生產6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氫-1h-吡咯裡嗪-5-基乙酸的方法

2023-11-09 20:42:17

專利名稱：生產6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氫-1h-吡咯裡嗪-5-基乙酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪-5-基乙酸(ML3000)的方法以及製備在該方法中出現的中間體的方法。
ML3000是環加氧酶和5-脂氧化酶的一種有前景的抑制劑，因此適於治療風溼性疾病以及預防性治療過敏誘發的疾病，為此參見例如Drugs ofthe Future(未來藥物)，1995，20(10)1007-1009。在該出版物中，還發現了一種可能的製備途徑。其他製備的可能性描述於EP-A-397175、WO95/32970、WO95/32971、WO95/32972、Archiv der Pharmazie 312，896-907(1979)和321，159-162(1988)、J.Med.Chem.1994(37)，1894-1897、Arch.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997)中。在所有這些合成中，吡咯裡嗪(pyrrolizin)母體結構根據如下反應方案中所示的方法合成 該反應在二氯甲烷、乙醇或乙醚中進行。通過加入碳酸氫鈉水溶液捕獲該反應中形成的溴化氫。
在5位上引入乙酸基團可以通過與重氮基乙酸酯、草酸酯醯氯或草醯氯反應並隨後水解或水解和使用肼還原酮基而實現。
Arch.Pharm.312，896-907(1979)描述了下列反應 該反應在作為溶劑的苯中進行。然而，COCOCl基團並未隨後轉化成乙酸基團，而是與二乙胺反應。
根據肼方法以鉀鹽得到並隨後從用無機酸酸化的反應混合物中沉澱出來的粗ML3000除了含有在水中溶解性差的鉀鹽外，還含有肼、副產物和分解產物(脫羧產物和二聚體)作為雜質。這要求額外的提純操作。
專利申請PCT/EP 01/00852公開了一種通過使6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪與草醯氯和肼反應、然後進行特殊處理而製備ML3000的方法。在該文獻中，在該吡咯裡嗪與草醯氯反應之後，將所得產物用肼和鹼金屬氫氧化物在水相中於升高的溫度下處理；在處理完成之後通過加入與水不混溶或僅有限混溶的醚產生三相體系，並通過酸化中間相而回收ML3000。多晶形ML3000以高產率和純淨的確定結晶形式得到。
總而言之，該合成反應以在下列反應方案中所示的步驟進行 步驟1 步驟2 步驟3 步驟1和2由EP 0 172 371 A1已知。2，2-二甲基-1，3-丙二醇與亞硫醯氯的反應在惰性有機溶劑如滷代烴或醚中，優選於0-60℃下進行。在DMSO中於約80-120℃下將5，5-二甲基-1，3，2-二氧硫雜環己烷2-氧化物與氰化鈉進一步反應以生成4-羥基-3，3-二甲基丁腈。步驟1的產率為約93-99％，而步驟2的產率為55-60％且質量良好。
對於步驟3，即與亞硫醯氯反應得到4-氯-3，3-二甲基丁腈，高純度的前體是必需的。來自步驟1和2的粗產物必須在進一步反應之前進行蒸餾。
步驟3中得到的4-氯-3，3-二甲基丁腈還必須進行蒸餾，因為隨後的格利雅反應需要高純度。若所需純度為97％，則步驟3中的產率並不令人滿意。
其它技術問題源於步驟1和3的粗產物來自於強酸性反應這一事實，這會導致對設備產生腐蝕。
若4-氯-3，3-二甲基丁腈具有所需純度，則步驟4中的苄基氯化鎂格利雅試劑加成為5-苄基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯以及隨後與ω-溴-4-氯苯乙酮在步驟5中的環化可以得到質量良好的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪，並且兩個步驟的產率為40-45％。
通過與草醯氯反應、然後使用肼在鹼金屬氫氧化物存在下還原以及酸化而最終將在步驟5中得到的吡咯裡嗪轉化成6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪-5-基乙酸(ML3000)。步驟6中的產率(取決於產物的提純)為約62-86％。
已知方法以可接受的純度和產率得到ML3000，但具有一些缺點，如第二和第三步的化學過程有問題，需要在進一步反應之前，尤其在格利雅反應之前費事地提純中間體，停留時間長以及在提純來自步驟1和3的強酸性反應排出物的過程中對設備腐蝕的問題。
因此，本發明的目的是提供一種製備6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪-5-基乙酸(ML3000)的方法，其中已有技術的這些缺點得以避免。使用本發明方法可以克服前面合成過程的步驟1-4中的技術困難、避免該合成的第二和第三反應步驟的難以實施的化學過程、迴避格利雅反應、提高總產率、縮短停留時間以及因此從總體上來說整個合成過程更經濟。
該目的通過製備式I化合物的方法實現
其中a)將式IV化合物 通過如下方式a1)或a2)轉化成式III化合物 a1)催化氫化式IV化合物或a2)將式IV化合物轉化成式IVa的縮酮並催化氫化該縮酮 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基，b)使式III化合物與ω-溴-4-氯苯乙酮反應，得到式II化合物 和c)將乙酸基團引入式II化合物中。
本發明還涉及一種通過氫化式IV化合物並閉環而製備式III化合物的方法以及製備式II中間體的相應方法。
優選通過與草醯氯反應並還原酮基(優選使用肼和鹼金屬氫氧化物)來實現在式II化合物中引入乙酸基團。
本發明的優選方法可以通過下列反應方案說明
化合物IV的合成根據本發明優選經由下列步驟進行1.由氯乙醛、N-甲基苯胺和鹼金屬氰化物如氰化鉀製備2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(V) 2.通過已經使用強鹼去質子的異丁腈與式V化合物的麥可加成、麥可加成產物的苄基化以及所得2-苄基-4，4-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)戊二腈的水解製備2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(IV)
(BnCl＝苄基氯)式IV和V的化合物及其製備是已知的。因此，根據H.Ahlbrecht和K.Pfaff，Synthesis(合成)，1980，413製備2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(V)。2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(IV)可以根據H.Ahlbrecht和M.Ibe，Synthesis，1985，421製備。
然而，根據所述文獻程序製備2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(V)的方法具有的缺點在於在與氰化鈉或氰化鉀的反應中或在鹼性消去中不會發生完全轉化，使用醚進行萃取以及產物必須進行蒸餾提純，因分解而造成嚴重損失。根據本發明，因此優選調整和改進文獻方法並將它們結合起來以得到用於製備式III化合物或式II或I化合物的多步合成方法。
下面解釋根據本發明的改進之處。它們可以單獨使用或優選組合使用。根據本發明，所述缺點得以避免，因為以不同摩爾比使用原料和/或引入N-甲基苯胺而不是氯乙醛且計量加入反應組分和/或在兩相體系烴/氫氧化鈉溶液中在加入相轉移催化劑，優選苄基三乙基氯化銨下進行消去反應。優選的工藝條件如下所示氯乙醛、N-甲基苯胺和氰化鉀以1.1-1.3∶1∶1.1-1.3的摩爾比使用，尤其以約1.2∶1∶1.2的摩爾比使用。N-甲基苯胺的加成以放熱方式進行且應選擇冷卻和/或加料速率以使溫度不超過25℃。為此，例如可以將N-甲基苯胺加入冰和濃鹽酸的混合物中。
優選以水溶液將氯乙醛加入N-甲基苯胺鹽酸鹽中，其中溫度通過合適的加料速率維持為至多20℃且必要的話進行冷卻。然後以水溶液計量加入氰化鉀。通過合適的加料速率和任選進行冷卻也可維持20℃的溫度上限。
N-甲基苯胺、氯乙醛和氰化鉀的加入也可在顯著更低的溫度下進行，例如在0℃以下進行。然而，優選靠近所述上限的溫度，因為它們允許更快速的加成且要求較小的冷卻費用，而不會對產物的產率和質量產生不利影響。
若形成的懸浮液的N-甲基苯胺含量低於約10％，則加入與水不混溶的溶劑，優選脂族或芳族烴，尤其是甲苯，並將中間體3-氯-2-(N-甲基苯胺基)丙腈萃取到有機相中。然後在兩相體系甲苯/氫氧化鈉溶液中進行消去。為了加速和達到完全消去的目的，加入相轉移催化劑，優選苄基三乙基氯化銨。NaOH加料過程中的溫度應不超過15℃；在加料完成後它可升至室溫。在消去反應中用氫氧化鉀代替氫氧化鈉會使相分離變得困難。
當反應混合物的3-氯-2-(N-甲基苯胺基)丙腈含量低於0.5％時，將產物相分離出來並任選洗滌，例如首先用水洗滌，然後用檸檬酸/水洗滌。然後將有機相干燥，例如使用硫酸鎂，並任選過濾，優選通過壓濾器過濾。如此得到的2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈在甲苯中的溶液可以在-15℃至-20℃下在氮氣中毫無問題地儲存直到進一步加工。在這些溫度下不會發生分解。以約95％(基於甲基苯胺)的優異產率得到產物。
將含氰化物的廢水和洗滌液以及過濾殘渣供入廢水處理體系。
通過所述文獻程序製備2，2-二甲基-5-苯基-4-氧代戊腈(IV)的方法進行到在-78℃下苄基化麥可加成產物。使用昂貴的苄基溴進行苄基化，並在乙腈中進行水解和氰化物斷裂，這些反應需要約40-50小時。粗產物必須進行蒸餾。
在根據本發明對用於製備化合物IV的方法進行改性時，可以省去粗產物的蒸餾。提純僅通過重結晶來實現。氰化物斷裂在含水/有機體系中在加入相轉移催化劑下進行，由此可以顯著縮短反應時間。此外，本發明方法並不複雜，因為不必進行去質子化和在-78℃下的縮合。此外，不必通過致癌的六甲基磷醯胺(HMPT)進行活化，並且不必使用昂貴且乾燥工藝複雜的四氫呋喃。最後，可以使用較便宜的苄基氯代替苄基溴。優選的工藝條件如下所示將異丁腈計量加入強鹼在惰性溶劑中的溶液中。合適的強鹼有例如氨基鈉、萘鈉和優選二異丙基氨基鋰(LDA)。去質子化作用優選在作為溶劑的烴如乙苯中在低於10℃的溫度下進行。然後優選以在甲苯中的溶液計量加入式V化合物，溫度同樣優選保持低於10℃。異丁腈和化合物V的加料速率需相應地進行選擇。
麥可加成過程中優選的反應溫度為約-10℃至-20℃。
當化合物V在反應混合物中的含量降到約2％以下時，計量加入苄基氯。優選在低溫(約-10℃至-20℃)下開始加料，然後將混合物升溫至例如約50-55℃。
當2，2-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)戊二腈的含量降到約2％以下時(這需要幾小時)，進行氰化物斷裂。為此，通常不分離苄基化的麥可加成產物，而是通過酸性水解將其轉化成2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(IV)，同時釋放出氰化氫和甲基苯胺並再形成羰基。在加入水之後優選在相轉移催化作用下進行水解。所用相轉移催化劑優選為苄基三乙基氯化銨或苄基二甲基十六烷基氯化銨。反應溫度通常為約20-60℃。通過加入相轉移催化劑，將反應時間縮短至約15-18小時。若將至多約20％體積的甲醇加入甲苯相中和/或使用濃酸，則反應時間可進一步縮短。例如在約40℃下僅1小時的反應時間是可能的。
就氰化物斷裂/水解來說，加入強無機酸如氫溴酸或鹽酸並使反應混合物優選在升高的溫度下反應，直到苄基化的麥可加成產物的含量降到約0.5％。然後以常規方式處理有機相併蒸除甲苯。蒸餾過程中的溫度不應超過50℃。蒸餾殘餘物然後可以通過重結晶提純或在重結晶之前與異丙醇共蒸發一次或多次，以除去甲苯殘餘物。
重結晶可以在異丙醇中進行，但甲苯以及異丙醇與甲苯的混合物也是非常合適的。優選將產物用兩份比例為9∶1的異丙醇/甲苯重結晶。
由於化合物IV在異丙醇中的溶解性好，所以為了結晶必須冷卻到優選-15℃至-20℃。
在某些情況下，得到的產物仍會被麥可加成產物汙染，即使在重結晶之後也是如此。但這類雜質並不成問題，因為在進一步反應過程中可以輕易地除去它們。然而，總體來講重結晶具有非常好的提純效果，從而可以以非常純的形式得到產物。
作為隨後的反應步驟，將所得2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(IV)催化氫化而產生2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉(III)。可以使用的催化劑是貴金屬催化劑，如Pt或Pd。然而，優選阮內催化劑，尤其是阮內鎳和阮內鈷。
在Arch.Pharm.299，518(1966)中描述了通過使用阮內鎳氫化4-氧代-(4-羥基苯基)丁腈製備2-(4-羥基苯基)-4，4-二氫-3H-吡咯。當採用類似於文獻方法的方式(即使用處於醇中的含水阮內鎳)進行本發明的氫化，但僅僅緩慢地並在升高的壓力或升高的溫度下進行時，可以觀察到顯著的過度氫化。
因此，人們嘗試縮短反應時間並減少副產物的形成，尤其是通過過度氫化得到吡咯烷。在這裡發現增加氫氣壓力或提高反應溫度均不能顯著縮短反應時間，然而在這些更耗能的條件下副產物的比例，尤其是部分氫化產物、低聚的縮合產物以及過度氫化的吡咯烷的比例會增加。
令人驚奇的是，現已發現所用式IV起始化合物的質量(純度)對時間進程和氫化作用的副產物分布均有重要影響。起始原料越純，反應進行得越順利且越沒有問題。優選以超過90％，尤其是超過95％(m/m)的純度使用化合物IV。
在使用式III的吡咯啉對式IV的腈酮化合物進行的氫化中，叔腈基團在兩個氫化子步驟中被還原成新戊基胺基團，其自發地與酮基縮合併消去水得到環狀亞氨基。吡咯啉的環狀亞氨基可以進一步氫化成吡咯啉中的環狀仲氨基。為了防止這種氫化發生，將阮內鎳用作催化劑，但通常並不以含水形式使用，而是以基本無水形式使用。作為溶劑，已經證明甲苯以及尤其是甲苯和C1-C4醇(如甲醇、乙醇、異丙醇)的混合物，如體積比為8∶2-6∶4的甲苯/甲醇是最合適的。
抑制過度氫化的另一可能途徑是為腈酮的酮基引入縮醛(縮酮)保護基團，從而得到式IVa的化合物 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基。將叔腈基團氫化成新戊基胺基團因此也可以在選擇性較差的條件下進行，從而得到式IVb的化合物
其中基團R具有上述含義。在這些條件下，縮酮斷裂在酸性介質如稀無機酸中發生，並同時又環化成吡咯啉。在將吡咯啉鎓鹽的酸性水溶液鹼化後，得到游離吡咯啉鹼，使用與水不混溶的有機溶劑將其分離並可在除去這些溶劑後以高度純淨的形式得到。
通過氫化化合物IV直接得到化合物III的優選反應條件如下所示若將甲苯和甲醇的混合物用作溶劑，優選約8-12體積份甲苯/甲醇/重量份化合物V，則反應溫度通常為約50-60℃。若在純甲苯中進行氫化，則選擇稍低的溫度，例如20-30℃，以防止過度氫化。氫氣壓力通常為約4-6巴。
在反應之前，例如通過用無水甲醇懸浮一次或多次或通過恆沸蒸餾將引入的阮內鎳進行乾燥。
若反應在吸收理論量的氫氣之前停止，則可以恆沸蒸餾反應混合物並可以加入新鮮溶劑。還可以加入新鮮阮內鎳並恆沸蒸餾混合物以除去水。該反應通常持續3-4小時。
然後使阮內鎳沉澱並過濾上層反應溶液。任選將該催化劑用於進一步氫化作用。將溶劑從反應溶液中蒸除。產物可以通過成鹽作用(例如通過形成鹽酸鹽)並使用鹼如氨釋放出式IV化合物和再次萃取來提純。
另外，還可以僅將一部分溶劑蒸除，例如蒸除甲苯/甲醇溶劑混合物中的甲醇。在這種情況下，蒸餾殘餘物有利的是先用水洗滌，並在分離出水相後可以如上所述提純產物。
在本發明的反應程序中，氫化尤其可以通過使用無水阮內鎳作為催化劑以及甲苯或甲苯和甲醇的混合物作為溶劑而大大加速，並且可以將副反應保持在限度內。
通過氫化環狀或無環縮醛(縮酮)中間體而獲得式III化合物的優選反應條件如下所示在酸催化劑存在下使用醇將式IV的腈酮在與水形成恆沸物的溶劑中轉化成縮酮，或在等量的低沸點醛或酮的縮醛或縮酮存在下在醇中進行酮到縮酮的轉化。用於形成縮酮的合適醇是C1-C4鏈烷醇，如甲醇、乙醇或1，2-乙二醇、1，3-丙二醇等。與水形成恆沸物的溶劑有例如甲苯、二甲苯、環己烷等。
優選的實施方案例如是在酸如甲苯磺酸存在下在回流條件下使用乙二醇在甲苯中轉化成氧雜戊環衍生物，並例如使用脫水器從反應混合物中除去水。另一優選實施方案是在甲苯磺酸吡啶鎓存在下於約40-60℃下使用1，1-二甲氧基乙烷在甲醇中轉化成二甲基縮酮。然後通過用鹼洗滌而處理縮酮並在氫化催化劑存在下使其氫化。特別優選的實施方案是在無水阮內鎳存在下於5-50巴的氫氣壓力和室溫至70℃下在醇溶劑如甲醇中或在芳族溶劑如甲苯中氫化二氧雜戊環衍生物。在通過將以氫化產物得到的氨基縮酮從有機相攪拌到含水稀無機酸中而濾除催化劑之後得到式III化合物。縮酮的斷裂和環狀亞胺的形成通常均在室溫下30分鐘至1小時後完成。環狀亞胺III可以在將產物水溶液鹼化至pH為9-11後以非常純淨的形式得到。
然後將式IV的2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉用ω-溴-4-氯苯乙酮環化，得到式III的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪。該反應由開頭所提到的已有技術已知。ω-溴-4-氯苯乙酮例如可以如Bull.Soc.Chim.Fr.21，69(1899)所述得到。
式III化合物與ω-溴-4-氯苯乙酮的反應通常在極性有機溶劑中進行。合適的極性有機溶劑尤其是C1-C4醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或醚，如乙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷。根據本發明，特別優選將甲醇作為溶劑。反應組分可以等摩爾量使用。然而，優選過量使用ω-溴-4-氯苯乙酮，例如過量10-40mol％。
為了捕獲反應中釋放的溴化氫，在鹼存在下進行該反應。優選使用無機鹼，尤其是鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬碳酸鹽，特別優選鈉和鉀的化合物。無機鹼可以水溶液形式使用。然而，已經證明特別優選的是使用固體形式的無機鹼。這有助於除去無機反應產物並減少了副產物。基於釋放的溴化氫的量，無機鹼可以等摩爾量使用。然而，有利的是過量使用無機鹼，例如過量至多1.8當量，優選約1.4當量。此外，有利的是在避光下進行該反應。反應溫度可以在寬範圍內變化且優選為0-50℃，特別優選約18-25℃。反應在約17-20小時後完成。
例如通過離心分離將所得式II的粗產物分離出來並以常規方式通過除去無機雜質而使其純化。為此，優選將粗產物引入溫水中，例如40-45℃的水中，並處理1-2小時。這樣可以得到產率平均為58％和純度至少97％的式II化合物。在5位上含有4-氯苯基的異構體的含量低於2％，ω-溴-4-氯苯乙酮的含量低於0.1％以及無機雜質的含量低於0.5％。
為了製備ML3000(I)，將乙酸側鏈引入式II化合物的5位。這優選通過式II化合物與草醯氯的反應以及隨後使用肼和鹼金屬氫氧化物的還原反應而實現。該反應例如描述於WO95/32971實施例5C和PCT/EP 01/00852中。對於反應產物的提純，描述了不同途徑。根據WO95/32971，將反應混合物用水處理，酸化並將沉澱的羧酸溶於乙醚中。通過以下方法提純產物，即在乾燥試劑如無水硫酸鈉或硫酸鎂上攪拌醚溶液一定時間並使其靜置，然後濾除被水飽和的硫酸鹽並最後加熱蒸發醚。收集濃縮時由母液結晶的物質並將其乾燥。在該分離和提純方法中，甚至在提純步驟中和在乾燥過程中，會新形成某些分解產物，因而為了獲得藥物質量需要例如通過重結晶進一步費事地提純ML3000。
在替換的提純方法中，在使用肼和鹼金屬氫氧化物進行還原之後，將醚和水加入反應混合物中，這任選在較高溫度下進行。優選使用與水有限混溶的醚，如乙醚或甲基叔丁基醚。通過加入醚而形成三相體系，中間相為產物相，其基本由ML3000與反應中所用鹼金屬氫氧化物的鹽組成。最上層相為醚相，其中存在有機雜質，而最下層相為強鹼性水相，其含有無機成分。
分離各相併用水和僅與水有限混溶的醚的混合物處理中間相，然後用無機或有機酸將其酸化。然後將ML3000溶於醚相中。
可以從醚相中得到ML3000，例如通過蒸發醚並由乙酸乙酯或異丙醇結晶ML3000。在該方法中，得到含有1分子乙醚/2分子ML3000或含有1分子乙酸乙酯/2分子ML的溶劑化物。
當將沸點高於醚的烴加入醚相中，任選至少部分蒸除該醚，並用常規方法從母液中分離出以固體結晶形式沉澱的ML3000的時候，獲得基本不含溶劑的ML3000的晶體變形。可以使用的烴尤其是直鏈或支化的脂族C6-C12烴，如正己烷、正庚烷、環己烷、環庚烷等。
下列實施例說明本發明，但不限制本發明。
實施例1A)2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(約50％濃度的甲苯溶液)將濃HCl(32％，22.33kg)和冰(32.6kg)引入250升搪瓷反應器中。在水冷卻以及不使溫度上升到25℃以上(30分鐘)的情況下計量加入N-甲基苯胺(17.39kg，162.2mol)。將綠黃色溶液在15-20℃下攪拌5-10分鐘。在該溫度下開始計量加入氯乙醛水溶液(45％，34.2kg，196.1mol)，加料在水冷卻下進行以將內部溫度保持在低於20℃(30分鐘)。將反應混合物在15-20℃下除混合時間之外再攪拌5-10分鐘，然後在該溫度下用氰化鉀(12.7kg，195.1mol)在水(19.5kg)中的溶液處理。這裡的加料用水冷卻來控制，以使溫度不超過20℃(1小時)。將混合物在18-23℃下攪拌110-130分鐘。形成高度液體狀的懸浮液。氣相色譜樣品顯示甲基苯胺低於10％。然後向反應混合物中加入甲苯(25.7kg)，隨後在攪拌下加入濃鹽酸(32％，9.3kg)，並在室溫下再攪拌5-10分鐘。
將從設備中逸出的氫氰酸保留在裝滿濃NaOH的吸收器中。
關閉攪拌器，使水相(114kg，氰化物廢水1)沉降並將其轉移到容器中的密封體系中以待處理。
將苄基三乙基氯化銨(0.3kg)加入藍色有機相中並將其冷卻至-5℃～0℃。當達到此內部溫度時，使氫氧化鈉溶液(30％，32.6kg)流入，這樣內部溫度不會超過15℃(30分鐘)。當加料完成後，加熱反應混合物至室溫並額外再攪拌50-70分鐘。
樣品的GC分析顯示中間體3-氯-2-(N-甲基苯胺基)丙腈的含量低於0.5％。當達到該值時，用水(40.7kg)洗滌該混合物加入水，將兩相混合物攪拌5-10分鐘，然後使水相(79kg，氰化物廢水2)沉降並轉移到容器中(進入氰化物廢水1)。
用經檸檬酸(0.81kg)酸化的水(40.7kg)以相同的方式再次洗滌有機相。
將該檸檬酸/水相(45kg，氰化物廢水3)與其他氰化物廢水合併。將有機相在硫酸鎂(3.8kg)上於室溫下乾燥10-20分鐘。Karl-Fischer滴定表明水含量低於0.2％。通過壓濾器過濾該甲苯溶液(50-52kg)並將其抽出以用於下一步驟。將過濾殘渣(4.8kg)與氰化物廢水合併。將這些氰化物廢水供入廢水處理體系。將室溫下不穩定的2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(53.86kg)溶液在氮氣下於-15℃～-20℃下儲存直到進一步加工。為了測定含量，取出50ml樣品。幹殘渣由30ml該樣品通過在最高70℃和真空下大量蒸發甲苯而測定。為了測定含量，使用樣品在氯仿中1H-NMR光譜的積分面積和GC分析。根據1H-NMR，2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈在溶液中的含量為45.54％。因此產率基於所用甲基苯胺為95.4％。
用濃H2O2和30％NaOH在pH 10-12下進行氰化物廢水的處理直到殘留氰化物含量低於30mg/kg(＜30ppm)。
B)2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈將二異丙基氨基鋰在THF/正己烷中的溶液(25.1％w/w LDA溶液，約2M，80.7kg，188.7mol)注入用保護氣體衝洗的乾燥設備(鋼製容器，250升)中並在氮氣下通過鹽水冷卻而冷卻到-15℃～20℃。在冷卻下加入異丁腈(11.4kg，165mol)，以使內部溫度不超過-10℃。加料完成後，用甲苯(2kg)衝洗容器(45分鐘)。
將反應混合物在-10℃～-20℃的溫度下攪拌55-65分鐘。然後在-20℃下藉助鹽水冷卻計量加入2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈(47.1％，52.8kg，157.2mol)的甲苯溶液，以使內部溫度不超過-10℃(90分鐘)。用甲苯(5.0kg)衝洗供料容器和進料管線。將紅棕色反應混合物在-10℃～-20℃下攪拌60-90分鐘。這樣在氣相色譜分析中原料(2-(N-甲基苯胺基)丙烯腈)的含量低於2％。
關閉冷卻，在-10℃～-20℃下開始計量加入苄基氯(23.9kg，188.8mol)，使內部溫度升至5℃。當超過該溫度時，使用水冷卻進行反應。當內部溫度達到15℃時，將混合物以20℃/小時的加熱速率加熱至50℃的內部溫度，同時進一步計量加入苄基氯。加料所需時間為2.5小時。
將反應混合物在50-55℃下保持3-4小時，在氣相色譜樣品中2，2-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)戊二腈的含量低於2％。
然後將該批料冷卻到低於25℃並轉移到容器中，向該容器中引入冰(22.6kg)、水(45.2kg)和甲苯(22.6kg)的三相混合物(10分鐘)。使用甲苯(14kg)進行衝洗。然後將該甲苯/水相混合物加熱至35-40℃，並分離各相。除去透明的底層(水相，75kg)並剩下中間層和有機產物相。
首先將苄基三乙基氯化銨(3.4kg)和冰(34.7kg)加入有機相中，然後在0-15℃下在10分鐘內加入氫溴酸(48％，69.4kg，411.6mol)。由此批料溫度升至約50℃，驅除氫氰酸，將其收集在填充氫氧化鈉溶液(32％)的吸收器中。在50-60℃下攪拌6小時後，取出紅棕色反應混合物的樣品。4-苄基-2，2-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)戊二腈在混合物中的含量根據GC分析(GC＝氣相色譜法)應低於0.5％。
當滿足該條件時，在內部溫度低於60℃下將各相沉降10-15分鐘並將含有氰化氫的HBr酸性深色水相(氰化物廢水1，90-110kg)轉移到緊緊密封的容器中。將同樣為深色的有機相冷卻到低於30℃，然後通過在15-25℃下與水(22.5kg)和氫氧化鈉溶液(30％，2.5kg)的混合物一起攪拌5-10分鐘而將其萃取。使顏色顯著較淺的鹼性水相(pH 10-14)沉降並排出到容器中以待隨後處理(氰化物廢水2.25kg)。然後在15-25℃下將有機相與水(25kg)一起攪拌10-15分鐘，並將10-15分鐘後完全分離的水相分離出來，得到鹼性氰化物廢水2(25kg)。該洗滌液的pH應為7-9。
將甲苯相轉移到蒸餾設備中，並將容器和供料連接管用甲苯(5kg)衝洗。在最高50℃和真空下將甲苯完全蒸除(餾出物1a，110-120kg)。將蒸餾的殘餘物溶於異丙醇(22.7kg)中，然後在最高內部溫度為60℃和真空下完全蒸除溶劑(餾出物1b，23kg)。以相同方式再次重複與異丙醇(22.7kg)的恆沸蒸餾(餾出物1c，23kg)。
在25-30℃下將恆沸蒸餾的殘餘物溶於異丙醇(16kg)中並計量加入異丙醇(8.0kg)和庚烷(16kg)的混合物中，向其中加入2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(0.05kg)的晶種以控制結晶。將供料容器和連接管線用異丙醇(2.0kg)衝洗。將晶體懸浮液冷卻到-15℃～-20℃並再攪拌至少2小時，但最多攪拌16小時。吸濾晶體物質並在-15℃～20℃下將其再懸浮於異丙醇(8kg)和庚烷(8kg)的預冷卻混合物中幾分鐘，再次吸濾。除了總共66.9kg母液外，還得到26.7kg 2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈的潮溼的粗物料。將晶體在30-35℃下真空乾燥並在乾燥後得到22.3kg(70.6％)產物，其純度根據GC分析大於90％。
C)2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈的提純在250升的搪瓷反應器中將2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(85-90％，22.3kg，110.8mol)懸浮於異丙醇(40.0kg)和甲苯(4.4kg)的混合物中，並通過在攪拌下加熱該混合物至50-55℃而使其完全溶解。將然後冷卻到25-30℃的該溶液注入填充有異丙醇(5kg)的帶攪拌的壓濾器中，向該溶液中加入結晶的2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(0.05kg)晶種，然後緩慢冷卻至5-10℃。將其攪拌直到形成濃稠的晶體懸浮液。然後冷卻到-15℃～-20℃並在該溫度下攪拌至少2小時或一夜。
用吸濾器將產物過濾出來並用預冷卻至-15℃～-20℃的異丙醇洗滌兩次(每次4.8kg)。在30-35℃下真空乾燥潮溼的晶體物料(26.6kg)，得到16.6kg純度為96.1％(GC分析)的產物(74.4％產率)。丟棄母液(53.2kg)。
D)2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉在250升鋼製高壓釜中將事先已經通過傾析除去含水上清液的阮內鎳(7.7kg)用氮氣層覆蓋，然後在甲醇(67kg)中懸浮15分鐘。在關閉攪拌後，使阮內鎳沉降15-30分鐘並通過浸漬管使用氮氣通過覆蓋有Dicalite的壓濾器將甲醇上清液排出。在15-20℃下將該催化劑用2，2-二甲基-4-氧代-5-苯基戊腈(13.2kg)在甲苯(92.4kg)中的溶液層覆蓋，並用甲醇(14.3kg)處理，該甲醇用於衝洗甲苯溶液的加料容器。將設備用氮氣填充3次至3巴並釋放壓力以置換大氣氧。然後用氫氣在1巴下衝洗3次，並最終將氫氣壓力增加到4.5-5.5巴。在5.0巴和55-60℃下通過啟動攪拌而開始氫化。約3小時後停止吸收氫氣；此時吸收了3.3m3氫氣。將反應混合物冷卻到15-20℃，關閉攪拌並釋放氫氣過壓。將設備用氮氣衝洗4次並將樣品取出以檢測反應。未反應的原料和過度氫化的產物的總和應不超過10％。若樣品顯示出所需的結果，則將反應溶液用覆蓋有Dicalite(0.5kg)的壓濾器進行澄清過濾。將設備和過濾殘渣用甲醇(10kg)衝洗，然後在75-80℃的內部溫度下從反應溶液中蒸除甲醇。將蒸餾殘餘物冷卻至20-30℃並用水(49.5kg)洗滌。將兩相混合物攪拌5-10分鐘，靜置20-30分鐘以進行相分離，然後除去水相(47-51kg)。然後在15-20℃下將冰(44kg)和水(44kg)以及隨後濃鹽酸(32％，17.7kg)加入有機相中，並將該混合物攪拌5-10分鐘。HCl-酸性水相的pH為1-2。使兩相沉降(10-20分鐘)並分離含水的吡咯啉萃取相。將Marmite、水(用於衝洗廢水管線，5.6kg)和甲苯(86.9kg)加入該HCl-酸性產物水相中。在最高25℃和冷卻下加入氨溶液(24％，17.7kg)。相混合物的水相中pH應為9-11。將該兩相混合物攪拌5-10分鐘。然後使各相沉降並分離水相。將甲苯相轉移到蒸餾設備，用甲苯(5.5kg)衝洗，並在不超過50℃的內部溫度和真空下完全蒸除甲苯。得到的甲苯餾出物可以再用於萃取。用一等份甲苯相(50g)測定吡咯啉的含量，其中首先通過在真空下完全蒸發甲苯而測定乾燥殘餘物。該乾燥殘餘物根據GC分析含有70％的所需2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉。
由100.7kg產物溶液(50g樣品中乾重含量為13.74％且GC含量為74.1％)計算出2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉的產量為54.7mol。基於所用氧代戊腈的產率為84％。
E)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪為了隨後直接閉環合成該吡咯裡嗪，相對於測定的吡咯啉(54.7mol)以10mol％過量使用ω-溴-4-氯苯乙酮(60.2mol)並以36mol％過量使用碳酸氫鈉(74.4mol)。
在15-20℃下將來自步驟D的蒸餾殘餘物用甲醇(49kg)處理，然後用碳酸氫鈉(6.25kg)處理，最後在冷卻下用ω-溴-4-氯苯乙酮(14.06kg)處理。將所得淺黃色的高度液體狀的懸浮液在避光和18-25℃下攪拌17-20小時。然後將該懸浮液離心並將離心液用甲醇(11kg)分兩份洗滌。
除去甲醇母液和甲醇洗滌溶液。得到16.5-18.5kg潮溼粗產物，將其懸浮於水(88kg)中並在40-45℃下攪拌1-2小時。將經提純除去無機雜質的粗產物離心分離並用水(22kg)分兩份洗滌。潮溼粗產物的產率為14-16kg。丟棄含水母液和含水洗滌相。
將粗產物在35-40℃下真空乾燥。乾燥時，基於重量的量降低至12.5-13.5kg(38.4mol-41.95mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪，濃度為97.3％(HPLC)。基於在氫化中得到的吡咯啉這對應產率71.0-76.7％，而基於氫化中使用的氧代戊腈這對應產率59-64％。異構的5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪的含量低於2％，ω-溴-4-氯苯乙酮的含量低於0.1％，而無機雜質的含量低於0.5％(灰分測定)。
實施例2步驟A)-D)按實施例1進行。
E)2-苄基-2-(2-氰基-2-甲基丙基)-1，3-二氧雜戊環將氧代戊腈(50g，0.25mol)用乙二醇(75g，1.21mol)和對甲苯磺酸(9.2g，0.048mol)在甲苯(300ml，260.1g，2.82mol)中處理，並將反應混合物緩慢加熱到沸騰(2.5小時)。進一步回流2小時後，通過GC檢測該批料。在加熱和回流階段中蒸除甲苯並用乾燥溶劑(185.3g)代替。在低溫下於乾燥N2中放置該批料直至處理。就處理來說，將粗產物的甲苯溶液用冰冷的氫氧化鈉溶液(25g，0.625mol NaOH/150g冰)萃取並分離各相。使用無水硫酸鎂(MW 120.37，50g，0.4mol)乾燥有機相。過濾後得到245g濾液。
F)2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉將E)中得到的二氧雜戊環的粗溶液引入1升高壓釜中，然後一起加入20g已經事先用無水甲醇萃取三次的阮內鎳B113W(MW 58.71，0.34mol)和71.1g甲苯。通過用氮氣加壓三次並隨後釋放，置換出高壓釜中的大氣氧。在使用連續地加入氫氣和排氣三次獲得48巴的氫化壓力並將高壓釜的夾套溫度調節到63℃(需3小時)後開始氫化。在約3小時後(內部壓力為23巴)和再過18小時後(內部壓力為17巴)1升高壓釜中的氫化需要用氫氣再填充至起始壓力值。當總共氫化26.5小時後，將混合物冷卻並將反應產物經Decalite過濾。
縮醛斷裂後緊接著用稀鹽酸(HCl 32％，50g，0.43mol，在200g H2O中)溶解粗產物，並在30℃下攪拌1小時。排出有機上清液(甲苯相)並將水相在0-5℃下用濃氨水(25％，50g，0.73mol)鹼化至pH為9-10。將沉澱的吡咯啉溶於乙醚(200g)中並分離。真空蒸發乙醚後得到32.1g產物。以69％的產率和92.6％(GC)的純度得到2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉。
若在用於氫化之前通過蒸餾提純二氧雜戊環(92％，GC)，則可以在氫化中在較低壓力(5巴)和較低溫度下獲得較高的氫化速率。得到的吡咯啉的純度為94-98％(GC)。
實施例3製備ML3000A)5-(4-氯苯基)-2，2-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪將根據實施例1或2製備的17.9kg(95.5mol)2-苄基-4，4-二甲基-1-吡咯啉(基於吡咯啉化合物的含量)、29.7kg(127.2mol，1.33當量)鄰-溴-4-氯苯乙酮和226.6kg甲醇引入反應器(500升)中。在加入12.7kg(151.2mol，1.58當量)碳酸氫鈉後，將混合物在避光和17-24℃下攪拌，形成米色懸浮液。繼續反應直到吡咯啉化合物在混合物中的殘餘含量＜5％。17小時後取樣並通過氣相色譜法測試吡咯啉化合物的含量。分析顯示含量為2％。然後在18-22℃的內部溫度下離心分離該懸浮液，並用14.4kg甲醇分兩份洗滌離心得到的固體。仍然潮溼且稍呈黃色的產物重25.8kg。
將仍潮溼的粗產物(25.8kg)懸浮於150kg水中，然後在15分鐘內加熱至50-60℃的內部溫度並在該溫度下攪拌40分鐘。將冷卻至40℃(40分鐘)的懸浮液離心分離，並將通過離心分離得到的淺黃色結晶固體用27kg水分兩份洗滌。將產物在50-60℃下真空乾燥12-24小時。得到18.6kg 6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪，灰分含量為0.33％且異構體5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪的含量為1.0％。B)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪-5-基乙酸(ML-3000)在抽空3次並引入N2後，將11.5kg(35.7mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯裡嗪引入在250升反應器中的60kg四氫呋喃(THF)中。在供入0.5巴氮氣(N2)下將黃色溶液冷卻至10-15℃。然後在N2下由供料容器在35分鐘內計量加入6.8kg(54.7mol)草醯氯，以使內部溫度不超過20℃。
當加料完成後，將此時呈深綠色的稀懸浮液在18-25℃的內部溫度下攪拌20-30分鐘。
將18kg冰片加入500升反應器中。在5分鐘內將25℃的溫熱懸浮液計量加入該冰上，以使混合物的內部溫度不超過20℃。
將反應混合物在25-35℃的內部溫度下攪拌10-20分鐘。在25-35℃下用62.2kg二甘醇稀釋仍呈綠色的溶液。然後由供料容器在10-15分鐘內在冷卻下加入14.9kg(298mol)水合肼。內部溫度升至至多40-45℃。通過在1.5小時內逐步升高溫度，將此時呈米色的懸浮液加熱至70-75℃的內部溫度，蒸除THF。達到75℃的內部溫度時收集到45.4kgTHF餾出物。
將反應混合物冷卻至50-55℃，並在45分鐘內用總共26.4kg氫氧化鉀片(KOH)分8-10份對其進行處理，甚至在最初5kg KOH的情況下內部溫度就升至65-70℃，且最初的濃稠懸浮液變成黃色、呈現高度液體狀，並且短時間地進行溫和回流。
將該懸浮液以15℃/小時的升溫速率溫熱到90℃，從85℃開始輕微發泡且懸浮液變稠。在2℃/小時的升溫速率下，將內部溫度進一步升至102℃並同時通過浸漬管以增加的攪拌器轉速將氮氣吹入反應混合物中。由於大量發泡和額外放出氣體，反應器內容物的體積增加一倍。需要的話，通過冷卻降低反應溫度。在100-105℃的內部溫度下，泡沫開始破裂並產生紅棕色的稀懸浮液，將該懸浮液以15℃/小時的加熱速率進一步加熱至140-145℃的內部溫度。在過量發泡的情況下，通過短時間冷卻而降低反應溫度。同時收集共44kg含水餾出物。
將批料在120-145℃下保持2-2.5小時。然後將反應溫度冷卻至30-40℃並加入74.7kg水和56.7kg乙醚。將反應混合物在30-33℃的內部溫度下攪拌10-15分鐘，然後使各相沉降。分離所得的三相體系。最下層的強鹼性水相(重154.9kg)呈無色且僅輕微混濁。將該水相作為廢水除去。具有油狀稠度的黃色混濁的中間相重29.6kg且其包含的主要產物是鉀鹽。在30℃的內部溫度下於10分鐘內將最上層的透明黃色醚相劇烈攪拌到具有10kg水的萃取設備中。關閉攪拌10分鐘後分離水相。在萃取設備中用126.2kg乙醚和59.7kg水處理中間相(29.6kg)和醚相的含水萃取物(10.9kg)，並將該混合物冷卻至0-5℃的內部溫度。
現在將6.0kg 32.5％濃度的鹽酸和6.0kg水的混合物經由供料容器在15分鐘內計量加入，這樣可以不超過10℃的最大內部溫度並達到1-2的pH。若沒有達到該pH，則另外添加0.2kg 32.5％濃度的鹽酸與0.2kg水的混合物。達到該pH後，再徹底攪拌各相5-10分鐘，然後將其在關閉攪拌下靜置10-20分鐘以進行相分離。
排出HCl-酸性水相。經由供料容器用9.5kg鹽酸和19kg水的混合物再次處理該醚相，並在不超過10℃的內部溫度下徹底攪拌5-10分鐘。分離各相，並且需要的話重複HCl處理至多3次。
然後將醚相用30kg軟化水處理，徹底攪拌10-20分鐘並加熱至15-20℃。分離各相併重複萃取過程。
將洗滌後不含痕量酸的醚相用懸浮在1kg乙醚中的6.5kg無水硫酸鎂和0.4kg活性炭(Acticarbon 2S)處理，並在18℃下攪拌30-45分鐘。在蒸餾設備中通過覆蓋有0.5kg過濾助劑(Cell絮凝物)的壓濾器對懸浮液進行澄清過濾。用8kg乙醚衝洗過濾器和設備。
將95.6kg庚烷加入醚相中並在15-20℃的內部溫度下真空蒸除乙醚。將蒸除乙醚後得到的晶體懸浮液冷卻到13-18℃的內部溫度並在該溫度下攪拌0.5-1.5小時。然後離心分離晶體。將所得潮溼產物用23.0kg庚烷分兩份洗滌。將潮溼產物在真空乾燥箱中於50-60℃下乾燥一夜，並且如果需要的話，對其進行研磨。得到10.5kg(77.2％)的ML-3000，其熔點根據DSC方法測定為157℃。IR光譜對應於參考標準的光譜。
權利要求
1.一種製備式I化合物的方法 其中a)將式IV化合物 通過如下方式a1)或a2)轉化成式III化合物 a1)催化氫化式IV化合物或a2)將式IV化合物轉化成式IVa的縮酮並催化氫化該縮酮 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基，b)使式III化合物與ω-溴-4-氯苯乙酮反應，得到式II化合物 和c)將乙酸基團引入式II化合物中。
2.一種製備式II化合物的方法 其中將式IV化合物 通過如下方式a1)或a2)轉化成式III化合物 a1)催化氫化式IV化合物或a2)將式IV化合物轉化成式IVa的縮酮並催化氫化該縮酮 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基，b)使式III化合物與ω-溴-4-氯苯乙酮反應，得到式II化合物。
3.一種製備式III化合物的方法 其中將式IV化合物 通過如下方式a1)或a2)轉化成式III化合物a1)催化氫化式IV化合物或a2)將式IV化合物轉化成式IVa的縮酮並催化氫化該縮酮 其中基團R可以相同或不同且為C1-C4烷基或一起為C2-C3亞烷基。
4.根據前述權利要求中任一項所要求的方法，其中在催化氫化中將無水阮內鎳用作催化劑。
5.根據前述權利要求中任一項所要求的方法，其中氫化在作為溶劑的甲苯或甲苯與C1-C4醇的混合物中進行。
6.根據前述權利要求中任一項所要求的方法，其中式IV化合物以至少95％的純度使用。
7.根據前述權利要求中任一項所要求的方法，其中式IV化合物通過如下方式得到使異丁腈與式V化合物進行麥可加成 將麥可加成產物苄基化，得到2-苄基-4，4-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)戊二腈並水解該腈。
8.根據權利要求7所要求的方法，其中在甲苯中使用二異丙基氨基鋰使異丁腈去質子。
9.根據權利要求7或8所要求的方法，其中在麥可加成中的反應溫度為約-10℃～20℃。
10.根據權利要求7-9中任一項所要求的方法，其中腈在酸中的水解在相轉移催化作用下於兩相體系中進行。
11.根據權利要求7-10中任一項所要求的方法，其中通過氯乙醛、N-甲基苯胺和鹼金屬氰化物的反應以及隨後進行鹼性消去而得到式V化合物。
12.根據權利要求11所要求的方法，其中依次將氯乙醛和鹼金屬氰化物加入N-甲基苯胺中。
13.根據權利要求11或12所要求的方法，其中氯乙醛、N-甲基苯胺和鹼金屬氰化物以約1.1-1.3∶1∶1.1-1.3的摩爾比使用。
14.根據權利要求11-13中任一項所要求的方法，其中鹼性消去在相轉移催化下在兩相體系中進行。
全文摘要
本發明涉及一種生產6－(4－氯苯基)－2，2－二甲基－7－苯基－2，3－二氫－1H－吡咯裡嗪－5－基乙酸的方法，其中將5－苄基－3，3－二甲基－3，4－二氫－2H－吡咯與ω－溴－4－氯苯乙酮反應，得到6－(4－氯苯基)－2，2－二甲基－7－苯基－2，3－二氫－1H－吡咯裡嗪，並在5－位引入乙酸基團，其中通過氫化2，2－二甲基－4－氧代－5－苯基戊腈或縮酮得到5－苄基－3，3－二甲基－3，4－二氫－2H－吡咯。本發明還涉及生產在上述方法中出現的中間體的方法。
文檔編號C07D207/20GK1545516SQ02816449
公開日2004年11月10日 申請日期2002年8月21日 優先權日2001年8月23日
發明者G·丹哈德特, T·卡默邁爾, P·默克勒, H-G·施特裡格爾, S·勞弗, ┨乩鋦穸, G 丹哈德特, 死, 醵 申請人:默克勒有限公司