一種對氨基水楊酸的新晶型及其製備方法與應用的製作方法
2023-11-03 07:16:07
一種對氨基水楊酸的新晶型及其製備方法與應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域，具體涉及對氨基水楊酸的一種新的晶型及其製備方法，所述新晶型的晶體進行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ為光譜圖特徵參數，所述2θ依次為：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2；其製備是將對氨基水楊酸和有機溶劑混合，再利用溫差法析晶，固液分離並乾燥固體，得到所述新晶型的晶體；本發明還涉及包含所述新晶型的製劑或組合物及新晶型在製備用於治療結核病的藥物中的應用。本發明提供的對氨基水楊酸的新晶型穩定性好，不僅具有儲存和運輸的優勢，還極大的方便了工業生產。
【專利說明】一種對氨基水楊酸的新晶型及其製備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及用於治療結核病的藥物對氨基水楊酸的一種 新的晶型及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 結核病是由結核桿菌感染引起的慢性傳染病，結核桿菌的中文學名為結核分枝杆 菌（M. tuberculosis)。結核分枝桿菌細胞壁中含有脂質，脂質可防止菌體水分丟失，故對幹 燥的抵抗力特別強。粘附在塵埃上保持傳染性8-10天，在乾燥痰內可存活6-8個月。結核 分枝桿菌可發生形態、菌落、毒力、免疫原性和耐藥性等變異。目前，結核病的治療多採用利 福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈黴素為第一線藥物。利福平與異煙肼合用可以減少耐藥性的產 生。對嚴重感染，可以吡嗪醯胺與利福平及異煙肼合用，以減少耐藥性的產生，增強療效。
[0003] 對氨基水楊酸化學名為4-氨基-2-羥基苯甲酸，熔點為135_145°C，是抗結核分枝 桿菌的藥物，對氨基水楊酸可以延緩結核分枝桿菌對異煙肼和鏈黴素耐藥性的產生，其作 用機制可能為抑制葉酸合成（但對抗葉酸化合物無增效作用）並/或抑制細胞壁分枝桿菌 生長素的合成，使結核分枝桿菌的鐵攝入減少，從而達到抑菌作用。
[0004] 對氨基水楊酸僅對分枝桿菌有效，單獨應用時結核桿菌能迅速產生耐藥性，因此 本品必須與其他抗結核藥合用。最常用於耐多藥結核（MDR-TB)，或對異煙肼和利福平耐藥 和/或不耐受的患者。當本品用於耐藥或疑似耐藥患者的治療時，應聯用一種或兩種已知 或預期敏感的藥物。
[0005] 對氨基水楊酸原料藥的製備方法目前報導的主要有兩種方法：一種是以苯乙酸為 原料合成得到對氨基水楊酸；另一種是由間氨基酚經羥化而得到對氨基水楊酸。
[0006] 文獻 Journal of the American Chemical Society [1948, 70 (4)，1665 - 1666]中 報導了用苯乙酸為原料，經6步反應得到對氨基水楊酸，方程式如下：
【權利要求】
1. 對氨基水楊酸的新晶型A，所述新晶型A的晶體進行X-ray粉末衍射，其特徵在 於，以衍射峰位置20為光譜圖特徵參數，所述20依次為：7.36±0.2，14.61±0.2， 17. 01±0. 2,21. 91±0. 2,29. 28±0. 2。
2. 根據權利要求1所述的對氨基水楊酸的新晶型A，其特徵在於，以衍射峰位置2 0 為光譜圖特徵參數，所述 20 依次為：7. 36±0. 2,13. 14±0. 2,14. 61 ±0.2,17. 01 ±0.2， 21. 91±0. 2,25. 98±0. 2,26. 75±0. 2,27. 76±0. 2,29. 28±0. 2,36. 07±0. 2。
3. 根據權利要求2所述的對氨基水楊酸的新晶型A，其特徵在於，以衍射峰位置2 0 為光譜圖特徵參數，所述 20 依次為：7. 36±0. 2,12. 71 ±0.2,13. 14±0. 2,14. 61 ±0.2， 17. 01±0. 2,21. 91±0. 2,24. 66±0. 2,25. 45±0. 2,25. 98±0. 2,26. 75±0. 2,27. 76±0. 2， 29. 28±0. 2,34. 65±0. 2,36. 07±0. 2,37. 55±0. 2,39. 86±0. 2,44. 55±0. 2,50. 92±0. 2。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的對氨基水楊酸的新晶型A，其特徵在於，所述衍射峰 位置 2 0 按 1/1。的值由大至小依次為：14. 61±0. 2,17. 01±0. 2,7. 36±0. 2,21. 91±0. 2， 29. 28±0. 2。
5. 根據權利要求2或3所述的對氨基水楊酸的新晶型A，其特徵在於，所述衍射峰位 置 2 0 按 1/1。的值由大至小依次為：14. 61±0. 2,17. 01±0. 2,7. 36±0. 2,21. 91±0. 2， 29. 28±0. 2,13. 14±0. 2,25. 98±0. 2,26. 75±0. 2,36. 07±0. 2,27. 76±0. 2。
6. 根據權利要求1所述的對氨基水楊酸的新晶型A，其特徵在於，所述新晶型A的 X-ray粉末衍射如圖1所示。
7. 權利要求1或6所述的對氨基水楊酸的新晶型A的製備方法，其特徵在於，包括以下 步驟： A對氨基水楊酸的溶解 將對氨基水楊酸和有機溶劑混合，充分溶解，得對氨基水楊酸有機溶液；所述有機溶劑 為酯類溶劑，或者為四氫呋喃與氯化烷烴類溶劑的組合，或者為丙酮與氯化烷烴類溶劑的 組合；或者為N，N-二甲基甲醯胺與氯化烷烴類溶劑的組合； B析晶 將所述對氨基水楊酸有機溶液，利用溫差法析晶，固液分離並乾燥固體，得到所述新晶 型A的晶體。
8. 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於：在惰性環境中進行步驟A和步驟B的 操作。
9. 根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於：所述惰性環境為氮氣環境。
10. 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於：所述步驟A中，將對氨基水楊酸和 有機溶劑混合，加熱至40-70°C使之充分溶解。
11. 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於：所述步驟A中，所述酯類溶劑包括 甲酸甲酯和/或甲酸乙酯和/或丙酸乙酯；所述氯化烷烴類溶劑包括三氯甲烷和/或二氯 甲烷和/或1，2二氯乙烷。
12. 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於：所述步驟B中，降溫至-20-20°C析 晶。
13. 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於：所述步驟B中，所述乾燥溫度為 30-80。。。
14. 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於：所述溶解和/或析晶過程中伴隨攪 拌。
15. 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於：所述步驟B中，將所述對氨基水楊 酸有機溶液過濾後再利用溫差法析晶。
16. 權利要求1所述的對氨基水楊酸的新晶型A和藥學上可接受的載體製備的製劑或 組合物。
17. 權利要求1所述的對氨基水楊酸的新晶型A在製備用於治療結核病的藥物中的應 用。
【文檔編號】C07C227/18GK104402749SQ201410707291
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月28日 優先權日:2014年11月28日
【發明者】鄧青均, 劉德欽 申請人:重慶華邦製藥有限公司