1,5－二芳基吡咯－3－羧醯胺衍生物及其作為大麻素受體調節劑的應用的製作方法

2023-11-04 07:16:17

專利名稱：1,5－二芳基吡咯－3－羧醯胺衍生物及其作為大麻素受體調節劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I的某些吡咯羧醯胺化合物，製備這些化合物的方法，它們在治療肥胖症、精神疾病和神經疾病中的應用，以及包含它們的藥物組合物。
背景技術：
已知某些CB1調節劑(已知為拮抗劑或反向激動劑)可用於治療肥胖症、精神疾病和神經疾病(WO 01/70700和EP 656354)。然而，需要具有改善的物理化學性質和/或DMPK性質和/或藥效性質的CB1調節劑。
在I1 Farmaco，1988，第XLIII卷，N9665，M.Scalzo等人；I1Farmaco 1988，第43卷，N9677，M.Scalzo等人；Il Farmaco 1989，第44卷，N165，C.G.Porretta等人；和Eur.J Med.Chem，1992，27，701F，Cerretto等人中報導了1，5-二芳基吡咯-3-羧醯胺具有抗真菌活性。這些文件中公開的所有化合物不包括在本申請要求保護的化合物中。
US 6,248,894公開了某些吡咯類具有抗真菌活性。該文件中公開的所有化合物不包括在本申請要求保護的化合物中。
WO 01/58869公開了某些1-(2-嗎啉代乙基)吡咯羧醯胺可用於治療呼吸系統疾病。

發明內容
本發明涉及式(I)的化合物、及其可藥用鹽、前藥、溶劑化物和晶形，
其中R1和R2獨立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團每個任選地被一個、兩個或三個Z基團取代；Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺醯基、硝基、氨基、單或二Cl-3烷基氨基、單或二C1-3烷基醯胺基、Cl-3烷基磺醯基、Cl-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基、單或二C1-3烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、和乙醯基；和R3為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羥基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基、單或二C1-3烷基氨基甲醯基、乙醯基、或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分別如R4和R5的定義；和X為CO或SO2；Y為不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH；R4和R5獨立地表示C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中氨基任選地被一個或多個Cl-3烷基取代；任選地取代的非芳香C3-15碳環；(C3-12環烷基)C1-3烷基；基團-(CH2)r(苯基)s，其中r為0、1、2、3或4，當r為0時，s為1，否則s為1或2，並且苯基任選地被一個、兩個或三個Z基團獨立地取代；萘基；蒽基；
包含一個氮和任選地包含以下之一的飽和5到8元雜環基團氧、硫或另外的氮，其中雜環基團任選地被一個或多個C1-3烷基、羥基或苄基取代；1-金剛烷基甲基；基團-(CH2)tHet，其中t為0、1、2、3或4，並且其中亞烷基鏈任選地被一個或多個C1-3烷基取代，Het表示任選地被一個、兩個或三個選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或滷素的基團取代的芳香族雜環；或者R4表示H，R5如上定義；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起表示包含一個氮並任選地包含以下之一的飽和5到8元雜環基團氧、硫或另外的氮；其中雜環基團任選地被一個或多個C1-3烷基、羥基或苄基取代；R6為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羥基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基、單或二C1-3烷基氨基甲醯基、乙醯基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分別如R4和R5的定義；和條件是，當R6為甲基時，則基團X-Y-NR4R5不表示CONHC6H13、CONHC12H25、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、 或 進一步的條件是，當R1和R2獨立地表示苯基時，則Z不是鄰位甲基。
在式I化合物的具體的組中，Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺醯基、氨基、單或二C1-3烷基氨基、單或二C1-3烷基醯胺基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基、單或二C1-3烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基和乙醯基。
式I化合物中的R1、R2、R3、X-Y-NR4R5和R6的其它值如下。可以理解，在與上文和下文中規定的任何定義、權利要求或實施方案合適的情況下使用這些值。
在式I化合物的一個組中，R1表示任選地被位於苯環的2位和4位的滷素或C1-3烷氧基取代的苯基。在這些化合物中，R1選自苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基。
在式I化合物的第二組中，R2表示任選地被位於苯環的2位和4位的滷素或C1-3烷氧基取代的苯基。在這些化合物中，R1選自苯基、2，4-二氯苯基和2，4-二甲氧基苯基。
在式I化合物的第三組中，X-Y-NR4R5表示CONHPh和CONH(1-哌啶基(piperidyl))。
在式I化合物的第四組中，X-Y-NR4R5表示CONH(1-哌啶基(piperidinyl))。
在式I化合物的第五組中，X-Y-NR4R5表示CO(1-哌啶基)。
在式I化合物的第六組中，R6表示甲基。
本發明的化合物的一個組涉及通式(II)的化合物、及其可藥用鹽、前藥、和溶劑化物 其中m表示0、1、2或3；R7表示C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或滷素；其中當m為2或3時，則基團R1可相同或不同；n表示0、1、2或3；R8表示C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或滷素，其中當n為2或3時，則基團R2可相同或不同；R9表示1-哌啶基、1-哌啶基氨基或苯胺基，其中苯環任選地被以下的一個或多個基團取代C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或滷素；和
R10表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；條件是該化合物不是1-{[1-(4-氯苯基)-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶或1-{[1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶。
式II化合物中的R7、R8、R9和R10的其它值如下。應當理解，在與上文和下文中規定的任何定義、權利要求或實施方案合適的情況下使用這種值。
在式II化合物的一個組中，m為2並且基團R7位於苯環的2位和4位。在這些化合物中，R7選自氯代和甲氧基並且基團R7可相同或不同。
在式II化合物的第二組中，n為2並且基團R8位於苯環的2位和4位。在這些化合物中，R8選自氯代和甲氧基並且基團R8可相同或不同。
在式II化合物的第三組中，R9表示苯胺基。
在式II化合物的第四組中，R9表示1-哌啶基。
在式II化合物的第五組中，R9表示1-哌啶基氨基。
在式II化合物的第六組中，R10表示甲基。
「可藥用鹽」，當這種鹽可能時，包括可藥用酸加成鹽。式I化合物的適當的可藥用鹽為例如具有充分鹼性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸的酸加成鹽。
在整個說明書和附加的權利要求書中，當給出的化學式或命名存在立體異構體和光學異構體以及對映異構體時，應包括其所有的立體異構體和光學對映體和消旋體以及各對映異構體為不同比例的混合物，及其可藥用鹽和其溶劑化物如水合物。可使用常規技術分離異構體，如色譜法或分步結晶法。可以通過例如分步結晶、拆分或HPLC分離外消旋物而分離對映體。可通過例如分步結晶、HPLC或快速色譜法分離異構體混合物而分離非對映體。或者，可在不會引起消旋或差向異構化的條件下從手性原料手性合成製備立體異構體，或通過用手性試劑衍生的方法製備。在本發明的範圍內包括所有的立體異構體。
以下定義適用於整個說明書和附加的權利要求書。除非另作說明或指出，術語「烷基」表示直鏈或支鏈烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優選的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另作說明或指出，術語「烷氧基」表示基團O-烷基，其中烷基如上定義。
除非另作說明或指出，術語「滷素」是指氟、氯、溴或碘。
本發明的具體化合物為2-甲基-N，1，5-三苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；2-甲基-1，5-二苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；
1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；和5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-[(2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶；1-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；和1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；及在適用情況下的光學異構體、互變異構體、立體異構體和外消旋物及其可藥用鹽、溶劑化物和晶形。
應當理解，本發明包括每種上述化合物和兩個或多個這些化合物即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個這些化合物的任意組合。
製備方法可以通過下述方法中的任一種方法製備本發明的化合物。然而，本發明不限於這些方法，也可以如現有技術中用於結構相關化合物的所述方法製備化合物。
可通過以下反應製備其中X為CO的式I化合物使其中R1、R2、R3、和R6如前述定義和L表示羥基或滷素如氯的式III的化合物
與其中R4和R5如前述定義的式IV的胺R4R5YNH2IV在惰性溶劑如二氯甲烷中，並任選地在催化劑如鹼性催化劑如4-二甲氨基吡啶的存在下，或任選地在鹼如三乙胺的存在下，在-25℃到150℃的溫度下，並且當L為羥基時任選地在偶聯劑，如碳二亞胺如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的存在下反應。
其中X為SO2的式I化合物可通過以下反應製備使其中R1、R2、R3和R6如上述定義並且A表示滷素的式V的化合物 與式IV的胺R4R5YNH2IV在惰性溶劑如二氯甲烷中，和任選地在催化劑如鹼性催化劑如4-二甲氨基吡啶的存在下，在-25℃到150℃的溫度下反應。
可如實施例中所述的方法和通過本領域中已知的其它方法製備式III化合物。某些式III化合物為新的，並作為本發明另一個方面要求保護的有用的中間體。
可使用常規技術將本發明的化合物從它們的反應混合物中分離。
本領域技術人員應當會知道，為了以可替代的方式和在某些情況下更方便的方式得到本發明的化合物，可以以不同的順序進行上述各工藝步驟，和/或在整個路線中的不同階段進行各反應(即，用具體的反應將不同的中間體化學轉化為上文相關的化合物)。
術語「惰性溶劑」是指不會以不利地影響所需產物的收率的方式，與原料、試劑、中間體或產物反應的溶劑。
藥物製劑本發明的化合物通常以包括游離鹼或可藥用有機酸或無機酸加成鹽形式的活性成分的藥物製劑形式，以可藥用劑型通過口服、腸胃外、靜脈內、肌肉內、皮下注射或以其它可注射的方法、口腔、直腸、陰道、經皮和/或鼻途徑和/或通過吸入給藥。根據要治療的疾病、患者和給藥途徑，組合物可以以不同劑量給藥。
本發明的化合物在治療人時的適當的日劑量為約0.001-10mg/kg體重，優選0.01-1mg/kg體重。
口服製劑特別優選可通過本領域技術人員已知的方法配製的用於提供0.5mg到500mg劑量的活性化合物的片劑或膠囊，如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
本發明的化合物還可以與其它抗肥胖藥物如奧利司他(Orlistat)或單胺再攝取抑制劑如西布曲明(Sibutramine)聯合。此外，本發明的化合物也可與可用於治療與肥胖相關的疾病或病症(如II型糖尿病、代謝綜合症、血脂異常症(dyslipidemia)、葡萄糖耐受損害、高血壓、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatorheic hepatitis)、骨關節炎和某些癌症)以及精神病學和神經病學病症的治療劑聯合。
本發明的另一個方面提供了包括本發明的化合物、或其可藥用衍生物中的任一種與可藥用輔料、稀釋劑和/或載體混合的藥物製劑。
藥理學性質式(I)的化合物可用於治療肥胖症，精神疾病如精神障礙、精神分裂症、雙向性情感障礙、焦慮症、焦慮抑鬱疾病、抑鬱症、認知疾病、記憶疾病、強迫症(obsessive-compulsive disorder)、厭食症、貪食症、注意力疾病如ADHD、癲癇、和相關病症，和神經性疾病如痴呆、神經障礙(如多發性硬化)、雷諾氏(Raynand’s)症候群、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病。化合物也可潛在地用於治療免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和內分泌疾病、膿毒性休克和與呼吸和胃腸系統有關的疾病(如腹瀉)。化合物也可潛在地用作治療長期濫用、成癮和/或復發適應症的藥物，如用於治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、鴉片等)依賴性和/或用於治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、鴉片等)戒斷症狀。化合物也可排除通常伴隨戒菸發生的體重增加。
本發明的另一個方面提供了用作藥物的任何前述要求保護的式I化合物。
本發明的另一個方面提供了包括附帶條件的化合物的式I化合物在製備用於治療或預防以下疾病的藥物中的應用，所述疾病包括肥胖症，精神疾病如精神障礙、精神分裂症、雙向性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱疾病、抑鬱症、認知疾病、記憶疾病、強迫症、厭食症、貪食症、注意力疾病如ADHD、癲癇、和相關病症，神經疾病如痴呆、神經障礙(如多發性硬化)、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和內分泌疾病、膿毒性休克、和與呼吸和胃腸系統有關的疾病(如腹瀉)，長期濫用、成癮和/或復發的適應症，如治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、鴉片等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、鴉片等)戒斷症狀。
本發明的另一個方面提供了治療以下疾病的方法，所述疾病包括肥胖症，精神疾病如精神障礙、精神分裂症、雙向性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱疾病、抑鬱症、認知疾病、記憶疾病、強迫症、厭食症、貪食症、注意力疾病如ADHD、癲癇、和相關狀況，神經疾病如痴呆、神經障礙(如多發性硬化)、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和內分泌疾病、膿毒性休克和與呼吸和胃腸系統有關的疾病(如腹瀉)，長期濫用、成癮和/或復發的適應症如治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、鴉片等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、鴉片等)戒斷症狀，該方法包括對有需要的患者給予藥理學有效量的、包括那些帶有附帶條件的化合物的式I化合物。
本發明的化合物特別適合於通過例如降低食慾和體重、保持體重減輕並預防反彈而治療肥胖症。
聯合治療本發明的化合物可與用於治療與肥胖症的發展和進程有關的疾病的另外的治療劑聯合，所述疾病如高血壓、高脂血症、血脂異常症、糖尿病和動脈粥樣硬化。例如，本發明的化合物可用於與影響生熱作用、脂解、脂肪吸收、飽滿感、或腸道運動性的化合物聯合。本發明的化合物可與降低LDL∶HDL比的另外的治療劑聯合，或與引起LDL-膽固醇的循環水平降低的藥物聯合。在患有糖尿病的患者中，本發明的化合物也可與用於治療與微血管病相關併發症的治療劑聯合。本發明的化合物可與用於治療肥胖症及其相關併發症、代謝綜合症和2型糖尿病的其它治療劑平行使用，其包括雙胍藥物、胰島素(合成胰島素類似物)和口服抗高血糖藥(這些分為膳食葡萄糖調節劑和α葡糖苷酶抑制劑)。
在本發明的另一個方面中，式I化合物或其可藥用鹽可與PPAR調節劑聯合給藥。PPAR調節劑包括但不限於PPARα和/或γ激動劑、或其可藥用鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥。適合的PPARα和/或γ激動劑、或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥為本領域中公知的。
另外本發明的組合可與磺醯脲結合使用。本發明還包括本發明的化合物與降膽固醇藥的組合。在這種應用中的降膽固醇藥包括但不限於HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶)的抑制劑。適當地，HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類藥物(statin)。
在本發明的應用中，術語「降膽固醇藥」還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學修飾物，如酯、前藥和代謝物，無論有活性或無活性。
本發明還包括本發明的化合物與迴腸膽汁酸傳送系統抑制劑(IBAT抑制劑)的聯合。本發明還包括本發明的化合物與膽汁酸結合樹脂的聯合。
本發明還包括本發明的化合物與膽汁酸螯合劑如考來替泊或消膽胺或cholestagel的聯合。
本發明另外的方面提供聯合治療，其包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽任選地與可藥用稀釋劑或載體一起對需要這種治療的溫血動物如人給藥，並同時、相繼、或單獨地給藥一種和多種選自以下的藥物CETP(膽固醇酯轉移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋產品和組合產品；植物甾醇化合物；丙丁酚；抗凝血劑；ω-3脂肪酸；另外的抗肥胖症化合物；抗高血壓藥化合物如血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、腎上腺能阻斷劑、α-腎上腺能阻斷劑、β-腎上腺能阻斷劑、混合型α/β腎上腺能阻斷劑、腎上腺能激動劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿鹽排洩藥(saluretic)、利尿劑或血管擴張劑；黑素濃集激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體如LXR、FXR、RXR、和RORα的調節劑；SSRI；5-羥色胺拮抗劑；或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，任選地與可藥用稀釋劑或載體一起給藥。
因此本發明的另外的特徵提供治療對需要這種治療的溫血動物如人的肥胖症及其相關併發症的方法，其包括對所述動物給藥有效量的式I化合物、或其可藥用鹽，並同時、相繼或單獨地給予有效量的該聯合部分中所述其它化合物中的一種化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
因此，本發明的另外的特徵提供治療需要這種治療的溫血動物如人的高脂血症病症的方法，其包括對所述動物給藥有效量的式I化合物、或其可藥用鹽，並同時、相繼、或單獨地給藥有效量的該聯合部分中所述其它類化合物中的一種化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
本發明的另一個方面提供藥物組合物，其包括式I化合物、或其可藥用鹽，和選自該聯合部分中所述其它化合物中的一種化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，與可藥用稀釋劑或載體結合。
本發明的另一個方面提供藥包，其包括式I化合物、或其可藥用鹽，和選自該聯合部分中所述其它化合物中的一種化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
本發明的另一個方面提供藥包，其包括a)式I化合物或其可藥用鹽，其為第一單位劑型；b)該聯合部分中所述其它類化合物中的一類的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，其為第二單位劑型；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
本發明的另一個方面提供藥包，其包括a)與可藥用稀釋劑或載體在一起的式I化合物或其可藥用鹽，其為第一單位劑型；b)該聯合部分中所述其它類化合物中的一類的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，其為第二單位劑型；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
本發明的另一個特徵提供式I化合物或其可藥用鹽，和該聯合部分中所述其它化合物中的一種或可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，在生產用於治療溫血動物如人的肥胖症及其相關併發症的藥物中的應用。
本發明的另一個特徵提供式I化合物或其可藥用鹽，和該聯合部分中所述其它化合物中的一種或可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，在生產用於治療或預防溫血動物如人的高脂血症病症的藥物中的應用。
本發明另一個方面提供聯合治療，其包括對需要治療的溫血動物如人給藥任選地與可藥用稀釋劑或載體一起的有效量的式I化合物或其可藥用鹽，同時、相繼或單獨地給藥任選地與可藥用稀釋劑或載體一起的有效量的該聯合部分中所述其它化合物中的一種、或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
此外，本發明的化合物可與用於治療與肥胖有關的疾病或病症(如II型糖尿病、代謝綜合症、血脂異常症、葡萄糖耐受損害、高血壓、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、骨關節炎和某些癌症)和精神病學和神經病學病症的治療劑聯合。
實施例以下參考實施例詳細說明本發明，但不應將實施例看作對本發明的限制。
縮寫DCM-二氯甲烷DMF-二甲基羧醯胺DMAP-4-二甲氨基吡啶EDC-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺TEA-三乙胺TFA-三氟乙酸DMSO-二甲基亞碸t-三重峰s-單峰d-雙峰q-四重峰qvint-五重峰m-多重峰br-寬峰bs-寬的單峰dm-雙多重峰
bt-寬的三重峰dd-雙二重峰通用實驗方法在都裝備有氣壓協助的電噴霧界面(LC-MS)的Micromass ZQ單四極杆質譜儀或Micromass LCZ單四極杆質譜儀上記錄質譜。在VarianInova 500上測量1H NMR，在1H頻率為500MHz。化學位移表示為ppm下操作。在具有質量觸發的級分收集器、裝備有19×100mm C8柱的Shimadzu QP 8000單四極杆質譜儀的半製備HPLC上進行純化。對於流動相，使用乙腈和緩衝相(0.1M NH4Ac∶乙腈95∶5)。
或者，1H NMR和13C NMR的測量在Varian Mercury 300或VarianUNITY plus 400、500或600光譜儀上進行，1H頻率分別為300、400、500和600MHz，13C頻率分別為75、100、125和150MHz。測量值表示為δ值。
除非另外說明，使用作為內標的溶劑將化學位移表示為ppm。
中間體的合成製備A根據Scalzo，M等人，Farmaco，Ed.Sci.(1998)，43(9)，665-676製備以下中間體。
(a)2-乙醯基-4-氧代-4-苯基丁酸乙酯1H-NMR((CD3)2SO)δ7.98(d，2H)，7.65(t，1H)，7.53(t，2H)，4.13(m，3H)，3.56(ddd，2H)，2.32(s，3H)，1.18(t，3H)。
(b)2-乙醯基-4-(2，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸乙酯1H-NMR((CD3)2SO)δ7.81-7.54(m，3H)，4.20-4.10(m，3H)，3.52-3.39(m，2H)，2.30(s，3H)，1.18(t，3H)。
(c)2-乙醯基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯1H-NMR((CD3)2SO)δ7.68(dd，1H)，6.67(s，1H)，6.61(m，1H)，4.10(m，3H)，3.91(d，3H)，3.84(d，3H)，3.41(m，2H)，2.28(d，3H)，1.17(t，3H)。MS m/z 309(M+H)+。
製備B
基本上根據Scalzo，M等人，Farmaco，Ed.Sci.(1998)，43(9)，665-676製備以下中間體。本領域技術人員認可的是，使用上述製備A中所述化合物與適當取代的苯胺作為原料。
(a)2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯在氮氣下將甲苯-4-磺酸單水合物(13mg，0.075mmol)加入到苯胺(0.43mL，4.7mmol)和2-乙醯基-4-氧代-4-苯基丁酸乙酯(製備A(a)，1.16g，4.7mmol)在乙醇(55mL)的溶液中。混合物回流20h，然後蒸發。粗產物(1.22g)不經純化用於下一步。MS m/z 306(M+H)+。
(b)1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯如製備B(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(1.61g)不經純化用於下一步。MS m/z 340(M+H)+。
(c)1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯如製備B(a)中所述製備標題化合物。粗產物(1.68g)不經純化用於下一步。MS m/z 336(M+H)+。
(d)5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯如製備B(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.55g)不經純化用於下一步。MS m/z 374(M+H)+。
(e)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯如製備B(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(1.32g)不經純化用於下一步。MS m/z 408(M+H)+。
(f)5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯如製備B(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.72g)不經純化用於下一步。MS m/z 404(M+H)+。
(g)5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯如製備B(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.33g)不經純化用於下一步。MS m/z 366(M+H)+。
(h)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯如製備B(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.36g)不經純化用於下一步。MS m/z 400(M+H)+。
(i)5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯如製備B(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.37g)不經純化用於下一步。MS m/z 396(M+H)+。
製備C將製備B(a-i)中描述的標題化合物作為製備C(a-i)中所述化合物的原料(a)2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸將氫氧化鈉(2.4g，60mmol)加入到粗品2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(得自製備B(a)，1.22g，4.0mmol)的乙醇(25mL)溶液中。混合物回流3h，然後加入另一份氫氧化鈉(0.20g，5.0mmol)並使混合物再回流90min。蒸發乙醇，然後加入HCl(75mL，2Maq)並攪拌混合物7h。用EtOAc提取酸性水溶液，用鹽水洗有機層、乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮，得到粗產物(0.95g)。粗產物不經進一步純化用於下一步。MS m/z 278(M+H)+。
(b)1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸如製備C(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(1.2g)不經純化用於下一步。MS m/z 312(M+H)+。
(c)1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸如製備C(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(1.3g)不經純化用於下一步。MS m/z 308(M+H)+。
(d)5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸如製備C(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.44g)不經純化用於下一步。MS m/z 346(M+H)+。
(e)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸如製備C(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(1.12g)不經純化用於下一步。MS m/z 380(M+H)+。
(f)5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸如製備C(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.51g)不經純化用於下一步。MS m/z 376(M+H)+。
(g)5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸如製備C(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.26g)不經純化用於下一步。MS m/z 338(M+H)+。
(h)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸如製備C(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.30g)不經純化用於下一步。MS m/z 372(M+H)+。
(i)5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸如製備C(a)中所述製備標題化合物。
粗產物(0.34g)不經純化用於下一步。MS m/z 368(M+H)+。
本發明的實施例實施例12-甲基-N，1，5-三苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺將得自製備C(a)的粗品2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸(50mg，0.18mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，0.08mmol)溶解於CH2Cl2(2mL)和DMF(0.030mL)中。將溶液冷卻到0℃。滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(76mg，0.40mmol)在CH2Cl2(0.5mL)和DMF(0.040mL)中的漿液。然後滴加CH2Cl2(0.5mL)中的苯胺(0.046mL，0.49mmol)。使混合物達到室溫並攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋混合物，用Na2HCO3(飽和水溶液)洗滌並分液。濃縮有機相併通過半製備HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(33mg，52％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.65(dd，2H)，7.44(m，3H)，7.33(t，2H)，7.20(m，2H)，7.16-7.08(m，6H)，6.90(s，1H)，2.38(s，3H)。MS m/z 353(M+H)+。
實施例21-(4-氯苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺如實施例1中所述使用得自製備C(b)的粗品1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸得到標題化合物(31mg，50％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，2H)，7.45(m，2H)，7.33(t，2H)，7.22-7.08(m，8H)，6.90(s，1H)，2.40(s，3H)。MS m/z 387(M+H)+。
實施例31-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺如實施例1中所述使用得自製備C(c)的粗品1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸得到標題化合物(20mg，32％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，2H)，7.33(t，2H)，7.18-7.08(m，8H)，6.97(m，2H)，6.88(s，1H)，3.82(s，3H)，2.37(s，3H)。MS m/z 383(M+H)+。
實施例45-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺如實施例1中所述使用得自製備C(d)的粗品5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸得到標題化合物(9mg，15％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.64(dd，2H)，7.39-7.30(m，6H)，7.23(d，1H)，7.17(m，3H)，7.10(dt，1H)，6.84(s，1H)，2.40(s，3H)。MS m/z421(M+H)+。
實施例51-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺如實施例1中所述使用得自製備C(e)的粗品1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸得到標題化合物(3mg，5％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.64(dd，2H)，7.41-7.36(m，3H)，7.32(t，2H)，7.27(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.17(m，2H)，7.10(t，1H)，6.85(s，1H)，2.42(s，3H)。MS m/z 455(M+H)+。
實施例65-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡略-3-羧醯胺如實施例1中所述使用得自製備C(f)的粗品5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸得到標題化合物(15mg，25％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.64(dd，2H)，7.38(d，1H)，7.32(t，2H)，7.22(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.09(m，3H)，6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，3.78(s，3H)，2.38(s，3H)。MS m/z 451(M+H)+。
實施例75-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺如實施例1中所述使用得自製備C(g)的粗品5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸得到標題化合物(20mg，33％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.64(dd，2H)，7.36-7.24(m，5H)，7.15-7.06(m，4H)，6.65(s，1H)，6.43(dd，1H)，6.28(d，1H)，3.73(s，3H)，3.42(s，3H)，2.38(s，3H)。MS m/z 413(M+H)+。
實施例81-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺如實施例1中所述使用得自製備C(h)的粗品1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸得到標題化合物(39mg，65％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.63(d，2H)，7.32(m，4H)，7.17-7.06(m，4H)，6.65(s，1H)，6.46(dd，1H)，6.31(d，1H)，3.75(s，3H)，3.44(s，3H)，2.39(s，3H)。MS m/z 447(M+H)+。
實施例95-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺如實施例1中所述使用得自製備C(i)的粗品5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸得到標題化合物(44mg，73％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.63(d，2H)，7.32(t，2H)，7.09(m，2H)，7.00(d，2H)，6.85(d，2H)，6.62(s，1H)，6.42(dd，1H)，6.31(d，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，3.48(s，3H)，2.36(s，3H)。MS m/z 443(M+H)+。
實施例10a2-甲基-1，5-二苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺和實施例10b1-[(2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶將得自製備C(a)的粗品2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸(236mg，0.85mmol)和4-二甲氨基吡啶(47mg，0.38mmol)溶解於CH2Cl2(5mL)和DMF(0.142mL)中並加入1-氨基哌啶(0.218mL，2.18mmol)。將溶液冷卻到0℃。滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(360mg，01.88mmol)在CH2Cl2(2.4mL)和DMF(0.189mL)中的漿液。使混合物冷卻到室溫並攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋混合物，用Na2HCO3(飽和水溶液)並分液。濃縮有機相併用半製備HPLC純化殘餘物，得到10a(20mg，7％)和10b(91mg，31％)。
10a1H-NMR(CD3OD)δ7.41(m，3H)，7.20-7.04(m，7H)，6.68(s，1H)，2.84(brs，4H)，2.32(s，3H)，1.74(m，4H)，1.46(brs，2H)。MS m/z 360(M+H)+。
10b1H-NMR(CD3OD)δ7.41(m，3H)，7.20-7.04(m，7H)，6.37(s，1H)，3.70(t，4H)，2.32(s，3H)，1.74(m，2H)，1.65(brs，4H)。MS m/z 345(M+H)+。
實施例11a1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺和實施例11b1-([1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶如實施例10中所述使用得自製備C(b)的粗品1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，得到標題化合物11a(7mg，2％)和11b(129mg，35％)。
11a1H-NMR(CD3OD)δ7.43(m，2H)，7.20-7.04(m，7H)，6.67(s，1H)，2.83(brs，4H)，2.34(s，3H)，1.74(m，4H)，1.46(brs，2H)。MS m/z 394(M+H)+。
11b1H-NMR(CD3OD)δ7.43(m，2H)，7.20-7.04(m，7H)，6.37(s，1H)，3.68(t，4H)，2.12(s，3H)，1.74(m，2H)，1.64(brs，4H)。MS m/z 379(M+H)+。
實施例12a1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺和實施例12b1-{1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶如實施例10中所述使用得自製備C(c)的粗品1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，得到標題化合物12a(43mg，10％)，和12b(174mg，43％)。
12a1H-NMR(CD3OD)δ7.16-7.05(m，7H)，6.96(d，2H)，6.66(s，1H)，3.81(s，3H)，2.83(br s，4H)，2.50(s，3H)，1.74(m，4H)，1.45(brs，2H)。MS m/z 390(M+H)+。
12b1H-NMR(CD3OD)δ7.16-7.05(m，7H)，6.95(d，2H)，6.35(s，1H)，3.81(s，3H)，3.70(brs，4H)，2.10(s，3H)，1.74(m，2H)，1.64(brs，4H)。MS m/z 375(M+H)+。
實施例13a5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺和實施例13b1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶如實施例10中所述使用得自製備C(d)的粗品5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，得到標題化合物13a(7mg，3％)和13b(52mg，20％)。
13a1H-NMR(CD3OD)δ7.37-7.30(m，4H)，7.20-7.10(m，4H)，6.61(s，1H)，2.82(brs，4H)，2.35(s，3H)，1.73(t，4H)，1.45(brs，2H)。MS m/z 428(M+H)+。
13b1H-NMR(CD3OD)δ7.38-7.30(m，4H)，7.15(m，4H)，6.34(s，1H)，3.70(t，4H)，2.15(s，3H)，1.75(t，2H)，1.64(brs，4H)。MS m/Z 413(M+H)+。
實施例14a
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺和實施例14b1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶如實施例10中所述使用得自製備C(e)的粗品1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到標題化合物14a(17mg，3％)和14b(144mg，22％)。
14a1H-NMR(CD3OD)δ7.36(m，3H)，7.22(s，2H)，7.13(m，2H)，6.62(s，1H)，2.80(brs，4H)，2.35(s，3H)，1.72(t，4H)，1.44(br s，2H)。MS m/z 462(M+H)+。
14b1H-NMR(CD3OD)δ7.37(m，3H)，7.20(s，2H)，7.15(d，2H)，6.34(s，1H)，3.69(t，4H)，2.15(s，3H)，1.73(m，2H)，1.62(brs，4H)。MS m/z 447(M+H)+。
實施例15a5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺和實施例15b1-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶如實施例10中所述使用得自製備C(f)的粗品5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到標題化合物15a(24mg，8％)和15b(69mg，23％)。
15a1H-NMR(CD3OD)δ7.36(s，1H)，7.17(s，2H)，7.04(d，2H)，6.87(d，2H)，6.58(s，1H)，3.76(s，3H)，2.82(brs，4H)，2.37(s，3H)，1.72(m，4H)，1.44(brs，2H)。MS m/z 458(M+H)+。
15b1H-NMR(CD3OD)δ7.37(s，1H)，7.15(s，2H)，7.06(m，2H)，6.88(m，2H)，6.31(s，1H)，3.77(s，3H)，3.69(t，4H)，2.13(s，3H)，1.73(m，2H)，1.62(br s，4H)。MS m/z 443(M+H)+。
實施例16
1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶如實施例10中所述使用得自製備C(g)的粗品5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，得到標題化合物(83mg，54％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.34-7.20(m，3H)，7.07(m，3H)，6.40(m，1H)，6.27(s，1H)，6.15(s，1H)，3.70(m，7H)，3.39(s，3H)，2.14(s，3H)，1.73(m，2H)，1.63(brs，4H)。MS m/z 405(M+H)+。
實施例17a1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺和實施例17b1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶如實施例10中所述使用得自製備C(h)的粗品1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到標題化合物17a(4mg，7％)和17b(47mg，27％)。
17a1H-NMR(CD3OD)δ7.31(d，2H)，7.07(m，3H)，6.43(m，2H)，6.30(s，1H)，3.74(s，3H)，3.41(s，3H)，2.80(brs，4H)，2.33(s，3H)，1.72(m，4H)，1.44(br s，2H)。MS m/z 454(M+H)+。
17b1H-NMR(CD3OD)δ7.32(d，2H)，7.07(m，3H)，6.44(m，1H)，6.30(s，1H)，6.15(s，1H)，3.74(s，3H)，3.69(m，4H)，3.41(s，3H)，2.14(s，3H)，1.72(m，2H)，1.62(brs，4H)。MSm/z 439(M+H)+。
實施例18a5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺和實施例18b1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶如實施例10中所述使用得自製備C(i)的粗品5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到標題化合物18a(45mg，22％)，和18b(92mg，56％)。
18a1H-NMR(CD3OD)δ7.04(d，1H)，6.97(m，2H)，6.84(m，2H)，6.40(m，2H)，6.29(d，1H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，3.48(s，3H)，2.82(brs，4H)，2.40(s，3H)，1.72(m，4H)，1.44(brs，2H)。MS m/z 450(M+H)+。
18b1H-NMR(CD3OD)δ7.03(d，1H)，6.98(m，2H)，6.84(m，2H)，6.40(dd，1H)，6.30(d，1H)，6.11(s，1H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.69(brs，4H)，3.46(s，3H)，2.11(s，3H)，1.73(m，2H)，1.62(brs，4H)。MS m/z 435(M+H)+。
藥理學活性本發明的化合物對CB1基因的受體產物有活性。可根據在Devane等人，Molecular Pharmacology，1988，34，605或WO 01/70700或EP 656354中的所述方法證明本發明的化合物對中樞大麻素受體(cannabinoid receptors)的親合力。
將用CB1基因穩定轉染的細胞製備的10μg膜懸浮在200μl的100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、0.1％ BSA和100μm GDP中。向其中加入EC80濃度的激動劑(CP55940)、要求濃度的試驗化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。使反應在30℃進行45分鐘。然後使用細胞收集器將樣品轉移到GF/B過濾器上並用洗滌緩衝液(50mM Tris(pH 7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl)洗。然後用閃爍體覆蓋濾液並計算過濾器保留的[35S]-GTPγS的量。
測量沒有任何配體存在下(最小活性)或有EC80濃度的CP55940的存在下的活性(最大活性)。分別將這些活性設置為0％和100％。在不同濃度的新的配體下，計算活性對最大活性的百分比並製圖。將數據配合在方程式y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))中並測定IC50值作為在使用條件下給出GTPγS結合的半數最大抑制需要的濃度。
本發明的化合物對CB1受體有活性(IC50＜1微摩爾)。最優選的化合物的IC50＜200納摩爾。
權利要求
1.式(I)的化合物、及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物， 其中R1和R2獨立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團每個任選地被一個、兩個或三個Z基團取代；Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺醯基、氨基、單或二C1-3烷基氨基、單或二C1-3烷基醯胺基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基、單或二C1-3烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基和乙醯基；和R3為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、氨基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基、單或二C1-3烷基氨基甲醯基、乙醯基、或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分別如R4和R5的定義；和X為CO或SO2；Y為不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH；R4和R5獨立地表示C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中氨基任選地被一個或多個C1-3烷基取代；任選地取代的非芳香C3-15碳環；(C3-12環烷基)C1-3烷基；基團-(CH2)r(苯基)s，其中r為0、1、2、3或4，當r為0時，s為1，否則s為1或2，並且苯基任選地被一個、兩個或三個Z基團獨立地取代；萘基；蒽基；包含一個氮和任選地包含以下之一的飽和5到8元雜環基團氧、硫或另外的氮，其中雜環基團任選地被一個或多個C1-3烷基、羥基或苄基取代；1-金剛烷基甲基；基團-(CH2)tHet，其中t為0、1、2、3或4，並且其中亞烷基鏈任選地被一個或多個C1-3烷基取代，Het表示任選地被一個、兩個或三個選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或滷素的基團取代的芳香族雜環；或者R4表示H，R5如上定義；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起表示包含一個氮並任選地包含以下之一的飽和5到8元雜環基團氧、硫或另外的氮；其中雜環基團任選地被一個或多個C1-3烷基、羥基或苄基取代；R6為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基、單或二C1-3烷基氨基甲醯基、乙醯基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分別如R4和R5的定義；和條件是，當R6為甲基時，則基團X-Y-NR4R5不表示CONHC6H13、CONHC12H25、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、 或 進一步的條件是，當R1和R2獨立地表示苯基時，則Z不是鄰位甲基。
2.權利要求1的化合物，其中R1表示在苯環的2和4位任選地被滷素或C1-3烷氧基取代的苯基。
3.前述權利要求中任一項的化合物，其中R2表示在苯環的2和4位任選地被滷素或C1-3烷氧基取代的苯基。
4.前述權利要求中任一項的化合物，其中X-Y-NR4R5表示CONHPh或CONH(1-哌啶基)。
5.前述權利要求中任一項的化合物，其中R6表示甲基。
6.權利要求1的化合物，其為式(II)及其可藥用鹽、前藥、和溶劑化物， 其中m表示0、1、2或3；R7表示C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或滷素；其中當m為2或3時，則基團R1可相同或不同；n表示0、1、2或3；R8表示C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或滷素，其中當n為2或3時，則基團R2可相同或不同；R9表示1-哌啶基、1-哌啶基氨基或苯胺基，其中苯環任選地被以下的一個或多個基團取代C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或滷素；和R10表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；條件是該化合物不是1-{[1-(4-氯苯基)-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶或1-{[1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶。
7.權利要求6的化合物，其中m為2，基團R7位於苯環的2位和4位。
8.權利要求6或7的化合物，其中n為2，基團R8位於苯環的2位和4位，在式II的化合物的第三組中，R9表示苯胺基。
9.權利要求6、7或8中任一項的化合物，其中R9表示1-哌啶基。
10.權利要求6、7、8、或9中任一項的化合物，其中R9表示1-哌啶基氨基。
11.權利要求6、7、8、9、或10中任一項的化合物，其中R10表示甲基。
12.化合物，選自以下一個或多個2-甲基-N，1，5-三苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧醯胺；2-甲基-1，5-二苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；和5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧醯胺；1-[(2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶；1-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯一3-基]羰基}哌啶；及其可用的光學異構體、互變異構體、立體異構體和外消旋物及其可藥用鹽和溶劑化物。
13.用作藥物的前述權利要求任一項的式I化合物。
14.藥物製劑，其包括權利要求1到12中任一項的式I化合物和可藥用輔料、稀釋劑或載體。
15.包括權利要求1的附帶條件的化合物的權利要求1到12中任一項的式I化合物在製備用於治療或預防以下疾病的藥物中的應用肥胖症，精神疾病如精神障礙、精神分裂症、雙向性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱疾病、抑鬱症、認知疾病、記憶疾病、強迫症、厭食症、貪食症、注意力疾病、癲癇、和相關病症，神經疾病如痴呆、神經障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和內分泌疾病、膿毒性休克、和與呼吸和胃腸系統有關的疾病，長期濫用、成癮和/或復發的適應症。
16.治療以下疾病的方法，所述疾病包括肥胖症，精神疾病如精神障礙、精神分裂症、雙向性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱疾病、抑鬱症、認知疾病、記憶疾病、強迫症、厭食症、貪食症、注意力疾病、癲癇、和相關病症，神經疾病如痴呆、神經障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和內分泌疾病、膿毒性休克和與呼吸和胃腸系統有關的疾病，長期濫用、成癮和/或復發的適應症，該方法包括對有需要的患者給予藥理學有效量的、包括權利要求1的附帶條件的化合物的權利要求1到12中任一項的化合物。
17.用於治療肥胖症的包括權利要求1的附帶條件的化合物的權利要求1到12中任一項的化合物。
18.製備其中X為CO的式I化合物的方法，其包括使其中R1、R2、R3、和R6如前述定義和L表示羥基或滷素的式III化合物 與其中R4和R5如前述定義的式IV的胺R4R5YNH2IV在惰性溶劑中，並任選地在催化劑的存在下，或任選地在鹼的存在下，在-25℃到150℃的溫度下，並且當L為羥基時，任選地在偶聯劑的存在下反應。
19.式III的化合物 其中R1、R2、R3、和R6如前述定義，L表示羥基或滷素。
20.化合物，其選自以下一個或多個2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸；5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸；5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸；5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸；和5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸。
21.與用於治療與肥胖症的發展和進程有關的疾病如高血壓、高脂血症、血脂異常症、糖尿病和動脈粥樣硬化的另外的治療劑聯合的權利要求1到12中任一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物(此處應插入一個化學結構式，請參見圍繞在此處的複製件)，其中R
文檔編號A61K31/454GK1753668SQ200380109972
公開日2006年3月29日 申請日期2003年12月18日 優先權日2002年12月24日
發明者A·I·K·貝裡格倫, S·J·博斯特倫, L·程, S·T·埃勒布林, P·格裡斯利, M·納加德, J·M·維爾斯特爾曼, E·特裡卡布拉斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司