C5)和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)(C6)。包括其它形式除非另有指定，對於特定基團的稱謂也包括其熟知的離子、鹽、溶劑化物和保護形式。例如，對於羧酸(-COOH)的稱謂還包括陰離子(羧酸根)形式(-COO-)、其鹽或溶劑化物以及常規的保護形式。與之相似，對於氨基的稱謂包括氨基的質子化形式(-N+HR1R2)、鹽或溶劑化物(例如鹽酸鹽)以及氨基的常規保護形式。與之相似，對於羥基的稱謂還包括其陰離子形式(-O-)、鹽或溶劑化物以及常規的保護形式。異構體某些化合物可以以一種或多種具體的幾何異構、旋光異構、對映異構、非對映異構、差向異構、阻轉異構、立體異構、互變異構、構象異構或端基異構形式存在，這些形式包括但不限於下文總稱為「異構體」(或「異構形式」)的順式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；內-和外-形式；R-、S-和內消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮、烯醇和烯醇化物形式；順-和反-形式；順錯和反錯形式；α-和β-形式；直立和平伏形式；船式、椅式、扭曲式、信封式和半椅式形式；及其組合。注意，除了如以下對互變異構形式的討論外，本文所用的術語「異構體」具體排除結構異構體(即原子間的連接不同而不是僅空間原子位置不同的異構體)。例如，甲氧基-OCH3的稱謂不解釋為其結構異構體羥甲基-CH2OH。類似地，鄰氯苯基的稱謂不解釋為其結構異構體間氯苯基。但是，一類結構的稱謂可以適宜地包括屬於該類的結構異構形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正、異、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰、間和對甲氧基苯基)。以上的排除不涉及互變異構形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，例如以下互變異構對酮/烯醇(說明如下)、亞胺/烯胺、醯胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/酸式硝基。酮烯醇烯醇化物注意術語「異構體」特別包括具有一個或多個同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；依此類推。除非另有說明，否則具體化合物的稱謂包括所有這些異構形式，包括其(完全或部分的)外消旋混合物和其它混合物。這些異構形式的製備方法(例如不對稱合成)和分離方法(例如分步結晶和色譜法)是本領域已知的，或者可通過改變本文所教導的方法或已知方法通過已知方式容易地得到。鹽可以方便地或可期望地製備、純化和/或處理活性化合物的相應的鹽，例如可藥用的鹽。可藥用的鹽的實例參見Berge等人，1977，＂PharmaceuticallyAcceptableSalts，＂J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19頁。例如，如果化合物是陰離子的或者具有可以是陰離子的官能團(例如，-COOH可以是-COO-)，那麼可以與適宜的陽離子生成鹽。適宜的無機陽離子的實例包括但不限於鹼金屬離子例如Na+和K+，鹼土金屬陽離子例如Ca2+和Mg2+，及其它陽離子，例如Al3+。適宜的有機陽離子的實例包括但不限於銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適宜的取代的銨離子實例是從下列化合物衍生的那些乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺和氨丁三醇，以及胺基酸，例如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的實例是N(CH3)4+。如果化合物是陽離子的或者具有可以是陽離子的官能團(例如，-NH2可以是-NH3+)，那麼可以與適宜的陰離子生成鹽。適宜的無機陰離子的實例包括但不限於從下列無機酸衍生的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。適宜的有機陰離子的實例包括但不限於衍生自下列有機酸的那些2-乙醯氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、穀氨酸、乙醇酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。適宜的聚合有機陰離子的實例包括但不限於衍生自下列聚合酸的那些鞣酸、羧甲基纖維素。除非另有指定，否則涉及特定化合物時也包括其鹽形式。溶劑化物可以方便地或可期望地製備、純化和/或處理活性化合物的相應溶劑化物。術語「溶劑化物」以常規含義用於本文，其指溶質(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的複合物。如果溶劑是水，則溶劑化物可以方便地稱為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。除非另有說明，否則涉及特定化合物時也包括其溶劑化物形式。化學保護形式可以方便地或可期望地製備、純化和/或處理化學保護形式的活性化合物。術語「化學保護形式」以常規化學含義用於本文，其涉及其中一個或多個反應性官能團被保護而避免在特定條件(例如pH、溫度、照射、溶劑等)下發生不希望的化學反應的化合物。在實踐中，可採用眾所周知的化學方法可逆地使官能團在特定條件下不起反應，否則官能團將起反應。在化學保護形式中，一個或多個反應性官能團是被保護或保護基團的形式(還稱為被掩蔽或掩蔽基團或者被阻斷或阻斷基團)。通過保護反應性官能團，可以進行涉及其它未被保護的反應性官能團的反應而不影響被保護的基團；通常可以在隨後的步驟中除去保護基團而基本上不影響分子的其他部分。例如，參見有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)。除非另有說明，否則涉及特定化合物時也包括其化學保護形式。各種這些「保護」、「阻斷」或「掩蔽」的方法在有機合成中被廣泛使用並且是眾所周知的。例如，含有在特定條件下均具有反應性的兩個非等價的反應性官能團的化合物可以進行衍生化，從而使官能團之一「被保護」並因此在特定條件下不起反應；進行保護後，化合物可以用作實際上僅具有一個反應性官能團的反應物。(涉及其它官能團的)所需反應完成後，被保護基團可以被「脫保護」而使其回到其最初的官能度。例如，羥基可被保護為醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基或三苯甲基醚；三甲基甲矽烷基或叔丁基二甲基甲矽烷基醚；或乙醯酯基(-OC(＝O)CH3、-OAc)。例如，醛基或酮基可分別保護為縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中羰基(>C＝O)通過例如與伯醇反應被轉化為二醚(>C(OR)2)。通過在酸的存在下使用大量水進行水解，醛基或酮基被容易地再生。例如，胺基可以例如作為醯胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)而被保護，例如作為甲醯胺(-NHCO-CH3)；苄氧基醯胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；作為叔丁氧基醯胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-聯苯基-2-丙氧基醯胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，作為9-芴基甲氧基醯胺(-NH-Fmoc)，作為6-硝基藜蘆氧基醯胺(-NH-Nvoc)，作為2-三甲基甲矽烷基乙氧基醯胺(-NH-Teoc)，作為2，2，2-三氯乙氧基醯胺(-NH-Troc)，作為烯丙氧基醯胺(-NH-Alloc)，作為2-(苯基磺醯基)乙氧基醯胺(-NH-Psec)；或者在適宜的情況(例如環胺)中，作為氧化亞氮(nitroxide)基團(>N-O●)。例如，羧酸基團可以被保護為酯，例如C1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C1-7滷代烷基酯(例如C1-7三滷代烷基酯)；三C1-7烷基甲矽烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或者保護為醯胺，例如為甲基醯胺。例如，巰基可以被保護為硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙醯氨基甲基硫醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。前藥可以方便地或可期望地製備、純化和/或處理前藥形式的活性化合物。本文所用的術語「前藥」涉及(例如在體內)被代謝後可產生所需活性化合物的化合物。通常，前藥是無活性的或比活性化合物的活性低，但是其可以提供有利的處理、施用或代謝的特性。除非另有說明，否則涉及特定化合物時還包括其前藥。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如生理學上可接受的易被代謝的酯)。在代謝過程中，酯基(-C(＝O)OR)被裂解而產生活性藥物。這些酯可以通過如下方法形成例如將母體化合物中的任何羧酸基團(-C(＝O)OH)酯化，在適宜時，可預先保護母體化合物中存在的任何其它反應性基團，然後如果需要的話進行脫保護。而且，有些前藥被酶促活化而得到活性化合物或在進一步的化學反應後得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷偶聯物，或者可以是胺基酸酯衍生物。化學合成本文描述了本發明化合物的一些化學合成方法。這些和/或其它熟知的方法可以按照已知方式加以修改和/或調整，目的是有利於本發明範圍內其它化合物的合成。可用於製備本文所述化合物的通常實驗室方法和工藝的說明參見Vogel’sTextbookofPracticalOrganicChemistry，第5版，1989，(編者Furniss，B.S.，Hannaford，A.J.，Smith，P.W.G.，Tatchell，A.R.)(Longmann出版，英國)。吡啶化合物的合成方法特別參見HeterocyclicChemistry，第3版，1998，Joule，J.A，Mills，R.和Smith，G.F.(Chapman&Hall出版，英國)。很多本文所述的化合物可以經由如下關鍵中間體製備4-(3-氨基-苯氧基)-3-硝基-吡啶-2-胺(2)，它可以方便地在苯基環上被取代。可以從商業上可獲得的原料4-氯-3-硝基-吡啶-2-基-胺(1)和取代的3-氨基-苯酚來製備該中間體。然後化合物2可以選擇性地在3-氨基基團上進行保護，例如保護為Boc氨基甲酸酯或三氟乙醯胺，以提供中間體(3).中間體(3)還可以直接從4-氯-3-硝基-吡啶-2-胺(1)和N-Boc-保護的3-氨基苯酚來獲得。以下流程闡述了該方法的實例。流程1注意，帶有取代或未取代的苯基的化合物已被合成，如本文所述。利用未取代的苯基或被特定取代的苯基來闡述下列流程，但是應當理解，這些方法也適合於製備帶有取代的(或不同取代的)苯基環的化合物。在一種方法中，將被保護的中間體(3)轉化為另一種關鍵中間體7-(3-氨基-苯氧基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮(6)。例如，可以用Pd/C與甲酸銨或氫將被保護中間體(3)的硝基基團還原為氨基，然後生成咪唑酮(5)。用TFA或三氟乙醯胺和氨使Boc基團脫保護，得到共同的中間體(6)。下列流程闡述了該方法的實例。流程2這種關鍵中間體(6)然後可用於製備一系列帶有不同連接基團L和不同末端基團A的化合物。例如，該關鍵中間體(6)可以與活化羧酸或醯氯反應得到醯胺(NHCO)；與活化硫代乙酸反應得到硫代醯胺(NHCS)；與異氰酸酯或與活化的氨基甲酸酯反應得到脲(NHCONH)；與異硫氰酸酯反應得到硫脲(NHCSNH)；與磺醯氯反應得到磺醯胺(SO2NH)；與活化的氨磺醯基衍生物反應得到硫醯胺(NHSO2NH)；與滷代乙醯胺反應得到甘氨醯胺(NHCH2CONH)。下列流程闡述了這類方法的實例。流程3在另一種方法中，首先利用上面流程所述的方法將關鍵中間體(2)轉化為脲、硫脲、醯胺、硫代醯胺、磺醯胺或硫醯胺，然後再轉化為咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮。這種方法在下列流程中以脲進行舉例說明。例如，關鍵中間體(2)與異氰酸酯的反應生成脲(7)。將硝基還原得到(8)，然後被環化為咪唑酮，得到終產物(9)。下列流程闡述了該方法的實例。流程4該方法還在下述流程中以醯胺舉例說明。流程5在另一種方法中，另一種關鍵中間體通過用間位Boc-氨基-苯氧基基團代替氯從4-氯-3-苄氧基-2-硝基吡啶(13)來提供(14)。然後除去苄基，並還原硝基來提供中間體(15)。用三光氣、光氣或羰二咪唑閉合噁唑酮環以生成(16)，並將最初的氨基基團脫保護，獲得需要的中間體7-(3-氨基-苯氧基)-3H-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-酮(17)。下列流程闡述了該方法的實例。流程6同樣，這種關鍵中間體(17)然後可用於製備一系列帶有不同連接基團L和不同末端基團A的化合物。在另一種方法中，從中間體(4)開始製備關鍵中間體(21)。將吡啶上更強親核性的3-氨基基團選擇性地轉化為氨基甲酸酯，將Boc基團脫保護，並將氨基甲酸酯進行烷基化。在鹼性條件下使環閉合生成咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮。例如，將中間體(4)轉化為氨基甲酸乙酯(18)，並用TFA除去Boc基團來提供(19)。用NaH將酸性氨基甲酸酯的質子脫質子化產生在吡啶N-3位的陰離子，其烷基化獲得中間體(20)。將中間體(20)在鹼存在下環化為共同的中間體(21)。下列流程闡述了該方法的實例。流程7同樣，這種關鍵中間體(21)然後可用於製備一系列帶有不同連接基團L和不同末端基團A的化合物。在另一種方法中，關鍵中間體(26)從中間體(22)開始製備。用N-Boc保護的3-氨基苯酚鹽替換氯直接獲得(23)。還原硝基，形成環狀咪唑酮，除去Boc基團獲得中間體(26)。下列流程闡述這類方法的實例。流程8同樣，這種關鍵中間體(26)然後可用於製備一系列帶有不同連接基團L和不同末端基團A的化合物。含有反向醯胺連接基團的化合物可以從原料1和3-羥基苯甲酸酯(例如3-羥基苯甲酸甲酯(27)；可以同樣地使用其它的酯)。由此獲得的中間體(28)可以還原為二氨基化合物(29)，並環化成吡啶並咪唑酮(30)。將酯基水解並將所形成的羧酸用草醯氯或羰二咪唑(CDI)活化。然後該活化的酸可以與胺偶合，以獲得帶有不同的A基團的最終化合物(31)，其中連接基團L為C(＝O)NH。另一種方法是將酯中間體(30)在強鹼或AIMe3的存在下直接與胺反應獲得最終化合物(31)。下列流程闡述了這類方法的實例。流程9在上述各種合成途徑中，成為咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑並[4，5-b]吡啶-2-酮化合物和類似物的「中心」亞苯基環的試劑/中間體的亞苯基環(如下所示)可以被適宜地取代(例如被如本文所述的RP1、RP2、RP5、RP4取代)。其它合成途徑(改變基團Q的)如下列文獻所述，或者可以容易地從下列文獻所述的合成途徑推導出其它合成途徑(改變基團L的)如下列文獻所述，或者可以容易地從下列文獻所述的合成途徑推導出其它合成途徑(改變基團L的)如下列文獻所述，或者可以容易地從下列文獻所述的合成途徑推導出用途本文所述的咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑並[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其類似物可用於例如治療通過抑制RAF(例如B-RAF)而改善的疾病和病症，例如增殖性病症、癌症等。在抑制RAF(例如B-RAF)的方法中的用途本發明的一方面涉及體外或體內抑制細胞中RAF(如B-RAF)活性的方法，該方法包括使細胞與有效量的如本文所述的化合物接觸。下面以及下文實施例描述了適合測定RAF(如B-RAF)抑制的測定法。B-RAF測定法利用與MaraisR.，等人，1997，J.Biol.Chem.，第272卷，第4378-4383頁所述相似的4級級聯的酶測定法測量B-raf激酶活性。在SF9昆蟲細胞中表達含有V600E突變(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954頁)和N-末端MDRGSH6標記的B-Raf。將來自這些細胞的洗滌劑可溶性提取物以1:100稀釋在測定混合物中，所述測定混合物在緩衝液中含有GST-MEK-H6(6.5μg/ml)和GST-ERK-H6(100μg/ml)，其中該緩衝液含有800μMATP和適當濃度抑制劑或稀釋劑(作為對照)。將混合物在30℃下溫育最多10分鐘，從而以B-Raf依賴的方式在級聯內激活ERK。然後加入20mMEDTA終止反應。然後將一部分經過淬滅的該反應混合物加入到含有MBP和100μMATP/γ[32P]ATP的另一反應混合物中，來測定GST-ERK活化的程度。在30℃下溫育12分鐘後，測定摻入MBP底物中的[32P]作為B-raf活性的量度用磷酸沉澱，在p81磷酸纖維素紙上過濾分離。計算B-raf激酶活性的抑制％並繪圖，以測定抑制50％B-raf激酶活性所需的供試化合物的濃度(IC50)。或者，利用不同的4級級聯的酶測定法測量B-raf激酶活性。在SF9昆蟲細胞中表達含有V600E突變(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954頁)和N-末端MDRGSH6標記的B-Raf。將來自這些細胞的洗滌劑可溶性提取物以1:250稀釋在測定混合物中，所述測定混合物在緩衝液中含有GST-MEK-H6(25μg/ml)、GST-ERK-H6(281.25μg/ml)和MBP，其中該緩衝液含有適當濃度的抑制劑或稀釋劑(作為對照)。加入0.03μL(100μM)的ATP，將混合物在30℃下溫育最多10分鐘，以B-Raf依賴的方式在級聯內活化ERK。然後通過加入0.033μL(100μM)HOT32Pα測定GST-ERK活化的程度。在30℃下溫育10分鐘後，如下終止反應在p81磷酸纖維素紙上分離一部分反應混合物，將該紙浸沒在0.4％正磷酸中。利用PackardCernekov計數器測定摻入MBP底物中的[32P]作為B-raf活性的量度。計算B-raf激酶活性的抑制％並繪圖，以測定抑制50％的B-raf激酶活性所需的供試化合物濃度(IC50)。C-RAF測定法將C-raf(人的)在50mMTris(pH7.5)、0.1mMEGTA、0.1mM釩酸鈉、0.1％β-巰基乙醇、1mg/mlBSA中稀釋成10x工作儲備液。一個單位相當於每分鐘向髓磷脂鹼性蛋白摻入1nmol磷酸酯。在25μl的反應終體積中，將C-raf(5-10mU)與25mMTris(pH7.5)、0.02mMEGTA、0.66mg/ml髓磷脂鹼性蛋白、10mM乙酸鎂、[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，根據需要確定濃度)和適當濃度的抑制劑或稀釋劑(作為對照)一起溫育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引發反應。於室溫溫育40分鐘後，加入5μl3％磷酸溶液終止反應。將10μl反應物在P30濾墊上點樣，用75mM磷酸洗滌3次、每次5分鐘，並用甲醇洗滌一次，然後乾燥，計數以確定C-raf活性。計算對C-raf激酶活性的抑制％並繪圖，以測定抑制50％的C-raf激酶活性所需的供試化合物濃度(IC50)。選擇性在一項實施方案中，相對於至少一種其它RAF(例如A-RAF和/或C-RAF)而言，化合物選擇性地抑制一種RAF(例如B-RAF)。例如，在一項實施方案中，對B-RAF的IC50值與對其它RAF(例如A-RAF和/或C-RAF)的IC50值的比值至少為10，更優選至少為100，最優選至少為1000。在抑制細胞增殖等方法中的用途本文所述的化合物(即咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑並[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其類似物)例如(a)調節(例如抑制)細胞增殖；(b)抑制細胞周期進程；(c)促進細胞凋亡；或者(d)一種或多種這些作用的組合。本發明的一個方面涉及體外或體內調節(例如抑制)細胞增殖(例如細胞的增殖)、抑制細胞周期進程、促進細胞凋亡或者一種或多種這些作用的組合的方法，該方法包括使細胞與有效量的如本文所述的化合物接觸。在一項實施方案中，該方法是體外或體內調節(例如抑制)細胞增殖(例如細胞的增殖)的方法，該方法包括使細胞與有效量的如本文所述的化合物接觸。在一項實施方案中，該方法在體外進行。在一項實施方案中，該方法在體內進行。在一項實施方案中，化合物以可藥用的組合物形式提供。可以處理任何類型的細胞，包括但不限於肺、胃腸(包括例如腸、結腸)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝臟(肝)、腎臟(腎)、膀胱、胰腺、腦和皮膚細胞。本領域普通技術人員能夠容易地確定候選化合物是否調節(例如抑制)細胞增殖等。例如，在下文實例中描述了可方便地用於評估特定化合物所提供的活性的測定法。例如，可以使細胞樣品(例如來自腫瘤的)在體外生長，使化合物與所述細胞接觸，觀察化合物對這些細胞的效應。作為「效應」的實例，可以測定細胞的形態學狀態(例如活的或死的等)。若發現化合物對細胞有影響，則這可以用作化合物在治療具有相同細胞類型的細胞的患者的方法中功效的預測或診斷標誌。在治療方法中的用途本發明的另一方面涉及通過治療而用於人或動物體治療方法中的如本文所述的活性化合物。在製備藥物中的用途本發明的另一方面涉及如本文所述的活性化合物在製備用於治療的藥物中的用途。在一項實施方案中，所述藥物包含該化合物。治療方法本發明的另一方面涉及治療方法，該方法包括對需要治療的患者施用治療有效量的如本文所述的化合物，其優選以藥物組合物的形式。所治療的病症-通過抑制RAF而改善的病症在一項實施方案中(例如在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)，該治療是治療以RAF(如B-RAF)的上調和/或活化為特徵和/或通過抑制RAF(如B-RAF)而改善的疾病或病症。在一項實施方案中，該治療是治療以RAF(如B-RAF)的上調和/或活化為特徵和/或通過抑制RAF(如B-RAF)而改善的癌症。所治療的病症-通過抑制RTK而改善的病症在一項實施方案中(例如在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)，該治療是治療以受體酪氨酸激酶(RTK)的上調和/或活化為特徵和/或通過抑制受體酪氨酸激酶(RTK)而改善的疾病或病症。RTK的實例包括FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph，例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2。在一項實施方案中，該治療是治療以受體酪氨酸激酶(RTK)的上調和/或活化為特徵和/或通過抑制受體酪氨酸激酶(RTK)而改善的癌症。所治療的病症-以血管生成為特徵的病症在一項實施方案中(例如在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)，該治療是治療以不適當的、過度的和/或不希望的血管生成為特徵的疾病或病症(作為「抗血管生成劑」)。上文討論了這類病症的實例。所治療的病症-增殖性病症和癌症本發明化合物可用於治療增殖性病症(作為「抗增殖劑」)、癌症(作為「抗癌劑」)等。本文所用的術語「抗增殖劑」涉及治療增殖性病症的化合物(即，可用於治療增殖性病症的化合物)。術語「增殖性病症」、「增殖性疾患」和「增殖性疾病」在本文中可互換使用，涉及所不希望的過量或異常細胞的不希望或失控的細胞增殖，例如瘤形成性或增生性的生長。本文所用的術語「抗癌劑」涉及治療癌症的化合物(即，可用於治療癌症的化合物)。抗癌作用可以通過一種或多種機理產生，包括但不限於調節細胞增殖、抑制細胞周期進程、抑制血管生成(新血管的生成)、抑制轉移(腫瘤從其起源處蔓延)、抑制侵襲(腫瘤細胞蔓延至相鄰的正常組織)或者促進細胞凋亡(程序性細胞死亡)。本領域普通技術人員能夠容易地確定，對任意特定細胞類型而言，候選化合物是否治療增殖性疾病或者治療癌症。例如，在下文實施例中描述了可方便地用於評估特定化合物所提供的活性的測定法。注意的是，活性化合物包括具有固有活性的化合物(藥物)以及這類化合物的前藥，這些前藥本身可具有很小的或不表現出固有活性。在一項實施方案中(例如在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)，該治療是治療增殖性病症。在一項實施方案中，該治療是治療以良性、惡化前或惡性細胞增殖為特徵的增殖性病症，包括但不限於贅生物、增生和腫瘤(例如組織細胞瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、骨瘤)，癌症(見下文)，銀屑病，骨疾病，纖維增殖性病症(例如結締組織的纖維增殖性病症)，肺纖維化，動脈粥樣硬化，血管的平滑肌細胞增殖，例如血管成形術後的狹窄或再狹窄。在一項實施方案中，該治療是治療癌症。在一項實施方案中，該治療是治療肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、腎細胞癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、神經膠質瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨癌、皮膚癌、鱗狀癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、惡性黑素瘤、淋巴瘤或者白血病。在一項實施方案中，該治療是治療癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌(例如結直腸癌，例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌)；淋巴譜系造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或者Burkett氏淋巴瘤；骨髓譜系造血腫瘤，例如急性與慢性髓性白血病、骨髓發育不良症候群或者前髓細胞性白血病；間充質起源的腫瘤，例如纖維肉瘤或者橫紋肌肉瘤；中樞或外周神經系統的腫瘤，例如星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤或者神經鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性幹皮病；角化病(keratoctanthoma)；甲狀腺濾泡癌；或者卡波西肉瘤。在一項實施方案中，該治療是治療實體瘤癌症。在一項實施方案中，該治療是治療黑素瘤或惡性黑素瘤。在一項實施方案中，該治療是治療結直腸癌。本發明的化合物可以不依賴於本文所討論的機理而用於治療本文所述的癌症。所治療的病症-與RAF有關的增殖性病症和癌症癌症，例如具有ras、raf和EGFR的活化突變或者ras、raf和EGFR(包括其任何同工型)的過表達的癌症，可以對RAF(如B-RAF)活性抑制劑特別敏感。發現用RAF(如B-RAF)活性抑制劑治療具有RAF(如B-RAF)的活化性突變體的患者也是特別有益的。具有其它引起raf-MEK-ERK途徑信號上調的異常的癌症也可以對RAF(如B-RAF)活性抑制劑的治療特別敏感。這類異常的實例包括生長因子受體的組成型激活；一種或多種生長因子受體的過表達；和一種或多種生長因子的過表達。在一項實施方案中(例如在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)，該治療是治療如上所述的增殖性病症例如癌症，其特徵在於(a)ras或raf的活化性突變體；(b)ras或raf的上調；(c)raf-MEK-ERK途徑信號上調；(d)生長因子受體如ERBB2和EGFR的上調。在一項實施方案中，增殖性病症以過表達RAF(如B-RAF)或者表達或過表達突變型RAF(如B-RAF)的細胞為特徵。在一項實施方案中，增殖性病症以過表達RAF(如B-RAF)的細胞為特徵。在一項實施方案中，增殖性病症以表達或過表達突變型RAF(如B-RAF)的細胞為特徵。在一項實施方案中，增殖性病症以與相應的正常細胞相比而言過表達RAF(如B-RAF)或者過表達突變型RAF(如B-RAF)的細胞為特徵。在一項實施方案中，所述的過表達的因數為1.5、2、3、5、10或20。在一項實施方案中(例如在治療方法中的用途、在製備藥物中的用途、治療方法)，該治療是治療與RAF(如B-RAF)的突變形式有關的病症，例如在Wan，P.，等人，2004，Cell，第116卷，第頁855-867和Stratton等人，2003，已公開的國際專利申請公開號WO03/056036中所描述的突變。所治療的病症-炎症等本發明的化合物可用於治療與炎症有關的病症(作為「抗炎劑」)等。炎性細胞的功能受到很多因素的控制，它們的效應受到不同信號轉導途徑的介導。儘管一些關鍵的促炎功能受到p38Map激酶的介導(例如釋放TNF)，但是其它功能受到其它途徑的介導。raf-MEK-ERK途徑特別是很多炎性細胞中重要的活化和增殖信號。B和T淋巴細胞特別需要raf-MEK-ERK途徑的活化，以使克隆擴增和效應器群體生成(例如參見Cantrell，D.A.，2003，ImmunolRev.，第192卷，第122-130頁；Genot，E.和Cantrell，D.A.，2000，Curr.Opin.Immunol.，第12(3)卷，第289-294頁)。在一項實施方案中，該治療是治療炎性疾病，例如類風溼性關節炎、骨關節炎、類風溼性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、銀屑病關節炎及其它關節炎病症；阿爾茨海默氏病；中毒性休克症候群、由內毒素或炎性腸病誘發的炎性反應；肺結核；動脈粥樣硬化；肌肉變性；賴特症候群；痛風；急性滑膜炎；膿毒病；敗血症性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性膿毒病；成人呼吸窘迫症候群；腦型瘧疾；慢性肺炎性疾病；矽肺；肺結節病；骨吸收疾病；再灌注損傷；移植物抗宿主反應；同種異體移植物排斥；由感染引起的發熱和肌痛，例如流感、惡病質，特別是繼發於感染或惡性腫瘤的惡病質、繼發於獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)的惡病質；AIDS；ARC(AIDS相關症侯群)；瘢痕瘤形成；瘢痕組織生成；克羅恩病；潰瘍性結腸炎；pyresis；慢性阻塞性肺病(COPD)；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；哮喘；肺纖維化；細菌性肺炎。在一種優選的實施方案中，該治療是治療關節炎病症，包括類風溼性關節炎和類風溼性脊椎炎；炎性腸病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎；以及慢性阻塞性肺病(COPD)。在一種優選的實施方案中，該治療是治療以T-細胞增殖(T-細胞活化和生長)為特徵的炎性病症，例如組織移植物排斥、內毒素性休克和腎小球腎炎。篩選在治療之前，可以篩選患者以確定該患者患有或者可能患有的疾病或病症是否對於用抑制RAF(如B-RAF)活性或者具有對抗RTK(例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)活性的化合物進行的治療敏感。例如，可以分析從患者採集的生物樣品，以確定該患者患有或者可能患有的病症或疾病(例如癌症)是否是如下病症或疾病其特徵為RAF(如B-RAF)或RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)的表達或活化升高，或者是活化突變的結果。因而，可以對患者進行診斷測試以檢查特徵為RAF(如B-RAF)或RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)的過表達或活化或者其突變的標誌。本文所用的術語「標誌」包括遺傳標誌(包括例如測量DNA組成以鑑定raf、ras、MEK、ERK或生長因子如ERBB2或EGFR的突變)以及特徵為raf、ras、MEK、ERK、生長因子受體(如ERBB2或EGFR)上調的標誌，包括上述蛋白質的酶活性、酶水平、酶狀態(例如是否磷酸化)和mRNA水平。鑑定和分析突變的方法是熟知的。例如，參見AnticancerResearch，1999，第19(4A)卷，第2481-2483頁；Clin.Chem.，2002，第48卷，第428頁；CancerResearch，2003，第63(14)卷，第3955-3957頁。術語「標誌」進一步包括遺傳標誌，包括例如測量DNA組成以鑑定RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2和EphB2)的突變。術語「標誌」還包括特徵為RTK上調的標誌，包括上述蛋白質的酶活性、酶水平、酶狀態(例如是否磷酸化)和mRNA水平。上調包括升高了的表達或過表達，包括基因擴增(即多個基因拷貝)、通過轉錄作用而增加的表達、活性過高和活化，包括突變引起的活化。其它具有上調的raf-MEK-ERK途徑信號的腫瘤也可以對RAF(如B-RAF)活性抑制劑特別敏感。現有許多測定法能鑑定具有raf-MEK-ERK途徑上調的腫瘤，包括可從ChemiconInternational公司通過商業上獲得的MEK1/2(MAPK激酶)分析。上調可以來自生長因子受體如ERBB2和EGFR的過表達或活化、或者突變的ras或raf蛋白。篩選過表達、上調或突變體的典型方法包括但不限於標準方法，如逆轉錄酶聚合酶鏈式反應(RT-PCR)或者原位雜交。在RT-PCR篩選中，評估腫瘤中的上述蛋白質的mRNA水平如下創建mRNA的cDNA拷貝，然後通過PCR擴增cDNA。PCR擴增方法、引物的選擇和擴增條件是本領域技術人員已知的。核酸操作和PCR通過標準方法進行，例如Ausubel，F.M.等人編輯，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004(JohnWiley&SonsInc.)；Innis，M.A.等人編輯，PCRProtocolsAGuidetoMethodsandApplications，1990(Academic出版社)中所述。牽涉核酸技術的反應和操作也描述在Sambrook等人，分子克隆實驗室指南(MolecularCloningALaboratoryManual)，第3版，2001(冷泉港實驗室出版(ColdSpringHarborLaboratoryPress))中。或者，可以採用商業上可獲得的RT-PCR試劑盒(例如羅氏公司(RocheMolecularBiochemicals))，或者美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659，5,272,057，5,882,864和6,218,529中所述的方法。原位雜交技術的實例有螢光原位雜交(FISH)(例如參見Angerer，1987，Meth.Enzymol.，第152卷，第649頁)。通常而言，原位雜交包含下列主要步驟(1)待分析組織的固定；(2)樣品的預雜交處理，以增加靶核酸的可進入性和減少非特異性結合；(3)核酸混合物與生物結構或組織中的核酸雜交；(4)雜交後洗滌，以除去雜交中沒有結合的核酸片段；和(5)已雜交核酸片段的檢測。用在這類應用中的探針通常用例如放射性同位素或螢光報告基因標記。優選的探針是足夠長的，例如約50、100或200個核苷酸至約1000或更多個核苷酸，目的是能夠在嚴格條件下與靶核酸發生特異性雜交。用於進行FISH的標準方法描述於例如Ausubel，F.M.等人編輯，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004(JohnWiley&SonsInc.)；Bartlett，JohnM.S.，「螢光原位雜交技術概況」MolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版(SeriesMethodsinMolecularMedicine)，2004年3月，第77-88頁(ISBN1-59259-760-2)。或者，可以通過如下手段評估從mRNA中表達的蛋白質產物腫瘤切片的免疫組織化學、微量滴定板的固相免疫測定法、蛋白質印跡、二維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA和其它本領域已知用於特定蛋白質檢測的方法。檢測方法將包括使用位點特異性的抗體，例如磷酸化的raf、磷酸化的ERK、磷酸化的MEK或磷酸酪氨酸。除了腫瘤活組織檢查外，其它能夠使用的樣品包括胸膜液、腹膜液、尿液、糞便活檢、唾液、血液(分離和富集脫落的腫瘤細胞)。另外，採用PCR和直接對PCR產物測序的方法，例如通過對腫瘤活組織檢查直接測序，例如採用本文所述的方法，可以鑑定raf、EGFR或ras的突變形式。可以採用這些和其它熟知的檢測過表達、活化或突變的技術。同樣，可以採用標準的酶試驗來測量蛋白質如raf、ras和EGFR的異常水平，例如本文所述的用於raf的那些試驗。測量FGFR、Tie、VEGFR或Eph激酶、特別是VEGFR(包括其同工型)的過表達或活化的備選方法包括測定微血管密度。這可以採用例如Orre和Rogers，1999，Int.J.Cancer，第84(2)卷，第101-108頁所述的方法來測量。測定方法還包括使用標誌物；例如在VEGFR的情況下，標誌物包括CD31、CD34和CD105(Mineo等人，2004，J.Clin.Pathol.，第57(6)卷，第591-597頁)。治療本文在治療病症的上下文中所用的術語「治療」通常涉及人或動物(例如在獸醫應用中)的治療和療法，其中達到了一定的所需治療效果，例如病症進程的抑制，並且包括進程速率降低、進程速率停止、病症的症狀減輕、病症緩解和病症痊癒。還包括作為預防性措施的治療(即預防)。例如，術語「治療」包括用於尚未發展為該病症、但是具有發展為該病症危險的患者。例如，治療包括預防癌症、減少癌症的發病率、減輕癌症的症狀等。本文所用的術語「治療有效量」涉及活性化合物或者包含活性化合物的物質、組合物或劑型的量，該量在按照所需治療方案施用時可有效地產生一定的所需治療效果並具有合理的利益/風險比例。組合療法術語「治療」包括組合治療和療法，其中兩種或多種治療或療法被組合，例如依次或同時被組合。例如，如本文所述的化合物也可以用於例如與其它物質如細胞毒劑、抗癌劑等組合治療。治療和療法的實例包括但不限於化學療法(施用活性物質，包括例如藥物、抗體(如在免疫療法中)、前藥(如在光動力療法、GDEPT、ADEPT等中))；手術；放射療法；光動力療法；基因治療；和控制飲食。例如，將如本文所述的化合物的治療與一種或多種(例如1、2、3、4種)通過不同機理調節細胞生長或存活或分化的物質或療法進行組合可能是有益的，從而治療癌症發展的某些特徵性特點。下文描述了這類組合的實例。在一項實施方案中，如本文所述的化合物(即咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑並[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其類似物)與一種或多種(例如1、2、3、4種)如下文所述的其他治療劑組合。本發明的一個方面涉及與一種或多種如下文所述的其他治療劑組合的如本文所述的化合物。可以與如本文所述的化合物一起給藥(無論是同時還是以不同時間間隔)的其他治療劑的實例包括(a)拓撲異構酶I抑制劑；(b)抗代謝物；(c)微管蛋白靶向藥物；(d)DNA結合劑和拓撲異構酶II抑制劑；(e)烷化劑；(f)單克隆抗體；(g)抗激素；(h)信號轉導抑制劑；(i)蛋白酶體抑制劑；(j)DNA甲基轉移酶；(k)細胞因子和類視色素類。具體的組合將取決於醫師，他將利用他的通常知識和技術人員已知的給藥方案選擇劑量。各物質(即本文所述的化合物加上一種或多種其它物質)可以同時或依次施用，並且可以按各自不同的劑量方案和經由不同的途徑施用。例如，當依次施用時，各物質可以以較短間隔(例如5-10分鐘的階段)或者較長間隔(例如間隔1、2、3、4小時或更多小時，或者酌情間隔甚至更長時間)施用，精確的給藥方案與治療劑的特性相符。各物質(即本文所述的化合物加上一種或多種其它物質)可以被一起配製在單一劑型中，或者，單獨的物質可以被分別配製並以藥盒的形式一起呈遞，任選地含有使用說明書，如下文所述。其它用途本文所述的化合物還可以用作細胞培養添加劑，以抑制細胞增殖等。本文所述的化合物還可以用作體外測定法的一部分，例如用來確定候選宿主是否有可能從所述化合物的治療中受益。本文所述的化合物還可以用作一種標準，例如在測定法中，用來鑑定其它活性化合物、其它抗增殖劑、其它抗癌劑等。藥盒本發明的一個方面涉及藥盒，其包含(a)如本文所述的活性化合物或者包含如本文所述的活性化合物的組合物(例如藥物組合物)，例如優選在適宜的容器中和/或帶有適宜的包裝來提供；和(b)使用說明書，例如有關如何施用活性化合物或組合物的書面指導。書面指導還可以包括活性成分適合治療的適應症的清單。給藥途徑活性化合物或包含活性化合物的藥物組合物可以通過任何方便的施用途徑施用於個體，無論是全身性/外周性的還是局部(即在所需作用部位)的施用。施用途徑包括但不限於口服(例如攝入)；口腔；舌下；透皮(包括例如通過貼劑、硬膏劑等)；經黏膜(包括例如通過貼劑、硬膏劑等)；鼻內(例如通過鼻噴霧劑)；經眼(例如通過滴眼劑)；經肺(例如通過吸入或吹入療法，例如使用氣霧劑，例如通過口或鼻)；直腸(例如通過栓劑或灌腸劑)；陰道(例如通過陰道栓)；胃腸道外，例如注射，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眼眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下和胸骨內注射；通過植入藥庫或儲庫，例如皮下或肌內植入。個體/患者個體/患者可以是脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤的哺乳動物、有袋動物(例如袋鼠、袋熊)、單孔類動物(例如鴨嘴獸)、齧齒動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如小鼠)、兔類動物(例如兔)、禽類動物(例如鳥)、犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)、馬科動物(例如馬)、豬類動物(例如豬)、羊類動物(例如綿羊)、牛類動物(例如母牛)、靈長類動物、猿猴類(例如猴子或猿)、猴類(例如狨、狒狒)、猿類(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人類。此外，個體/患者可以是其任何發育形式，例如胎兒。在一項實施方案中，個體/患者是人。製劑雖然單獨施用活性化合物是可能的，但是優選將其作為藥物製劑(例如組合物、製劑、藥物)來提供，所述藥物製劑包含至少一種如上所定義的活性化合物以及一種或多種本領域技術人員眾所周知的可藥用的其它成分，所述成分包括但不限於可藥用的載體、稀釋劑、賦形劑、助劑、填充劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如潤溼劑)、掩蔽劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。該製劑可以進一步包含其它活性物質，例如其它治療性或預防性物質。因此，本發明還提供了如上定義的藥物組合物和製備藥物組合物的方法，該方法包括將至少一種如上定義的活性化合物與一種或多種本領域技術人員熟知的其它可藥用的成分如載體、稀釋劑、賦形劑等混合。如果被配製成離散的單位(例如片劑等)，則每個單位含有預定量(劑量)的活性化合物。本文所用的術語「可藥用的」涉及化合物、成分、物質、組合物、劑型等，其在合理的醫學判斷範圍之內適用於與所述個體(例如人)的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應或者其它問題或併發症，並具有合理的利益/風險比例。每種載體、稀釋劑、賦形劑等在與其它的製劑成分配伍方面必須也是「可接受的」。適宜的載體、稀釋劑、賦形劑等可以參見標準的藥學著作，例如Remington’sPharmaceuticalSciences(第18版，Mack出版公司，伊斯頓，Pa.，1990)和HandbookofPharmaceuticalExcipients，第2版，1994。製劑可以通過藥學領域眾所周知的任何方法來製備。這些方法包括將活性化合物與組成一種或多種配合劑的載體相混合的步驟。通常，製劑通過如下方法製備使活性化合物與載體(如液體載體、細分固定載體等)均勻和緊密地結合，然後如果需要的話，使產物成型。製劑可以被製成提供快速或慢速釋放；即時、延遲、定時或持續釋放；或者其組合的形式。製劑可以適宜地是液體、溶液(例如水性、非水性)、混懸液(例如水性、非水性)、乳劑(例如水包油型、油包水型)、酏劑、糖漿劑、幹藥糖劑、漱口劑、滴劑、片劑(包括例如包衣片)、顆粒劑、粉劑、錠劑、軟錠劑、膠囊劑(包括例如硬和軟明膠膠囊劑)、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑、栓劑、陰道栓、酊劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、油劑、泡沫劑、噴霧劑、煙霧劑或氣霧劑的形式。製劑可以適宜地以貼劑、粘附性硬膏劑、繃帶、敷料等形式提供，它浸漬了一種或多種活性化合物和任選的一種或多種其它可藥用的成分，包括例如穿透、滲透和吸收增強劑。製劑還可以適宜地以藥庫或儲庫的形式提供。活性化合物可以溶於、混懸於一種或多種其它可藥用的成分中或者與之混合。活性化合物可以在脂質體中或其它被設計為使活性化合物靶向於例如血液組分或者一種或多種器官的微粒中呈遞。適合口服給藥(例如攝入)的製劑包括液體、溶液(例如水性、非水性)、混懸液(例如水性、非水性)、乳劑(例如水包油型、油包水型)、酏劑、糖漿劑、幹藥糖劑、片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑。適合口腔給藥的製劑包括漱口劑、錠劑、軟錠劑，以及貼劑、粘附性硬膏劑、藥庫和儲庫。錠劑通常在經過矯味的基質中包含活性化合物，基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠。軟錠劑通常在惰性基質中包含活性化合物，基質例如是明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠。漱口劑通常在適宜的液體載體中包含活性化合物。適合舌下給藥的製劑包括片劑、錠劑、軟錠劑、膠囊劑和丸劑。適合口腔經黏膜給藥的製劑包括液體、溶液(例如水性、非水性)、混懸液(例如水性、非水性)、乳劑(例如水包油型、油包水型)、漱口劑、錠劑、軟錠劑，以及貼劑、粘附性硬膏劑、藥庫和儲庫。適合非口腔透黏膜給藥的製劑包括液體、溶液(例如水性、非水性)、混懸液(例如水性、非水性)、乳劑(例如水包油型、油包水型)、栓劑、陰道栓、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、油劑，以及貼劑、粘附性硬膏劑、藥庫和儲庫。適合透皮給藥的製劑包括凝膠劑、糊劑、軟膏劑、霜劑、洗劑和油劑，以及貼劑、粘附性硬膏劑、繃帶、敷料、藥庫和儲庫。片劑可以任選地與一種或多種配合劑通過常規方法、例如壓制或模製來製備。壓制的片劑可以通過在適宜的機器中將活性化合物任選地與一種或多種下述物質混合的自由流動形式如粉末或顆粒進行壓制來製備粘合劑(例如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨醇、西黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化矽)；崩解劑(例如澱粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)；表面活性劑或分散劑或潤溼劑(例如月桂硫酸鈉)；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)；矯味劑、增味劑和甜味劑。模製的片劑可以通過在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物的混合物進行模製來製備。片劑可以任選地被包衣或刻痕並且可以被配製為提供緩慢或控制釋放的活性化合物，其中例如使用不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線。片劑可以任選地提供帶有包衣例如以影響釋放，例如腸溶包衣，以提供在腸部而不是在胃部釋放。軟膏劑通常由活性化合物和石蠟或水可混溶的軟膏基質製備。霜劑通常由活性化合物和水包油型霜劑基質製備。如果需要的話，霜劑基質的水相可以包括例如至少約30％w/w的多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部製劑可以期望地包括能增強活性化合物吸收或透過皮膚或其它受影響區域的化合物。這類皮膚穿透增強劑的實例包括二甲基亞碸和相關的類似物。乳劑通常由活性化合物和油相製備，油相可以任選地僅包含乳化劑(或者稱為乳化試劑)，或者它可以包含至少一種乳化劑與脂肪或油或其二者的混合物。優選地包括親水性乳化劑以及充當穩定劑的親脂性乳化劑。還優選包括油和脂肪二者。乳化劑與穩定劑或不含穩定劑共同構成所謂的乳化蠟，該蠟與油和/或脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，後者形成霜劑的油性分散相。適宜的乳化劑和乳劑穩定劑包括吐溫60、司盤80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂硫酸鈉。對適合製劑的油或脂肪的選擇是基於獲得所需的外觀特性，因為活性化合物在大多數可能用於藥物乳劑的油中的溶解度可能非常低。因此，霜劑應該優選為非油脂性、非染色和可洗的產品，該產品具有適宜的稠度以避免從管或其它容器中滲漏。可以使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯，例如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或稱為CrodamolCAP的支鏈酯的混合物，最後三種是優選的酯。這些酯可以單獨或組合使用，這取決於所需的特性。或者，可以使用高熔點脂類，例如白軟石蠟和/或液體石蠟或者其它礦物油。其中載體是液體的、適合鼻內施用的製劑包括例如鼻噴霧劑、滴鼻劑，或者通過霧化器由氣霧劑施用，包括活性化合物的水性或油性溶液。其中載體是固體的、適合鼻內施用的製劑包括例如以粒度為例如約20至約500微米的粗粉末呈遞的那些製劑，其採取鼻吸方式施用，即，將粉劑的容器靠近鼻並通過鼻腔迅速吸入。適合肺施用的製劑(例如通過吸入或吹入療法)包括使用適宜的拋射劑從加壓包裝中作為氣霧劑噴出的那些製劑，所述拋射劑例如有二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。適合眼施用的製劑包括滴眼劑，其中活性化合物被溶解或混懸在適合於活性化合物的載體、尤其是水性溶劑中。適合直腸施用的製劑可以作為具有適宜基質的栓劑來提供，所述基質包含例如天然或硬化的油、蠟類、脂肪、半液體或液體多元醇，例如可可脂或水楊酸鹽；或者作為用於灌腸治療的溶液或混懸液。適合於陰道施用的製劑可以作為陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑製劑來提供，除活性化合物外，這些製劑還含有本領域內已知的適宜載體。適合胃腸道外施用(例如注射)的製劑包括水性或非水性的、等滲的、無熱原的無菌液體(例如溶液、混懸液)，其中活性化合物被溶解、混懸或以其它方式提供(例如在脂質體或其它微粒中)。這類液體可以另外含有其它可藥用的成分，例如抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑、助懸劑、增稠劑和使製劑與預期受者的血液(或其它相關體液)等張的溶質。賦形劑的實例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適合用在這類製劑中的等張載體的實例包括氯化鈉注射液、林格溶液或乳酸鹽林格注射液。通常，活性化合物在液體中的濃度為約1ng/ml至約10μg/ml，例如約10ng/ml至約1μg/ml。製劑可以在單劑量或多劑量的密封容器如安瓿和小瓶中被呈遞，並且可以貯存在冷凍乾燥(凍幹)條件下，僅需在臨用前加入無菌液體載體例如注射用水。可以從無菌粉劑、顆粒劑和片劑製備臨時注射溶液和混懸液。劑量本領域技術人員應當理解，活性化合物和包含活性化合物的組合物的適宜劑量可以因患者而異。確定最佳劑量通常將涉及治療收益水平與任何危險或有害的副作用之間的平衡。所選的劑量水平將取決於多種因素，包括但不限於具體化合物的活性、施用途徑、施用時間、化合物的排洩速率、治療的持續時間、組合使用的其它藥物、化合物和/或物質、病症的嚴重程度以及患者的種屬、性別、年齡、體重、狀況、一般健康狀況和既往醫療史。化合物的量和施用途徑最終將由醫師、獸醫或臨床醫師來決定，但通常選擇的劑量為達到在作用部位獲得所需效果而不引起實質有害的副作用的局部濃度。在整個治療過程中，可以以一種劑量連續地或間斷地(例如以適當間隔的分次劑量)進行施用。確定最有效的施用方式和施用劑量的方法是本領域技術人員眾所周知的，並且將隨著治療所用的製劑、治療目的、所治療的靶細胞和所治療的個體而改變。單次或多次施用可以按治療醫師、獸醫或臨床醫師所選擇的劑量水平和模式來進行。通常，活性化合物適宜的劑量範圍為約100μg至約250mg(更通常約100μg至約25mg)/公斤個體體重/日。當活性化合物為鹽、酯、醯胺、前藥等時，所施用的量根據母體化合物進行計算，因此所用的實際量應當按比例地增加。實施例下列實施例僅用來舉例說明本發明，而不意味著限制本文所述的本發明的範圍。化學合成所有用於反應的原料、試劑和溶劑都是試劑級的，購買後即可使用。色譜溶劑是HPLC級的，無需進一步純化即可使用。使用Merck矽膠60F-254薄層板通過薄層色譜(TLC)分析監測反應。在Merck矽膠60(0.015-0.040mm)上或者在一次性的IsoluteFlashSi和SiII矽膠柱中進行快速柱色譜法。在Macherey-Nagel[809023]預塗覆TLC板SILG-25UV254或者Analtech[2015]預塗覆的製備型TLC板，2000μm，UV254上進行製備型TLC。在配有來自Supelco公司的Discovery5μm，C18，50mm×4.6mmi.d.柱的MicromassLCT/Water’sAlliance2795HPLC系統上進行LCMS分析，溫度為22℃，使用下列溶劑系統溶劑A甲醇；溶劑B0.1％甲酸的水溶液，流速1mL/min。梯度0-0.5分鐘為10％A/90％B，然後0.5分鐘-6.5分鐘為10％A/90％B至90％A/10％B，繼續90％A/10％B直至10分鐘。在10-10.5分鐘，梯度恢復為10％A/90％B，保持該濃度直至12分鐘。UV檢測為254nm，電離為陽或陰離子電噴霧化。分子量掃描範圍為50-1000。樣品以1mg/mL溶於DMSO或甲醇的溶液提供，以部分迴路裝填方式注射3μL。NMR譜在DMSO-d6中通過BrukerDPX250MHz或BrukerAdvance500MHz波譜儀進行記錄。(I)2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶與酚鹽的偶聯合成14-(3-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺方法A.將3-羥基苯胺(2.07g，19.0mmol)溶於無水DMF(65mL)中，向該溶液中通入氬氣脫氣10分鐘。加入叔丁醇鉀(2.13g，19.0mmol)，室溫下繼續攪拌1小時。一次性加入固體形式的4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(3.0g，17.3mmol)，並隨後將反應混合物在80℃下加熱20小時。在真空下蒸發溶劑，並將棕色油狀殘餘物溶於1M的HCl(水溶液)(50mL)中。用EtOAc(3×50mL)洗滌該層並隨後用1M的NaOH(水溶液)鹼化至pH～10。收集棕色沉澱，用H2O(3×25mL)洗滌並在真空下乾燥，獲得4-(3-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(3.50g，80％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.39(s，2H，NH2)，6.02(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，6.23-6.30(m，2H，H芳族，苯)，6.47(d，1H，H芳族，苯，J＝8.0Hz)，7.04-7.24(m，3H，NH2+H芳族，苯)，7.48(m，2H，H芳族)，7.98(d，1H，HPy，5)；LC-MS(m/z)247(M+H，100)。合成24-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯氧基)-3-硝基-2-氨基-吡啶使用3-N-Boc-氨基-苯酚進行方法A，得到標題化合物，為玻璃狀黃色固體(1.9g，96％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)1.46(s，9H，(CH3)3C)，5.36(s，2H，NH2)，6.00(d，1H，HPyr，J＝5.7)，6.77(d，1H，H芳族4或6，J＝6.9)，7.32-7.36(m，2H，H芳族)，8.01(d，1H，HPyr)，9.56(s，1H，NH)；MS-LC，Rf＝7.10min，(C16H18N4O5)，m/z346.1[M++1]，100。合成34-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用2，4-二氯-5-羥基苯胺進行方法A，得到標題化合物(1.186g，67％)，為黃色粉末。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.81(s，2H，NH2，Ph)，5.95(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.67(s，1H，HPh，11)，7.22(s，2H，NH2，Py)，7.49(s，1H，NHPh，8)，7.99(d，1H，H2，Py6，J＝2.5Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)99.8(C-4)；107.7(C-11)；110.5(C-2)；114.6(C-7)；121.1(C-9)；129.9(C-8)；145.5(C-10)；147.8(C-6)；153.3(C-5)；153.7(C-1)；157.7(C-3)。LC-MS(m/z)314(M+H，100)。合成44-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-5-(三氟甲基)苯酚進行方法A，得到標題化合物(544mg，56％)，為黃色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.93(s，2H，NH2，Ph)，6.11(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.53(s，1H，H芳族)，6.56(s，1H，H芳族)，6.77(s，1H，H芳族)，7.23(s，2H，NH2，Py)，8.05(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)101.3(C-4)；102.7(C-11)；106.9(C-9)；107.5(C-7)；122.1(C-2)；122.6(C-10)；131.2(C-12)；151.4(C-8)；153.2(C-5)；153.7(C-1)；154.8(C-6)；157.9(C-3)。LC-MS(m/z)314(M+H，100)。合成54-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶使用5-氨基-2-甲氧基苯酚進行方法A，得到標題化合物(1.8g，90％)，為橙色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.60(s，3H，CH3)；4.95(bs，2H，NH2，Ph)，5.85(d，1H，HPy，4，J＝5.7Hz)，6.38(d，1H，HPh，8，J＝2.6Hz)，6.48(dd，1H，HPh，9，J＝8.7HzandJ＝2.6Hz)，6.91(d，1H，HPh，11，J＝8.7Hz)，7.10(bs，2H，NH2，Py)，7.94(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)56.5(CH3)；99.5(C-4)；107.7(C-11)；112.0(C-9)；115.6(C-8)；121.2(C-2)；141.3(C-10)；141.7(C-6)；143.7(C-7)；152.7(C-5)；159.0(C-1)；162.2(C-3)。LC-MS(m/z)277(M+H，100)。合成64-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-5-(三氟甲基)苯酚進行方法A，得到標題化合物(544mg，56％)，為黃色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.93(s，2H，NH2，Ph)，6.11(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.53(s，1H，H芳族)，6.56(s，1H，H芳族)，6.77(s，1H，H芳族)，7.23(s，2H，NH2，Py)，8.05(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)101.3，102.7，106.9，107.5，122.1，122.6，131.2，151.4，153.2，153.7，154.8，157.9。LC-MS(m/z)314(M+H，100)。合成74-(3-氨基-4-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-4-甲基苯酚(1.9g，15.7mmol)進行方法A，得到標題化合物(767mg，19％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.04(s，3H，CH3)；5.68(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.64(d，1H，H芳族8，J＝2.4Hz)，6.70(dd，1H，H芳族12，J＝2.5HzandJ＝8.2Hz)，7.14(d，1H，H芳族11，J＝8.3Hz)，7.66(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.88(bs，2H，NH2)，9.45(bs，1H，NH2)，10.02(bs，1H，NH2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)16.3，97.7，113.7，114.5，116.0，124.2，131.5，136.7，150.3，152.4，155.9，156.1。LC-MS(m/z)261(M+H，100)。合成84-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶使用5-氨基-鄰甲基苯酚(3g，24.4mmol)進行方法A，得到標題化合物(3.38g，90％)，為橙色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.91(s，3H，CH3)，5.19(bs，2H，NH2，芳族)，5.84(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，6.27(d，1H，H芳族)，6.44(d，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，6.97(s，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.12(bs，2H，NH2，Py)，7.96(d，1H，HPy，6，J＝5.7Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)14.4，99.6，105.9，112.2，115.2，121.4，131.8，148.7，151.5，153.0，153.7，158.7。LC-MS(m/z)261(M+H，100)。合成94-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-2-甲基苯酚(1.5g，11.9mmol)進行方法A，經矽膠(洗脫劑DCM/EtOAc1/1)純化後得到標題化合物(860mg，28％)，為橙色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.84(s，3H，CH3)，5.18(bs，2H，NH2)，5.79(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，6.28(d，1H，H芳族10，J＝7.9Hz)，6.58(d，1H，H芳族12，J＝8.0Hz)，6.96(t，1H，H芳族11，J＝8.0Hz)，7.07(bs，2H，NH2)，7.93(d，1H，HPy，6，J＝5.7Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)9.4，99.4，108.0，111.8，112.7，121.1，126.9，148.8，151.3，152.8，153.2，158.9。LC-MS(m/z)261(M+H，100)。合成104-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-5-甲氧基苯酚(336mg，2.4mmol)進行方法A，經矽膠(洗脫劑DCM/EtOAc1/1，Rf0.53)純化後得到標題化合物(328mg，49％)，為黃色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.66(s，3H，CH3)；5.39(bs，2H，NH2，Ph)，5.88(t，1H，HPh，，J＝2.1Hz)，5.91(t，1H，HPh，，J＝1.9Hz)，6.05(t，1H，HPh，J＝2.0Hz)，6.08(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，7.08(bs，2H，NH2，Py)，7.99(d，1H，HPy，6，J＝5.7Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)54.8，93.7，96.5，97.9，100.8，121.9，151.1，152.8，153.5，154.8，158.6，161.2。LC-MS(m/z)277(M+H，100)。合成114-(5-氨基-2，4-二氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用5-氨基-2，4-二氟苯酚進行方法A，得到標題化合物(0.487g，43％)，為黃色固體。1HNMRδ(DMSO)5.28(bs，2H，NH2)，6.02(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.67(t，1H，H芳族，6，J＝8.5Hz)，7.17(bs，2H，NH2，py)，7.31(t，1H，H芳族，3，J＝11Hz)，8.01(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)。19FNMRδ(DMSO)-133.44，-144.63。MSm/z283(M++1)。合成124-(5-氨基-2，3，4-三氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用5-氨基-2，3，4-三氟苯酚進行方法A，得到標題化合物(178mg，40％)，為黃色固體。1HNMRδ(DMSO)5.63(s，2H，2-NH2)，6.17(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.49(d，1H，H芳族，6'，J＝8.0Hz)，7.23(s，2H，5』-NH2)，8.04(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)。19FNMRδ(DMSO)-159.32(t，1F，F3，J＝21.0Hz)，-159.55(ddd，1F，芳族F，J＝5.5，8.0+21.0Hz)，-168.95(dt，芳族F，J＝6.5+21.5Hz)。合成134-(3-氨基-4-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-4-氯苯酚進行方法A，得到標題化合物(0.64g，57％)，為黃色固體。1HNMRδ(DMSO)5.61(bs，2H，NH2)，6.07(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.34(dd，1H，H芳族，5，J＝3+8.5Hz)，6.55(d，1H，H芳族，2，J＝3Hz)，7.12(bs，2H，NH2，py)，7.25(t，1H，H芳族，5，J＝8.5Hz)，8.01(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)。合成144-(3-氨基-5-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-5-氯苯酚進行方法A，得到標題化合物(0.136g，40％)，為黃色固體。1HNMRδ(DMSO)5.71(bs，2H，NH2)，6.12(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.25(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，6.32(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，6.50(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.14(bs，2H，NH2，py)，8.04(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)。MSm/z281/3(M++1)。(II)胺的Boc保護合成154-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶方法B.將4-(3-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(3.50g，13.8mmol)溶於THF(60mL)中並加入二碳酸二叔丁酯(9.0g，41.4mmol)，將該溶液在室溫下攪拌16小時。蒸乾溶劑並將殘餘物經柱色譜(洗脫梯度CH2Cl2至CH2Cl2:EtOAc1:1)純化，得到4-(3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(3.61g，75％)。合成164-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶使用4-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺進行方法B，得到標題化合物(935mg，69％)，為橙色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.45(s，3H，tBu)；3.69(s，3H，CH3)；5.82(d，1H，HPy，4，J＝5.7Hz)，7.11-7.13(m，3H，1HPh+NH2，Py)，7.30-7.35(m，2H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，H芳族)，7.94(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，9.35(bs，1H，NH氨基甲酸酯)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)27.9(tBu)；55.9(CH3)；79.0(C-tBu)；99.3(C-4)；112.2(C-11)；113.9(C-8)；116.6(C-9)；121.1(C-2)；133.4(C-10)；140.4(C-6)；145.7(C-7)；152.6(C-13)；152.8(C-5)；153.6(C-1)；158.8(C-3)。LC-MS(m/z)376(M+H，100)。合成173-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯使用4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶(2.73g，11.4mmol)進行方法B，得到標題化合物(3.26g，79％)，為黃色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.45(s，9H，t-Bu)；2.03(s，3H，CH3)；5.81(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.17-7.31(m，3H，H芳族)，7.96(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，9.51(bs，1H，NH氨基甲酸酯)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.0，27.1，83.3，97.9，116.5，119.0，123.1，127.7，131.5，136.7，149.4，149.7，150.6，152.9，156.0。LC-MS(m/z)361(M+H，100)。(III)三氟乙醯胺保護合成18N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺方法C.將4-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(450mg，1.4mmol)懸浮於無水DCM(4.5mL)中。加入吡啶(3.4當量，4.76mmol，395μL)和三氟乙酸酐(1.1當量，1.54mmol，240μL)，將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。蒸乾溶劑並將殘餘物溶於水中，經過濾回收不溶的殘餘物。在矽膠(洗脫劑EtOAc/DCM1/1)上純化，得到標題化合物(520mg，89％)，為黃色粉末。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.01(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.31(s，2H，NH2，Py)，7.67(s，1H，HPh，11)，8.03(s，1H，NHPh，8)，8.07(d，1H，HPy6，J＝5.3Hz)，11.60(bs，1H，NHCOCF3)。LC-MS(m/z)410(M+H，100)。(IV)硝基的還原1.還原為共同的中間體(按照流程2)1.合成194-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶方法D.將在450mL的AcOEt:EtOH為1:1中的4-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯基氧基)-2，3-二氨基-吡啶(2.5g，7.2mmol)於室溫下在500mg10％的Pd/C存在下、在氫氣氛中攪拌7小時。濾除催化劑後蒸發至幹，得到標題化合物(2.17g，95％)，為褐色玻璃狀固體。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)1.45(s，9H，(CH3)3C)，4.39(s，2H，5-NH2)，5.36(s，2H，6-NH2)，6.02(d，1H，HPyr，J＝5.6)，6.58(d，1H，H芳族4或6，J＝7.9)，7.19-7.21(m，2H，H芳族)，7.25(d，1H，HPyr)，9.41(s，1H，NH)；MS-LC，Rf＝4.03分鐘，(C16H20N4O3)，m/z316.1[M++1]，100。合成20N-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺進行方法D，得到標題化合物(498mg，92％)，為褐色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.02(s，2H，NH2，Py)，6.12(d，1H，HPy，5，J＝6.4Hz)，6.64(s，2H，NH2，Py)，7.23(s，1H，HPh，11)，7.28(d，1H，HPy6，J＝6.4Hz)，7.96(s，1H，NHPh，8)。LC-MS(m/z)380(M+H，100)。合成214-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲氧基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶使用4-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶進行方法D，得到標題化合物(727mg，78％)，為淡褐色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(s，9H，tBu)；3.70(s，3H，CH3)；4.34(bs，2H，NH2)；5.46(bs，2H，NH2)；5.77(d，1H，HPy，4，J＝5.6Hz)，7.03(d，1H，H芳族，J＝8.9Hz)，7.17(m，2H，H芳族，+HPy，5，J＝5.6Hz)，7.21(d，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，9.22(bs，1H，NH氨基甲酸酯)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)28.0(tBu)；55.9(CH3)；78.8(C-tBu)；101.6(C-4)；111.7(C-11)；113.5(C-8)；114.6(C-9)；118.0(C-2)；133.1(C-10)；135.6(C-5)；143.0(C-6)；146.1(C-1)；148.5(C-3)；149.81(C-7)；152.6(C-13)。LC-MS(m/z)348(M+H，100)。合成224-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶使用4-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶進行方法D，得到標題化合物(1.46g，53％)，為褐色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.42(s，3H，tBu)；2.08(s，3H，CH3)；4.39(bs，2H，NH2)，5.50(bs，2H，NH2)，5.81(d，1H，HPy，4，J＝5.6Hz)，7.02-7.09(m，3H，HPh)，7.20(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，9.29(bs，1H，NH氨基甲酸酯)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.1(CH3)；27.9(tBu)；78.9(C-tBu)；102.3(C-4)；108.9(C-11)；113.7(C-9)；118.6(C-2)；122.0(C-7)；130.9(C-8)；135.6(C-5)；138.6(C-10)；147.6(C-1)；149.9(C-6)；152.5(C-3)；153.2(C-13)。LC-MS(m/z)330(M+H，100)。(V)硝基的還原2.偶聯的中間體的還原(根據流程4和流程5)合成231-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲使用1-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲進行方法D，得到標題化合物(80mg，17％)，為淡褐色粉末。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.53(s，2H，NH2)，6.05(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，7.62(m，3H，H芳族+HPy，6，J＝5.7Hz)，7.79(s，1H，H芳族)，7.94(m，2H，H芳族)，8.53(s，1H，NH脲)，9.93(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)102.1(C-4)；112.1(C-11)；116.7(C-)；116.8(C-)；117.2(C-)；117.7(C-)；120.3(C-)；123.0(C-)；126.6(C-)；126.8(C-)；129.8(C-)；132.0(C-)；135.6(C-10或13)；138.5(C-10或13)；143.2(C-6)；149.4(C-12)；149.5(C-5)；151.6(C-1)；153.0(C-3)。LC-MS(m/z)505(M+H，100)。合成241-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲使用1-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲進行方法D，得到標題化合物(64mg，77％)，為褐色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)4.55(s，1H，NH2)，4.69(s，1H，NH2)，5.98(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.35(m，2H，H芳族+HPy，6，J＝5.5Hz)，7.54(m，3H，H芳族)，7.89(d，1H，H芳族，J＝1.5Hz)，7.99(d，1H，H芳族，J＝6.8Hz)，8.50(s，1H，NH脲)，9.82(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)102.7(C-4)；103.3(C-11)；111.8(C-2)；114.0(C-14)；116.9(C-16)；117.6(C-7)；118.6(C-18)；119.2(C-9)；121.8(C-17)；124.8(C-15)；129.8(C-19)；129.9(C-8)；135.1(C-10)；135.8(C-5)；139.7(C-13)；146.3(C-6)；147.7(C-1)；150.1(C-3)；151.7(C-12)。LC-MS(m/z)471(M+H，100)。合成251-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲使用1-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲進行方法D，得到標題化合物(88mg，40％)，為淡粉紅色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)4.62(bs，2H，NH2)，5.71(bs，2H，NH2)，6.20(d，1H，HPy，4，J＝5.6Hz)，6.90(m，1H，H芳族)，7.23(m，1H，H芳族)，7.31(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.61(s，1H，H芳族)，7.65(d，1H，H芳族，J＝2.5Hz)，7.68(m，1H，H芳族)，8.04(d，1H，H芳族，J＝2.5Hz)，9.23(s，1H，NH脲)，9.35(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)105.3(C-4)；107.3(C-11)；108.8(C-9)；109.9(C-7)；117.0(C-15)；117.1(C-2)；121.1(C-17)；122.5(C-16)；122.7(C-10)；123.4(C-19)；126.6(C-20)；130.5(C-12)；131.9(C-18)；135.0(C-5)；138.8(C-14)；141.6(C-8)；144.7(C-1)；150.4(C-3)；152.1(C-13)；157.1(C-6)。LC-MS(m/z)505(M+H，100)。合成26N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(340mg，0.73mmol)進行方法D，經柱色譜(梯度洗脫EtOAc/DCM1/1然後EtOAc/MeOH95/5)純化後得到固體的標題化合物(197mg，62％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.77(s，3H，CH3)，4.39(bs，2H，NH2)，5.52(bs，2H，NH2)，5.88(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.15(d，1H，H芳族，J＝8.9Hz)，7.21(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，7.46(d，1H，H芳族，J＝2.5Hz)，7.57(dt，1H，H芳族，J＝8.2Hz，J＝2.1Hz，J＝1.1Hz)，7.60(dd，1H，H芳族，J＝8.9Hz，J＝2.5Hz)，7.65(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.87(bs，1H，H芳族)，7.97(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.29(bs，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.8，102.2，113.2，113.3，116.8，118.6，119.9，120.9，123.8，126.6，130.4，132.2，135.6，136.8，143.3，147.3，148.1，148.2，149.9，163.3。LC-MS(m/z)435(M+H，100)。合成27N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(980mg，2.2mmol)進行方法D，經柱色譜(梯度洗脫EtOAc/DCM1/1然後EtOAc/MeOH95/5)純化後得到標題化合物(185mg，20％)，為綠色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.07(s，3H，CH3)，4.50(bs，2H，NH2)，5.63(bs，2H，NH2)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.8Hz)，6.89(d，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，6.92(dd，1H，H芳族，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz)，7.19(d，1H，H芳族，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，HPy，6，J＝5.8Hz)，7.77(m，2H，H芳族)，7.88(s，1H，NH醯胺)，8.00(s，1H，H芳族)，8.18(m，1H，H芳族)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)14.9，103.5，111.4，116.0，117.9，118.9，120.8，121.7，126.5，128.7，130.9，131.1，131.3，134.1，134.7，141.9，148.4，148.6，149.2，162.8。LC-MS(m/z)419(M+H，100)。合成28N-(2，4-二氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(150mg，0.29mmol)進行方法D，得到標題化合物(136mg，96％)，為黃色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.33(d，1H，HPy，5，J＝7.0Hz)，7.35(d，1H，HPy，6，J＝7.0Hz)，7.59(m，2H，H芳族)，7.63(m，1H，H芳族)，7.69(m，1H，H芳族)，7.89(bs，1H，H芳族)，7.98(s，1H，H芳族)，8.00(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.39(s，1H，NH2)，13.19(bs，1H，H醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)103.5，118.9，120.2，120.6，120.9，121.9，122.9，124.3，124.5，126.3，126.8，130.7，135.1，135.6，145.8，147.4，148.3，163.9，170.2。LC-MS(m/z)474(M，100)。合成29N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(427mg，0.95mmol)進行方法D，得到標題化合物(229mg，57％)，為褐色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.08(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，NH2)，5.53(s，2H，NH2)，5.83(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.85(m，1H，H芳族)，7.19-7.26(m，3H，2H芳族+HPy，6)，7.61(m，1H，H芳族)，7.69(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.93(s，1H，H芳族)，8.05(d，1H，H芳族，J＝7.7Hz)，10.18(s，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)11.0，102.2，117.0，118.6，120.0，120.9，122.6，124.0，125.9，126.2，126.6，130.5，135.7，136.4，137.5，147.7，148.3，149.9，153.6，163.7。LC-MS(m/z)419(M+H，100)。合成30N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(300mg，0.65mmol)進行方法D，得到標題化合物(206mg，73％)，為深色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.76(s，3H，CH3)，4.55(bs，2H，NH2)，5.67(bs，2H，NH2)，6.15(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.41(t，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，7.05(t，1H，H芳族，J＝1.9Hz)，7.28-7.29(m，2H，H芳族+HPy，6)，7.58-7.60(m，1H，H芳族)，7.66(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.87(m，1H，H芳族)，7.97-7.98(m，1H，H芳族)，10.36(bs，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.2，99.8，100.9，101.8，104.8，118.9，120.1，120.4，123.9，126.6，130.4，135.3，136.8，140.6，146.1，148.2，150.3，157.1，160.3，163.8。LC-MS(m/z)435(M+H，100)。合成31N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(900mg，2.0mmol)進行方法D，得到標題化合物(757mg，90％)，為深紫色固體。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.21(s，3H，CH3)，4.96(bs，2H，NH2)，5.92(bs，2H，NH2)，6.08(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，6.88(dd，1H，H芳族，J＝2.6HzandJ＝8.3Hz)，7.06(d，1H，H芳族，J＝2.4Hz)，7.27(m，1H，H芳族+HPy，6，J＝5.7Hz)，7.80(m，1H，H芳族)，7.90(m，1H，H芳族)，7.95(m，1H，H芳族)，8.02(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.08(s，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)17.1，116.0，116.2，120.0，120.1，123.9，124.4，126.6，128.0，128.5，130.5，131.1，134.2，136.4，136.9，147.0，148.1，149.8，153.6，163.6。LC-MS(m/z)419(M+H，100)。合成32N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺進行方法D，得到標題化合物(170mg，86％)。1HNMR　δ(DMSO)4.55(s，2H，NH2)，5.61(s，2H，NH2)，6.01(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.25(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，7.34(t，1H，H芳族，6』，J＝8Hz)，7.59(t，1H，H芳族，3』，J＝10.5Hz)，7.62(d，1H，H芳族)，7.67(t，1H，H芳族，5』，J＝8Hz)，7.88(s，1H，H芳族，2』)，7.99(d，1H，H芳族，J＝8Hz)，10.3(s，1H，CONH)。19FNMRδ(DMSO)-56.76(s，1F，CF3)，-121.73(s，1F，芳族F)，-130.76(s，1F，芳族F)。MSm/z400(M+)。合成33N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺進行方法D，得到標題化合物(92mg，80％)。1HNMRδ(DMSO)4.72(s，2H，NH2)，5.81(s，2H，NH2)，6.19(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.07(t，1H，H芳族，6』，J＝6.5Hz)，7.29(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，7.64(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.68(t，1H，H芳族，5」，J＝8.0Hz)，7.88(s，1H，H芳族，2」)，7.99(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，10.49(s，1H，NH醯胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.78(s，3F，CF3)，-145.32(m，1F，芳族F)，-155.31(m，1F，芳族F)，-158.41(m，1F，F3)。合成34N-(2-氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺進行方法D，得到標題化合物(62mg，50％)。1HNMRδ(DMSO)4.51(s，2H，NH2)，5.63(s，2H，NH2)，6.13(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.95(dd，1H，H芳族，5，J＝3+9Hz)，7.23(d，1H，H芳族，2，J＝3Hz)，7.29(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，7.54(d，1H，H芳族，6，J＝9Hz)，7.62(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.69(t，1H，H芳族，5』，J＝8Hz)，7.90(s，1H，H芳族，2』)，8.01(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，10.22(s，1H，CONH)。19FNMRδ(DMSO)-56.36(s，3F，CF3)。MSm/z439(M++1)。合成35N-(3-氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺並用在碳上5％的硫化鉑作為催化劑進行方法D，得到標題化合物(92mg，98％)。1HNMR　δ(DMSO)4.53(s，2H，NH2)，5.66(s，2H，NH2)，6.19(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.82(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.31(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，7.34(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.61(d，1H，H芳族，J＝8Hz)，7.68(t，1H，H芳族，J＝8Hz)，7.73(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.87(s，1H，H芳族，2』)，7.97(d，1H，H芳族，J＝8Hz)，10.51(s，1H，CONH)。19FNMRδ(DMSO)-56.37(s，3F，CF3)。MSm/z439/441(M++1)。(VI)從2，3-二氨基吡啶基的中間體生成吡啶並咪唑酮1.環化為共同的中間體(根據流程2)合成363-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-苯基氨基甲酸叔丁酯方法E.將4-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶(1.6g，5.06mmol)溶於40mL的無水THF和2.4mL吡啶中，在0℃下在氬氣中攪拌，歷經1.0-1.5小時逐滴加入包含三光氣(1.51g，5.1mmol)的10mLTHF溶液。在0℃下再攪拌該反應混合物2小時，然後將其加溫至室溫並再攪拌18小時。蒸乾溶劑，將殘餘物再次溶於10mL丙酮中並用50mL水沉澱。過濾後得到674g(39％)的固體狀標題化合物。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.46(s，9H，tBu)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.72-6.76(m，1H，H芳族，Ph)，7.30-7.32(m，3H，H芳族，Ph)，7.79(d，1H，HPy，6)，9.47(s，1H，NHBoc)，11.14和11.36(s，NH，NHPy)。LC-MS(m/z)287(M，100)。合成373-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯使用4-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲氧基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶進行方法E，得到標題化合物，為白色固體(264mg，34％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.44(s，9H，tBu)；3.69(s，3H，CH3)；6.13(d，1H，HPy，4，J＝5.9Hz)，7.13(d，1H，H芳族，10，J＝9.0Hz)，7.31-7.32(m，2H，H芳族，8，11)，7.70(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，9.35(bs，1H，NH氨基甲酸酯)，11.20(s，1H，NH脲)，11.34(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)28.1(tBu)；56.0(CH3)；79.0(C-tBu)；103.9(C-4)；111.9(C-2)；112.3(C-12)；113.9(C-9)；115.9(C-10)；133.4(C-11)；141.2(C-5)；141.3(C-7)；146.0(C-1)；146.2(C-3)；146.7(C-8)；152.7(C-14)；154.2(C脲)。LC-MS(m/z)372(M+H，100)。合成383-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯使用3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.0mmol)進行方法E，得到標題化合物，為黃色固體(132mg，14％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(s，9H，t-Bu)；2.06(s，3H，CH3)；6.20(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.22(m，3H，HPh)，7.73(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，9.38(bs，1H，NH氨基甲酸酯)，11.18(bs，1H，NH脲3)，11.35(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)14.8，27.9，79.0，104.7，109.6，112.5，114.8，122.3，131.4，138.9，141.3，145.2，146.7，151.8，152.5，154.1。LC-MS(m/z)357(M+H，100)。(VII)從2，3-二氨基吡啶基的中間體生成吡啶並咪唑酮。2.偶聯的中間體的環化(根據流程4和流程5)合成391-(5-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS3513)使用1-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟-甲基)苯基)脲進行方法E，得到標題化合物，為淡褐色粉末(33mg，39％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.38(d，1H，HPy，5，J＝5.4Hz)，7.60(m，2H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，4，J＝5.3Hz)，7.89(s，1H，H芳族)，8.00(s，1H，H芳族)，8.13(s，1H，H芳族)，8.67(s，1H，NH脲)，10.12(s，1H，NH脲)，11.32(s，1H，NHPy)，11.48(bs，1H，NHPy)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)104.9(C-4)；112.6(C-)；113.2(C-)；116.6(C-)；118.4(C-)；118.6(C-)；122.8(C-)；123.0(C-)；123.6(C-)；126.8(C-)；130.3(C-)；132.0(C-)；136.0(C-)；138.5(C-)；141.2(C-)；144.1(C-)；146.9(C-)；148.3(C-)；151.6(C-)；154.0(C-)。LC-MS(m/z)531(M+H，100)。合成401-(3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS3517)使用1-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲進行方法E，得到標題化合物，為白色粉末(42mg，54％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.66(d，1H，HPy，4，J＝6.0Hz)，7.12(m，1H，H芳族)，7.46(m，1H，H芳族)，7.61-7.66(m，2H，H芳族)，7.73(m，1H，H芳族)，7.87(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，8.05(d，1H，H芳族，J＝2.1Hz)，9.86(s，1H，NH脲)，9.93(s，1H，NH脲)，11.40(s，1H，NHPy)，11.72(bs，1H，NHPy)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)107.2(C-4)；108.8(C-12)；110.3(C-10)；111.5(C-8)；114.6(C-2)；116.6(C-16)；121.5(C-18)；122.6(C-17)；123.0(C-20)；124.5(C-11)；126.5(C-21)；131.1(C-13)；131.9(C-19)；138.8(C-15)；139.4(C-5)；142.1(C-9)；144.0(C-1)；146.2(C-3)；152.3(C-14)；153.9(C-6)；155.3(C-7)。LC-MS(m/z)532(M+H，100)。合成411-(5-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS3518)使用1-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲進行方法E，得到標題化合物，為灰色粉末(49mg，84％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.41(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，7.34(m，1H，H芳族)，7.50-7.55(m，3H，H芳族)，7.80(d，1H，HPy，4，J＝6.0Hz)，7.94(s，1H，H芳族)，8.18(s，1H，H芳族)，8.63(s，1H，NH脲)，9.92(s，1H，NH脲)，11.39(s，1H，NHPy)，11.61(bs，1H，NHPy)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)104.9(C-4)；112.8(C-2)；113.3(C-12)；114.1(C-15)；118.3(C-16)；118.7(C-17)；121.9(C-19)；122.9(C-8)；125.0(C-10)；129.4(C-20)；129.9(C-18)；130.3(C-9)；136.2(C-11)；139.7(C-14)；140.3(C-5)；144.5(C-7)；146.5(C-1)；148.2(C-3)；151.8(C-13)；154.0(C-6)。LC-MS(m/z)498(M+H，100)。合成42N-(2-甲基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3526)使用N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(229mg，0.55mmol)進行方法E，得到標題化合物，為淡褐色固體(208mg，24％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.07(s，3H，CH3)，6.21(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.07(dd，1H，H芳族，J＝5.7Hz，J＝3.4Hz)，7.33(m，2H，H芳族)，7.62(m，1H，H芳族)，7.69(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.77(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.93(s，1H，H芳族)，8.05(d，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，10.27(s，1H，NH醯胺)，11.29(s，1H，NH脲)，11.43(bs，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)11.0，104.4，112.6，118.2，118.9，120.0，120.9，123.8，124.0，126.5，126.7，130.6，136.3，137.9，140.9，145.5，146.6，148.2，152.1，154.0，163.7。LC-MS(m/z)445(M+H，100)。合成43N-(2-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3524)使用N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(321mg，0.76mmol)進行方法E，得到標題化合物，為淡黃色固體(87mg，26％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.27(s，3H，CH3)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.8Hz)，6.98(dd，1H，H芳族，J＝8.2Hz，J＝2.3Hz)，7.17(d，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，7.35(d，1H，H芳族，J＝8.3Hz)，7.43(s，1H)，7.64(d，1H，HPy，6，J＝5.8Hz)，7.75(m，2H，H芳族)，7.97(s，1H，H芳族)，8.14(m，1H，H芳族)，10.27(bs，1H，NH脲3)，11.09(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)17.1，103.4，110.6，114.6，116.5，120.9，121.7，126.4，128.1，128.8，131.1，131.2，131.4，132.7，139.3，141.0，145.2，148.3，148.8，153.5，163.2。LC-MS(m/z)445(M+H，100)。合成44N-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3522)使用N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(176mg，0.4mmol)進行方法E，得到標題化合物，為淡綠色固體(132mg，72％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.76(s，3H，CH3)，6.37(d，1H，HPy，5，J＝6.4Hz)，7.27(d，1H，H芳族10，J＝9.0Hz)，7.59-7.65(m，3H，H芳族11，17，20)，7.73(d，1H，H芳族13，J＝2.4Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.4Hz)，7.88(s，1H，H芳族19)，7.99(d，1H，H芳族21，J＝7.7Hz)，10.41(bs，1H，NH脲3)，11.63(bs，1H，NH脲3)，12.01(bs，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.9，104.5，113.1，113.8，114.5，118.9，120.0，121.0，123.9，126.6，130.6，132.5，136.8，137.6，140.6，144.6，147.2，147.3，148.2，153.7，163.5。LC-MS(m/z)461(M+H，100)。合成45N-(2，4-二氯-5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3521)使用N-(2，4-二氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(110mg，0.23mmol)進行方法E，得到標題化合物，為淡褐色固體(20mg，17％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.4Hz)，7.54(s，1H，H芳族)，7.62(d，1H，H芳族，J＝6.9Hz)，7.68(t，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，7.88(s，1H，H芳族)，7.96(s，1H，H芳族)，7.99(d，1H，H芳族，J＝7.3Hz)，10.35(s，1H，H醯胺)，11.30(bs，1H，NH脲)，11.45(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)105.6，113.2，118.9，119.9，120.1，120.9，122.7，124.4，125.8，126.8，130.6，135.0，135.6，141.3，143.5，147.1，148.2，148.7，154.0，163.8。19F-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)-56.76。LC-MS(m/z)499(M，100)。合成46N-(4-甲基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3523)使用7-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(60mg，0.23mmol)進行方法E，得到標題化合物，為黃色固體(35mg，34％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.24(s，3H，CH3)，5.79(bs，2H)，6.42(d，1H，HPy，5，J＝5.5Hz)，7.41(dd，1H，H芳族，J＝7.9Hz，J＝1.0Hz)，7.49(s，1H，H芳族)，7.52(d，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.66(d，1H，HPy，6，J＝5.5Hz)，7.79(m，2H)，8.05(s，1H，H芳族)，8.21(m，1H，H芳族)，10.67(bs，1H，NH脲3)，11.09(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.7，95.7，109.2，119.4，120.9，121.8，123.3，126.6，128.9，129.2，130.8，131.3，131.5，132.8，135.1，140.5，143.9，148.4，148.9，152.1，162.7。LC-MS(m/z)445(M+H，100)。合成47N-(3-甲氧基-5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3525)使用N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(185mg，0.42mmol)進行方法E，得到標題化合物，為淡黃色固體(54mg，27％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.77(s，3H，CH3)，6.53-6.56(m，2H，H芳族+HPy，5)，7.17(m，1H，H芳族)，7.35(m，1H，H芳族)，7.60(m，1H，H芳族)，7.67(m，1H，H芳族)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.87(s，1H，H芳族)，7.97(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.39(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NH脲)，11.39(bs，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.4，100.9，102.1，102.9，106.7，113.7，118.9，120.0，124.0，126.6，130.5，136.6，140.8，141.2，144.3，147.0，148.1，154.1，155.6，160.5，163.9。LC-MS(m/z)461(M+H，100)。合成48N-(2，4-二氟-5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3440)使用N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺進行方法E，得到標題化合物，為白色固體(44mg，35％)。1HNMRδ(DMSO)6.45(d，1H，Hpy，5，J＝6Hz)，7.61(m，2H，H芳族)，7.68(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，Hpy，6，J＝6Hz)，7.89(1H，s，H芳族，2』)，7.99(1H，d，H芳族，J＝7.0Hz)，10.45(bs，1H，NH醯胺)，11.30(bs，1H，NHPy3)，11.45(bs，1H，NHPy2)。19FNMRδ(DMSO)-56.77(s，1F，CF3)，-119.87(s，1F，芳族F)，-129.83(s，1F，芳族F)。合成49N-(2，3，4-三氟-5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3441)使用N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺進行方法E，得到標題化合物(39mg，40％)。1HNMRδ(DMSO)6.65(d，1H，Hpy，5，J＝6.0Hz)，7.32(t，1H，H芳族，6』，J＝6.5Hz)，7.63(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.68(t，1H，H芳族，5」，J＝8.0Hz)，7.84(d，1H，Hpy，6，J＝6Hz)，7.88(s，1H，H芳族，2」)，7.98(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，10.52(s，1H，NH醯胺)，11.26(s，1H，pyrNH)，11.47(s，1H，pyrNH)。19FNMRδ(DMSO)-56.78(s，1F，CF3)，-143.71(m，1F，芳族F)，-154.05(m，1F，芳族F)，-157.47(m，1F，F3)。(MSm/z)485(M+H，100)。合成50N-(2-氯-5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3442)使用N-(3-氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺進行方法E，得到標題化合物，為白色固體(47mg，51％)。1HNMRδ(DMSO)6.64(d，1H，Hpy，5，J＝6Hz)，7.03(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.45(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.62(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.69(t，1H，H芳族，5』，J＝8Hz)，7.83(d，1H，Hpy，6，J＝6Hz)，7.90(1H，s，H芳族，2』)，8.01(1H，dt，H芳族，J＝1+8Hz)，10.27(s，1H，NH醯胺)，11.23(s，1H，NHPy3)，11.41(bs，1H，NHPy2)。19FNMRδ(DMSO)-56.37(s，3F，CF3)。MSm/z465(M++1)。合成51N-(3-氯-5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3443)使用N-(2-氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺進行方法E，得到標題化合物，為白色固體(35mg，54％)。1HNMRδ(DMSO)6.64(d，1H，Hpy，5，J＝6Hz)，7.03(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.45(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.62(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.69(t，1H，H芳族，5』，J＝8Hz)，7.82(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.86(d，1H，Hpy，6，J＝6Hz)，7.9(1H，s，H芳族，2』)，7.97(1H，dt，H芳族，J＝1+8Hz)，10.53(s，1H，NH醯胺)，11.2(s，1H，NHPy3)，11.45(s，1H，NHPy2)。19FNMRδ(DMSO)-56.37(s，3F，CF3)。MSm/z465/7(M++1)。(VIII)Boc氨基甲酸酯的脫保護合成527-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮方法F將3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(412mg，1.44mmol)溶於三氟乙酸(TFA)(8mL)中並將該溶液在室溫下攪拌3小時。在真空下蒸發過量的TFA並將所得的粘稠的油溶於水(3mL)中。加入飽和NaHCO3(水溶液)直至pH7。通過過濾收集所得沉澱，用水洗滌並乾燥，得到標題化合物，為灰白色固體(252mg，72％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.29(bs，2H，NH2)，6.24-6.44(m，4H，HPy，5+Ph)，7.06(t，1H，H芳族，Ph，J＝7.9Hz，7.76(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，11.19(bs，2H，NHPy)；LC-MS(m/z)243(M+H，100)。合成537-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮使用3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯進行方法F，得到標題化合物(34mg，18％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.59(s，3H，CH3)，4.89(bs，2H，NH2)，6.16(d，1H，HPy，4，J＝5.9Hz)，6.37(d，1H，H11，J＝2.5Hz)，6.46(dd，1H，H10，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz)，6.91(d，1H，H8，J＝8.7Hz)，7.70(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，11.17(bs，1H，NH脲3)，11.31(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)56.4(CH3)；104.1(C-4)；107.8(C-12)；111.3(C-10)；111.8(C-2)；115.5(C-9)；141.0(C-5)；141.8(C-11)；142.4(C-7)；143.6(C-8)；146.3(C-1)；146.5(C-3)；154.0(C-6)。LC-MS(m/z)273(M+H，100)。合成547-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮與3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯的三光氣反應後純化，得到該化合物。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.17(s，3H，CH3)，5.81(bs，2H，NH2)；6.36(s，1H，H芳族)，6.80(d，1H，HPy，5，J＝5.2Hz)，6.90(s，1H，H芳族)，7.20(d，1H，HPy，6，J＝5.8Hz)，7.63(s，1H，H芳族)，9.66(bs，1H，NHPy)，10.54(bs，1H，NHPy)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.5，96.0，111.9，115.8，123.7，130.8，130.9，132.2，135.8，139.0，143.2，152.2，155.7。LC-MS(m/z)257(M+H，100)。(X)從異氰酸酯和胺合成脲1.從吡啶並咪唑酮中間體合成脲(根據流程3)合成551-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3678)方法G將4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(33mg，0.16mmol)和7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.13mmol)在無水THF(1.5mL)中的混合物在室溫下攪拌14小時。接著，蒸乾溶劑並用Et2O洗滌固體殘餘物，得到標題化合物，為灰白色固體(33mg，55％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.45(d，1H，HPy，5，J＝5.85Hz)，6.78(d，1H，H芳族，Ph，J＝8.2Hz)，7.25(d，1H，H芳族，Ph』，J＝7.9Hz)，7.34-7.39(m，2H，H芳族，Ph)，7.55-7.67(m，2H，H芳族，Ph+Ph』)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝5.85Hz)，8.06(s，1H，H芳族，Ph』)，9.14(s，1H，NH脲)，9.29(s，1H，NH脲)，11.23(s，1H，NHPy3)，11.42(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.30，109.24，112.95，114.68，116.87，117.15，122.45，123.18，123.46，123.82，123.86，126.70，130.29，141.05，141.29，144.75，147.16，152.32，154.27，154.83。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14ClF3N5O3計算值464.0737；實測值464.0727。合成561-(3-氟苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3717)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-氟-苯基異氰酸酯進行方法G，得到標題化合物(10mg，16％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)6.40(d，1H，HPyr，J＝5.9Hz)，6.74-6.79(m，1H，H芳族2』)，7.21(d，1H，H芳族4或6，J＝8.05Hz)，7.27(d，1H，H芳族6或4)，7.30-7.46(m，5H，H芳族4』，H芳族5』，H芳族6』，H芳族2，H芳族5)，7.79(d，1H，HPyr)，9.04(s，2H，NH脲)，11.17(s，1H，NHim)，11.37(s，1H，NHim)；MS-LC，Rf＝6.84分鐘，(C19H14FN5O3)，m/z380.1[M++H]，100。合成571-(3，4-二氟苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3720)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3，4-二氟-苯基異氰酸酯進行方法G，得到標題化合物(16mg，23％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)6.45(d，1H，HPyr，J＝5.9)，6.76(s，1H，H芳族2』，J＝2.2，J＝11.05)，7.26-7.40(m，5H，H芳族6』，H芳族2，H芳族4，H芳族5，H芳族6)，7.56-7.68(m，1H，H芳族5』)，7.78(d，1H，HPyr)，8，55(d，1H，H芳族4』，J＝7.2)，9.00(s，1H，NH脲)，9.01(s，1H，NH脲)，11.17(s，1H，NHim)，11.36(s，1H，NHim)；MS-LC，Rf＝7.07分鐘，(C19H13F2N5O3)，m/z398.1[M++1]，100。合成581-(6-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3721)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-氟-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯進行方法G，得到標題化合物(15mg，20％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)6.45(d，1H，HPyr，J＝5.9)，6.79(s，1H，H芳族5』，J＝2.1，J＝8.0)，7.20(d，1H，H芳族4或6，J＝7.9)，7.21-7.41(m，3H，H芳族3』，H芳族2，H芳族6或4)，7.50(t，1H，H芳族5，J＝10.7)，7.79(d，1H，HPyr)，8，55(d，1H，H芳族4』，J＝7.2)，8.93(s，1H，NH脲)，9.38(s，1H，NH脲)，11.23(s，1H，NHim)，11.42(s，1H，NHim)；MS-LC，Rf＝7.64分鐘，(C20H13F4N5O3)，m/z448.1[M++1]，100。合成591-(3-叔丁基-苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3779)使用3-叔丁基-異氰酸苯基酯(0.25mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮(40mg，0.16mmol)進行方法G，在42℃下加熱18小時，得到固體(65mg，96.8％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.26(s，9H，t-Bu)，6.45(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.18-7.42(m，8H，H芳族)，7.14(d，1H，H芳族，J＝8.1Hz)，7.30-7.38(m，3H，H芳族)，7.51-7.56(m，2H，H芳族)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.61(s，1H，NH脲)，8.78(s，1H，NH脲)，11.21(s，1H，NHPy7)，11.41(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.04分鐘，m/z418.2(M+H)+，C23H24N5O3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H24N5O3計算值418.1843；實測值418.1870。(XI)從異氰酸酯和胺合成脲2.從2-氨基-3-硝基吡啶中間體合成脲(根據流程4)合成601-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲使用4-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶和4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯進行方法G，得到標題化合物，為黃色粉末(740mg，73％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.01(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.26(s，2H，NH2，Py)，7.62(m，2H，H芳族)，7.90(s，1H，H芳族)，8.03(m，2H，H芳族+HPy6)，8.21(s，1H，H芳族)，8.63(s，1H，NH脲)，9.95(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)99.7(C-4)；114.1(C-11)；116.8(C-)；116.9(C-)；118.7(C-)；119.7(C-)；121.1(C-)；123.1(C-)；123.2(C-)；123.8(C-)；130.5(C-)；132.2(C-)；136.2(C-10或13)；138.5(C-10或13)；147.4(C-6)；151.7(C-12)；153.4(C-5)；153.9(C-1)；157.6(C-3)。LC-MS(m/z)535(M+H，100)。合成611-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲使用4-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶和3-三氟甲基苯基異氰酸酯進行方法G，得到標題化合物，為黃色固體(92mg，58％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.01(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.26(s，2H，NH2，Py)，7.35-7.37(m，1H，H芳族)，7.53-7.55(m，2H，H芳族)，7.90(s，1H，H芳族)，7.98(s，1H，H芳族)，8.03(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，8.24(s，1H，H芳族)，8.62(s，1H，NH脲)，9.86(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)99.6(C-4)；113.9(C-11)；114.1(C-14)；118.4(C-2)；118.7(C-16)；119.4(C-7)；121.0(C-18)；121.9(C-9)；125.1(C-15)；129.5(C-19)；130.0(C-17)；130.4(C-8)；136.3(C-10)；139.7(C-13)；147.3(C-6)；151.7(C-12)；153.4(C-5)；153.8(C-1)；157.6(C-3)。LC-MS(m/z)501(M+H，100)。合成621-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲使用4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯進行方法G，得到標題化合物，為黃色粉末(262mg，98％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.17(d，1H，HPy，4，J＝5.6Hz)，7.19(m，1H，H芳族)，7.28(bs，2H，NHPy)，7.56(s，1H，H芳族)，7.61(d，1H，H芳族，J＝8.7Hz)，7.68(dd，1H，H芳族，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz)，7.80(s，1H，H芳族)，8.07(d，1H，H芳族，J＝2.3Hz)，8.08(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，9.43(bs，2H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)101.5(C-4)；109.9(C-11)；111.6(C-9)；113.0(C-7)；117.1(C-15)；117.2(C-2)；122.2(C-17)；122.8(C-16)；123.5(C-19)；124.4(C-10)；126.6(C-20)；131.0(C-12)；131.9(C-18)；138.7(C-14)；142.1(C-8)；152.2(C-13)；153.5(C-5)；153.9(C-1)；154.4(C-6)；157.8(C-3)。LC-MS(m/z)536(M+H，100)。(XII)從活化的氨基甲酸酯和胺合成脲(根據流程3)合成631-(3-叔丁基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3683)方法J將3-叔丁基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯基酯(67mg，0.20mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.13mmol)在無水DMSO(1mL)中的溶液在85℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，用EtOAc(10mL)稀釋該溶液，用H2O洗滌該層兩次並用鹽水洗滌一次。有機層經MgSO4乾燥並在減壓下蒸乾溶劑。用Et2O洗滌該固體殘餘物，得到標題化合物，為灰白色固體(33mg，51％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.25(s，9H，t-Bu)，2.35(s，3H，CH3)，6.32(s，1H，HPyz，4)，6.42(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.74(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.14(d，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.27-7.39(m，6H，H芳族)，7.77(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，8.52(bs，1H，NH脲)，9.33(bs，1H，NH脲)，11.26(bs，2H，NHPy3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)20.58，30.20，31.99，95.32，106.30，108.70，112.71，113.74，114.14，124.28，129.63，130.27，136.07，136.72，136.94，141.21，144.69，147.29，151.52，154.33，154.41，154.90，160.49。HRMS(EI)m/z[M+H]C27H28N7O3計算值498.2254；實測值498.2247。合成641-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3741)使用3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯基酯(84mg，0.30mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮(50mg，0.21mmol)進行方法J，在42℃下加熱18小時，得到固體(39mg，41.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.27(s，9H，t-Bu)，6.35(s，1H，HPyz，4)，6.44(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.75(dd，1H，H芳族，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz)，7.15(dd，1H，H芳族，J＝1.1Hz，J＝8.0Hz)，7.30-7.33(m，2H，H芳族)，7.38-7.42(m，1H，H芳族)，7.51-7.53(m，2H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.39(s，1H，NH脲)，9.17(s，1H，NH脲)，11.15(s，1H，NHPy7)，11.15(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.80分鐘，m/z484.20(M+H)+，C26H26N7O3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C26H26N7O3計算值448.2097；實測值480.2094。合成651-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3742)使用3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯基酯(106mg，0.30mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮(50mg，0.21mmol)進行方法J，在42℃下加熱18小時，得到固體(55mg，52.1％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.26(s，9H，t-Bu)，6.33(s，1H，HPyz，4)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.75(dd，1H，H芳族，J＝1.8Hz，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，H芳族，J＝8.1Hz)，7.30-7.38(m，3H，H芳族)，7.51-7.56(m，2H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.43(s，1H，NH脲)，9.20(s，1H，NH脲)，11.21(s，1H，NHPy7)，11.41(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.80分鐘，m/z502.20(M+H)+，C26H25N7O3F計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C26H25N7O3F計算值502.2003；實測值502.2011。(XIII)醯胺的合成1.從吡啶並咪唑酮中間體合成醯胺(根據流程3)合成664-氯-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(CJS3685)方法H將7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.13mmol)和三乙胺(22.3μL，0.16mmol)在無水THF(5mL)中混合，並加入4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(39.0mg，0.16mmol)。將該混合物加熱回流20小時並隨後在真空下除去溶劑。將所得殘餘物溶於丙酮(2mL)中並通過加入水產生固體沉澱。收集該固體，用水(2×2mL)和Et2O(2×2mL)洗滌並乾燥，得到標題化合物，為淺褐色固體(26mg，45％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.5Hz)，6.94(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.45(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.57-7.67(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.5Hz)，7.88-7.93(m，1H，H芳族)，8.24(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，8.36(s，1H，H芳族)，10.60(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.40(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.65，110.85，113.82，114.85，116.40，122.61，126.66，127.07，130.28，131.95，133.39，133.92，134.03，140.33，141.35，144.50，147.18，154.21，154.81，163.32。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13ClF3N4O3計算值449.0628；實測值444.0627。合成673-氟-5-嗎啉代-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲醯胺(CJS3686)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-氟-5-嗎啉代苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為淺褐色固體(38mg，65％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.22(m，4H，CH2N)，3.74(m，4H，CH2O)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，6.98(d，1H，H芳族，J＝10.5Hz)，7.11(d，1H，H芳族，J＝9.0Hz)，7.26(s，1H，H芳族，Ph』)，7.42(pst，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，7.61-7.64(m，2H，H芳族)，7.81(d，2H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.28(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.38(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)47.76，65.85，104.17，104.41，106.58，109.73，110.86，113.75，114.57，116.35，130.16，137.05，140.61，141.35，144.60，147.15，152.65，154.21，154.73，162.98，164.81。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H21FN5O4計算值450.1578；實測值450.1571。合成68N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(CJS3687)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(三氟甲基)苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為灰白色固體(17mg，32％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.94(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.44(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.62(s，1H，H芳族)，7.66(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.72-7.82(m，2H，H芳族+Py，6)，7.96(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.24(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，8.26(s，1H，H芳族)，10.55(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.62，110.87，113.79，114.73，116.37，123.93，124.26，128.28，129.19，129.75，130.25，131.85，135.54，140.48，141.35，144.55，147.17，154.21，154.78，164.22。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14F3N4O3計算值415.1018；實測值415.1010。合成693-甲氧基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲醯胺(CJS3688)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-甲氧基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為褐色固體(21mg，40％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.83(s，3H，OMe)，6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.8Hz)，6.90(d，1H，H芳族，J＝7.48Hz)，7.16(d，1H，H芳族，J＝6.52Hz)，7.39-7.49(m，3H，H芳族)，7.52(d，1H，H芳族，J＝7.61Hz)，7.62-7.68(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.44Hz)，10.31(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。合成70N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲醯胺(CJS3689)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為灰白色固體(37mg，82％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.90(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.42(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.51-7.68(m，5H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.93(d，2H，H芳族，J＝7.5Hz)，10.35(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.40(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.56，110.71，114.34，116.20，127.64，128.37，129.32，130.13，131.69，134.68，140.88，141.26，144.65，147.10，154.19，154.69，165.72。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H15N4O3計算值347.1144；實測值347.1140。合成713-溴-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲醯胺(CJS3690)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-溴-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為淺褐色固體(50mg，73％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.92(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.43(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.48(m，1H，H芳族)，7.62(s，1H，H芳族)，7.66(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.78-7.84(m，2H，H芳族+Py，6)，7.93(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.12(s，1H，H芳族)，10.45(s，1H，NH醯胺)，11.23(s，1H，NHPy3)，11.44(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.58，110.82，113.83，114.62，116.32，121.66，126.87，128.24，130.65，130.87，131.71，136.80，140.56，141.08，144.67，147.00，154.17，154.68，164.13。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H14BrN4O3計算值425.0249；實測值425.0248。合成72N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3695)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為灰白色固體(36mg，64％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.93(d，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.44(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.62(s，1H，H芳族)，7.64-7.69(m，3H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.88(s，1H，H芳族)，7.99(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，10.47(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.61，110.86，113.78，114.72，116.36，120.05，121.07，124.17，126.80，130.23，130.64，136.83，140.47，141.35，144.55，147.17，148.28，154.21，154.76，164.03。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14F3N4O4計算值431.0967；實測值431.0968。合成734-氟-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(CJS3696)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為褐色固體(25mg，43％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.93(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.59(s，1H，H芳族)，7.63(d，1H，H芳族，J＝9.0Hz)，7.70(t，1H，H芳族，J＝9.0Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，8-06-8.13(m，2H，H芳族)，10.47(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。合成74N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(CJS3697)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和4-(三氟甲基)苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為褐色固體(33mg，61％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.93(d，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.63(s，1H，H芳族)，7.64-7.68(m，1H，H芳族)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.91(d，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.12(d，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，10.55(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.38(s，1H，NHPy2)。合成755-叔丁基-2-甲基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)呋喃-3-甲醯胺(CJS3722)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(25mg，29％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.25(s，9H，t-Bu)，3.29(s，3H，Me)，6.47(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.64(s，1H，Hfur)，6.86(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.38(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.57(t，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，7.61(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，9.68(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NHPy3)，11.37(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H23N4O4計算值407.1719；實測值407.1721。合成761，3-二甲基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(CJS3724)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(20mg，26％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.19(s，3H，Me吡唑，3)，3.98(s，3H，Me吡唑，1)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.81(s，1H，H吡唑)，6.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.41(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.56(s，1H，H芳族)，7.61(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.19(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C18H17N6O3計算值365.1362；實測值365.1356。合成77N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(CJS3725)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(15mg，17％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.47(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.89(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.06(d，1H，H吡唑，J＝2.1Hz)，7.37-7.49(m，7H，H芳族)，7.53(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.78-7.81(m，2H，H吡唑+Py，6)，10.64(s，1H，NH醯胺)，11.16(s，1H，NHPy3)，11.37(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H17N6O3計算值413.1362；實測值413.1366。合成78N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(CJS3726)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(28mg，28％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.92(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.43(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.51-7.63(m，7H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，8.29(s，1H，H吡唑)，10.63(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H16N6O3F3計算值481.1236；實測值481.1229。合成791-苄基-3-叔丁基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(CJS3727)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(40mg，39％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.29(s，9H，t-Bu)，5.67(s，2H，CH2)，6.47(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.89(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.00(s，1H，H吡唑)，7.11(d，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.22(t，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.11(t，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.40(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.48-7.51(m，1H，H芳族)，7.60(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.23(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NHPy3)，11.38(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C27H27N6O3計算值483.2145；實測值483.2145。合成80N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯並[b]噻吩-5-甲醯胺(CJS3728)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和苯並[b]噻吩-5-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(25mg，30％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.91(d，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.43(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.60(d，1H，H芳族，J＝5.0Hz)，7.67(t，1H，H芳族，J＝2.5Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.89(d，1H，H芳族，J＝6.0Hz)，7.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.15(d，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，8.49(d，1H，H芳族，J＝1.5Hz)，10.44(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H15N4O3計算值403.0865；實測值403.0867。合成81N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯並[c][1，2，5]噻二唑-5-甲醯胺(CJS3729)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和苯並[c][1，2，5]噻二唑-5-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(28mg，33％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.51(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.95(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.46(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.68(t，1H，H芳族，J＝2.0Hz)，7.71(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.15-8.23(m，2H，H芳族)，8.73(s，1H，H芳族)，10.68(s，1H，NH醯胺)，11.21(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H13N6O3S計算值405.0770；實測值405.0772。合成824-氯-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲醯胺(CJS3730)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和4-氯苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(11mg，15％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.59-7.63(m，3H，H芳族)，7.65(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.96(d，2H，H芳族，J＝9.0Hz)，10.40(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.38(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H14N4O3Cl計算值381.0754；實測值381.0753。合成832-氯-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)異煙醯胺(CJS3731)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-氯異煙醯氯進行方法H，得到標題化合物(39mg，49％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.96(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.45(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.59(t，1H，H芳族，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.85(d，1H，H芳族，J＝5.0Hz)，7.97(s，1H，H芳族)，7.61(d，1H，H芳族，J＝5.0Hz)，10.66(s，1H，NH醯胺)，11.21(s，1H，NHPy3)，11.42(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C18H13N5O3Cl計算值382.0707；實測值382.0702。合成84N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺(CJS3732)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-苯基乙醯氯進行方法H，得到標題化合物(11mg，15％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.62(s，2H，CH2)，6.45(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.83(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.22-7.47(m，8H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.28(s，1H，NH醯胺)，11.15(s，1H，NHPy3)，11.37(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H17N4O3計算值361.1301；實測值361.1299。合成85N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-苯基丙醯胺(CJS3733)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-苯基丙醯氯進行方法H，得到標題化合物(15mg，19％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.61(t，2H，CH2，J＝8.0Hz)，2.89(t，2H，CH2，J＝8.0Hz)，6.45(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.82(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.16-7.44(m，8H，H芳族)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.02(s，1H，NH醯胺)，11.16(s，1H，NHPy3)，11.37(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H19N4O3計算值375.1457；實測值375.1469。合成86N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙醯胺(CJS3735)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-(3-三氟甲氧基苯基)-乙醯氯進行方法H，得到標題化合物(22mg，23.5％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.71(s，2H，CH2)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.83-6.86(m，1H，H芳族)，7.24-7.47(m，8H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.37(s，1H，NH醯胺)，11.21(s，1H，NHPy7)，11.42(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.65分鐘，m/z445.04(M+H)+，C21H16N4O4F3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H16N4O4F3計算值445.1124；實測值445.1107。合成87N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙醯胺(CJS3736)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-(3-三氟甲基苯基)-乙醯氯進行方法H，得到標題化合物(30mg，33.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.77(s，2H，CH2)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.83-6.86(m，1H，H芳族)，7.34-7.64(m，7H，H芳族)，7.67(s，1H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.39(s，1H，NH醯胺)，11.21(s，1H，NHPy7)，11.42(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.56分鐘，m/z429.05(M+H)+，C21H16N4O3F3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H16N3O4F3計算值429.1175；實測值429.1175。合成88N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲基-5-氯-苯甲醯胺(CJS3743)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-三氟甲基-5-氯苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(28mg，29.8％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.94-6.96(m，1H，H芳族)，7.45(t，1H，H芳族-5，J＝8.2Hz)，7.59(s，1H，H芳族-2)，7.63-7.65(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.12(s，1H，H芳族，)，8.22(s，1H，H芳族，)，8.30(s，1H，H芳族，)，10.60(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.07分鐘，m/z448.06(M+H)+，C20H13N4O3F3Cl計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13N4O3F3Cl計算值449.0628；實測值449.0619。合成89N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氟-3-三氟甲基-5-氯-苯甲醯胺(CJS3744)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-氟-3-氯-5-三氟甲基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(17mg，17.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.51(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.94-6.96(m，1H，H芳族)，7.45(t，1H，H芳族-5，J＝8.1Hz)，7.59(s，1H，H芳族-2)，7.51-7.53(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.05-8.06(m，1H，H芳族2』或4』)，8.28-8.30(m，1H，H芳族4』或2』)，10.79(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.89分鐘，m/z467.05(M+H)+，C20H12N4O3F4Cl計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H12N4O3F4Cl計算值467.0536；實測值467.0537。合成90N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲氧基-5-氯-苯甲醯胺(CJS3745)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-三氟甲氧基-5-氯苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(38mg，38.9％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.93-6.96(m，1H，H芳族)，7.44(t，1H，H芳族-5，J＝8.0Hz)，7.58(s，1H，H芳族-2)，7.63-7.65(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.82(m，1H，H芳族，)，7.86(m，1H，H芳族』)，8.08(t，1H，H芳族』，J＝1.6Hz)，10.53(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy7)，11.40(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.13分鐘，m/z467.05(M+H)+，C20H13N4O4F3Cl計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13N4O4F3Cl計算值465.0585；實測值465.0583。合成91N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-萘甲醯基-醯胺(CJS3747)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和1-萘甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(37mg，44.4％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.41(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.52(d，1H，H芳族)，6.90-6.92(m，1H，H芳族)，7.05(t，1H，H芳族』，J＝8.0Hz)，7.43(t，1H，H芳族-5，J＝8.4Hz)，7.56-7.62(m，2H，H芳族)，7.67(m，1H，H芳族)，7.74-7.76(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.00-8.02(m，1H，H芳族』)，8.08(d，1H，H芳族』，J＝8.3Hz)，8.15-8.18(m，1H，H芳族，)，10.68(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.36分鐘，m/z397.13(M+H)+，C23H17N4O3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H17N4O3計算值397.1301；實測值397.1300。合成92N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-5-(2，3-二氫苯並[b]1，4-二噁烯甲醯基)醯胺(CJS3748)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2，3-二氫苯並-[b]-1，4-二噁烯-5-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(21mg，24.7％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)4.29(t，2H，CH2，J＝2.6Hz)，4.35(t，2H，CH2)，6.47(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.88-6.89(m，1H，H芳族，)，6.90-6.92(m，1H，H芳族，)，6.99-7.01(m，1H，H芳族，)，7.10-7.12(m，1H，H芳族)，7.39(t，1H，H芳族-5，J＝8.2Hz)，7.61(m，1H，H芳族-2)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.21(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.17分鐘，m/z405.12(M+H)+，C21H17N4O5計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H17N4O5計算值405.1199；實測值404.1203。合成93N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-6-(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]-二氧雜甲醯基)醯胺(CJS3749)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3，4-二氫-2H-苯並-[b][1，4]-二氧雜-6-甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(26mg，29.5％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)4.01(m，2H，CH2)，4.29(t，2H，CH2，J＝5.3Hz)，4.35(t，2H，CH2)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.86-6.88(m，1H，H芳族)，7.04(t，1H，H芳族-3』，J＝6.5Hz)，7.09-7.11(m，1H，H芳族)，7.16-7.18(m，1H，H芳族，)，7.39(t，1H，H芳族-5，J＝8.2Hz)，7.54-7.56(m，1H，H芳族)，7.61(m，1H，H芳族-2)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.31(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.26分鐘，m/z419.13(M+H)+，C22H19N4O5計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H19N4O5計算值419.1355；實測值419.1353。合成94N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-三氟-甲氧基-苯甲醯胺(CJS3751)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-三氟甲氧基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(24mg，22.2％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.88-6.90(m，1H，H芳族)，7.48-7.71(m，6H，H芳族)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.59(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.38(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.24分鐘，m/z431.09(M+H)+，C20H14N4O4F3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14N4O4F3計算值431.0967；實測值431.0966。合成95N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-N-吡咯基-苯甲醯胺(CJS3752)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-N-吡咯基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(24mg，23.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.91-6.93(m，1H，H芳族)，7.42-7.46(m，3H，H芳族)，7.60-7.65(m，4H，H芳族)，7.67-8.05(m，3H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.06(d，1H，H芳族，J＝1.7Hz)，10.41(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.33分鐘，m/z412.14(M+H)+，C23H18N5O3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H18N5O3計算值412.1410；實測值412.1404。合成96N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-N-吡咯烷基-苯甲醯胺(CJS3753)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-N-吡咯烷基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(22mg，25.1％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.96-1.99(m，4H，CH2)，3.27-3.29(m，4H，CH2)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.71-6.73(m，1H，H芳族)，6.87-6.89(m，1H，H芳族)，7.06(m，1H，H芳族)，7.12-7.14(m，1H，H芳族)，7.28(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.40(t，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，7.64(m，2H，H芳族)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.20(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.72分鐘，m/z416.17(M+H)+，C23H22N5O3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H22N5O3計算值416.1723；實測值416.1720。合成97N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-N-哌啶基-苯甲醯胺(CJS3754)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-N-哌啶基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(23mg，25.5％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.61-1.63(m，4H，CH2)，3.07-3.09(m，2H，CH2)，3.19-3.22(m，4H，CH2)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.87-6.90(m，1H，H芳族)，7.12-7.14(m，1H，H芳族)，7.28-7.33(m，2H，H芳族)，7.39-7.44(m，2H，H芳族)，7.64-7.66(m，2H，H芳族)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.23(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy7)，11.38(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝3.84分鐘，m/z430.18(M+H)+，C24H24N5O3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C24H24N5O3計算值430.1884；實測值430.1887。合成98N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲硫基-苯甲醯胺(CJS3756)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-三氟甲硫基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(16mg，17.0％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.93(ddd，1H，H芳族，J＝0.6Hz，J＝2.4Hz，J＝8.2Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.62(t，1H，H芳族，J＝2.1Hz)，7.66(dd，1H，H芳族，J＝1.1Hz，J＝8.2Hz)，7.71(t，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.94(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，8.16(m，1H，H芳族)，8.26(s，1H，H芳族)，10.50(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.87分鐘，m/z447.07(M+H)+，C20H14N4O3SF3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14N4O3SF3計算值447.0739；實測值447.0743。合成99N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-5-(1-N-苯基-3-叔丁基)-吡唑基-醯胺(CJS3757)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和5-(1-N-苯基-3-叔丁基)-吡唑基甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(19mg，19.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.16(s，9H，3xCH3)，6.47(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.75(s，1H，H吡唑)，6.84(dd，1H，H芳族，J＝2.0Hz，J＝8.2Hz)，7.36(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.50-7.57(m，5H，H芳族)，7.67(m，1H，H芳族)，7.70-7.72(m，1H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.18(s，1H，NH醯胺)，11.16(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝7.80分鐘，m/z469.19(M+H)+，C26H25N6O3計算值。合成100N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-5-(1-N-苯基-3-異丙基)-吡唑基-醯胺(CJS3758)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和5-(1-N-苯基-3-異丙基)-吡唑基甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(11mg，11.5％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.14(s，3H，CH3)，1.15(s，3H，CH3)，2.99(t，1H，CH)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.81(s，1H，H吡唑)，6.84-6.87(m，1H，H芳族)，7.38(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.54-7.60(m，5H，H芳族)，7.68(s，1H，H芳族)，7.70-7.72(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.18(s，1H，NH醯胺)，11.17(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.91分鐘，m/z455.18(M+H)+，C25H23N6O3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C25H23N6O3計算值455.18.32；實測值455.1832。合成101N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氟-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(CJS3759)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-氟-3-三氟甲氧基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(11mg，11.7％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.91-6.94(m，1H，H芳族)，7.43-7.46(m，3H，H芳族)，7.53-7.55(m，2H，H芳族)，7.70-7.74(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.70(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.62分鐘，m/z449.08(M+H)+，C20H13N4O4F4計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13N4O4F4計算值449.0873；實測值449.0879。合成102N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(CJS3760)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(11mg，11.7％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.91-6.94(m，1H，H芳族)，7.41-7.44(m，2H，H芳族)，7.50-7.53(m，2H，H芳族)，7.67-7.69(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.65(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.65分鐘，m/z449.08(M+H)+，C20H13N4O4F4計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13N4O4F4計算值449.0873；實測值449.0873。合成103N-(3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲硫基-苯甲醯胺(CJS3767)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-甲基-2(3H)-酮和3-三氟甲硫基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(21mg，25.4％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.42(s，1H，CH3N)，6.57(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.49(ddd，1H，H芳族，J＝0.9Hz，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，7.45(t，1H，H芳族，J＝8.4Hz)，7.63-7.65(m，2H，H芳族)，7.71(t，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.94(d，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，8.16(d，1H，H芳族，J＝8.3Hz)，8.26(s，1H，H芳族)，10.51(s，1H，NH醯胺)，11.66(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.16分鐘，m/z460.08(M+H)+，C21H16N4O3S計算值。合成104N-(3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(CJS3768)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-甲基-2(3H)-酮和3-三氟甲氧基-苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(32mg，40.0％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.41(s，1H，CH3N)，6.57(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.49(ddd，1H，H芳族，J＝0.8Hz，J＝2.3Hz，J＝8.2Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.4Hz)，7.58-7.61(m，2H，H芳族)，7.68(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.85(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.88(s，1H，H芳族)，7.99(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.47(s，1H，NH醯胺)，11.66(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.16分鐘，m/z445.11(M+H)+，C21H16N4O4F3計算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H16N4O4F3計算值445.1124；實測值445.1135。合成1053-叔丁基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲醯胺(CJS3902)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-叔丁基苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為淺粉紅色固體(90mg，54％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.32(s，9H，tBu)，6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.91(d，1H，H芳族，J＝6.7Hz)，7.41-7.46(m，2H，H芳族)，7.62-7.66(m，3H，H芳族)，7.75(d，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.89(s，1H，H芳族，)，10.35(s，1H，NH醯胺)，11.26(s，1H，NH脲)，11.44(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)30.98(C(CH3)3)，34.55(C(CH3)3)，106.41，110.83，113.60，114.40，116.31，124.30，124.78，128.09，128.67，130.11，134.42，140.84，141.31，144.67，147.06，150.90，154.17，154.58，166.06。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H22N4O3計算值403.1765；實測值403.1762。合成1063-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲醯胺(CJS3900)方法H2將7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(100mg，0.413mmol)和二異丙基乙胺(71μL，0.413mmol)在無水DMF(3.3mL)中混合。然後，在攪拌下將該溶液加入3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(71mg，0.375mmol)、1-羥基苯並三唑(64mg，0.413mmol)和二異丙基碳二亞胺(65μL，0.413mmol)在無水DMF(7.5mL)的混合物中。攪拌該混合物60小時並在真空下除去溶劑。所得殘餘物經色譜(洗脫劑EtOAc/EtOH1/0至95/5)純化，得到標題化合物，為白色固體(21mg，14％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.93(ddd，1H，H芳族，J＝8.1Hz，J＝2.4Hz，J＝0.7Hz)，7.15(s，1H，H芳族)，7.45(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.63-7.67(m，3H，H芳族)，7.81-7.84(m，2H，H芳族)，7.87-7.90(m，2H，H芳族)，8.15(s，1H，H芳族，)，8.34(s，1H，H芳族，)，10.43(s，1H，NH醯胺)，11.20(s，1H，NH脲)，11.39(s，1H，NH脲)。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H16N6O3計算值413.1357，實測值413.1357。合成107N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-硫代嗎啉代異煙醯胺(CJS3901)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-硫代嗎啉代異煙酸進行方法H2，得到標題化合物，為淺粉紅色固體(93mg，50％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.62(d，4H，H硫嗎啉，J＝7.2Hz)，3.96(d，4H，H硫嗎啉，J＝7.2Hz)，6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.93(dd，1H，H芳族，J＝7.9Hz，J＝1.8Hz)，7.01(d，1H，H芳族，J＝5.1Hz)，7.19(s，1H，H芳族)，7.43(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.60-7.64(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.25(d，1H，H芳族，J＝5.1Hz)，10.39(s，1H，NH醯胺)，11.19(s，1H，NH脲)，11.39(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)25.18(C硫嗎啉)，47.14(C硫嗎啉)，105.01，106.50，110.05，110.75，113.67，114.63，116.26，130.08，140.24，141.28，143.63，144.42，147.04，148.30，154.08，154.64，158.13，164.81。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H20N6O3S計算值449.1390，實測值449.1396。合成108N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-叔戊基苯甲醯胺(CJS3903)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-叔戊基苯甲酸進行方法H2，得到標題化合物，為淺粉紅色固體(54mg，31％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.63(t，3H，CH3Et，J＝7.4Hz)，1.29(s，6H，CH3Me)，1.66(q，2H，CH2Et，J＝7.4Hz)，6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.90(dd，1H，H芳族，J＝7.4Hz，J＝1.7Hz)，7.41-7.47(m，2H，H芳族)，7.56(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，7.65-7.66(m，2H，H芳族)，7.75(d，1H，H芳族，J＝7.7Hz)7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.84(s，1H，H芳族)，10.30(s，1H，NH醯胺)，11.21(s，1H，NH脲)，11.39(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)8.89(CH3Et)，28.03(CH3)，35.90(C(CH3)3Et，)37.66(CH2Et)，106.38，110.81，113.58，114.28，116.27，124.61，124.89，127.91，129.16，129.98，134.30，140.76，141.22，144.57，147.02，149.24，154.09，154.56，165.97。HRMS(EI)m/z[M+H]C24H24N4O3計算值417.1921，實測值417.1923。合成109N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲醯胺(CJS3904)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酸進行方法H2，得到標題化合物，為淺粉紅色固體(69mg，36％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.8Hz)，6.86(t，1H，CF2H，J＝51.7Hz)，6.94(d，1H，H芳族，J＝7.2Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.54(d，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，7.62-7.67(m，3H，H芳族)，7.80-7.82(m，2H，H芳族)，7.95(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)10.49(s，1H，NH醯胺)，11.25(s，1H，NH脲)，11.44(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)105.81(CF2)，106.61，107.79(CF2)110.90，113.78，114.68，116.38，120.76，124.77，126.26，130.20，130.40，136.62，140.51，141.35，144.60，147.17，148.04，154.22，154.75，164.17。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H14F4N4O4計算值463.1024，實測值463.1022。(XIV)醯胺的合成2.從2-氨基-3-硝基吡啶中間體合成醯胺(根據流程5)合成110N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(438mg，1.6mmol)進行方法H，得到標題化合物，為黃色油(348mg，47％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.76(s，3H，CH3)，5.89(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，7.12(bs，2H，NH2)，7.24(d，1H，H芳族，J＝9.6Hz)，7.59(d，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.66-7.69(m，3H，H芳族)，7.89(s，1H，H芳族)，7.96(d，1H，HPy，6，J＝5.7Hz)，7.99(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.39(bs，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)56.0，99.5，113.7，114.7，119.1，120.0，121.0，121.2，123.9，126.6，130.6，132.5，136.7，140.4，147.2，148.2，152.9，153.6，158.7，163.5。LC-MS(m/z)465(M+H，100)。合成111N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(1g，3.2mmol)進行方法H，得到標題化合物，為黃色固體(636mg，40％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.02(d，1H，HPy，5，J＝5.1Hz)，6.90(d，1H，H芳族，J＝5.5Hz)，7.70(m，2H，H芳族)，8.01(m，3H，H芳族)，8.56(d，1H，H芳族，J＝5.5Hz)，10.40(s，1H，NH2)，10.46(bs，1H，NH2)，11.70(bs，1H，H醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)99.9，109.0，118.9，120.2，120.5，121.4，123.3，124.5，125.2，126.8，130.6，130.8，135.5，145.1，146.8，147.4，152.0，153.9，157.4，163.9。LC-MS(m/z)503(M，100)。合成112N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶(990mg，3.8mmol)進行方法H，得到標題化合物，為黃色固體(995mg，58％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.22(s，3H，CH3)，6.18(d，1H，HPy，5，J＝6.5Hz)，7.24(d，1H，H芳族，J＝7.2Hz)，7.35(s，1H，H芳族)，7.51(d，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，7.80(m，3H，H芳族)，8.02(s，1H，H芳族)，8.20(d，1H，H芳族，J＝4.6Hz)，8.86(bs，2H，NH2)，11.05(s，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.3，99.9，115.7，118.8，120.3，120.8，121.7，124.3，126.7，128.8，129.7，130.6，131.4，131.8，135.2，148.3，149.1，151.4，152.1，162.6。LC-MS(m/z)448(M，100)。合成113N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶(500mg，1.9mmol)進行方法H，得到標題化合物，為黃色固體(452mg，53％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.04(s，3H，CH3)，5.82(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.11(dd，1H，H芳族，J＝2.4Hz，J＝6.8Hz)，7.19(s，2H，NH2)，7.36(m，2H，H芳族)，7.61(m，1H，H芳族)，7.69(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.93(s，1H，H芳族)，8.01(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，8.04(d，1H，H芳族，J＝7.7Hz)，10.26(s，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)10.8，118.8，118.9，120.0，121.1，124.0，124.5，126.5，126.6，126.8，130.5，136.2，138.0，148.2，151.2，153.1，153.7，158.4，163.7。LC-MS(m/z)449(M+H，100)。合成114N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶(319mg，1.1mmol)進行方法H，得到標題化合物，為黃色固體(327mg，53％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.78(s，3H，CH3)，6.14(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.60(t，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，7.18(bs，2H，NH2)，7.27(t，1H，H芳族，J＝1.8Hz)，7.39(t，1H，H芳族，J＝1.9Hz)，7.68(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.61(m，1H，H芳族)，7.89(s，1H，H芳族)，7.99(m，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，8.05(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，10.46(bs，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.4，101.1，101.7，103.2，103.9，120.1，122.0，124.1，126.7，128.2，130.5，136.6，140.9，148.2，153.1，153.7，154.4，158.2，160.6，163.9。LC-MS(m/z)465(M+H，100)。合成115N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(3-氨基-4-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(500mg，1.9mmol)進行方法H，得到標題化合物，為深色固體(781mg，92％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.27(s，3H，CH3)，6.01(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.04(dd，1H，H芳族，J＝8.3HzandJ＝2.6Hz)，7.16(s，2H，H芳族)，7.28(d，1H，H芳族，J＝2.4Hz)，7.38(d，1H，H芳族，J＝8.4Hz)，7.62(m，2H，H芳族)，7.68(m，1H，H芳族)，7.91(s，1H，H芳族)，8.02(d，1H，H芳族，J＝5.7Hz)，10.12(s，1H，NH醯胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)17.2，100.5，117.8，118.0，120.0，120.9，121.8，124.0，126.7，128.1，130.6，131.6，136.4，137.3，148.2，150.9，153.0，153.7，158.6，163.7。LC-MS(m/z)449(M，100)。合成116N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(5-氨基-2，4-二氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為黃色固體(0.33g，88％)。1HNMRδ(DMSO)6.09(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.26(bs，2H，NH2)，7.7(m，3H，H芳族)，7.90(s，1H，H芳族，2』)，8.0(d，1H，H芳族)，8.06(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，10.4(bs，1H，NH醯胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.78(s，1F，CF3)，-118.54(s，1F，芳族F)，-129.58(s，1F，芳族F)。合成117N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(5-氨基-2，3，4-三氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物(140mg，57％)。1HNMRδ(DMSO)6.26(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.35(s，2H，NH2)，7.55(t，1H，H芳族，6』，J＝6.5Hz)，7.66(d，1H，H芳族)，7.71(t，1H，H芳族，5」，J＝8.0Hz)，7.91(s，1H，H芳族，2」)，8.00(d，1H，H芳族)，8.08(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，10.63(s，1H，NH醯胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.28(s，3F，CF3)，-141.42(d，1F，芳族F，J＝21.5Hz)，-152.31(d，1F，芳族F，J＝21.5Hz)，-156.04(t，1F，F3，J＝21.5Hz)。合成118N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為黃色固體(0.153g，33％)。1HNMRδ(DMSO)6.11(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.18(dd，1H，H芳族，5，J＝3+9Hz)，7.23(s，2H，NH2)，7.53(d，1H，H芳族，2，J＝3Hz)，7.63(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.66(d，1H，H芳族，6，J＝9Hz)，7.70(t，1H，H芳族，5，J＝8Hz)，7.91(s，1H，H芳族，2』)，8.02(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，8.07(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，10.63(s，1H，NH醯胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.37(s，3F，CF3)。合成119N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺使用4-(3-氨基-5-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯進行方法H，得到標題化合物，為黃色固體(0.155g，74％)。1HNMRδ(DMSO)6.21(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.13(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.25(s，2H，NH2)，7.58(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.63(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.70(t，1H，H芳族，5，J＝8Hz)，7.86(d，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.89(s，1H，H芳族，2』)，8.02(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，8.09(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，10.6(s，1H，NH醯胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.77(s，3F，CF3)。MSm/z469/71(M++1)。(XV)從吡啶並咪唑酮中間體合成磺醯胺(根據流程3)合成1204-氯-N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(CJS3684)方法K將7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.13mmol)懸浮於無水吡啶(3mL)中，並加入4-氯-3-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯(44.4mg，0.16mmol)在吡啶(2mL)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌20小時並隨後在真空下除去溶劑。將所得殘餘物溶於丙酮(4mL)，並通過加入水產生固體沉澱。收集該固體，用水(2×2mL)和Et2O(2×2mL)洗滌並乾燥，得到標題化合物，為灰白色固體(38mg，60％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.23(d，1H，HPy，5，J＝5.78Hz)，6.76-6.98(m，3H，H芳族)，7.35(m，1H，H芳族)，7.73(m，1H，H芳族)，7.94-7.96(m，2H，H芳族)，8.05(d，1H，HPy，6，J＝5.78Hz)10.62(s，1H，NHSO2)，11.13(s，1H，NHPy3)，11.40(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.31，111.11，113.80，115.61，116.73，121.97，125.78，131.10，132.18，132.33，133.22，135.76，138.47，138.57，141.13，144.01，147.23，154.15，155.11。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H13ClF3N4O4S計算值485.0298；實測值485.0297。合成121N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(CJS3691)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(三氟甲氧基)苯磺醯氯進行方法K，得到標題化合物，為灰白色固體(51mg，84％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.20(brs，1H，HPy，5)，6.78(s，1H，H芳族)，6.86(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，6.98(d，1H，H芳族，J＝7.4Hz)，7.31-7.35(m，1H，H芳族)，7.64-7.86(m，5H，H芳族)，10.57(s，1H，NHSO2)，11.13(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.18，110.92，113.71，115.35，116.48，118.88，121.88，125.77，125.83，130.96，131.93，138.77，141.03，141.15，144.12，147.19，148.23，154.15，154.99。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H14F3N4O5S計算值467.0637；實測值467.0644。合成122N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(CJS3692)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(三氟甲基)苯磺醯氯進行方法K，得到標題化合物，為灰白色固體(42mg，72％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.19(d，1H，HPy，5，J＝5.5Hz)，6.78(s，1H，H芳族)，6.86(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，6.98(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.31-7.35(m，1H，H芳族)，7.74(d，1H，HPy，6，J＝5.5Hz)，7.82-7.85(m，1H，H芳族)，7.96-8.06(m，4H，H芳族)，10.57(s，1H，NHSO2)，11.13(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.21，110.98，113.74，115.45，116.59，123.09，123.24，129.88，130.68，131.02，131.08，138.71，138.72，140.20，141.16，144.09，147.21，154.15，155.04。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H14F3N4O4S計算值451.0688；實測值451.0687。合成123N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯磺醯胺(CJS3693)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和苯磺醯氯進行方法K，得到標題化合物，為褐色固體(25mg，50％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6))6.21(s，1H，HPy，5)，6.77(s，2H，H芳族)，6.95(s，1H，H芳族)，7.29(s，1H，H芳族)，7.53-7.86(m，6H，H芳族)，10.44(s，1H，NHSO2)，11.12(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.39，110.14，113.74，114.64，115.83，126.61，129.33，130.82，133.09，139.13，139.36，141.25，144.12，147.16，154.15，154.97。HRMS(EI)m/z[M+H]C18H15N4O4S計算值383.0814；實測值383.0815。合成124N-(3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)萘-1-磺醯胺(CJS3694)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和萘-1-磺醯氯進行方法K，得到標題化合物，為褐色固體(32mg，57％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.09(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.68(m，2H，H芳族)，6.87(d，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，7.20(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.60(pst，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.65-7.73(m，3H，H芳族+Py，6)，8.08(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.12(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，8.23(d，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，8.67(d，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，10.83(s，1H，NHSO2)，11.08(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.48，108.98，113.81，114.02，114.77，124.06，124.40，127.03，127.33，128.21，129.13，129.97，130.73，133.74，133.92，134.60，139.14，141.21，143.88，147.15，154.13，155.01。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H17N4O4S計算值433.0971；實測值433.0969。(XVI)具有反向醯胺連接基團的化合物的合成合成1253-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯使用3-羥基苯甲酸甲酯進行方法A，得到標題化合物(760mg，53％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)3.86(s，3H，Me)，6.04(d，1H，HPyr，J＝6.0Hz)，7.23(s，2H，NH2)，7.52(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.63-7.66(m，1H，H芳族)，7.88(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.04(d，1H，HPyr)；LC-MSm/z290[M++H]，100。合成1263-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯使用3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯進行方法D，得到標題化合物(680mg，100％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)3.83(s，3H，Me)，4.54(s，2H，NH2)，5.68(s，2H，NH2)，6.12(d，1H，HPyr，J＝6.0Hz)，7.27-7.32(m，1H，H芳族)，7.43(d，1H，H芳族，J＝1.5Hz)，7.52(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.69(d，1H，HPyr)；LC-MSm/z260[M++H]，100。合成1273-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯甲酸甲酯使用3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯進行方法E，得到標題化合物(52mg，7％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)3.85(s，3H，Me)，6.51(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.42-7.46(m，1H，H芳族，Ph)，7.57-7.62(m，2H，H芳族，Ph)，7.81(d，2H，H芳族+Py，6)，11.19(s，NH，NHPy)，11.41(s，NH，NHPy)。LC-MSm/z286[M++H]，100。合成1283-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯甲醯胺(CJS3256)方法L將3-(三氟甲氧基)苯胺(40μL，0.3mmol)溶於無水THF中，在0℃下冷卻並加入NaHMDS(0.3mL，1M的THF溶液，0.3mmol)。加入3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯甲酸甲酯(30mg，0.1mmol)並在室溫下攪拌該反應混合物3小時。用飽和NH4Cl溶液和1M的HCl猝滅該反應。蒸乾溶劑，用水和乙醚洗滌該殘餘物。通過過濾收集沉澱，得到標題化合物，為灰白色固體(7mg，16％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.10(d，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.39(d，1H，H芳族，Ph，J＝8.0Hz)，7.48(t，1H，H芳族，Ph，J＝8.0Hz)，7.62(t，1H，H芳族，Ph，J＝8.0Hz)，7.74(s，1H，H芳族)，7.82(d，2H，H芳族+Py，6)，7.48(d，1H，H芳族，Ph，J＝8·0Hz)，7.91(s，1H，H芳族)，10.52(s，1H，NH醯胺)，11.24(s，NH，NHPy)，11.44(s，NH，NHPy)。LC-MSm/z431[M++H]，100。合成129N-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯甲醯胺(CJS3906)方法L2將AlMe3溶液(2M的甲苯溶液，260μL，0.527mmol)逐滴加入冷卻的(0℃)3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(113mg，0.527mmol)在THF(2.5mL)的溶液中。完成滴加後，將該混合物加溫至室溫並繼續攪拌30分鐘。然後加入3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯甲酸甲酯(100mg，0.351mmol)，並將該混合物回流加熱19小時。將該混合物冷卻至室溫並用5％的HCl水溶液(1mL)小心猝滅。蒸乾溶劑後，將殘餘物溶於CH2Cl2中，用飽和NaHCO3溶液和鹽水先後洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下蒸乾。所得殘餘物經色譜(洗脫劑EtOAc)純化，得到標題化合物，為淺黃色固體(54mg，33％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.30(s，9H，tBu)，6.39(s，1H，H吡唑)6.51(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.31(t，1H，H芳族，J＝7.4Hz)，7.37(dd，1H，H芳族，J＝8.0Hz，J＝2.3Hz)，7.41-7.44(m，2H，H芳族)，7.49-7.51(m，2H，H芳族)，7.55-7.62(m，2H，H芳族)，7.71(d，1H，H芳族，J＝8.1Hz)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.34(s，1H，NH醯胺)，11.18(s，1H，NH脲)，11.42(s，1H，NH脲)。LC-MS(m/z)469(M+H)。生物學方法-激酶試驗(一)按照下列方案進行激酶試驗從而評估化合物。1.製備三種儲備液AB溶液、啟動混合物和稀釋緩衝液。*＝臨用前加入2.製備B-RAF的稀釋液B-RAF稀釋液(1)＝將7.5μLV600EB-RAF+30μL稀釋緩衝液混合。(此為5倍稀釋。)B-RAF稀釋液(0.1)＝將20μLV600EB-RAF稀釋液(1)+180μL稀釋緩衝液。(此為進一步的10倍稀釋。因此總的B-RAF稀釋度為50×。)3.將700μLAB溶液+175μLB-RAF稀釋液(0.1)混合。該溶液現在被稱為AB0.1。4.向已編號的管中加入24.5μLAB0.1溶液，如下所示。(注各反應一式三份進行試驗。)5.向blowout管和空載體對照管中加入20μLAB溶液。6.如下向對照管中加入DMSO、H2O等。7.如下向相應的管中加入0.5μL所需濃度的供試化合物(在DMSO中稀釋)。(注供試化合物的儲備濃度為100mM。)8.在30℃下溫育各管10分鐘。9.以15秒間隔向每支管加入5μL啟動混合物，在加入啟動溶液後輕旋每支管，在30℃下溫育10分鐘。10.將管中20μL反應溶液置於一小片的P81紙(已預先編號)上來終止反應，將該紙片放入75mM正磷酸中。各試管之間每隔15秒重複該操作。11.當全部反應都已終止時，用新鮮的酸代替該酸。12.每15分鐘再進行一次所述洗滌，共進行兩次。13.從酸中移出紙片，並將其置於預先編號的管中。14.用PackardCerenkov計數器計數放射水平。生物學方法-激酶試驗(二)(DELFIA)按照下列方案進行激酶試驗來評估化合物。製備下列試劑DELFIA激酶緩衝液(DKB)MOPS＝3-[N-嗎啉代]丙磺酸(Sigma公司，M3183)。EGTA＝乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(Sigma公司，E3889)。DKB1(含有B-RAF和MEK蛋白的DKB)將4950μLDKB和50μL2.5mg/mlGST-MEK儲備液合併(得到1mgMEK/40μL)。然後加入22.5μLB-RAF，得到約0.2μLB-RAF/40μL。DKB2(含有MEK蛋白的DKB)將4950μLDKB和50μL2.5mg/mlGST-MEK儲備液合併(得到1mgMEK/40μL)。使用500μL用於blowout(BO)和空載體(EV)對照。ATP100mM儲備液，稀釋至500μM，以便在試驗中的最終濃度為100μM。抑制劑(供試化合物)100mM儲備液，在藥物平板中的DMSO中稀釋至10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001mM，以便在試驗中的濃度為100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μM。一抗磷酸化-MEK1/2CST#9121S在DELFIA測定緩衝液(AB)中1:1000稀釋。在使用之前，於室溫在AB中預溫育抗體30分鐘。二抗抗-兔-Eur標記的二抗PerkinElmer#AD0105按照1:1000稀釋在DELFIA測定緩衝液(AB)中。在使用之前，於室溫在AB中預溫育抗體30分鐘。(一抗和二抗一起溫育)吐溫0.1％吐溫20的水溶液測定緩衝液DELFIA測定緩衝液PerkinElmer#4002-0010強化溶液DELFIA強化溶液PerkinElmer#4001-0010測定平板96孔穀胱甘肽-塗覆的黑色平板Perbio#15340方法1.用5％牛奶的TBS溶液預封閉各孔達1小時。2.用200μLTBS洗滌小孔，共3次。3.向板子中加入40μL的DKB1(對於所有抑制劑(供試化合物)孔)、DMSO對照和任選的其它對照化合物。4.向板子中加入40μLDKB2(對於BO和EV孔)。5.按照所需的板子安排，各孔加入0.5μL/孔的抑制劑(供試化合物)。6.向溶媒對照孔加入0.5μLDMSO。7.向BO和EV孔加入2μLB-RAF。8.在室溫下與抑制劑(供試化合物)預溫育10分鐘，同時振搖。9.加入10μL500μMATP在DKB中的儲備液，得到100μM試驗濃度。10.用TopSeal密封平板，於室溫溫育45分鐘，同時振搖。11.用200μL0.1％吐溫20/水洗滌平板3次，以終止反應。12.每孔加入50μL抗體混合物，於室溫溫育1小時，同時振搖。13.用200μL0.1％吐溫20/水洗滌平板3次。14.每孔加入100μLDELFIA強化溶液，用箔覆蓋，於室溫溫育30分鐘，同時振搖。15.利用銪方法在Victor上讀數。生物學方法-基於細胞的試驗按照下列方案進行基於細胞的試驗來評估化合物。第0天在96孔板中接種16,000細胞/孔至99μL培養基中。第1天1.向細胞中加入1μL抑制劑(總計1μL溶液)。2.在37℃下將細胞與供試化合物溫育6小時。3.從全部小孔中吸去溶液。4.用100μL/孔的4％甲醛/0.25％TritonX-100PBS固定細胞。5.在4℃下溫育平板達1小時。6.吸去固定溶液，每孔加入300μLTBS。7.平板在4℃下放置過夜。第2天1.用200μL/孔PBS洗滌平板2次。2.用100μL5％奶粉的TBS溶液封閉。3.在37℃下溫育平板達20分鐘。4.用0.1％吐溫/H2O洗滌平板2次。5.向每孔加入50μL在5％奶粉/TBS中稀釋的3μg/mL一抗ppERK(Sigma公司M8159)。6.在37℃下溫育平板達2小時。7.用0.1％吐溫/H2O洗滌平板3次。8.向每孔加入50μL0.45μg/mL銪標記的二抗的抗鼠抗體(PerkinElmer)。9.在37℃下溫育平板1小時。10.用0.1％吐溫/H2O洗滌平板3次。11.向每孔加入100μL強化溶液(PerkinElmer)。12.平板於室溫放置約10分鐘，然後輕微振搖平板。13.在Victor2中讀取銪的時間分辨螢光值。14.用0.1％吐溫/H2O洗滌平板2次。15.通過加入200μL/孔的溶液，用BCA(Sigma公司)測定蛋白質濃度。16.在37℃下溫育平板達30分鐘。17.在平板讀數器中讀取570nm下的吸光度。注意，用計數值除以吸光度從而使銪的計數值根據蛋白質水平歸一化。生物學方法-細胞增殖試驗(SRBIC50)WM266.4黑素瘤細胞在37℃下、在5％CO2的水飽和空氣中，按照常規在DMEM/10％胎牛血清中進行培養。通過在匯合之前進行傳代培養(3-5天間隔)，將培養物維持在指數生長期。用5mL市售胰蛋白酶EDTA處理，收穫80cm2組織培養瓶，製備單細胞混懸液。5分鐘後，將脫離的細胞與5mL完全補充的培養基混合，離心沉澱(1000rpm，7分鐘)。吸去上清液後，將細胞沉澱物重新混懸在10mL新鮮培養基中，通過19號針頭抽吸全部體積上/下5次使細胞完全解聚。利用血細胞計數器測定細胞的濃度(1/10稀釋)。製備對於所進行實驗的次數而言至少2-倍過量的適宜體積(通常為100-200ml)將細胞混懸液稀釋至10,000/mL，用可編程8-通道蠕動泵以100μL/孔分配至96孔板，得到1000個細胞/孔，第12列留為空白。將平板放回培養箱24小時，以使細胞重新附著。將供試化合物製成20mM在二甲亞碸中的溶液。將等分試樣(200μL)稀釋在20mL培養基中，得到200μM，通過每次轉移5mL至10mL中，進行10次3倍系列稀釋。採用8-通道移液槍向孔中加入各次稀釋的等分試樣(100μL)，從而達到最終的又一次2倍稀釋，得到100μM至0.005μM的劑量。第11列僅接收空白培養基。每種化合物測定一式四份，每份是四個小孔的平均值，每種化合物為兩塊平板。再生長6天後，倒空平板，在冰上使細胞在10％三氯乙酸中固定10分鐘。在自來水中充分清洗後，將平板乾燥，加入50μL0.1％磺基羅丹明-B(sulphorhodamine-B)在1％乙酸中的溶液，於室溫染色10分鐘。倒出染料，在1％乙酸流下充分洗滌平板，從而除去未結合的染料，並乾燥。加入150μLTris緩衝液pH8，然後在平板振蕩器上振搖10分鐘(約500rpm)，使所結合的染劑溶於溶液中。利用平板讀數器測定各孔在540nm的吸光度(與存在的細胞數成比例)。將A-D和E-H行的結果平均後減去空白值(第12列)，結果以未經處理值(第11列)的百分比表示。將如此推導的10個數值(一式四份)對藥物濃度的對數作圖，通過非線性回歸的四參數邏輯方程進行分析，如果檢驗需要的話則設置系統規定參數。通過該方法得到的IC50是指產生了在飽和平臺與零效應平臺之間半數的對照A540百分比的藥物濃度。生物學方法-BRAF高通量篩選在包括MEK1、ERK2和Elk的級聯測定法中使用V600EBRAF。在DELFIAELISA測定法中，使用特異性的磷酸化-Elk抗體和銪標記的抗鼠IgG二抗測量該級聯中的磷酸化。用25μLElk(2.5μg/mL在PBS中的溶液)塗覆高結合性384-孔透明聚苯乙烯板(Greiner00360148)過夜(4℃)。將平板用PBS洗滌三次，用5％奶粉(Marvel)的PBS溶液封閉各孔。於室溫30分鐘後，將平板再用PBS洗滌三次。在BRAF緩衝液(Tris50mM，pH7.5，含有10mMMgCl2，100μMEGTA，0.1％巰基乙醇，5mM氟化鈉，200μM原釩酸鈉和0.5mg/mlBSA)中預先混合V600EBRAF溶胞產物、MEK1和ERK2，以便向每孔加入等量的0.05μLBRAF、81.25ngMEK1和1μgERK2，總體積為17μL。向平板加入3μL抑制劑(200μM)或DMSO對照(2％)，然後加入酶混合物。通過加入5μLATP溶液(125μMBRAF緩衝液)(終濃度25μM)啟動酶反應，通過將平板用0.1％吐溫/水洗滌三次終止反應。在DELFIA測定緩衝液(PerkinElmerLifeSciences4002-0010)中1/4000稀釋的抗-磷酸化Elk(Ser383單克隆抗體)(CellSignallingTechnology#9186)和1/50稀釋的銪-標記的抗鼠IgG(PerkinElmerLifeSciences，AD0124)預混合(於室溫30分鐘)，向每孔加入25μL。1.5小時後，將平板再用0.1％吐溫/水洗滌(3×)。然後加入35μL強化溶液(PerkinElmerLifeSciences4001-0010)，於室溫20分鐘後，在Victor2上於615nm讀板(激發波長340nm，時間分辨螢光分析法模式)。計算相對於僅有DMSO的對照的抑制百分比。使用星狀孢子素作為陽性對照。在高通量篩選(HTS)中，將以每塊板上化合物孔(n＝320)均值的3個標準偏差以上的抑制酶級聯的化合物鑑定為目的化合物(hits)。生物學數據得到下列化合物的生物學數據(採用一種或多種以下方法BRAFV600E激酶試驗；磷酸化-ERK基於細胞的試驗；細胞增殖(SRB)試驗)對於CJS3678而言，BRAFV600E激酶試驗的IC50值是0.015μM，磷酸化-ERK基於細胞的試驗的IC50值是10.7μM，且細胞增殖(SRB)試驗的IC50值是4.2μM。對於BRAFV600E激酶試驗而言，IC50(μM)值如下至少2種所測試的化合物具有小於0.01μM的IC50；至少24種所測試的化合物具有小於0.1μM的IC50；至少40種所測試的化合物具有小於1μM的IC50；至少48種所測試的化合物具有小於10μM的IC50。對於磷酸化-ERK基於細胞的試驗而言，IC50(μM)值如下至少6種所測試的化合物具有小於5μM的IC50；至少13種所測試的化合物具有小於10μM的IC50；至少38種所測試的化合物具有小於30μM的IC50；至少45種所測試的化合物具有小於50μM的IC50。對於細胞增殖(SRB)試驗而言，IC50(μM)值如下至少8種所測試的化合物具有小於1μM的IC50；至少50種所測試的化合物具有小於10μM的IC50；至少70種所測試的化合物具有小於50μM的IC50。上文已經描述了本發明的原理、優選實施方案和操作方式。然而，本發明不應當被解釋為只限於所討論的特定實施方案。相反，上述實施方案應當被視為說明性而非限制性的，應當理解，本領域技術人員可以對這些實施方案進行變通，而不背離本發明的範圍。權利要求1.選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中J獨立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；RN2獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；Y獨立地是-CH＝或-N＝；Q獨立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中j獨立地是0、1或2；k獨立地是0、1或2；j+k是0、1或2；和M獨立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-；RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；RP5獨立地是-H或選自下述的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-C(＝X)-，且沒有連接部分是-S(＝O)2-；或者恰好一個連接部分是-S(＝O)2-，且沒有連接部分是-C(＝X)-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-；X獨立地是＝O或＝S；RN各自獨立地是-H、飽和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3鏈烯基；A獨立地是C6-14碳芳基，C5-14雜芳基，C3-12碳環基，或C3-12雜環基；並且獨立地是未取代或取代的。2.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中J獨立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；Y獨立地是-CH＝或-N＝；Q獨立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中j獨立地是0、1或2；k獨立地是0、1或2；j+k是0、1或2；和M獨立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-；RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5獨立地是-H或選自下述的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-C(＝X)-，且沒有連接部分是-S(＝O)2-；或者恰好一個連接部分是-S(＝O)2-，且沒有連接部分是-C(＝X)-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-；X獨立地是＝O或＝S；RN各自獨立地是-H、飽和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3鏈烯基；A獨立地是C6-14碳芳基，C5-14雜芳基，C3-12碳環基，或C3-12雜環基；並且獨立地是未取代或取代的。3.根據權利要求1或2的化合物，其中Y獨立地是-CH＝。4.根據權利要求1或2的化合物，其中Y獨立地是-N＝。5.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中J獨立地是-O-。6.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中J獨立地是-NRN1-。7.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中M是-O-、-S-、-NH-或-NMe-。8.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中M是-O-或-S-。9.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中M是-O-。10.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中M是-S-。11.根據權利要求1至10中任一項的化合物，其中j獨立地是0或1，且k獨立地是0或1。12.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中Q是-O-、-S-、-NH-或-NMe-。13.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中Q是-O-或-S-。14.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中Q是-O-。15.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中Q是-S-。16.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-或-C(＝X)-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-C(＝X)-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-。17.根據權利要求16的化合物，其中L包括基團-NRN-C(＝X)-或-C(＝X)-NRN-。18.根據權利要求16的化合物，其中L包括基團-NRN-C(＝X)-NRN-。19.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地選自A-NRN-C(＝X)-NRN-，A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-，A-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-，A-NRN-C(＝X)-，A-CH2-NRN-C(＝X)-，A-NRN-C(＝X)-CH2-，A-CH2-NRN-C(＝X)-CH2-，A-CH2-CH2-NRN-C(＝X)-，A-NRN-C(＝X)-CH2-CH2-，A-NRN-C(＝X)-CH2-NRN-，A-NRN-CH2-NRN-C(＝X)-，A-C(＝X)-NRN-，A-CH2-C(＝X)-NRN-，A-C(＝X)-NRN-CH2-，A-CH2-C(＝X)-NRN-CH2-，A-CH2-CH2-C(＝X)-NRN-，A-C(＝X)-NRN-CH2-CH2-，A-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-，A-C(＝X)-NRN-CH2-NRN-，A-C(＝X)-CH2-NRN-，A-C(＝X)-CH2-NRN-CH2-，A-C(＝X)-CH2-CH2-NRN-，A-CH2-C(＝X)-CH2-NRN-，A-NRN-CH2-C(＝X)-，A-NRN-CH2-C(＝X)-CH2-，A-NRN-CH2-CH2-C(＝X)-，和A-CH2-NRN-CH2-C(＝X)-。20.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地選自A-NRN-C(＝X)-NRN-，A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-，A-NRN-C(＝X)-，A-C(＝X)-NRN-，A-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-，和A-CH2-NRN-C(＝X)-。21.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地選自A-NRN-C(＝X)-NRN-，A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-，和A-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-。22.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NRN-C(＝X)-NRN-。23.根據權利要求1至22中任一項的化合物，其中X是＝O。24.根據權利要求1至22中任一項的化合物，其中X是＝S。25.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NRN-C(＝O)-NRN-。26.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-C(＝O)-NRN-。27.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NRN-C(＝O)-。28.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；其中各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-或-S(＝O)2-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-S(＝O)2-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-。29.根據權利要求28的化合物，其中L包括基團-NRN-S(＝O)2-或-S(＝O)2-NRN-。30.根據權利要求28的化合物，其中L包括基團-NRN-S(＝O)2-NRN-。31.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地選自A-NRN-S(＝O)2-NRN-，A-NRN-S(＝O)2-NRN-CH2-，A-CH2-NRN-S(＝o)2-NRN-，A-NRN-S(＝O)2-，A-NRN-S(＝O)2-CH2-，A-CH2-NRN-S(＝O)2-，A-CH2-NRN-S(＝O)2-CH2-，A-CH2-CH2-NRN-S(＝O)2-，A-NRN-S(＝O)2-CH2-CH2-，A-NRN-S(＝O)2-CH2-NRN-，A-NRN-CH2-NRN-S(＝o)2-，A-S(＝O)2-NRN-，A-S(＝O)2-NRN-CH2-，A-CH2-S(＝O)2-NRN-，A-CH2-S(＝O)2-NRN-CH2-，A-CH2-CH2-S(＝O)2-NRN-，A-S(＝O)2-NRN-CH2-CH2-，A-S(＝O)2-NRN-CH2-NRN-，和A-NRN-CH2-S(＝o)2-NRN-。32.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地選自A-NRN-S(＝O)2-NRN-，A-NRN-S(＝O)2-，A-S(＝O)2-NRN-，A-CH2-NRN-S(＝O)2-NRN-，和A-CH2-NRN-S(＝O)2-。33.根據權利要求1至32中任一項的化合物，其中基團RN各自獨立地是-H或-Me。34.根據權利要求1至32中任一項的化合物，其中基團RN各自獨立地是-H。35.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NH-C(＝X)-NH-。36.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NH-C(＝O)-NH-。37.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-C(＝X)-NH-。38.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-C(＝O)-NH-。39.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NH-C(＝X)-。40.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NH-C(＝O)-。41.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中J獨立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；RN2獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；Y獨立地是-CH＝；Q獨立地是-O-或-S-；RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5獨立地是-H或選自下述的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；A-L獨立地是A-NRN-C(＝X)-NRN-；X獨立地是＝O或＝S；RN各自獨立地是-H、飽和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3鏈烯基；A獨立地是C6-14碳芳基，C5-14雜芳基，C3-12碳環基，或C3-12雜環基；並且獨立地是未取代或取代的。42.根據權利要求41的化合物，其中J獨立地是-O-。43.根據權利要求41的化合物，其中J獨立地是-NRN1-。44.根據權利要求41至43中任一項的化合物，其中Q是-O-。45.根據權利要求41至43中任一項的化合物，其中Q是-S-。46.根據權利要求41至45中任一項的化合物，其中基團RN各自獨立地是-H或-Me。47.根據權利要求41至45中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NH-C(＝X)-NH-。48.根據權利要求41至45中任一項的化合物，其中基團A-L獨立地是A-NH-C(＝O)-NH-。49.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中J獨立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；RN2獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；Y獨立地是-CH＝；Q獨立地是-O-或-S-；RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5獨立地是-H或選自下述的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；A-L獨立地是A-C(＝X)-NRN-；X獨立地是＝O或＝S；RN各自獨立地是-H、飽和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3鏈烯基；A獨立地是C6-14碳芳基，C5-14雜芳基，C3-12碳環基，或C3-12雜環基；並且獨立地是未取代或取代的。50.根據權利要求49的化合物，其中J獨立地是-O-。51.根據權利要求49的化合物，其中J獨立地是-NRN1-。52.根據權利要求49-51中任一項的化合物，其中Q是-O-。53.根據權利要求49-51中任一項的化合物，其中Q是-S-。54.根據權利要求49-53中任一項的化合物，其中基團RN各自獨立地是-H或-Me。55.根據權利要求49-53中任一項的化合物，其中基團A-L-獨立地是A-C(＝X)-NH-。56.根據權利要求49-53中任一項的化合物，其中基團A-L-獨立地是A-C(＝O)-NH-。57.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥其中J獨立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；RN2獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基，脂肪族C2-5鏈烯基，脂肪族C2-5炔基，飽和C3-6環烷基，C3-6環烯基；C6碳芳基；C5-6雜芳基；和C5-6雜環基；並且獨立地是未取代或取代的；Y獨立地是-CH＝；Q獨立地是-O-或-S-；RP1、RP2和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有3至7個環原子的環；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5獨立地是-H或選自下述的基團脂肪族飽和C1-5烷基；脂肪族C2-5鏈烯基；脂肪族C2-5炔基；飽和C3-6環烷基；C3-6環烯基；脂肪族飽和C1-5滷代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12雜環基和C1-7烷基各自獨立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；A-L獨立地是A-NRN-C(＝X)-；X獨立地是＝O或＝S；RN各自獨立地是-H、飽和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3鏈烯基；A獨立地是C6-14碳芳基，C5-14雜芳基，C3-12碳環基，或C3-12雜環基；並且獨立地是未取代或取代的。58.根據權利要求57的化合物，其中J獨立地是-O-。59.根據權利要求57的化合物，其中J獨立地是-NRN1。60.根據權利要求57-59中任一項的化合物，其中Q是-O-。61.根據權利要求57-59中任一項的化合物，其中Q是-S-。62.根據權利要求57-61中任一項的化合物，其中基團RN各自獨立地是-H或-Me。63.根據權利要求57-61中任一項的化合物，其中基團A-L-獨立地是A-NH-C(＝X)-。64.根據權利要求57-61中任一項的化合物，其中基團A-L-獨立地是A-NH-C(＝O)-。65.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-C≡CH、-CH2-C≡CH；環丙基、環丁基、環戊基、環己基；環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基；苯基；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基，吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑；吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基，四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基；並且獨立地是未取代或取代的。66.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-3烷基，和脂肪族C2-3鏈烯基，並且獨立地是未取代或取代的。67.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；並且獨立地是未取代或取代的。68.根據權利要求1至67中任一項的化合物，其中RN1上的取代基如果存在的話，則選自(1)羧酸基；(2)酯基；(3)醯胺基或硫代醯胺基；(4)醯基；(5)滷代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羥基；(9)醚基；(10)巰基；(11)硫醚基；(12)醯氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)醯基氨基或硫代醯基氨基；(16)氨基醯基氨基或氨基硫代醯基氨基；(17)磺醯基氨基；(18)磺醯基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺醯基；(21)C5-20芳基-C1-7烷基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20雜環基；(24)C1-7烷基；(25)氧代基；(26)亞氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基。69.根據權利要求1至67中任一項的化合物，其中RN1上的取代基如果存在的話，則選自(3)醯胺基或硫代醯胺基；(4)醯基；(8)羥基；(9)醚基；(14)氨基；(18)磺醯基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20雜環基。70.根據權利要求1至67中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則獨立地是-H或-(CH2)n-R，其中n獨立地是1、2或3，且R獨立地是-H或取代基。71.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則選自下列基團，其中n獨立地是1、2或3，且R獨立地是-H或C1-3烷基72.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則選自下列基團，其中n獨立地是1、2或373.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則選自下列基團，其中n獨立地是1、2或3，且m獨立地是0、1、2或374.根據權利要求1至67中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則是未取代的。75.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則獨立地是-H或-Me。76.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則獨立地是-Me。77.根據權利要求1至64中任一項的化合物，其中RN1如果存在的話，則獨立地是-H。78.根據權利要求1至77中任一項的化合物，其中RN2如果存在的話，則獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-3烷基，和脂肪族C2-3鏈烯基，並且獨立地是未取代或取代的。79.根據權利要求1至77中任一項的化合物，其中RN2如果存在的話，則獨立地是-H或-Me。80.根據權利要求1至77中任一項的化合物，其中RN2如果存在的話，則獨立地是-Me。81.根據權利要求1至77中任一項的化合物，其中RN2如果存在的話，則獨立地是-H。82.根據權利要求1至81中任一項的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-C≡CH、-CH2-C≡CH；環丙基、環丁基、環戊基、環己基；環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基；-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3；-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt；-OH、-OMe、-OEt、-SH、-SMe、-SEt；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2，-C(＝O)嗎啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。83.根據權利要求1至81中任一項的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-3烷基，脂肪族C2-3鏈烯基，脂肪族飽和C1-5滷代烷基，-S(＝O)R9和-S(＝O)2R9，其中R9是脂肪族飽和C1-3烷基；-F、-Cl，和-SR2，其中R2是脂肪族飽和C1-3烷基。84.根據權利要求1至81中任一項的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或者選自如下的基團脂肪族飽和C1-3烷基，脂肪族C2-3鏈烯基，脂肪族飽和C1-5滷代烷基，和-F、-Cl。85.根據權利要求1至81中任一項的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H、-Me、-CF3、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-F、-Cl或-SMe。86.根據權利要求1至81中任一項的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H、-Me、-CF3、-F或-Cl。87.根據權利要求1至86中任一項的化合物，其中RP1和RP2各自獨立地不是-H，且RP5和RP4各自獨立地是-H。88.根據權利要求1至81中任一項的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H。89.根據權利要求1至81中任一項的化合物，其中RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自獨立地是-H。90.根據權利要求1至81中任一項的化合物，其中RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自獨立地是-H。91.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是C6-14碳芳基或C5-14雜芳基，並且獨立地是未取代或取代的。92.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是單環或二環C6-10碳芳基或者單環或二環C5-10雜芳基，並且獨立地是未取代或取代的。93.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是單環C6碳芳基或者單環C5-6雜芳基，並且獨立地是未取代或取代的。94.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、苯並噻二唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、喹啉基或異喹啉基；並且獨立地是未取代或取代的。95.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基、喹啉基或異喹啉基；並且獨立地是未取代或取代的。96.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯並噻吩基或苯並噻二唑基；並且獨立地是未取代或取代的。97.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基、萘基、吡唑基或吡啶基；並且獨立地是未取代或取代的。98.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基，並且獨立地是未取代或取代的。99.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是吡唑基，並且獨立地是未取代或取代的。100.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是萘基，並且獨立地是未取代或取代的。101.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是吡啶基，並且獨立地是未取代或取代的。102.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是飽和C3-12環烷基、C3-12環烯基或C3-12雜環基，並且獨立地是未取代或取代的。103.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是飽和C5-8環烷基、C5-8環烯基或C5-8雜環基，並且獨立地是未取代或取代的。104.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是單環飽和C5-8環烷基、單環C5-8環烯基或單環C5-8雜環基，並且獨立地是未取代或取代的。105.根據權利要求1至90中任一項的化合物，其中A獨立地是環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；並且獨立地是未取代或取代的。106.根據權利要求1至105中任一項的化合物，其中A上的取代基如果存在的話，則獨立地選自(1)羧酸基；(2)酯基；(3)醯胺基或硫代醯胺基；(4)醯基；(5)滷代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羥基；(9)醚基；(10)巰基；(11)硫醚基；(12)醯氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)醯基氨基或硫代醯基氨基；(16)氨基醯基氨基或氨基硫代醯基氨基；(17)磺醯基氨基；(18)磺醯基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺醯基；(21)C5-20芳基-C1-7烷基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20雜環基；(24)C1-7烷基；(25)氧代基；(26)亞氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基；另外，兩個相鄰的取代基如果存在的話，則可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。107.根據權利要求1至105中任一項的化合物，其中A上的取代基如果存在的話，則獨立地選自(1)羧酸基；(2)酯基；(3)醯胺基或硫代醯胺基；(4)醯基；(5)滷代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羥基；(9)醚基；(10)巰基；(11)硫醚基；(12)醯氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)醯基氨基或硫代醯基氨基；(16)氨基醯基氨基或氨基硫代醯基氨基；(17)磺醯基氨基；(18)磺醯基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺醯基；(21)C5-20芳基-C1-7烷基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20雜環基；(24)C1-7烷基；(25)氧代基；(26)亞氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基。108.根據權利要求1至105中任一項的化合物，其中A上的取代基如果存在的話，則獨立地選自-G1或-G2，並且此外，兩個相鄰的取代基如果存在的話，可以一起形成-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-，其中-G1各自獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-RZ、-CF3、-OH、-ORZ、-SRZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、-SCF2CF2H、-NH2、-NHRZ、-NRZ2、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基、嗎啉代或硫代嗎啉代；其中各個RZ是飽和脂肪族C1-6烷基或飽和C3-6環烷基；並且-G2各自獨立的是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基或-CH2-苯基；其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基和咪唑基任選地被一個或多個基團-G1所取代。109.根據權利要求1至105中任一項的化合物，其中A是未取代的。110.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥111.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥112.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥113.根據權利要求109或110的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H、-Me、-CF3、-F、-Cl或-SMe。114.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥115.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥116.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥117.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥118.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥119.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥120.根據權利要求110-119中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基、喹啉基或異喹啉基；並且獨立地是未取代或取代的。121.根據權利要求110-119中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯並噻吩基或苯並噻二唑基；並且獨立地是未取代或取代的。122.根據權利要求110-119中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基、萘基、吡唑基或吡啶基；並且獨立地是未取代或取代的。123.根據權利要求110-119中任一項的化合物，其中A獨立地是苯基，並且獨立地是未取代或取代的。124.根據權利要求110-119中任一項的化合物，其中A獨立地是吡唑基，並且獨立地是未取代或取代的。125.根據權利要求110-119中任一項的化合物，其中A獨立地是萘基，並且獨立地是未取代或取代的。126.根據權利要求110-119中任一項的化合物，其中A獨立地是吡啶基，並且獨立地是未取代或取代的。127.根據權利要求110-126中任一項的化合物，其中A獨立地是未取代的或被一個或多個選自下述的取代基取代-F、-C1、-Br、-I；-OH；-OMe、-OEt、-OCF3；-NH2、-NHMe、-NHEt、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代；-Me、-Et和-CF3。128.根據權利要求110至127中任一項的化合物，其中RN1獨立地是-H或-Me。129.根據權利要求110至128中任一項的化合物，其中RN2獨立地是-H或-Me。130.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥其中RN1獨立地是-H或-Me；RN2獨立地是-H或-Me；RP1、RP2、RP4和RP5各自獨立地是-H或-F；並且A獨立地是苯基或吡唑基；並且獨立地是未取代的或被一個或多個選自下述的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基和-Ph；其中-RZZ各自獨立地是飽和脂肪族C1-4烷基；並且其中-Ph是苯基且獨立地是未取代的或被一個或多個選自以下的基團所取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ和-OCF3。131.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥其中RN1獨立地是-H或-Me；RN2獨立地是-H或-Me；RP1、RP2、RP4和RP5各自獨立地是-H或-F；並且A獨立地是苯基或吡唑基；並且獨立地是未取代的或被一個或多個選自下述的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基和-Ph；其中-RZZ各自獨立地是飽和脂肪族C1-4烷基；並且其中-Ph是苯基且獨立地是未取代的或被一個或多個選自以下的基團所取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ和-OCF3。132.根據權利要求1的化合物，其選自下式的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式或前藥其中RN1獨立地是-H或-Me；RN2獨立地是-H或-Me；RP1、RP2、RP4和RP5各自獨立地是-H或-F；並且A獨立地是苯基或吡唑基；並且獨立地是未取代的或被一個或多個選自下述的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基和-Ph；其中-RZZ各自獨立地是飽和脂肪族C1-4烷基；並且其中-Ph是苯基且獨立地是未取代的或被一個或多個選自以下的基團所取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ和-OCF3。133.根據權利要求1至132中任一項的化合物，其具有300至1000的分子量。134.藥物組合物，其包含根據權利要求1至133中任一項的化合物和可藥用的載體或稀釋劑。135.製備藥物組合物的方法，其包括將根據權利要求1至133中任一項的化合物與可藥用的載體或稀釋劑混合。136.體外或體內抑制細胞中RAF活性的方法，該方法包括使細胞與有效量的根據權利要求1至133中任一項的化合物接觸。137.體外或體內抑制細胞增殖的方法，該方法包括使細胞與有效量的根據權利要求1至133中任一項的化合物接觸。138.根據權利要求1至133中任一項的化合物，其用在通過療法對人或動物體進行治療的方法中。139.根據權利要求1至133中任一項的化合物，其用在治療人或動物體的通過抑制RAF而改善的疾病或病症的治療方法中。140.根據權利要求1至133中任一項的化合物，其用在治療人或動物體的增殖性病症的治療方法中。141.根據權利要求1至133中任一項的化合物在製備用於治療通過抑制RAF而改善的疾病或病症的藥物中的用途。142.根據權利要求1至133中任一項的化合物在製備用於治療增殖性病症的藥物中的用途。143.治療通過抑制RAF而改善的疾病或病症的方法，該方法包括對需要治療的患者施用治療有效量的根據權利要求1至133中任一項的化合物。144.治療增殖性病症的方法，該方法包括對需要治療的患者施用治療有效量的根據權利要求1至133中任一項的化合物。全文摘要本發明涉及某些咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮和唑並[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其類似物，其尤其抑制RAF(如B-RAF)活性、抑制細胞增殖、治療癌症等，更確切而言，涉及下式化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物、醯胺、酯、醚、N-氧化物、化學保護形式和前藥，其中，J獨立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的話，則獨立地是-H或取代基；RN2獨立地是-H或取代基；Y獨立地是-CH＝或-N＝；Q獨立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中，j獨立地是0、1或2；k獨立地是0、1或2；j+k是0、1或2；M獨立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-；RP1、RP2、RP5和RP4各自獨立地是-H或取代基；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L獨立地是由2、3或4個連接部分的鏈所構成的連接基團；各連接部分獨立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一個連接部分是-NRN-，或者恰好兩個連接部分是-NRN-；恰好一個連接部分是-C(＝X)-，且沒有連接部分是-S(＝O)2-；或者，恰好一個連接部分是-S(＝O)2-，且沒有連接部分是-C(＝X)-；沒有兩個相鄰的連接部分是-NRN-；X獨立地是＝O或＝S；RN各自獨立地是-H或取代基；A獨立地是C6-14碳芳基，C5-14雜芳基，C3-12碳環基，C3-12雜環基；並且獨立地是未取代或取代的。本發明還涉及包含這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物在體外和體內抑制RAF(如B-RAF)活性、抑制受體酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制細胞增殖和治療通過抑制RAF、RTK等而改善的疾病和病症、增殖性病症如癌症(例如結直腸癌、黑素瘤)等中的用途。文檔編號C07D471/00GK101479264SQ200780023884公開日2009年7月8日申請日期2007年4月26日優先權日2006年4月26日發明者D·尼古列斯庫-杜瓦茲,C·J·斯普林格爾,R·M·馬爾雷斯,H·迪傑克斯特拉,D·梅納德,I·尼古列斯庫-杜瓦茲,L·戴維斯,A·努裡申請人:癌症研究技術有限公司,癌症研究協會:皇家癌症醫院,阿斯泰克斯治療有限公司