結合CD147的抗體療法的製作方法

2023-11-04 04:54:27 3

本公開提供了與抗-CD147抗體相關或源自抗-CD147抗體的組合物和方法。更具體地，本公開提供了結合CD147的全人抗體、這類抗體的CD147-結合片段和衍生物及包含這類片段的CD147-結合多肽。再進一步地，本公開提供了編碼這類抗體、抗體片段和衍生物及多肽的核酸，包含這類多核苷酸的細胞，製備這類抗體、抗體片段和衍生物及多肽的方法，及使用這類抗體、抗體片段和衍生物及多肽的方法，包括治療或診斷患有CD147相關障礙或病症的受試者的方法。本公開還提供了用於治療CD147-表達腫瘤，(包括肝細胞癌和和鱗狀細胞癌)及選自類風溼性關節炎、實驗性肺損傷、動脈粥樣硬化、C型肝炎病毒引起的慢性肝病、缺血性心肌損傷和心力衰竭的非腫瘤疾病的方法。

背景技術：

CD147涉及許多生理功能，如淋巴細胞反應性、精子發生、移植、受精和發育早期的神經功能。CD147是受體的免疫球蛋白家族的成員。這一家族的成員在涉及許多免疫相關功能、分化和發育的細胞間通訊中發揮作用。CD147在精子發生、淋巴細胞激活、單羧酸轉運蛋白(MCT)的表達中發揮作用且已經鑑別為阿爾茲海默病澱粉樣β-肽產生中的γ-分泌酶複合物的調控亞基(Gabison和Mourah Connect Tissue Res.49:175-179,2008；Inacono等，Exp.Mol.Pathol.83:283-295,2007；Nabeshima等，Pathol.Int.56:359-367,2006；Gabison等，Biochimie 87:361-368,2005和Muramatsu等，Histol.Histopathol.18:981-987,2003)。

這些見解中的一些從cd147-/-小鼠的研究獲得。這些動物在基質金屬蛋白酶(MMP)調節、精子發生、淋巴細胞反應性和發育早期的神經功能中是缺陷的。這樣的雌性小鼠由於移植和受精的失敗而是不育的(Muramatsu等，Histol.Histopathol.18:981-987,2003)。CD147參與MCT-1和MCT-3至質膜的轉運，因為這些轉運蛋白累積的降低已經在cd147敲除小鼠的視網膜中觀察到。CD147在細胞粘附中的功能作用通過其參與血腦屏障及其與整合素的相互作用支持。

CD147牽涉到許多病理過程，如類風溼性關節炎、實驗性肺損傷、動脈粥樣硬化、C型肝炎病毒誘導的慢性肝病、缺血性心肌損傷和心力衰竭(Gabison等Biochimie 87:361-368,2005)。移植患者用CD147抗體的治療由於T-細胞活化的抑制而是有效的(Deeg等,Blood 98:2052-2058,2001)。

CD147，一種免疫球蛋白(Ig)超家族的跨膜蛋白在不同物種中獨立地鑑別並在不同物種之間具有許多命名，如M6、Neurothelin、5A11、HT7、OX-47、CE9、EMMPRIN、Basigin和gp42(Kasinrerk等J.Immunol.149:847-854,1992；Altruda等Gene 85:445-451,1989；Miyauchi等,J.Biochem.107:316-323,1990；Seulberger等EMBO J.9:2151-2158,1990和Fossum等,Eur.J.Immunol.21:671-679,1991)。最常見的標準異形體是由21胺基酸的信號序列、186殘基長的細胞外結構域(由兩個Ig樣結構域組成)、21胺基酸的跨膜結構域和41殘基的胞質結構域構成的單鏈I型跨膜分子。

跨膜區帶有亮氨酸拉鏈和帶電殘基(穀氨酸)。對應基因位於染色體19p13.3上並編碼29kDa骨架蛋白。已經鑑別了三個N糖基化位點，且在十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)上的遷移根據糖基化程度在39和65kDa之間發生。

CD147在造血和非造血細胞如單核細胞、粒細胞、上皮細胞和內皮細胞上具有寬表達譜。弱表達在靜息T淋巴細胞上注意到，而表達在激活的T淋巴細胞和單核細胞上增加(Kasinrerk等J.Immunol.149:847-854,1992；Altruda等Gene 85:445-451,1989；Miyauchi等J.Biochem.107:316-323,1990；Seulberger等EMBO J.9:2151-2158,1990；Fossum等,Eur.J.Immunol.21:671-679,1991和Ochrietor等Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44:4086-4096,2003)。跨膜序列的胺基酸序列如上所述在所有列出的物種之間的完美保守性(Iacono等Exp.Mol.Pathol.83:283-295,2007)是顯著的特徵，其包括保守的穀氨酸殘基的存在。這一發現表明跨膜胺基酸參與質膜內的蛋白質-蛋白質相互作用。胞質結構域比細胞外結構域更保守，指出了關於與位於胞質中的蛋白質的保守蛋白質-蛋白質相互作用的類似考慮。CD147表達通過RNAi的抑制導致體外顯著降低的血管生成。CD147可以通過幾種機制(包括增殖、存活、MMP分泌和磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B(PBK/Akt)激活)調節血管生成。

在幾種癌細胞系中，CD147鑑別為抗凋亡功能和化療抗性的介質。在HO-8910卵巢癌細胞中，CD147RNAi減少腫瘤細胞侵入、致腫瘤性和對紫杉醇的化療敏感性(Zou等Cancer Lett.248:211-218,2007)。CD147的上調在幾種多藥抗性癌細胞系中觀察到(Toole等Drug Resist.Update 11:110-121,2008)。

獨立地，報告了CD147參與癌細胞對多種化療劑的抗性(Li等Cell.Mol.Life Sci.66:504-515,2009)。另外，CD147鑑別為以透明質酸依賴性的方式促進腫瘤細胞的非雄激素依賴性生長的受體(Marieb等Cancer Res.64:1229-1232,2004)。在人口腔鱗狀細胞癌細胞(SCC)中，CD147-指導的RNAi減少X-染色體連鎖凋亡蛋白抑制劑(XIAP)表達和提高對5-氟尿嘧啶的化療敏感性(Kuang等Cancer Lett.276:189-195,2009)。在乳腺癌細胞素中，其顯示CD147賦予對失巢凋亡(anoikis)的抗性，如通過半胱天冬酶的激活證明的。

針對與不同表位的CD147相互作用的許多mAb已經建立(Koch等Int.Immunol.11:777-786,1999)。大多數抗體僅結合植物凝集素(PHA)刺激的T-細胞，不結合靜息T-細胞。這一現象通過低親和力抗體對激活的T-細胞上的簇集CD147分子的二價結合而不是通過在激活的T-細胞上特別展示的新表位(neoepitopes)來解釋。高親和力抗體能夠在單價方式結合靜息T-細胞，其是CD147的低表達者。

通過低親和力抗體的二聚化誘導導致CD3-介導的T-細胞激活的抑制。高親和力mAb MEM-M6/6(識別獨特表位)抑制T細胞激活80％，且如前節中概述的，也抑制結腸癌和黑素瘤細胞而不是非轉化的成纖維細胞的增殖(Baba等Biochem.Biophys.Res.Commun.374:111-116,2008)。CD147通過mAb的觸發顯示為引起來自人T-淋巴細胞中的微結構域的糖基磷脂醯肌醇(GPI)-錨定的共受體CD48和CD59的移位(Staffler等J.Immunol.171:1707-1714,2003)。微結構域的擾動造成T-細胞增殖的抑制。利用COS-7轉染體和覆蓋不同CD147表位的mAb，證明CD147包含參與細胞粘附(同型細胞聚集)和淋巴細胞激活的調節的不同表位(Chiampanichayakul等Immunobiology 211:167-78,2006)。

針對肝細胞癌(HCC)的治療評估不同組的針對CD147的mAb(Xu等Mol.Cancer Res.5:605-614,2007)。mAb Hb18G和Licartin(一種131I-標記的mAb Hb18G的F(ab')2片段)介導培養的成纖維細胞中MMP分泌的抑制並抑制侵入，且Licartin顯著抑制HCC細胞的生長。mAb Hb18G和Licartin有效地降低生長和轉移以及基質因子如MMP、VEGF和成纖維表面蛋白的表達(Xu等Mol.Cancer Res.5:605-614,2007)。臨床研究報告了用Licartin對HCC患者的靶向放射免疫治療(Xu等Hepatology 45:269-276,2007)。在II期臨床試驗中完成兩個周期的73名患者中，6名(8％)注意到具有部分反應，14名(19％)具有輕微反應和43名(59％)具有穩定的疾病。患者無進展存活率顯著高於具有進展疾病的患者。稱為CNTO 3899的嵌合CD147抗體(IgG1)作為用於頭頸鱗狀細胞癌的潛在治療的藥劑進行評估(Dean等Clin.Cancer Res.15:4058-4065,2009)。該抗體抑制SSC-1和FaDu細胞的增殖高達57％。也注意到膠原蛋白降解的抑制。顯著的腫瘤生長抑制在SSC-1異種移植物中注意到。CNTO 3899在體外和在異種移植物中增強SSC-1和FaDu細胞的放射反應。此外，相同的研究證明CD147功能與促炎性和促血管生成因子如IL1β、IL6、IL8和VEGF的細胞因子產生相關。細胞因子，MMP和VEGF，的抑制看起來介導這一mAb的作用機制。所概述的研究表明，CD147mAb在不存在免疫效應細胞的情況下對腫瘤細胞增殖的抑制是細胞類型特異性的和/或可能依賴於mAb針對的不同表位。T-細胞激活和/或耗竭的抑制未用CNTO 3899、Hb18G或Licartin進行研究。

技術實現要素：

本公開提供了以至少10-6M的結合親和力結合CD147表位的IgG類的全人抗體，其具有與選自以下的胺基酸序列至少95％同一的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合。優選地，全人抗體具有重鏈和輕鏈兩者，其中該抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為C4R1A2)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為C4R1A5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為C4R1A6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為C4R1A8)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為C4R1A9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為C4R1B2)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為C4R1C10)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為C4R1C11)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為C4R1C3)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為C4R1D11)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為C4R1F12)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25(本文中稱為C4R1G1)、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27(本文中稱為C4R1G4)、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29(本文中稱為C4R1G7)、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31(本文中稱為C4R1H10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32(本文中稱為C4R1H11)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33(本文中稱為C4R1H4)、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35(本文中稱為C4sh1Al)、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37(本文中稱為C4sh1A2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39(本文中稱為C4sh1A3)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40(本文中稱為C4sh1A4)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為C4sh1A5)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為C4sh1A6)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45(本文中稱為C4sh1A9)、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47(本文中稱為C4sh1B10)、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49(本文中稱為C4sh1Bl1)、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51(本文中稱為C4sh1B2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52(本文中稱為C4sh1C10)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C5)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C6)、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57(C4sh1E10)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58(本文中稱為C4sh1E12)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為C4sh1Fl l)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61(本文中稱為C4sh1G4)、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63(本文中稱為C4sh1H9)及其組合。

本公開提供了Fab全人抗體片段，其具有來自重鏈的可變域區域和來自輕鏈的可變域區域，其中重鏈可變域序列與選自以下的胺基酸序列至少95％同一：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合。優選地，全人抗體Fab片段具有重鏈可變域區域和輕鏈可變域區域兩者，其中該抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63及其組合。

本公開提供了單鏈人抗體，其具有來自重鏈的可變域區域和來自輕鏈的可變域區域及連接該重鏈和輕鏈可變域區域的肽接頭，其中重鏈可變域序列與選自以下的胺基酸序列至少95％同一：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合。優選地，全人單鏈抗體具有重鏈可變域區域和輕鏈可變域區域兩者，其中單鏈全人抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63及其組合。

本公開進一步提供了用於治療類風溼性關節炎、實驗性肺損傷、動脈粥樣硬化、由C型肝炎病毒引起的慢性肝疾病、缺血性心肌損傷和心力衰竭的方法，該方法包括施用抗-CD147多肽，其中全人抗體具有與選自以下的胺基酸序列至少95％同一的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合；

其中Fab全人抗體片段具有與選自以下的胺基酸序列至少95％同一的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合；和

其中單鏈人抗體具有與選自以下的胺基酸序列至少95％同一的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合。

優選地，全人抗體具有重鏈和輕鏈兩者，其中該抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為C4R1A2)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為C4R1A5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為C4R1A6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為C4R1A8)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為C4R1A9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為C4R1B2)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為C4R1C10)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為C4R1C11)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為C4R1C3)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為C4R1D11)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為C4R1F12)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25(本文中稱為C4R1G1)、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27(本文中稱為C4R1G4)、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29(本文中稱為C4R1G7)、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31(本文中稱為C4R1H10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32(本文中稱為C4R1H11)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33(本文中稱為C4R1H4)、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35(本文中稱為C4sh1Al)、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37(本文中稱為C4sh1A2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39(本文中稱為C4sh1A3)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40(本文中稱為C4sh1A4)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為C4sh1A5)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為C4sh1A6)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45(本文中稱為C4sh1A9)、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47(本文中稱為C4sh1B10)、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49(本文中稱為C4sh1B11)、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51(本文中稱為C4sh1B2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52(本文中稱為C4sh1C10)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C5)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C6)、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57(C4sh1E10)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58(本文中稱為C4sh1E12)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為C4sh1F11)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61(本文中稱為C4sh1G4)、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63(本文中稱為C4sh1H9)及其組合。優選地，全人抗體Fab片段具有重鏈可變域區域和輕鏈可變域區域兩者，其中抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為C4R1A2)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為C4R1A5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為C4R1A6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為C4R1A8)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為C4R1A9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為C4R1B2)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為C4R1C10)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為C4R1C11)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為C4R1C3)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為C4R1D11)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為C4R1F12)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25(本文中稱為C4R1G1)、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27(本文中稱為C4R1G4)、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29(本文中稱為C4R1G7)、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31(本文中稱為C4R1H10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32(本文中稱為C4R1H11)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33(本文中稱為C4R1H4)、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35(本文中稱為C4sh1Al)、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37(本文中稱為C4sh1A2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39(本文中稱為C4sh1A3)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40(本文中稱為C4sh1A4)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為C4sh1A5)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為C4sh1A6)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45(本文中稱為C4sh1A9)、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47(本文中稱為C4sh1B10)、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49(本文中稱為C4sh1B11)、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51(本文中稱為C4sh1B2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52(本文中稱為C4sh1C10)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C5)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C6)、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57(C4sh1E10)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58(本文中稱為C4sh1E12)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為C4sh1F11)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61(本文中稱為C4sh1G4)、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63(本文中稱為C4sh1H9)及其組合。優選地，全人單鏈抗體具有重鏈可變域區域和輕鏈可變域區域兩者，其中單鏈全人抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63及其組合。

優選地，該方法用於治療各種癌症、類風溼性關節炎、實驗性肺損傷、動脈粥樣硬化、由C型肝炎病毒引起的慢性肝病、缺血性心肌損傷和心力衰竭。

附圖說明

圖1和2顯示七種抗-CD147抗體可以結合人或小鼠CD147兩者。

圖3-A顯示示例性抗-CD147抗體與前列腺癌細胞(PC3)表面表達的人CD147的結合，如通過流式細胞術分析的。

圖3-B顯示示例性抗-CD147抗體與髓性白血病細胞(K562)表面表達的人CD147的結合，如通過流式細胞術分析的。

圖3-C顯示示例性抗-CD147抗體與非小細胞肺癌細胞(A549)表面表達的人CD147的結合，如通過流式細胞術分析的。

圖4證明抗-CD147抗體在與蛋白G-DM1分子複合時的細胞毒性潛能。

具體實施方式

本公開提供了以10-6M或更小的結合親和力結合CD147表位的IgG類的全人抗體，其具有與選自以下的胺基酸序列至少95％同一的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合。優選地，全人抗體具有重鏈和輕鏈兩者，其中該抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為C4R1A2)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為C4R1A5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為C4R1A6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為C4R1A8)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為C4R1A9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為C4R1B2)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為C4R1C10)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為C4R1C11)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為C4R1C3)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為C4R1D11)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為C4R1F12)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25(本文中稱為C4R1G1)、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27(本文中稱為C4R1G4)、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29(本文中稱為C4R1G7)、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31(本文中稱為C4R1H10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32(本文中稱為C4R1H11)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33(本文中稱為C4R1H4)、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35(本文中稱為C4sh1Al)、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37(本文中稱為C4sh1A2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39(本文中稱為C4sh1A3)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40(本文中稱為C4sh1A4)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為C4sh1A5)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為C4sh1A6)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45(本文中稱為C4sh1A9)、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47(本文中稱為C4sh1B10)、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49(本文中稱為C4sh1B11)、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51(本文中稱為C4sh1B2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52(本文中稱為C4sh1C10)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C5)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C6)、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57(C4sh1E10)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58(本文中稱為C4sh1E12)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為C4sh1F11)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61(本文中稱為C4sh1G4)、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63(本文中稱為C4sh1H9)及其組合。優選地，全人抗體Fab片段具有重鏈可變域區域和輕鏈可變域區域兩者，其中抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為C4R1A2)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為C4R1A5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為C4R1A6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為C4R1A8)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為C4R1A9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為C4R1B2)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為C4R1C10)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為C4R1C11)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為C4R1C3)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為C4R1D11)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為C4R1F12)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25(本文中稱為C4R1G1)、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27(本文中稱為C4R1G4)、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29(本文中稱為C4R1G7)、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31(本文中稱為C4R1H10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32(本文中稱為C4R1H11)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33(本文中稱為C4R1H4)、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35(本文中稱為C4sh1Al)、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37(本文中稱為C4sh1A2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39(本文中稱為C4sh1A3)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40(本文中稱為C4sh1A4)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為C4sh1A5)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為C4sh1A6)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45(本文中稱為C4sh1A9)、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47(本文中稱為C4sh1B10)、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49(本文中稱為C4sh1B11)、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51(本文中稱為C4sh1B2)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52(本文中稱為C4sh1C10)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C5)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54(本文中稱為C4sh1C6)、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57(C4sh1E10)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58(本文中稱為C4sh1E12)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為C4sh1F11)、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61(本文中稱為C4sh1G4)、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63(本文中稱為C4sh1H9)及其組合。

本公開進一步提供了用於治療類風溼性關節炎、實驗性肺損傷、動脈粥樣硬化、由C型肝炎病毒引起的慢性肝疾病、缺血性心肌損傷和心力衰竭的方法，該方法包括施用抗-CD147多肽，其中所述抗-CD147多肽選自以至少10-6M的結合親和力結合CD147表位的IgG類的全人抗體、具有來自重鏈的可變域區域和來自輕鏈的可變域區域的Fab全人抗體片段、具有來自重鏈的可變域區域和來自輕鏈的可變域區域及連接所述重鏈和輕鏈可變域區域的肽接頭的單鏈人抗體，及其組合；

其中全人抗體具有與選自以下的胺基酸序列至少95％同一的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合；

其中所述Fab全人抗體片段具有與選自以下的胺基酸序列至少95％同一的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合；和

其中所述單鏈人抗體具有與選自以下的胺基酸序列至少95％同一的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.62及其組合，且具有與由以下組成的胺基酸序列至少95％同一的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63及其組合。

優選地，全人抗體具有重鏈和輕鏈兩者，其中該抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63及其組合。優選地，全人抗體Fab片段具有重鏈可變域區域和輕鏈可變域區域兩者，其中該抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63及其組合。優選地，全人單鏈抗體具有重鏈可變域區域和輕鏈可變域區域兩者，其中單鏈全人抗體具有選自以下的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.26/SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28/SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.30/SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34/SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.36/SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46/SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.48/SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.50/SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56/SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.38/SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.62/SEQ ID NO.63及其組合。

優選地，該方法用於治療類風溼性關節炎、實驗性肺損傷、動脈粥樣硬化、由C型肝炎病毒引起的慢性肝病、缺血性心肌損傷和心力衰竭。

「抗原結合蛋白」是包含結合至抗原的部分和，任選地，允許抗原結合部分採取促進抗原結合蛋白與抗原結合的構象的骨架或框架部分的蛋白質。抗原結合蛋白的例子包括抗體、抗體片段(例如，抗體的抗原結合部分)、抗體衍生物和抗體類似物。抗原結合蛋白可以包含，例如，具有移植的CDR或CDR衍生物的可選的蛋白質骨架或人工骨架。這些骨架包括，但不限於抗體衍生的骨架(包含引入以例如使抗原結合蛋白的三維結構穩定的突變)以及完全合成的骨架(包含，例如，生物相容性聚合物)。參見，例如，Korndorfer等人，2003，Proteins:Structure,Function,and Bioinformatics,Volume 53,Issue 1:121-129；Roque等人，2004，Biotechnol.Prog.20:639-654。此外，可以使用肽抗體模擬物(「PAM」)以及基於抗體模擬物的骨架(利用纖維連接蛋白組分作為骨架)。

抗原結合蛋白可以具有，例如，天然存在的免疫球蛋白的結構。「免疫球蛋白」是四聚體分子。在天然存在的免疫球蛋白中，每個四聚體由兩個相同的多肽鏈對組成，每對具有一條「輕」鏈(約25kDa)和一條「重」鏈(約50-70kDa)。每條鏈的氨基端部分包括主要負責抗原識別的約100至110或更多個胺基酸的可變區。每條鏈的羧基端部分限定主要負責效應子功能的恆定區。人輕鏈分類為κ或λ輕鏈。重鏈分類為μ、δ、γ、α或ε，並分別定義抗體同種型為IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在輕鏈和重鏈內，可變區和恆定區通過約12或更多個胺基酸的「J」區連接，並且重鏈還包括約10個或更多個胺基酸的「D」區。通常參見，Fundamental Immunology第7章(Paul,W.編輯，第二版，Raven出版社，N.Y.(1989))(通過引用結合其全部內容用於所有目的)。每個輕/重鏈對的可變區形成抗體結合位點，使得完整的免疫球蛋白具有兩個結合位點。

天然存在的免疫球蛋白鏈的可變區表現出相同的總體結構：由通過三個高變區(也稱為互補決定區或CDR)連接的相對保守的框架區(FR)。從N端至C端，輕鏈和重鏈都包含結構域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。每個結構域的胺基酸的指定按照Kabat等人在Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,US Dept.of Health and Human Services,PHS,NIH,NIH出版號91-3242,1991中的定義命名。免疫球蛋白鏈中胺基酸的其它編號系統包括IMGT.RTM(國際ImMunoGeneTics信息系統；Lefranc等人，Dev.Comp.Immunol.29:185-203；2005)和AHo(Honegger和Pluckthun,J.Mol.Biol.309(3):657-670；2001)。

可以從含有具有變化的抗原特異性的免疫球蛋白的來源比如血清或血漿獲得抗體。如果將這樣的抗體進行親和純化，它們可以針對特定的抗原特異性富集。通常由少於約10％的對特定抗原具有特異性結合活性的抗體製備這類富集的抗體製劑。使這些製劑進行若干輪親和純化可以提高對抗原具有特異性結合活性的抗體的比例。以這種方式製備的抗體通常稱為「單特異性的」。單特異性抗體製劑可以由約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或99.9％的對特定抗原具有特異性結合活性的抗體構成。

除非另有說明，「抗體」是指完整的免疫球蛋白或與完整抗體為特異性結合而競爭的其抗原結合部分。可以通過重組DNA技術或通過完整抗體的酶促或化學切割產生抗原結合部分。抗原結合部分包括，特別是，Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、域抗體(dAb)和互補決定區(CDR)片段、單鏈抗體(scFv)、嵌合抗體、雙抗體(diabodies)、三抗體(triabodies)、四抗體(tetrabodies)和含有至少足以賦予多肽對抗原的特異性結合的免疫球蛋白的部分的多肽。

Fab片段為具有VL、VH、CL和CH1結構域的單價片段；F(ab')2片段為具有通過在鉸鏈區的二硫鍵連接的2個Fab片段的雙價片段；Fd片段具有VH和CH1結構域；Fv片段具有抗體單臂的VL和VH結構域；並且dAb片段具有VH結構域、VL結構域或者VH或VL結構域的抗原結合片段(美國專利號6,846,634、6,696,245，美國申請公開號20/0202512、2004/0202995、2004/0038291、2004/0009507、2003/0039958和Ward等人，Nature 341:544-546,1989)。

單鏈抗體(scFv)為其中VL和VH區通過接頭(例如，合成的胺基酸殘基的序列)連接以形成連續的蛋白鏈(其中該接頭足夠長以允許蛋白鏈自身回折並形成單價抗原結合位點)的抗體(參見，例如Bird等人，1988,Science 242:423-26和Huston等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-83)。雙抗體為包含2條多肽鏈的二價抗體，其中每條多肽鏈包含由接頭連接的VH和VL結構域，該接頭太短而不允許相同鏈上的2個結構域之間配對，因此使得每個結構域與在另一多肽鏈上的互補結構域配對(參見，例如Holliger等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-48和Poljak等人，1994,Structure 2:1121-23)。如果雙抗體的兩條多肽鏈是相同的，那麼由其配對產生的雙抗體將具有2個相同的抗原結合位點。具有不同序列的多肽鏈可以用於形成具有2個不同抗原結合位點的雙抗體。類似地，三抗體和四抗體分別為包含3條和4條多肽鏈並分別形成3個和4個抗原結合位點(其可以是相同的或不同的)的抗體。

可以利用Kabat等人(同上)、Lefranc等人(同上)和/或Honegger和Pluckthun(同上)描述的系統確定給定抗體的互補決定區(CDR)和框架區(FR)。可以將一個或多個CDR共價或非共價地整合到分子中以使其成為抗原結合蛋白。抗原結合蛋白可以使CDR作為較大多肽鏈的部分併入，可以共價地將CDR連接至另一多肽鏈，或可以非共價地併入CDR。CDR允許抗原結合蛋白特異性地結合特定的目標抗原。

抗原結合蛋白可以具有一個或多個結合位點。如果存在多於一個結合位點，那麼結合位點可以彼此相同或可以不同。例如，天然存在的人免疫球蛋白通常具有兩個相同的結合位點，而「雙特異性」或「雙功能」抗體具有兩個不同的結合位點。

術語「人抗體」包括具有源自人免疫球蛋白序列的一個或多個可變區和恆定區的所有抗體。在一個實施方式中，所有的可變域和恆定域源自人免疫球蛋白序列(全人抗體)。這些抗體可以以多種方式製備，其實例如下文所述，包括通過用目標抗原對小鼠(其經遺傳修飾以表達來源於人重鏈和/或輕鏈編碼基因的抗體)進行免疫。

人源化抗體的序列與來源於非人物種的抗體的序列不同在於一個或多個胺基酸置換、刪除和/或添加，以使得在施用於人類受試者時，人源化抗體與非人物種的抗體相比較少可能誘導免疫應答和/或誘導較不嚴重的免疫應答。在一個實施方式中，非人物種抗體的重鏈和/或輕鏈的框架和恆定域中的某些胺基酸突變以產生人源化抗體。在另一實施方式中，來自人抗體的恆定域與非人物種的可變域融合。在另一實施方式中，改變非人抗體的一個或多個CDR序列中的一個或多個胺基酸殘基以降低非人抗體在施用於人類受試者時可能的免疫原性，其中改變的胺基酸殘基對於抗體與其抗原的免疫特異性結合不是關鍵的，或對胺基酸序列進行的改變是保守性改變，使得人源化抗體與抗原的結合不會比非人抗體與抗原的結合明顯更差。如何製備人源化抗體的例子可以在美國專利號6,054,297、5,886,152和5,877,293中找到。

術語「嵌合抗體」指的是含有來自一個抗體的一個或多個區域和來自一個或多個其它抗體的一個或多個區域的抗體。在一個實施方式中，一個或多個CDR來源於人抗-CD147抗體。在另一實施方式中，所有的CDR來源於人抗-CD147抗體。在另一實施方式中，來自多於一個人抗-CD147抗體的CDR混合併在嵌合抗體中匹配。例如，嵌合抗體可以包含來自第一人抗體的輕鏈的CDR1，來自第二人抗-CD147抗體的輕鏈的CDR2和CDR3，以及來自第三抗-CD147抗體的重鏈的CDR。其它組合是可能的。

此外，框架區可以來源於相同抗-CD147抗體中的一個、來自一個或多個不同抗體(比如人抗體)或來自人源化抗體。在嵌合抗體的一個例子中，重鏈和/或輕鏈的一部分與來自特定物種或者屬於特定抗體類別或子類的抗體相同、同源或來源於該抗體，而鏈的其餘部分與來自另一物種或者屬於另一抗體類別或子類的抗體相同、同源或來源於該抗體。也包括這些抗體的表現出所需生物活性(即，特異性結合CD147的能力)的片段。

本領域技術人員可以根據本說明書的教導並使用本領域已知技術容易地製備抗體片段或類似物。片段或類似物的優選氨基端和羧基端存在於功能域的邊界附近。可以通過將核苷酸和/或胺基酸序列數據與公共或專有序列資料庫比較識別結構域和功能域。計算機化的比較方法可用於識別在已知結構和/或功能的其它蛋白質中存在的序列基序或預測的蛋白質構象結構域。識別摺疊成已知三維結構的蛋白質序列的方法是已知的。參見，Bowie等人,1991,Science 253:164。

「CDR移植抗體」是包含來源於特定物種或同種型的抗體的一個或多個CDR和相同或不同物種或同種型的另一抗體的框架的抗體。

「多特異性抗體」是識別在一個或多個抗原上的超過一個表位的抗體。這種類型的抗體的子類為「雙特異性抗體」，其識別在相同或不同抗原上的2個不同的表位。

如果抗原結合蛋白以1納摩爾或更小的解離常數結合抗原(例如，人CD147)，那麼該抗原結合蛋白「特異性地結合」該抗原。

「抗原結合結構域」、「抗原結合區」或「抗原結合位點」為含有與抗原相互作用並造成抗原結合蛋白對抗原的特異性和親和力的胺基酸殘基(或其它部分)的抗原結合蛋白的部分。對於特異性地結合其抗原的抗體，這包括其CDR域中至少一個的至少一部分。

「表位」為分子的被抗原結合蛋白(例如，抗體)結合的部分。表位可以包括分子的非鄰近部分(例如在多肽中，在多肽的一級序列中非連續的但在多肽的三級和四級結構的情況下彼此足夠接近以被抗原結合蛋白結合的胺基酸殘基)。

兩個多核苷酸或兩個多肽序列的「百分同一性」通過利用GAP電腦程式(GCG Wisconsin Package的部分，版本10.3(Accelrys，聖地牙哥，加利福尼亞州)使用其默認參數比較該序列來確定。

術語「多核苷酸」、「寡核苷酸」和「核酸」在全文中可互換地使用並包括DNA分子(例如，cDNA或基因組DNA)、RNA分子(例如，mRNA)、用核苷酸類似物(例如，肽核酸和非天然存在的核苷酸類似物)產生的DNA或RNA的類似物及其雜合體。核酸分子可以為單鏈或雙鏈的。在一個實施方式中，本發明的核酸分子包含編碼抗體或其片段、衍生物、突變蛋白或變體的連續開放閱讀框。

如果兩個單鏈多核苷酸的序列可以按反平行定向對齊以使得一個多核苷酸中的每個核苷酸與另一多核苷酸中的其互補核苷酸相對的而沒有引入空位和在任一序列的5'或3'端沒有未配對的核苷酸，那麼這兩個單鏈多核苷酸是彼此的「互補序列」。如果兩個多核苷酸可以在中等嚴格條件下彼此雜交，那麼一個多核苷酸與另一多核苷酸互補。因此，多核苷酸可以與另一多核苷酸互補而不是其互補序列。

「載體」為可以用於將與其連接的另一核酸引入細胞中的核酸。一種類型的載體為「質粒」，其指的是線性或環狀雙鏈DNA分子，可以將另外的核酸片段連接至該雙鏈DNA分子中。另一類型的載體為病毒載體(例如，複製缺陷型逆轉錄病毒、腺病毒和腺相關病毒)，其中可將另外的DNA片段引入到病毒基因組中。某些載體能夠在其所引入的宿主細胞中自主複製(例如，包含細菌複製起點的細菌載體和附加型哺乳動物載體)。其它載體(例如，非附加型哺乳動物載體)在引入宿主細胞中後被整合到宿主細胞的基因組中，且由此與宿主基因組一起複製。「表達載體」為可以直接指導選定多核苷酸的表達的載體類型。

如果調控序列影響核苷酸序列的表達(例如，表達的水平、時機或位置)，那麼該核苷酸序列「可操作地連接」於調控序列。「調控序列」為影響其可操作地連接的核酸的表達(例如，表達的水平、時機或位置)的核酸。調控序列可以，例如，直接在所調節的核酸上，或通過一個或多個其它分子(例如，結合於該調控序列和/或該核酸的多肽)的作用施加其影響。調控序列的例子包括啟動子、增強子和其它表達控制元件(例如，聚腺苷酸化信號)。調控序列的另外的例子在，例如，Goeddel,1990,Gene Expression Technology:Methods in Enzymology 185,Academic Press,San Diego,Calif.和Baron等人,1995,Nucleic Acids Res.23:3605-06中描述。

「宿主細胞」為可以用於表達核酸(例如，本發明的核酸)的細胞。宿主細胞可以是原核細胞，例如，大腸桿菌，或其可以是真核細胞，例如，單細胞真核生物(例如，酵母或其它真菌)、植物細胞(例如，菸草或番茄植物細胞)、動物細胞(例如，人細胞、猴細胞、倉鼠細胞、大鼠細胞、小鼠細胞或昆蟲細胞)或雜交瘤。宿主細胞的例子包括COS-7系猴腎細胞(ATCC CRL 1651)(參見Gluzman等人，1981,Cell 23:175)、L細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或其衍生物如Veggie CHO和相關細胞系(其在無血清培養基中生長)(參見Rasmussen等人，1998,Cytotechnology 28:31)或CHO株DX-B11(其為DHFR缺陷的)(參見Urlaub等人，1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-20)、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞系、來源於非洲綠猴腎細胞系CV1的CV1/EBNA細胞系(ATCC CCL 70)(參見McMahan等人，1991,EMBO J.10:2821)、人胚腎細胞(比如293、293EBNA或MSR293)、人表皮A431細胞，人Colo205細胞、其它轉化的靈長類細胞系、正常二倍體細胞、來源於原代組織、原代外植體的體外培養物的細胞株、HL-60、U937、HaK或Jurkat細胞。通常，宿主細胞是可用多肽編碼核酸(其隨後可以在宿主細胞中表達)轉化或轉染的培養細胞。短語「重組宿主細胞」可以用於表示已經用待表達的核酸轉化或轉染的宿主細胞。宿主細胞也可以為包含核酸，但除非將調控序列引入到該宿主細胞中以使該調控序列可操作地與該核酸連接，該核酸不以所需的水平表達的細胞。應該理解，術語宿主細胞不僅僅指特定的受試細胞，還指這種細胞的後代或潛在的後代。因為在後續的世代中可能由於例如突變或環境影響而出現一些變化，因此實際上這類後代可能與親代細胞不相同，但仍然包含在本文使用的術語的範圍內。

可以利用本領域已知的任何標準方法產生本公開的多肽。在一個實例中，通過重組DNA方法將編碼多肽的核酸序列(例如，cDNA)插入到重組表達載體中並且在促進表達的條件下表達DNA序列來產生該多肽。

可以化學合成編碼本文公開的各種多肽中任何一種的核酸。可以選擇密碼子使用以改善在細胞中的表達。這類密碼子選擇取決於選擇的細胞類型。已經開發了用於大腸桿菌和其它細菌以及哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞和昆蟲細胞的專用的密碼子使用模式。參見，例如：Mayfield等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003，100(2):438-42、Sinclair等人，Protein Expr.Purif.2002(1):96-105、Connell N D.Curr.Opin.Biotechnol.2001，12(5):446-9、Makrides等人，Microbiol.Rev.1996，60(3):512-38和Sharp等人，Yeast.1991，7(7):657-78。

用於核酸操作的一般技術在，例如，Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Vols.1-3,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2ed.,1989或F.Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology(Green Publishing and Wiley-Interscience:NewYork,1987)及其定期更新中描述，其內容通過引用結合於本文中。編碼多肽的DNA可操作地連接至源自哺乳動物、病毒或昆蟲基因的合適的轉錄或翻譯調控元件。這些調控元件包括轉錄啟動子、任選的控制轉錄的操縱子序列、編碼合適的mRNA核糖體結合位點的序列及控制轉錄和翻譯的終止的序列。在宿主中複製的能力(通常由複製起點賦予)和幫助識別轉化體的選擇基因另外地併入。

重組DNA也可以包括可以用於純化蛋白質的任何類型的蛋白質標籤序列。蛋白質標籤的例子包括，但不限於組氨酸標籤、FLAG標籤、myc標籤、HA標籤或GST標籤。用於細菌、真菌、酵母和哺乳動物細胞宿主的合適的克隆和表達載體可以在Cloning Vectors:A Laboratory Manual,(Elsevier,N.Y.,1985)中找到。

利用適合於宿主細胞的方法將表達構建體引入宿主細胞中。本領域已知將核酸引入宿主細胞中的多種方法，包括但不限於：電穿孔，採用氯化鈣、氯化銣、磷酸鈣、DEAE-葡聚糖或其它物質的轉染，基因槍法，脂質轉染和感染(其中載體是傳染劑)。合適的宿主細胞包括原核細胞、酵母、哺乳動物細胞或細菌細胞。合適的細菌包括革蘭氏陰性或革蘭氏陽性有機體，例如，大腸桿菌或芽孢桿菌屬。酵母，優選來自酵母屬物種，比如釀酒酵母，也可用於產生多肽。各種哺乳動物或昆蟲細胞培養系統也可以用於表達重組蛋白。Luckow和Summers綜述了在昆蟲細胞中用於產生異源蛋白質的杆狀病毒系統(Bio/Technology,6:47,1988)。合適的哺乳動物宿主細胞系的例子包括內皮細胞、COS-7猴腎細胞、CV-1、L細胞、C127、3T3、中國倉鼠卵巢(CHO)、人胚腎細胞、HeLa、293、293T和BHK細胞系。純化的多肽通過培養合適的宿主/載體系統以表達重組蛋白來製備。對於許多應用，本文公開的許多多肽的小尺寸使得在大腸桿菌中表達成為優選的表達方法。然後從培養基或細胞提取物純化蛋白質。

本文公開的蛋白質也可以使用細胞翻譯系統產生。為了此類目的，必須修飾編碼多肽的核酸以允許進行體外轉錄而產生mRNA並且允許利用在特定的無細胞系統(真核的，比如哺乳動物或酵母無細胞翻譯系統，或原核的，比如，細菌無細胞翻譯系統)中的mRNA無細胞翻譯。CD147-結合多肽也可以通過化學合成產生(例如，通過在Solid Phase Peptide Synthesis,2nd ed.,1984,The Pierce Chemical Co.,Rockford,111中描述的方法)。也可以通過化學合成產生對蛋白質的修飾。本公開的多肽可以通過蛋白質化學領域公知的蛋白質分離/純化方法進行純化。非限制性例子包括萃取、重結晶、鹽析(例如，用硫酸銨或硫酸鈉)、離心、透析、超濾、吸附色譜、離子交換色譜、疏水性色譜、正相色譜、反相色譜、凝膠過濾、凝膠滲透色譜，親和色譜、電泳、逆流分布或這些的任意組合。純化後，可以通過本領域已知的多種方法中的任何一種，包括但不限於，過濾和透析，使多肽交換到不同的緩衝液中和/或濃縮。

純化的多肽優選至少85％純，更優選至少95％純，並且最優選至少98％純。無論純度的確切數值如何，多肽都足夠純以用作藥物產品。

多肽的翻譯後修飾

在某些實施方式中，本發明的結合多肽可以進一步包括翻譯後修飾。示例性的蛋白質翻譯後修飾包括磷酸化、乙醯化、甲基化、ADP-核糖基化、泛素化、糖基化、羰基化、SUMO化、生物素化或者多肽側鏈或疏水性基團的添加。結果，修飾的可溶性多肽可含有非胺基酸成分，例如脂質、多糖或單糖和磷酸類。糖基化的優選形式是唾液酸化，其將一個或多個唾液酸部分與多肽結合。唾液酸部分改善溶解性和血清半衰期，同時還降低該蛋白質的可能的免疫原性。參見Raju等人，Biochemistry.2001，31；40(30):8868-76。

在一個實施方式中，所述可溶性多肽的修飾形式包括將所述可溶性多肽連接至非蛋白質性的聚合物。在一個實施方式中，該聚合物為聚乙二醇("PEG")、聚丙二醇或聚氧化烯類，如美國專利號4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192或4,179,337中所述的方式。

PEG是可在市場上買到或可以根據本領域公知的方法通過乙二醇的開環聚合製備(Sandler和Karo,Polymer Synthesis,Academic Press,New York,Vol.3,138-161頁)的水溶性聚合物。術語「PEG」廣泛地用於涵蓋任何聚乙二醇分子而不考慮大小或在PEG末端的修飾，並且可以由下式表示：X-O(CH2CH2O)n-CH2CH2OH(1)，其中n為20至2300，並且X為H或末端修飾，例如：C1-4烷基。在一個實施方式中，本發明的PEG在一端以羥基或甲氧基封端，即，X為H或CH3("甲氧基PEG")。PEG可以包含結合反應所需的進一步的化學基團，其由分子的化學合成產生，或者是使分子的部分具有最佳距離的間隔物。另外，這種PEG可以由一條或多條連接在一起的PEG側鏈組成。具有多於一條PEG側鏈的PEG被稱為多臂或枝化PEG。枝化PEG可以通過，例如，將聚環氧乙烷添加到各種多元醇(包括甘油、季戊四醇和山梨糖醇)而製備。例如，四臂的枝化PEG可以由季戊四醇和環氧乙烷製備。例如，EP-A0473084和美國專利號5,932,462描述了枝化PEG。PEG的一種形式包括由賴氨酸的伯氨基基團連接的兩個PEG側鏈(PEG2)(Monfardini等人，Bioconjugate Chem.6(1995)62-69)。

相對於未修飾的結合多肽的清除率，PEG修飾的多肽的血清清除速率可以降低約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或甚至90％。PEG修飾的多肽的半衰期(t 1/2)相對於未修飾蛋白質的半衰期增加。相對於未修飾的結合多肽的半衰期，PEG結合多肽的半衰期可以增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、400％或500％，或者甚至1000％。在一些實施方式中，在體外測定蛋白質半衰期，比如，在緩衝鹽水溶液中或在血清中。在其它實施方式中，蛋白質半衰期是體內半衰期，比如在動物的血清或其它體液中的蛋白質半衰期。

治療性製劑和施用方式

本公開特徵用於治療或預防金黃色葡萄球菌的方法，包括施用抗-CD147抗體。施用的技術和劑量根據特定多肽的類型和待治療的特定病症而不同，但可以由技術人員容易地確定。通常，管理機構要求用作治療劑的蛋白質試劑進行配製以具有可接受的低水平熱原。因此，治療性製劑與其它製劑的區別通常在於：其基本上是無熱原的，或者至少含有的熱原不超過由適當的管理機構(例如，FDA)確定的可接受水平。

本公開的治療性組合物可以以單位劑量形式與藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑一起施用。作為非限制性的例子，可以腸胃外(例如，靜脈內、皮下)、口服或局部施用。此外，可以採用任何基因治療技術(使用編碼本發明多肽的核酸)，例如裸DNA遞送、重組基因和載體、基於細胞的遞送，包括患者細胞的離體操作，等。

該組合物可以是用於口服施用的丸劑、片劑、膠囊、液體或持續釋放片劑，或者用於靜脈內、皮下或腸胃外施用的液體，或者用於局部施用的凝膠、洗劑、軟膏、霜劑或者聚合物或其它持續釋放媒介的形式。

在例如"Remington:The Science and Practice of Pharmacy"(20th ed.,ed.A.R.Gennaro A R.,2000,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.)中可以找到本領域公知的用於製備製劑的方法。用於腸胃外施用的製劑可以，例如，含有賦形劑、無菌水、鹽水、聚烷撐二醇比如聚乙二醇、植物來源的油或氫化萘類。生物相容性的、可生物降解的交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用於控制化合物的釋放。納米顆粒製劑(例如，可生物降解的納米顆粒、固體脂質納米顆粒、脂質體)可用於控制化合物的生物分布。其它潛在有用的腸胃外遞送體系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入式輸注系統和脂質體。製劑中化合物的濃度根據許多因素變化，包括待施用藥物的劑量和施用途徑。

多肽可任選地作為藥學上可接受的鹽施用，比如在製藥工業中常用的無毒的酸加成鹽或金屬複合物。酸加成鹽的例子包括有機酸，比如乙酸、乳酸、撲酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕櫚酸、辛二酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸，或三氟乙酸等；聚合酸，比如單寧酸、羧甲基纖維素等；和無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等。金屬複合物包括鋅、鐵等等。在一個實例中，多肽在乙酸鈉存在的情況下配製以提高熱穩定性。

用於口服用途的製劑包括含有與非毒性的藥物學可接受的賦形劑混合的活性成分的片劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖和山梨醇)、潤滑劑、助流劑和抗粘劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、矽石、氫化植物油或滑石)。

用於口服用途的製劑也可以作為可咀嚼片劑，或作為硬明膠膠囊(其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合)或作為軟明膠膠囊劑(其中活性成分與水或油介質混合)提供。

治療有效劑量是指產生用於施用目的的治療效果的劑量。確切的劑量取決於待治療的病症，並且本領域技術人員可以利用已知技術確定。通常，多肽以每天約0.01μg/kg至約50mg/kg，優選每天0.01mg/kg至約30mg/kg，最優選每天0.1mg/kg至約20mg/kg施用。多肽可以每天(例如，每天一次、二次、三次或四次)或優選以較低頻率(例如、每周、每兩周、每三周、每月或每季度)給予。此外，如本領域已知的，根據年齡以及體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、藥物相互作用和疾病的嚴重程度做出調整可能是必要的，並且將由本領域技術人員通過常規實驗確定。

示例性用途

CD147結合多肽可單獨或與一種或多種另外的治療如化療、放療、免疫療法、外科手術介入或這些方法的任何組合聯合施用。如上所述的，長期治療在其它治療策略的情況下作為輔助療法同樣是可能的。

在這些方法的某些實施方式中，可以一起(同時地)或在不同時間(依次地)施用一種或多種多肽治療劑。此外，多肽治療劑可以與用於治療癌症或用於治療CD147-表達腫瘤(包括肝細胞癌和鱗狀細胞癌)和非腫瘤疾病(選自類風溼性關節炎、實驗性肺損傷、動脈粥樣硬化、由C型肝炎病毒引起的慢性肝病、缺血性心肌損傷和心力衰竭)的另一類型的化合物一起施用。

在某些實施方式中，可以單獨使用本發明的所述抗-CD147抗體。

在某些實施方式中，為了診斷的目的，可以標記或不標記結合多肽或其片段。通常診斷分析需要檢測由結合多肽與CD147的結合產生的複合物的形成。與抗體類似，可以直接標記結合多肽或片段。可以採用多種標記，包括，但不限於：放射性核素、螢光劑、酶、酶底物、酶輔因子、酶抑制劑和配體(如，生物素、半抗原)。本領域技術人員已知許多合適的免疫分析法(參見，例如，美國專利號3,817,827、3,850,752、3,901,654和4,098,876)。在未標記時，結合多肽可以用於分析中，比如凝集分析。未標記的結合多肽也可以與另外(一種或多種)合適的試劑結合使用，該試劑可以用於檢測結合多肽，比如，與結合多肽反應的標記抗體或其它合適的試劑(例如，標記的蛋白A)。

在一個實施方式中，本發明的結合多肽可以用於酶免疫分析法中，其中所述多肽與酶偶聯。當包含CD147蛋白的生物樣品與所述結合多肽組合時，在結合多肽和CD147蛋白之間發生結合。在一個實施方式中，含有表達CD147蛋白的細胞(例如，內皮細胞)的樣品與所述抗體組合，並且在結合多肽和攜帶被該結合多肽識別的CD147蛋白的細胞之間發生結合。這些結合的細胞可以與未結合的試劑分離並且可以測定特異地結合細胞的結合多肽-酶偶聯物的存在，例如，通過將樣品與酶的底物(其在受到酶的作用時產生顏色變化或其它可檢測的變化)接觸。在另一實施方式中，所述結合多肽可以是未標記的，並且可以加入識別所述結合多肽的第二標記多肽(例如，抗體)。

在某些方面，還可以製備用於檢測生物樣品中CD147蛋白的存在的試劑盒。這些試劑盒將包括與CD147蛋白或所述受體的部分結合的CD147結合多肽，以及一種或多種適於檢測結合多肽和受體蛋白或其部分之間的複合物的存在的輔助試劑。本發明的多肽組合物可以單獨地或與對於其它表位特異性的另外的抗體組合以凍幹形式提供。結合多肽和/或抗體(其可以是標記或未標記的)可以與輔助成分(例如，緩衝劑如Tris、磷酸鹽和碳酸鹽，穩定劑，賦形劑，殺生物劑和/或惰性蛋白質，例如，牛血清白蛋白)一起包括在試劑盒中。例如，結合多肽和/或抗體可以作為與輔助成分的凍幹混合物提供，或輔助成分可以單獨地提供用於由使用者組合。一般地，這些輔助材料重量基於活性結合多肽或抗體的量以小於約5％重量存在，且通常基於多肽或抗體濃度以至少約0.001％重量的總量存在。當採用能夠與結合多肽結合的第二抗體時，這種抗體可以在試劑盒中提供，例如在單獨的小瓶或容器中。第二抗體(如果存在)通常是標記的，並且可以以與上文描述的抗體製劑相似的方式配製。

使用標準的一字母或三字母的縮寫表示多肽序列。除非另有說明，每條多肽序列具有左側的氨基端和右側的羧基端；各單鏈核酸序列和各雙鏈核酸序列的頂部鏈具有左鍘的5'端和右鍘的3'端。還可以通過解釋特定多肽序列與參考序列如何不同來描述該特定多肽序列。

除非另有說明，以下術語應該理解為具有下面的意思：

術語「肽」、「多肽」和「蛋白質」各自指包含通過肽鍵彼此接合的兩個或更多個胺基酸殘基的分子。這些術語包含，例如，天然和人工蛋白質、蛋白質片段和蛋白質序列的多肽類似物(比如突變蛋白、變體和融合蛋白)以及翻譯後或者以其它方式共價或非共價地修飾的蛋白質。肽、多肽或蛋白質可以為單體的或多聚的。

多肽(例如，抗體)的「變體」包括其中相對於另一多肽序列，一個或多個胺基酸殘基插入胺基酸序列中、從胺基酸序列刪除和/或被置換的胺基酸序列。公開的變體包括，例如，融合蛋白。

多肽的「衍生物」為已經進行化學修飾的多肽(例如，抗體)，例如，通過與另一化學部分(比如，聚乙二醇或白蛋白，例如，人血清白蛋白)偶聯、磷酸化和糖基化。除非另有說明，除了包括2條全長重鏈和兩條全長輕鏈的抗體之外，術語「抗體」包括其衍生物、變體、片段或突變蛋白，其例子在下文有描述。

「抗原結合蛋白」是包含與抗原結合的部分和，任選地，允許抗原結合部分採取利於抗原結合蛋白與抗原結合的構象的骨架或框架部分的蛋白質。抗原結合蛋白的例子包括抗體、抗體片段(例如，抗體的抗原結合部分)、抗體衍生物和抗體類似物。抗原結合蛋白可以包括，例如，具有移植的CDR或CDR衍生物的可替代的蛋白質骨架或人工骨架。這些骨架包括，但不限於，抗體來源的骨架(包含引入以例如使抗原結合蛋白的三維結構穩定的突變)以及完全合成的骨架(包含，例如，生物相容性聚合物)。參見，例如，Korndorfer等人,2003,Proteins:Structure,Function,and Bioinformatics,Volume 53,Issue 1:121-129；Roque等人,2004,Biotechnol.Prog.20:639-654。此外，可以使用肽抗體模擬物(「PAM」)以及基於抗體模擬物的骨架(利用纖維連接蛋白組分作為骨架)。

抗原結合蛋白可以具有，例如，天然存在的免疫球蛋白的結構。「免疫球蛋白」是四聚體分子。在天然存在的免疫球蛋白中，每個四聚體由兩個相同的多肽鏈對組成，每對具有一條「輕」鏈(約25kDa)和一條「重」鏈(約50-70kDa)。每條鏈的氨基端部分包括主要負責抗原識別的約100至110或更多個胺基酸的可變區。每條鏈的羧基端部分限定主要負責效應子功能的恆定區。人輕鏈分類為κ或λ輕鏈。重鏈分類為μ、δ、γ、α或ε，並分別定義抗體同種型為IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。優選地，本文公開的抗EGFR抗體的特徵在於在重鏈VH和輕鏈VL胺基酸序列中的其可變域區域序列。優選的抗體為A6，其為κIgG抗體。在輕鏈和重鏈內，可變區和恆定區通過約12或更多個胺基酸的「J」區連接，其中重鏈還包括約10個或更多個胺基酸的「D」區。通常參見，Fundamental Immunology，第7章(Paul,W.編輯,第二版.Raven出版,N.Y.(1989))。每個輕/重鏈對的可變區形成抗體結合位點，使得完整的免疫球蛋白具有兩個結合位點。

「多特異性抗體」是識別在一個或多個抗原上的超過一個表位的抗體。該類型抗體的子類為「雙特異性抗體」，其識別在相同或不同抗原上的2個不同的表位。

如果抗原結合蛋白以100納摩爾或更小的解離常數結合抗原(例如，人CD147)，那麼其「特異性地結合」該抗原。

「抗原結合結構域」、「抗原結合區」或「抗原結合位點」為含有與抗原相互作用並造成抗原結合蛋白對抗原的特異性和親和力的胺基酸殘基(或其它部分)的抗原結合蛋白的部分。對於特異性地結合其抗原的抗體，這包括其CDR結構域中至少一個的至少一部分。

「表位」為分子的被抗原結合蛋白(例如，被抗體)結合的部分。表位可以包括分子的非鄰近部分(例如在多肽中，在多肽的一級序列中不鄰近但在多肽的三級和四級結構的情況下彼此足夠接近從而能夠被抗原結合蛋白結合的胺基酸殘基)。

兩條多核苷酸或兩條多肽序列的「百分同一性」通過利用GAP電腦程式(GCG Wisconsin Package的部分，版本10.3(Accelrys，聖地牙哥，加利福尼亞州))使用其默認參數比較序列來確定。

「宿主細胞」為可以用於表達核酸的細胞。宿主細胞可以是原核細胞，例如，大腸桿菌，或其可以是真核細胞，例如，單細胞真核生物(例如，酵母或其它真菌)、植物細胞(例如，菸草或番茄植物細胞)、動物細胞(例如，人細胞、猴細胞、倉鼠細胞、大鼠細胞、小鼠細胞或昆蟲細胞)或雜交瘤。宿主細胞的例子包括COS-7系猴腎細胞(ATCC CRL 1651)(參見Gluzman等人，1981,Cell 23:175)、L細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或其衍生物如Veggie CHO和相關細胞系(其在無血清培養基中生長)(Rasmussen等人，1998,Cytotechnology 28:31)或CHO菌株DX-B11(其是DHFR缺陷的)(參見Urlaub等人，1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-20)、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞系、源於非洲綠猴腎細胞系CV1的CV1/EBNA細胞系(ATCC CCL 70)(McMahan等人，1991,EMBO J.10:2821)、人胚腎細胞(如293、293EBNA或MSR 293)、人表皮A431細胞、人Colo205細胞、其它轉化的靈長類細胞系、正常二倍體細胞、來源於原代組織、原代外植體的體外培養物的細胞株、HL-60、U937、HaK或Jurkat細胞。通常，宿主細胞是可以用多肽編碼核酸(其隨後可以在宿主細胞中表達)轉化或轉染的培養細胞。短語「重組宿主細胞」可以用於表示已經用待表達的核酸轉化或轉染的宿主細胞。宿主細胞也可以為包含核酸但除非將調控序列引入到該宿主細胞中以使得該調控序列可操作地與該核酸連接，否則該核酸不以所需的水平表達的細胞。應該理解，術語宿主細胞不僅僅指特定的受試細胞，還指這種細胞的後代或潛在的後代。因為某些改變可能由於例如突變或環境影響而在後續的世代中出現，因此實際上，這些後代可能與親代細胞不相同，但仍然包括在本文使用的術語的範圍內。

抗原結合蛋白

抗原結合蛋白(例如，抗體、抗體片段、抗體衍生物、抗體突變蛋白和抗體變體)為結合CD147的多肽。

包含一個或多個抗原結合蛋白的寡聚體可以用作CD147拮抗劑。寡聚體可以為共價連接或非共價連接的二聚體、三聚體或更高級的寡聚體的形式。考慮使用包含兩個或更多個抗原結合蛋白的寡聚體，一個例子是同源二聚體。其它寡聚體包括異源二聚體、同源三聚體、異源三聚體、同源四聚體、異源四聚體等。

一個實施方式涉及包含通過在與抗原結合蛋白融合的肽部分之間的共價或非共價相互作用連接的多個抗原結合蛋白的寡聚體。這類肽可以是肽接頭(間隔物)，或具有促進低聚化的性質的肽。亮氨酸拉鏈和來源於抗體的某些多肽屬於能夠促進與其連接的抗原結合蛋白的低聚化的肽，如下文更詳細描述的。

在特定實施方式中，寡聚體包含兩個至四個抗原結合蛋白。寡聚體的抗原結合蛋白可以是任何形式的，如上述形式的任何一種，例如，變體或片段。優選地，寡聚體包含具有CD147結合活性的抗原結合蛋白。

在一個實施方式中，寡聚體使用源自免疫球蛋白的多肽製備。例如，Ashkenazi等人,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:10535、Byrn等人,1990,Nature 344:677和Hollenbaugh等人,1992"Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins",Current Protocols in Immunology,Suppl.4，第10.19.1-10.19.11頁已經描述了包含與抗體來源的多肽的各個部分(包括Fc結構域)融合的某些異源多肽的融合蛋白的製備。

一個實施方式涉及通過將抗-CD147抗體的CD147結合片段與抗體的Fc區融合產生的包含兩個融合蛋白的二聚體。可以通過例如，將編碼融合蛋白的基因融合體插入合適的表達載體中，在用重組表達載體轉化的宿主細胞中表達該基因融合體和使表達的融合蛋白非常像抗體分子一樣地組裝，由此在Fc部分之間形成鏈間二硫鍵以產生二聚體來製備該二聚體。

術語「Fc多肽」包括源自抗體Fc區的多肽的天然和突變蛋白形式。也包括含有促進二聚化的鉸鏈區的這種多肽的截短形式。包含Fc部分的融合蛋白(以及由其形成的寡聚體)具有如下優勢：易於通過在蛋白A或蛋白G柱上的親和色譜純化。

製備低聚抗原結合蛋白的另一方法包括使用亮氨酸拉鏈。亮氨酸拉鏈結構域為促進亮氨酸拉鏈結構域存在於其中的蛋白質的低聚化的肽。亮氨酸拉鏈最初在幾種DNA結合蛋白中識別(Landschulz等人,1988,Science 240:1759)，並且此後在多種不同的蛋白質中發現。已知的亮氨酸拉鏈中有二聚化或三聚化的天然存在的肽及其衍生物。WO94/10308中描述了適於產生可溶性低聚蛋白的亮氨酸拉鏈結構域的例子，並且Hoppe等人,1994,FEBS Letters 344:191中描述了來源於肺表面活性蛋白D(SPD)的亮氨酸拉鏈。Fanslow等人,1994,Semin.Immunol.6:267-78中描述了修飾的亮氨酸拉鏈的使用，該修飾的亮氨酸拉鏈允許與其融合的異源蛋白質穩定地三聚化。在一種方法中，在合適的宿主細胞中表達包含與亮氨酸拉鏈肽融合的抗CD147抗體片段或衍生物的重組融合蛋白，並從培養物上清液回收形成的可溶性低聚抗-CD147抗體片段或衍生物。

可以通過常規技術產生本發明的抗原結合蛋白的抗原結合片段。這些片段的例子包括，但不限於Fab和F(ab')2片段。

本公開提供了結合CD147的單克隆抗體。單克隆抗體可以利用本領域已知的任何技術產生，例如，通過使在完成免疫方案後從轉基因動物中收集的脾細胞永生化。可以使用本領域已知的任何技術使脾細胞永生化，例如，通過使脾細胞與骨髓瘤細胞融合以產生雜交瘤。在產生雜交瘤的融合過程中使用的骨髓瘤細胞優選為不產生抗體的，具有高融合效率和酶缺陷的(這使得該骨髓瘤細胞不能在僅支持期望的融合細胞(雜交瘤)生長的某些選擇培養基中生長)。在小鼠融合中使用的合適的細胞系的例子包括Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag 41、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG1.7和S194/5XX0Bul；在大鼠融合中使用的細胞系的例子包括R210.RCY3、Y3-Ag1.2.3、IR983F和48210。可用於細胞融合的其它細胞係為U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2和UC729-6。

針對CD147的抗原結合蛋白可以在體外或體內用於，例如，檢測CD147多肽的存在的分析中。也可以採用該抗原結合蛋白通過免疫親和色譜純化CD147蛋白。阻斷性抗原結合蛋白可以用於本文公開的方法中。可以使用作為CD147拮抗劑發揮作用的抗原結合蛋白治療任何CD147誘導的病症，包括但不限於各種癌症。

抗原結合蛋白可以在體外過程中使用，或體內施用以抑制CD147誘導的生物活性。因此，可以治療由CD147的蛋白水解活化(直接或間接地)引起或惡化的病症，本文提供了其實例。在一個實施方式中，本發明提供治療方法，包括對需要的哺乳動物體內施用有效降低CD147誘導的生物活性的量的CD147阻斷抗原結合蛋白。

抗原結合蛋白包括抑制CD147的生物活性的全人單克隆抗體。

可以通過許多常規技術的任何一種製備抗原結合蛋白。例如，它們可以從天然表達該抗原結合蛋白的細胞純化(例如，抗體可以從產生該抗體的雜交瘤純化)，或利用本領域已知的任何技術在重組表達體系中產生。參見，例如，Monoclonal Antibodies,Hybridomas:A New Dimension in Biological Analyses,Kennet等人.(編輯),Plenum出版社,紐約(1980)和Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow and Land(編輯),Cold Spring Harbor Laboratory出版社，冷泉港實驗室,紐約(1988)。

可以使用本領域已知的任何表達系統製備本發明的重組多肽。通常，用包含編碼所需多肽的DNA的重組表達載體轉化宿主細胞。可以採用的宿主細胞包括原核細胞、酵母或高等真核細胞。原核細胞包括革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物體，例如，大腸桿菌或芽孢桿菌。高等真核細胞包括昆蟲細胞和哺乳動物來源的已建立細胞系。合適的哺乳動物宿主細胞系的例子包括COS-7系猴腎細胞(ATCC CRL 1651)(Gluzman等人,1981,Cell 23:175)、L細胞、293細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞系和如McMahan等人，1991,EMBO J.10:2821所述的源自非洲綠猴腎細胞系CV1的CV1/EBNA細胞系(ATCC CCL 70)。Pouwels等人，(Cloning Vectors:A Laboratory Manual,Elsevier,N.Y.,1985)描述了用於細菌、真菌、酵母和哺乳動物細胞宿主的合適的克隆和表達載體。

轉化的細胞可以在促進多肽表達的條件下培養，並且多肽通過常規蛋白質純化過程回收。一種這樣的純化過程包括使用親和色譜，例如在CD147的全部或部分(例如，細胞外結構域)與其結合的基質上。本文考慮使用的多肽包括基本上沒有汙染的內源物質的基本上同源的重組哺乳動物抗-CD147抗體多肽。

可以通過許多已知技術中的任何一種製備抗原結合蛋白並針對所需的性質進行篩選。某些技術包括分離編碼目標抗原結合蛋白(例如，抗-CD147抗體)的多肽鏈(或其部分)的核酸，和通過重組DNA技術操作該核酸。例如，核酸可以與另一目標核酸融合，或被改變(例如，通過誘突或其它常規技術)以添加、刪除或置換一個或多個胺基酸殘基。

單鏈抗體可以通過經由胺基酸橋(短肽接頭)連接重鏈和輕鏈可變域(Fv區)片段而得到單一多肽鏈來形成。這樣的單鏈Fv(scFv)通過將編碼肽接頭的DNA在編碼兩個可變域多肽(VL和VH)的DNA之間融合來製備。取決於在兩個可變域之間的柔性接頭的長度，得到的多肽可以本身回折以形成抗原結合單體，或其可以形成多聚體(例如，二聚體、三聚體或四聚體)(Kortt等人,1997,Prot.Eng.10:423；Kortt等人,2001,Biomol.Eng.18:95-108)。通過將不同的包含VL和VH的多肽組合可以形成結合不同表位的多聚scFv(Kriangkum等人,2001,Biomol.Eng.18:31-40)。為產生單鏈抗體而開發的技術包括在美國專利4,946,778；Bird,1988,Science 242:423；Huston等人,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879；Ward等人,1989,Nature 334:544和de Graaf等人,2002,Methods Mol.Biol.178:379-87中描述的那些技術。

已知用於從目標抗體衍生不同亞類或同種型的抗體(即，亞類轉換)的技術。因此，例如，可以從IgM抗體衍生IgG抗體，反之亦然。這些技術允許製備具有給定抗體(親本抗體)的抗原結合性質，但也展示與不同於親本抗體的抗體同種型或亞類相關的生物學性質的新抗體。可以採用重組DNA技術。在這些過程中可以採用編碼特定抗體多肽的克隆的DNA，例如，編碼所需同種型的抗體的恆定域的DNA(Lantto等人,2002,Methods Mol.Biol.178:303-16)。此外，如果IgG4是需要的，那麼在鉸鏈區中引入點突變(CPSCP->CPPCP)(Bloom等人,1997,Protein Science 6:407)以減輕形成H鏈內二硫鍵(其可以導致IgG4抗體的異質性)的趨勢也可能是理想的。

在特定實施方式中，本發明的抗原結合蛋白對CD147的結合親和力(Ka)為至少106。在其它實施方式中，抗原結合蛋白表現的Ka為至少107、至少108、至少109或至少1010。在另一實施方式中，該抗原結合蛋白表現的Ka與本文實施例中描述的抗體的Ka基本上相同。

在另一實施方式中，本公開提供了對CD147具有低解離速率的抗原結合蛋白。在一個實施方式中，該抗原結合蛋白的Koff為1×10-4至10-1或更低。在另一實施方式中，該Koff為5×10-5至10-1或更低。在另一實施方式中，該Koff與本文描述的抗體的Koff基本上相同。在另一實施方式中，該抗原結合蛋白以與本文描述的抗體基本上相同的Koff結合CD147。

在另一方面，本公開提供抑制CD147的活性的抗原結合蛋白。在一個實施方式中，該抗原結合蛋白的IC50為1000nM或更低。在另一實施方式中，該IC50為100nM或更低；在另一實施方式中，該IC50為10nM或更低。在另一實施方式中，該IC50與在本文實施例中描述的抗體的IC50基本上相同。在另一實施方式中，該抗原結合蛋白以與本文描述的抗體基本上相同的IC50抑制CD147的活性。

在另一方面，本公開提供了結合在細胞表面上表達的人CD147的抗原結合蛋白，且在如此結合時，其抑制細胞中的CD147信號傳導活性而不導致細胞表面上CD147量的顯著下降。可以使用任何測定或估算細胞表面上和/或內部的CD147量的方法。在其它實施方式中，抗原結合蛋白與CD147表達細胞的結合導致少於約75％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％、1％或0.1％的細胞表面CD147內化。

在另一方面，本公開提供了在體外或體內(例如，當施用於人類受試者時)具有至少一天的半衰期的抗原結合蛋白。在一個實施方式中，抗原結合蛋白的半衰期為至少三天。在另一實施方式中，抗原結合蛋白的半衰期為四天或更長。在另一實施方式中，該抗原結合蛋白的半衰期為八天或更長。在另一實施方式中，抗原結合蛋白被衍生化或修飾以使得其相比於未衍生化或未修飾的抗原結合蛋白具有更長的半衰期。在另一實施方式中，抗原結合蛋白含有一個或多個點突變以增加血清半衰期，比如在WO00/09560中所述，該文獻通過引入併入本文。

本公開進一步提供了多特異性抗原結合蛋白，例如，雙特異性抗原結合蛋白，比如，通過兩個不同的抗原結合位點或區域結合CD147的兩個不同表位，或結合CD147的表位和另一分子的表位的抗原結合蛋白。此外，本文公開的雙特異性抗原結合蛋白可以包含來自本文描述的抗體之一的CD147結合位點和來自本文描述抗體中另一種(包括通過引用其它公開文獻在本文中描述的那些)的第二CD147結合區域。可選地，雙特異性抗原結合蛋白可以包含來自本文描述的抗體之一的抗原結合位點和來自本領域已知的另一CD147抗體或來自通過已知的方法或本文描述的方法製備的抗體的第二抗原結合位點。

本領域已知許多用於製備雙特異性抗體的方法。這些方法包括如Milstein等人,1983,Nature 305:537描述的雜種-雜交瘤的使用和抗體片段的化學偶聯(Brennan等人,1985,Science 229:81；Glennie等人,1987,J.Immunol.139:2367；美國專利號6,010,902)。此外。可以通過重組手段產生雙特性抗體，例如，通過利用亮氨酸拉鏈部分(即，來自Fos和Jun蛋白，其優先形成異源二聚體；Kostelny等人,1992,J.Immunol.148:1547)或如美國專利號5,582,996中描述的其它「鎖-鑰」相互作用的結構域結構。另外的有用技術包括美國專利號5,959,083和5,807,706中描述的那些技術。

在另一方面，該抗原結合蛋白包括抗體的衍生物。衍生化的抗體可以包含賦予該抗體所需的性質(比如，在特定用途中增加的半衰期)的任何分子或物質。衍生化的抗體可以包含，例如，可檢測(或標記)的部分(例如，放射性的、比色的、抗原性的或酶性的分子)，可檢測的珠(例如，磁珠或電子緻密(例如，金)珠)或者結合另一分子(例如，生物素或鏈黴親和素)的分子，治療或診斷部分(例如，放射性的、細胞毒性的或在藥學活性的部分)，或者增加抗體對特定用途(例如，施用於受試者如人類受試者，或其它體內或體外用途)的適用性的分子。可以用於抗體衍生化的分子的例子包括白蛋白(例如，人血清白蛋白)和聚乙二醇(PEG)。可以利用本領域公知的技術製備白蛋白連接的和聚乙二醇化的抗體衍生物。在一個實施方式中，抗體與轉甲狀腺素蛋白(TTR)或TTR變體綴合或以其他方式連接。TTR或TTR變體可以用例如選自以下的化學物質進行化學修飾：葡聚糖、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇和聚乙烯醇。

所有鑑別的mAb使用ELISA篩選與重組人和鼠CD147蛋白(可從R&D Systems或Sino Biologies商購)交叉反應。使用OctetRed儀，公開的mAb評估針對重組人CD147蛋白的親和力並基於親和力數據分級。所公開的克隆顯示出針對人CD147的至少單位數納摩爾的親和力。

優選地，所公開的抗體通過吸入施用，但完全IgG抗體的霧化可能證明由於其分子大小(～150kDa)導致的限制。為使可商購的霧化裝置最大化，較小的Fab片段可能是需要的。在這種情況下，我們也可能需要從親本IgG分子生成Fab片段。因此，我們使用標準酶基消化方法進行初步研究以生成Fab片段，其然後與全IgG分子平行地表徵。

實施例1

本實施例提供CD147結合劑對重組小鼠CD147的交叉反應性的分析。簡言之，NI-NTA ELISA板捕獲有重組人或小鼠CD147，且然後用抗-CD147抗體孵育。測量抗體的結合。圖1和2顯示七種抗-CD147抗體可以結合人或小鼠CD147兩者。

實施例2

本實施例顯示抗-CD147抗體與人癌細胞上表達的內源人CD147的結合，如通過流式細胞術測定的。抗體的EC50值如下測定。

CD147表達細胞(PC-3、A549或K562)用無酶細胞解離緩衝劑(GIBCO)收穫並轉移到V-形底96孔板(50,000細胞/孔)。細胞用FACS緩衝液(PBS+2％FBS)中的系列稀釋的抗-CD147抗體在冰上孵育45min。在FACS緩衝液中2次洗滌後，添加1:1000稀釋的藻紅蛋白偶聯抗-人IgG(γ-鏈特異性的)並孵育20min。在最終洗滌後，螢光強度在Intellicyt High Throughput Flow Cytometer(HTFC)上測量。數據使用Graphpad Prism軟體和非線性回歸擬合進行分析。數據點顯示為陽性標記的細胞的中位螢光強度(MFI)+/-標準誤。EC50值報告為獲得50％的最大CD147抗體與CD147表達細胞的結合的抗體濃度。

如圖3A-C和表1中所示，所選擇的抗體以可變的親和力與表達的細胞CD147結合，並顯示0.6-168nM範圍的EC50值。表1：表1總結抗-CD147抗體與任一表達CD147的細胞的結合特徵(EC50,以NanoMol.L-1計)。

表1

實施例2

本實施例闡明了顯示抗-CD147抗體在使用第二抗體-藥物偶聯物技術(*)的細胞毒性分析中的評估的體外數據。本實施例證明抗-CD147用作抗體藥物偶聯物的潛能。

*"Secondary Antibody-Drug Conjugates As Tools for ADC Discovery".Helen Mao,Poster(IBC 24*Annual,2013).

CD147表達細胞(A549或PC-3)用無酶細胞解離緩衝劑(GIBCO)收穫，接種到白色96-孔透明底平板(1,000細胞/孔，90ul)中並允許在37℃下粘附過夜。抗體在細胞培養基中以1:4的摩爾比與ProteinG-DM1(Concortis Biosystems)預複合。在室溫下10min後，系列稀釋的抗體-ProteinG-DM1複合物在細胞培養基中製備，在室溫下再孵育10min，並一式三份添加到細胞(10μl/孔)。在37℃下96H孵育後，細胞增殖如下分析：100μl的Cell Titer Glo緩衝液(Promega)添加到各孔。平板在室溫下伴隨振搖孵育20min。發光信號然後在Flexstation 3讀板儀(Molecular Device)上測量。數據報告為相對發光單位。劑量-反應曲線在GraphPad prism中生成，且IC50值使用非線性回歸擬合計算(log(抑制劑)vs.反應-變量斜率方程(variable slope equation))。

圖2中顯示的結果表明抗-CD147抗體，特別是C4sh1A6和C4sh1B2，可以在與細胞毒素如DM-1複合時誘導細胞殺傷。這闡明了CD147抗體作為抗體-藥物偶聯物的潛能。

序列表

Sorrento Therapeutics, Inc.

結合CD147的抗體療法

CD147-1A

PatentIn version 3.5

115

PRT

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Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr

20 25 30

Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

35 40 45

Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

50 55 60

Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met

65 70 75 80

Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asn Leu Phe Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

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Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr

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Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

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Ser Thr Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Arg Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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65 70 75 80

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Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Pro Pro Lys Leu

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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Arg Ser Asn

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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His

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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

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Ala Arg Arg Ser Glu Ala Tyr Tyr His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn

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Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Thr Pro Lys Leu Leu

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Gly Ser Lys Ser Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg

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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

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Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

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Ser Val Arg Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Arg Ser Tyr

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109

PRT

智人

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PRT

智人

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

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108

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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PRT

智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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智人

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