一種治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物及其製備方法
2023-11-03 20:12:42 1
專利名稱：一種治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一 種治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物及其製備方法，屬藥物領域。
背景技術：
潰瘍性結腸炎(UC)是一種非感染性、原因不明的主要侵犯結腸黏膜及黏膜下 層的炎症，起病多數緩慢，少數急性起病，偶見暴發起病(陳敏章.中華內科學M. 北京人民衛生出版社，1999: 2319.)西醫目前多認為由於腸黏膜正常防禦功能被削 弱，導致免疫調節失常，影響腸黏膜屏障的完整性，使一般不易通過正常腸黏膜及對人 體無害的腸道共生菌群、食物等抗原進入腸黏膜，激發一系列免疫反應與炎性反應(邱 志濟，朱建平，馬璇卿，等.朱良春治療慢性結腸炎臨床經驗和特色.遼寧中醫雜誌， 2001，28(7) 399 340.)。本病在中醫學中屬「洩瀉」、「痢疾」、「腸癖」等範 疇。本病主要病機為肝鬱脾虛，溼熱內蘊。肝司疏洩，脾主運化，肝氣橫逆太過則傷 脾，脾失健運，腸失固澀則痛瀉由生。溼熱壅滯腸腑則腹痛腸鳴、裡急後重、解膿血 便。目前西醫治療主要採用SASP及糖皮質激素治療，但由於二者長期應用副作用明 顯，停藥或減量易出現反跳現象。中藥治療潰瘍性結腸炎的報導較多；例如申請號 200610016638.X,發明名稱一種治療潰瘍性結腸炎的中藥組合物及其製備方法，該發 明的中藥組合物是由如下重量配比的原料製成的老鸛草50-300份，黃連25-200份， 黃芪50-300份，黨參25-200份；並且，本發明是用老鸛草、黃連來製備結腸釋放藥物 組分，用黃芪、黨參製備胃及小腸釋放藥物組分，而後把兩組組分混合來製造本發明的 中藥組合物。申請號200410038268.0，發明名稱治療結腸炎的中藥組合物及其製備 方法、質量控制方法，該發明公開的中藥組合物主要由黃連、補骨脂、黃芪、木香、桃 金娘根、三七組成；取黃芪、木香、桃金孃根三味浸泡、煎煮、濃縮、取上清液；取黃 連、補骨脂、三七三味醇提、濾過，與上述上清液合併，加入適宜輔料，混勻，制粒， 製成適宜劑型。本藥物製劑主要用於治療結腸炎的應用，特別對慢性非特異性潰瘍性結 腸炎療效顯著。目前尚無報導以黃芪、黃連為原料製備潰瘍性結腸炎的相關報導。
發明內容
本發明的技術方案是提供了一種治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，本發明的另 一技術方案是提供了該藥物組合物的製備方法和用途。本發明提供了一種治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，它是由下述重量配比的原 料藥製備而成黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份。進一步優選地，它是由下述重量配比的原料藥製備而成黃芪1-3份、黃連1-3份。更進一步優選地，它是由下述重量配比的原料藥製備而成
黃芪1份、黃連1份。本發明藥物是由黃芪、黃連的水或有機溶劑提取物為活性成分，加入藥學上可 接受的輔料或輔料性成分製備而成的製劑。其中，所述的活性成分為黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總鹼；其 重量配比為黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總鹼；其重量配比為黃芪皂苷提 取物，以黃芪皂苷計14-27份、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計，166-310份，黃連總 鹼，以小檗鹼計352-655份。進一步優選地，所述的黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總鹼的重量配 比為所述的黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總鹼的重量配比為黃芪皂苷提 取物，以黃芪皂苷計20.3份、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計，238份，黃連總鹼，以 小檗鹼計504份。其中，所述的製劑是口服製劑、結腸製劑。所述的製劑是結腸製劑為結腸靶向製劑。所述的結腸靶向製劑是將原料黃芪、黃連的水或有機溶劑提取物或有效部位 (黃芪、黃連的水或有機溶劑提取物)製備片芯；通過結腸包衣，製備成結腸靶向製劑。 所述的結腸包衣材料有成膜劑乙基纖維素(EC)、EudragitLlOO, Eudragit S100、羥丙 甲基纖維素(HPMC)、Eudragit ElOO和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、檸檬酸三乙酯 (TEC)中的一種或兩種以上的混合。其中，本發明藥物原料的最佳使用劑量為(黃芪10g，黃連IOg)/日。本發明還提供了一種製備該藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取重量配比的原料黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份；b、加水煎煮，煎液濃縮，乾燥，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備成 藥學上常用的製劑。本發明還提供了藥物組合物在製備治療潰瘍性結腸炎的藥物中的用途。本發明藥物組合物用於治療潰瘍性結腸炎，在低劑量時具有顯著的藥效，減少 藥物用量，適合患者使用，且以黃芪、黃連以1 1的重量配比為最佳配伍。此外，還明 確了兩味原料藥中的有效部分，並通過有效部位配伍，藥效更加明確，服用劑量減少， 為臨床提供了一種治療潰瘍性結腸炎的新選擇。顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不 脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細 說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述 內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
具體實施例方式實施例1本發明藥物顆粒劑的製備取黃芪、黃連各450g，共煎，浸泡0.5h，煎煮三次，每次0.5h，分別加12倍、 10倍、8倍量水，合併煎液，濃縮得稠浸膏，加適量糊精、可溶性澱粉制軟材，過14目 篩制粒，所得溼顆粒60°C乾燥，過14目篩整粒，得成品lOOOg，分裝即得。日服3次，每次相當於黃芪、黃連生藥各3.3g。實施例2本發明藥物片劑的製備取黃芪、黃連各500g，按實施例1項下方法，製備軟材，過20目篩制粒，所得 溼顆粒60°C乾燥，過20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，壓片，包薄膜衣得1000片。 日服3次，每次服用相當於黃芪、黃連生藥各3.3g。實施例3本發明藥物膠囊劑的製備取黃芪、黃連各450g，取黃芪、黃連適量按實施例1項下方法，製備得稠浸 膏，加適量澱粉、糊精混勻，60°C乾燥，所得幹浸膏粉碎過六號篩，加入適量硬脂酸鎂 混勻，裝膠囊1000粒。日服3次，每次服用相當於黃芪、黃連生藥各3.3g。實施例4本發明藥物散劑的製備分別取黃芪、黃連500g，60°C乾燥，粉碎過6號篩，混勻，分裝，每袋6.6g， 每次1袋，日服3次。實施例5本發明藥物片劑的製備取黃芪400g、黃連50g，按實施例2的方法製備。實施例6本發明藥物顆粒劑的製備取黃芪50g、黃連400g，按實施例1的方法製備。實施例7本發明藥物散劑的製備取黃芪300g、黃連100g，按實施例4的方法製備。實施例8本發明藥物膠囊劑的製備取黃芪100g、黃連300g，按實施例3的方法製備。實施例9本發明藥物結腸靶向製劑的製備1、片芯的製備按1 0.8的比例取主藥混合物(黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計、黃連總鹼提取物以小檗鹼計混合物比例1 11.7 24.8)、澱粉，混合 均勻，以5 %聚乙烯吡咯烷酮k30 (PVPk30)的50 %乙醇溶液作潤溼劑，溼法制軟材擠出 制粒，80°C乾燥，整粒，加入幹顆粒量0.5%的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。2、時滯層包衣方法2.1時滯層包衣液的配製方法成膜劑乙基纖維素(EC)和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP，EC用量的15% )在 乙醇中充分溶脹，搖勻製成2%的EC乙醇溶液，再加入0.8% (w/v)的致孔劑PVPk30和 2% (w/v)的抗粘劑滑石粉，攪拌均勻即得時滯層包衣液。2.2時滯層包衣工藝將適量打磨好的合格片芯置傾角為45°包衣鍋內，調整轉速為35 45rpm，鼓 入35°C的熱風，預熱藥片，調整霧化壓力為1.5kg/cm2，以lOml/min · kg的流速噴入包 衣液，使增重2%。3腸溶層包衣方法3.1腸溶層包衣液的配製方法按1 2比例取包衣材料Eudragit L100和Eudragit S100適量，製成5%的乙醇
溶液，加入增塑劑檸檬酸三乙酯(TEC，包衣材料用量的10% )和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的50% )，攪拌均勻即得腸溶層包衣液。3.2腸溶層包衣工藝 將適量已包時滯層的片芯置傾角為45°包衣鍋內，調整轉速為40 50rpm，鼓 入35 40°C的熱風，預熱藥片，調整霧化壓力為1.6kg/cm2，以10ml/min · kg的流速 噴入包衣液，使增重4%。日服一次，每次服相當於黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計20.3mg、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計238mg、黃連總鹼提取物以小檗鹼計504mg。實施例10本發明藥物結腸靶向製劑的製備1、片芯的製備按1 0.8的比例取主藥混合物(黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計、黃連總鹼提取物以小檗鹼計混合物比例1 11.7 24.8)、澱粉，混合 均勻，以5% PVP的50%乙醇溶液作潤溼劑，溼法制軟材擠出制粒，80°C乾燥，整粒， 加入幹顆粒量0.5%的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。2、包衣工藝包衣鍋傾角為45°，調整轉速為65 75rpm，鼓入35°C的熱風，調整霧化壓力 為1.5kg/cm2，以12ml/min · kg的流速噴入包衣液。3、多糖衣包衣方法果膠在水中充分溶脹，搖勻製成3%的溶液。使適量打磨好的合格片芯增重 4%。4、酸溶衣包衣方法取包衣材料Eudragit ElOO適量，製成10 %的乙醇溶液，加入TEC (包衣材料用
量的12% )、致孔劑PVPk30 (包衣材料用量的1.5% )和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的 30%),攪拌均勻即得酸溶衣包衣液。使適量打磨好的合格包糖衣片增重5%。5、隔離衣包衣方法取包衣材料羥丙甲基纖維素(HPMC)適量，製成3% HPMC的50%乙醇溶液， 再加入的增塑劑聚乙二醇400，攪拌均勻即得。使適量打磨好的合格酸溶衣片增重 1.5%。6、腸溶衣包衣工藝按1 2比例取包衣材料Eudragit LlOO和Eudragit SlOO適量，製成5%的乙醇溶
液，加入增塑劑TEC (包衣材料用量的10% )和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的60% )， 攪拌均勻即得。使適量打磨好的合格隔離衣片增重5%。日服一次，每次服相當於黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計20.3mg、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計238mg、黃連總鹼提取物以小檗鹼計504mg。實施例11本發明藥物結腸靶向製劑的製備1胃部釋藥微丸的製備1.1微丸的製備方法將適量蔗糖空白丸芯置傾角為45°包衣鍋內，調整轉速為65rpm，鼓入35°C的 熱風，噴入適量50%乙醇潤溼，以顆粒表面潤溼不結塊為度，均勻撒入藥粉，以不起灰 為度，微丸表面乾燥，再噴入乙醇潤溼，之後撒入藥粉，如此交替操作，篩分出18-24目的微丸。1.2黃芪藥粉的製備按1 1.25 0.2的比例取主藥混合物(黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計、黃芪多 糖提取物以黃芪多糖計混合物比例1 11.7)、微晶纖維素、微粉矽膠，混合均勻。1.3薄膜包衣方法1.3.1包衣液的配製方法取包衣材料Eudragit ElOO適量，溶於乙醇，再加入抗粘劑滑石粉(包衣材料用 量的40% )和著色劑二氧化鈦(包衣材料用量的30% )，製成固形物為10%的包衣溶液， 攪拌均勻即得。1.3.2包衣工藝將適量黃芪微丸置傾角為45°包衣鍋內，調整轉速為60 65rpm，鼓入40°C的 熱風，調整霧化壓力為1.6kg/cm2，以8ml/min · kg的流速噴入包衣液，使增重5%。2結腸部釋藥微丸的製備2.1微丸的製備方法將適量蔗糖空白丸芯置傾角為45°包衣鍋內，調整轉速為45rpm，鼓入30°C的 熱風，噴入適量適當濃度的乙醇潤溼，以顆粒表面潤溼不結塊為度，均勻撒入藥粉，以 不起灰為度，微丸表面乾燥，再噴入乙醇潤溼，之後撒入藥粉，如此交替操作，篩分出 18-24目的微丸。2.2黃連藥粉的製備按適當比例取適量黃連總鹼、羧甲基澱粉鈉，混合均勻。2.3包衣方法2.3.IpH-時滯型結腸釋藥包衣方法2.3.1.1 包衣方法將適量微丸置傾角為45°包衣鍋內，調整轉速為65 75rpm，鼓入35°C的熱 風，預熱微丸，調整霧化壓力為1.5kg/cm2。2.3.1.2時滯層包衣液的配製方法成膜劑乙基纖維素(EC)和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP，EC用量的20% )在 乙醇中充分溶脹，搖勻製成2%的EC乙醇溶液，再加入2% (w/v)的抗粘劑滑石粉，攪 拌均勻即得時滯層包衣液。2.3丄3腸溶層包衣液的配製方法取包衣材料Eudragit SlOO適量，製成5%的乙醇溶液，加入增塑劑TEC (包衣材 料用量的10%)和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的60%)，攪拌均勻即得腸溶層包衣液。2.3.2pH-酶型結腸釋藥包衣方法2.3.2.1酶解型內層包衣工藝2.3.2.1.1包衣液的配製方法按3 1比例取適量果膠和HPMC，在水中充分溶脹，搖勻製成2%的溶液。2.3.2.1.2 包衣方法將適量黃連微丸置傾角為45°包衣鍋內，調整轉速為70 75rpm，鼓入溫度為 60°C的熱風，預熱微丸，調整霧化壓力為1.6kg/cm2，以7ml/min · kg的流速噴入包衣液。2.3.2.2腸溶衣外層包衣工藝2.3.2.2.1包衣液的配製方法取包衣材料Eudragit SlOO適量，製成5%的乙醇溶液，加入增塑劑TEC(包衣材料用量的10%)和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的50% )，攪拌均勻即 得腸溶包衣液。2.3.2.2.2 包衣方法將適量已包好酶解層的微丸置傾角為45°包衣鍋內，調整轉速為65 75rpm， 鼓入溫度為35°C的熱風，預熱微丸，調整霧化壓力為1.5kg/cm2，以lOml/min · kg的流 速噴入包衣液。日服一次，每次服相當於黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計20.3mg、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計238mg、黃連總鹼提取物以小檗鹼計504mg。實施例12本發明藥物片劑的製備取黃芪皂苷提取物，以黃芪皂苷計27g、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計， 310g,黃連總鹼，以小檗鹼計655g，按實施例2的方法製備。實施例13本發明藥物顆粒劑的製備取黃芪皂苷提取物，以黃芪皂苷計14g、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計， 166g，黃連總鹼，以小檗鹼計352g，按實施例1的方法製備。實施例14本發明藥物散劑的製備取黃芪皂苷提取物，以黃芪皂苷計20.3g、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計， 238g，黃連總鹼，以小檗鹼計504g，按實施例4的方法製備。以下通過藥效學試驗證明本發明的有益效果。試驗例1本發明藥物劑量選擇試驗1、實驗材料1.1實驗藥物黃芪、黃連飲片(購買自成都五塊石中藥材市場)；黃連總鹼提取物(陝西森 弗生物技術有限公司，批號HLZJ080723，黃連總鹼含量為98.86，黃芪皂苷提取 物(陝西森弗生物技術有限公司，批號HQT071017450，黃芪皂苷含量為52.14% )， 黃芪多糖提取物(陝西森弗生物技術有限公司，批號HQT071117550，黃芪多糖含量為 71.34% )；柳氮磺胺吡啶(SASP,上海三維製藥有限公司，批號200802C08), 2，4， 6-三硝基苯磺酸(TNBS，Sigma公司，批號107K5008)1.2實驗動物SD大鼠，雌雄各半，體重200 250g;四川省中藥研究所實驗動物中心提供。2、造模及給藥方案2.1造模試劑的配製5%三硝基苯磺酸(TNBS)與無水乙醇以體積1 1配成 25mg (TNBS) /ml (混合液)，備用；2.2造模健康200_250gSD大鼠實驗前禁食24h，乙醚麻醉，用大號灌胃針頭 (16號)塗抹少許凡士林直接插入大鼠體內，灌胃針頭頭部光滑不會刺傷大鼠結腸。用 2ml注 射器緩慢注入相應體重比例的造模劑(80mg/kg)，然後再注入一段長約0.3ml的空氣，儘可能清除黏附在注射器與灌腸管壁上的藥液；造模後，倒提大鼠尾部30s，然後大鼠仰臥歸籠，自然清醒，自由飲食，每天觀 察精神、皮毛、大便、活動、飲食、存活等情況。2.3統計學處理統計學處理計量指標均以X士S表示，多組間比較行方差分 析，各組間兩兩比較行LSD檢驗，採用SPSS13.0軟體進行統計分析。3、處方的藥效學試驗3.1分組及給藥健康SD大鼠48隻，雌雄各半，隨機分成6組，每組8隻，依次為正常組、模 型組、陽性對照組、本發明藥物煎液高、中、低劑量組。灌腸給予對應藥物三天，正常 組、模型組給予相同體積的生理鹽水，第三天給藥後，除正常組外，其餘組按上述方法 造模。造模的第二天起，正常組和模型組灌腸給予同體積生理鹽水，普通飼養；其餘組 灌腸給藥，每日一次，連續七天。給藥劑量見下表表1各組給藥劑量
權利要求
1.一種治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料 藥製備而成黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份。
2.根據權利要求1所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，其特徵在於它是由下 述重量配比的原料藥製備而成黃芪1-3份、黃連1-3份。
3.根據權利要求2所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，其特徵在於它是由下 述重量配比的原料藥製備而成黃芪1份、黃連1份。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，其特徵在於 它是由黃芪、黃連的水或有機溶劑提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔料 性成分製備而成的製劑。
5.根據權利要求4所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，其特徵在於所述的活 性成分為黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總鹼；其重量配比為黃芪皂苷提 取物，以黃芪皂苷計14-27份、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計，166-310份，黃連總 鹼，以小檗鹼計352-655份。
6.根據權利要求5所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，其特徵在於所述的黃 芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總鹼的重量配比為黃芪皂苷提取物，以黃芪皂 苷計20.3份、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計，238份，黃連總鹼，以小檗鹼計504 份。
7.根據權利要求4-6任意一項所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，其特徵在於 所述的製劑是口服製劑、結腸製劑。
8.根據權利要求7所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，其特徵在於所述的制 劑是結腸製劑為結腸靶向製劑。
9.一種製備權利要求1-3任意一項的治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物的方法，它包括 如下步驟a、稱取重量配比的原料黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份；b、加水煎煮，煎液濃縮，乾燥，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備成藥學 上常用的製劑。
10.權利要求1-8任意一項所述的藥物組合物在製備治療潰瘍性結腸炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了一種治療潰瘍性結腸炎的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥製備而成黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份。本發明還提供了該藥物組合物的製備方法和用途。本發明藥物組合物用於治療潰瘍性結腸炎，在低劑量時具有顯著的藥效，減少藥物用量，適合患者使用，且以黃芪、黃連以1∶1的重量配比為最佳配伍。此外，還明確了兩味原料藥中的有效部分，並通過有效部位配伍，藥效更加明確，服用劑量減少，為臨床提供了一種治療潰瘍性結腸炎的新選擇。
文檔編號A61P1/04GK102008565SQ20091016436
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月7日 優先權日2009年9月7日
發明者李小芳, 李珂, 王嬌 申請人:李小芳