用5-氨基水楊酸治療過敏性腸道綜合症的組合物和方法

2023-11-03 07:03:22 1

用5-氨基水楊酸治療過敏性腸道綜合症的組合物和方法【專利摘要】實施方式涉及用5-氨基水楊酸治療腸胃病症的組合物及相關方法。在一些實施方式中，所治療的腸胃病症是過敏性腸道綜合症(IBS)。在一些實施方式中，所治療的腸胃病症是腹瀉型過敏性腸道綜合症(d-IBS)。【專利說明】用5-氨基水楊酸治療過敏性腸道綜合症的組合物和方法[0001]相關申請[0002]本申請要求2012年5月19日提交的美國臨時申請61/649,268和2012年8月10日提交的美國臨時申請61/682,154的權益。前述申請中的每一個的全部內容通過引用併入本文。【
背景技術：
】[0003]過敏性腸道綜合症（irritablebowelsyndrome,IBS)是一種對生活質量有明顯影響的常見的腸道功能性病症。IBS的典型特徵是腹部的不適或疼痛。IBS的RomeIII診斷標準（基於症狀診斷腸胃功能病症的體系）是目前公認的臨床診斷IBS的標準，並與FDA指南一致。下表1列出了使用RomeIII來診斷和分型（subtyping)IBS的標準。[0004]有助於診斷IBS的其他症狀包括疼痛、排便通道病症（緊迫感、緊急或感覺排便不盡）、粘液通道以及腹脹或腹部脹感。受試者可根據其基本的排便再細分為：（i)腹瀉型IBS，（ii)便秘型IBS，以及（iii)腹瀉與便秘交替出現（交替型IBS)。[0005]儘管事實上大約四分之一的英國人可能表現出這些症狀，以及大約15%的美國成年人報告的症狀與IBS的診斷一致，IBS的病理生理學卻很少被了解。據估計，只有25%患有IBS的人尋求醫療護理。另外，診斷為IBS的受試者患有其他非腸胃功能病症如纖維肌痛和間質性膀胱炎的風險增加。[0006]在美國，IBS是腸胃病學家作出的最常見診斷，並且佔初級護理師訪問數的12%。在美國，用於診斷和治療腸易激症候群每年花費約80億美元的直接醫療費用和約250億美元的間接費用。因此，IBS在美國每年的醫療費用中佔很大的比重。[0007]因此，需要對需治療IBS的受試者提供有效方法。【
發明內容】[0008]實施方式涉及用顆粒狀5-氨基水楊酸（mesalamine)製劑治療腸胃疾病，如炎症性腸胃疾病、過敏性腸道疾病、腸胃蠕動病症、功能性腸胃病症、胃食管返流疾病（GERD)、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、憩室炎、炎症性腸病和胃輕癱，的組合物及相關方法。在一些實施方式中，被治療的腸胃障礙是過敏性腸道綜合症（IBS)。在一些實施方式中，被治療的腸胃障礙是腹瀉型過敏性腸道綜合症（d-IBS)。[0009]在一些實施方式中，提供一種治療患有腸胃病症的受試者的方法，該方法包括給予受試者有效量的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑；由此治療該受試者。在一些實施方式中，受試者患有選自由以下腸胃病症組成的組：過敏性腸道疾病、腸胃蠕動病症、功能性腸胃病症、胃食管返流疾病（GERD)、克羅恩病、潰瘍性結腸炎（UC)、活動型UC、緩解型UC、憩室病、炎症性腸病和胃輕癱。在一些實施方式中，受試者具有腹瀉型過敏性腸道綜合症（也稱腹瀉型IBS，或d-IBS)。[0010]在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的有效量為每日約0.5g至約4g。在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的有效量為每日約750mg。在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的有效量為每日約1.5g。在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的有效量為每日約3g。[0011]在一些實施方式中，以一個或多個375mg的劑量單位給藥顆粒狀5-氨基水楊酸制齊[J。例如，在總計約750mg/日的劑量時，可以以兩個375mg的劑量單位給藥所述製劑。同樣，在總計每日約1.5g或3g的劑量時，可以分別以每日4和8個375mg的劑量單位給藥所述製劑。[0012]在一些實施方式中，以每日一次計量給藥顆粒狀5_氨基水楊酸製劑。在一些實施方式中，在早晨每日一次性給藥顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。[0013]在一些實施方式中，該受試者在治療後緩解了腸胃疾病。在一些實施方式中，該受試者在治療後腸胃疾病沒有復發。[0014]在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑是延遲（delayed)和/或延長(extended)釋放型製劑。在一些實施方式中，"延遲和延長"釋放型製劑包括先在迴腸釋放5-氨基水楊酸並繼續在末端迴腸和結腸釋放5-氨基水楊酸的製劑。在一些實施方式中，"延長釋放型"製劑包括在整個結腸腔釋放的製劑。在一些實施方式中，"延遲釋放型"製劑包括在約pH5.5到約pH7之間釋放的製劑。在一些實施方式中，"延遲釋放型"製劑包括在約pH6釋放的製劑。[0015]實施方式還涉及為受試者例如人持續緩解過敏性腸道綜合症提供局部作用的氨基水楊酸（例如，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑）。在一些實施方式中，該受試者是成年人。在一些實施方式中，該受試者是未成年人或小孩。在一些實施方式中，在18歲或年齡更大的受試者中給藥顆粒狀5-氨基水楊酸製劑以持續緩解過敏性腸道綜合症。[0016]在一些實施方式中，在進食或未進食的早晨、下午或傍晚每日一次給藥顆粒狀5_氨基水楊酸製劑片劑或膠囊（例如，約0.75g/日、約1.5g/日或約3g/日）。在一些實施方式中，在進食或未進食的早晨每日一次給藥顆粒狀5-氨基水楊酸製劑片劑或膠囊。在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑不與抗酸劑一起服用。[0017]在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑作為延長釋放型片劑或膠囊給藥，每個延長釋放型片劑或膠囊包含約0.375g的5-氨基水楊酸。在一些實施方式中，在成年人中持續緩解過敏性腸道綜合症的劑量包括在早晨每日口服1.5g(4個顆粒狀5-氨基水楊酸製劑片劑或膠囊），不考慮進餐。[0018]在一些實施方式中，本文公開的或在本文所描述的方法中使用的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑以可以被配製成在更長的時間段內直接對治療的作用位點（例如，末端迴腸和結腸）釋放更多的（與Asacol_?和其他5-氨基水楊酸製劑相比）活性劑即5-氨基水楊酸並且降低相對於未封裝的5-氨基水楊酸顆粒的全身有效性。在一些實施方式中，在超過約7小時釋放5-氨基水楊酸。[0019]在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑包括含有顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的硬質膠囊外殼，其包括，例如由外部調味包衣（flavorcoating)、中間包衣和內部腸溶pH依賴型（延遲）釋放包衣所圍繞的內部聚合物基體5-氨基水楊酸內芯（innerpolymermatrixmesalaminecore)。內部包衣能夠例如在pH>6下溶解，但在胃中不會溶解，其中胃液在空腹時pH為1而在進餐時pH約為4。[0020]在一些實施方式中，在內部包衣溶解後，顆粒狀5-氨基水楊酸的聚合物基體內芯提供了機制，通過該機制使有效治療成分5-氨基水楊酸均勻地、緩慢地釋放和分布在結腸腔內。在國際專利公布W02010040113公開的數據中，觀察到顆粒狀5-氨基水楊酸製劑藥丸具有相對低的全身吸收速率和程度，並且85?90%的藥物到達病變區域。活性劑在受試者中從顆粒狀5-氨基水楊酸製劑直接和延時的靶向釋放使得該製劑以每日一次（QD)的給藥方案尤其有效。[0021]在一些實施方式中，告知受試者在服用顆粒狀5-氨基水楊酸製劑時，可能損害腎功能。在一些實施方式中，開始治療時對受試者的腎功能進行評估。在一些實施方式中，在開始用5-氨基水楊酸進行治療前對腎功能進行評估。在一些實施方式中，在治療過程中定期對受試者的腎功能進行評估。在一些實施方式中，建議受試者顆粒狀5-氨基水楊酸製劑在腎臟疾病的受試者中應該慎用。在一些實施方式中，監測給藥顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的老年受試者中的血細胞數目。在一些實施方式中，告知受試者顆粒狀5-氨基水楊酸製劑含有阿斯巴甜（aspartame)。[0022]在一些實施方式中，告知受試者顆粒狀5-氨基水楊酸製劑對先前存在肝病的應慎用。[0023]在一些實施方式中，告知受試者給藥顆粒狀5-氨基水楊酸製劑有相關的副反應。在一些實施方式中，副反應包括，例如（發病率彡3%)頭痛、腹瀉、腹痛、噁心、鼻咽炎、流感或類流感疾病、鼻竇炎。在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑包括含0.375g的5_氨基水楊酸的延遲釋放型片劑或膠囊。在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑包括含0.375g的5-氨基水楊酸的延遲釋放型和延長釋放型片劑或膠囊。[0024]在一些實施方式中，告知受試者5-氨基水楊酸與急性不耐受綜合症（acuteintolerancesyndrome)相關，急性不耐受綜合症可能難以與一系列炎症性腸病區分開。症狀包括，例如絞痛、急性腹痛和血便，有時伴隨發熱、頭痛和皮疹。在一些實施方式中，如果懷疑是急性不耐受症候群，那麼告知受試者立即停止用顆粒狀5-氨基水楊酸製劑治療。[0025]在一些實施方式中，告知經歷過對柳氮磺胺吡啶產生過敏反應的受試者可能對顆粒狀5-氨基水楊酸製劑產生類似的反應。[0026]在一些實施方式中，告知受試者基於體外研究，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑無法抑制以CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4為底物的藥物代謝。[0027]在一些實施方式中，告知受試者已在人類母乳中檢測到低濃度的5-氨基水楊酸及其高濃度的N-乙醯基代謝物。[0028]在一些實施方式中，告知受試者在服用含5-氨基水楊酸產品的65歲以上的受試者中血質不調即中性白細胞減少症（neutropenia)、全血細胞減少症發病率較高。在一些實施方式中，告知受試者在5-氨基水楊酸治療中應密切監測血細胞數目。[0029]在一些實施方式中，告知受試者已經在大鼠和家兔上用5-氨基水楊酸進行生殖研究，並已經表明沒有關於5-氨基水楊酸導致生育能力受損或傷害胎兒的證據。[0030]在一些實施方式中，告知受試者對5-氨基水楊酸過量沒有特定的解毒劑；然而，水楊酸毒性治療可能在急性過量事件中是有益的。這包括通過嘔吐以及如有必要的話，通過洗胃阻止進一步的腸胃道吸收。可以通過適當的靜脈治療給藥糾正流體和電解質不平衡。應維持腎功能正常。[0031]在一些實施方式中，建議受試者和/或醫療服務提供者，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑可能是一種pH依賴型延遲釋放型產品，並且當處理疑似過量時應該考慮這一因素。[0032]在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑包括口服給藥時含有延遲釋放型和延長釋放型的片劑或膠囊。在一些實施方式中，每片劑或每個膠囊含有〇.375g的5-氨基水楊酸USP(5-氨基水楊酸，5-ASA)，一種消炎藥。[0033]在一些實施方式中，建議受試者和/或醫療服務提供者顆粒狀5-氨基水楊酸製劑不要與抗酸劑一起使用，因為它影響顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的溶解方式。[0034]在一些實施方式中，建議受試者若經歷症狀惡化應聯繫醫療服務提供者，因為這可能由於對顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的反應所導致的。[0035]正如本文所使用，腎功能損害包括微小病變腎病、急性和慢性間質性腎炎以及罕見的腎功能衰竭。[0036]正如本文所使用，水楊酸毒性症狀包括，例如吐血、呼吸急促、呼吸深快、耳鳴、耳聾、嗜睡、癲癇、精神錯亂或呼吸困難。重度中毒可導致電解質和血液pH失衡，並可能牽涉其他器官（例如，腎和肝）。[0037]實施方式涉及給藥顆粒狀5-氨基水楊酸作為腸胃道病症的治療方法，該方法包括建議醫療服務工作者和/或受試者，事先服用規定的糖皮質激素然後再服用5-氨基水楊酸顆粒具有減少副反應反應的發生率；以及向受試者給藥顆粒狀5-氨基水楊酸以便治療腸胃病症。[0038]實施方式還涉及在患有腸胃病症的受試者中已經使用糖皮質激素進行治療以後降低受試者的副反應發生率的方法，該方法包括向受試者給藥顆粒狀5-氨基水楊酸，由此降低不利事件的發生率。[0039]實施方式涉及治療具有腸胃病症的受試者的方法，該方法包括告知醫療服務工作者和/或受試者，具有低黏膜分數的受試者最有可能處於腸胃病症緩解中；以及向受試者給藥顆粒狀5-氨基水楊酸以便治療腸胃病症。[0040]實施方式還涉及治療具有腸胃病症的受試者的方法，該方法包括由非顆粒狀5-ASA5-氨基水楊酸製劑確定治療失敗；以及反應於這種失敗，給予受試者有效量的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑；由此治療了受試者。[0041]實施方式還可以涉及一種治療具有腸胃病症的受試者的方法，該方法包括給藥受試者有效量的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑，其中對受試者使用其它5-氨基水楊酸製劑的治療已經失敗；由此治療了受試者。[0042]實施方式涉及一種治療具有腸胃病症的受試者的方法，該方法包括每日一次口服給藥受試者有效量的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。在一些實施方式中，早晨每日一次給藥受試者該製劑。[0043]在一些實施方式中，所述腸胃病症是過敏性腸道綜合症（IBS)。在一些實施方式中，所述腸胃病症是腹瀉型過敏性腸道綜合症（d-IBS)。在一些實施方式中，不良事件是IBS相關的不良事件。[0044]在一些實施方式中，提供一種治療或持續緩解腹瀉型過敏性腸道綜合症的方法，該方法包括每日一次口服給藥受試者約〇.75?約3g的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。在一些實施方式中，給藥約〇.75g的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。在一些實施方式中，給藥約1.5g的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。在一些實施方式中，給藥約3g的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。在一些實施方式中，給藥顆粒狀5-氨基水楊酸製劑而不考慮吃飯。在一些實施方式中，與食物一起給藥顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。在一些實施方式中，不進食時給藥顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。在一些實施方式中，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑不與抗酸劑一起給藥。在一些實施例中，5-氨基水楊酸顆粒以一個或多個0.375g的劑量單元的5-氨基水楊酸片劑或膠囊給藥。例如，在一個不例性的實施方式中，1.5g的5-氨基水楊酸可以以包括4個膠囊的製劑給藥。在一些實施方式中，每片劑或每個膠囊含有〇.375g的5-氨基水楊酸。在一些實施方式中，每片劑或每個膠囊含有約〇.25?約0.45g的5-氨基水楊酸。【具體實施方式】[0045]令人驚奇地發現，給藥5-氨基水楊酸顆粒可以在受試者中改善過敏性腸道綜合症的症狀，特別是當受試者所經歷的症狀更加嚴重的時候。相應地，本文提供了5-氨基水楊酸顆粒組合物及使用該5-氨基水楊酸顆粒組合物治療、預防或改善和/或調節腸胃病症的症狀的方法，所述腸胃病症包括，例如炎症性腸胃道疾病、過敏性腸道疾病、腸胃蠕動病症、功能性腸胃病症、胃食管返流病（GERD)、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、憩室炎、炎症性腸病和胃輕癱。在一些實施方式中，所治療的腸胃病是過敏性腸道綜合症（IBS)。在一些實施方式中，所治療的腸胃病是腹瀉型IBS(d-IBS)。"改善（ameliorate)"，改善(ame1ioration)"、"改進"等是指，舉例來說，在受試者或至少少數受試者，例如2%、5%、10%U5%,20%,25%,30%,40%,50%,60%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,98%,100%或在這些數值中任意兩個之間的範圍內，中可檢測的改進或與改進相一致的可檢測的改變。這種改進或改變可以將用此處公開的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑治療的受試者與未治療的受試者對比而觀察到，其中未治療的受試者具有或者遭受相同或相似的疾病、狀態（condition)、症狀等等。疾病、狀態、症狀或試驗參數的改善可以主觀或客觀地確定，例如受試者自評估、由臨床醫生評估或通過進行適當的分析和測量，其包括例如在受試者中，生活質量的評估、疾病或狀態的減緩進展、疾病或狀態的減輕程度或者生物分子、細胞的水平或活性或通過檢測BD發作（episodes)的合適分析。改善可以是短暫的、長期的或永久的，或者可以是在受試者服用顆粒狀5-氨基水楊酸製劑或者在本文或所引用文獻中所述的分析或其它方法中使用顆粒狀5-氨基水楊酸製劑期間或之後相關時間裡可變的，例如，在下面描述的時間範圍內或者在給藥或使用顆粒狀5-氨基水楊酸製劑後約1小時至約7日、2周、28日、或者在受試者接受這樣的治療後的1、3、6、9個月或更長。[0046]例如症狀、分子的水平或生物活性等的"調節"，指的是例如可檢測地增加或減少症狀或活性等。正如本文所描述的，可以通過比較使用顆粒狀5-氨基水楊酸製劑治療的受試者和未治療的受試者觀測到這種增加或減少，其中未治療的受試者具有或遭受相同或類似的疾病、條件、症狀等。這種增加或減少可以為至少約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%,40%,50%,60%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,98%U00%>150%,200%,250%、300%、400%、500%、1000%或更大或在這些值的任意兩者之間的範圍內。可以主觀地或客觀地確定調節，例如受試者的自我評估、由臨床醫生評估或進行適當的分析和測量，其包括例如生活質量評測或受試者內分子水平或活性的適當分析。調節可以是短暫的、長期的或永久的，或者在給藥受試者顆粒狀5-氨基水楊酸製劑或在本文或所引用的文獻所描述的分析或其他方法中使用顆粒狀5-氨基水楊酸製劑，例如在下文描述的時間範圍內或在給藥或使用顆粒狀5-氨基水楊酸製劑後的約1小時至約2周、在已經對受試者給藥該組合物之後的28日、3、6、9月或更長，的期間或之後，在合適的時間調節可以是變化的。[0047]術語"調節"也可以指在暴露於本文所公開的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的反應中細胞活動的增加或減少，例如，在動物中抑制細胞的至少一個子種群的增殖和/或誘導其分化，從而獲得所需的最終結果，例如用於治療的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的治療結果可以在整個具體的治療過程中增加或減少。[0048]正如本文所使用的，待治療或待給藥本文所公開的5-氨基水楊酸顆粒組合物的"受試者（subject)"包括能夠患有通過本文所公開的5-氨基水楊酸顆粒組合物可治療的腸道疾病、腸胃病症或其他病症的生物體，或者那些可以從給藥該製劑另行獲益的生物體，例如人類或非人類的動物。優選的人類動物包括人體受試者。本發明的術語"非人類的動物"包括所有脊椎動物，如哺乳動物，如嚙齒類動物例如小鼠，和非哺乳動物，如非人類的靈長類動物例如羊、狗、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。易患腸道疾病或腸胃病症是指包括受試者處於發展為腸道疾病（BD)或腸胃病症的風險，或者人處於從BD或腸胃病症中緩解，或者人可以從BD或腸胃病症中反覆，例如受試者遭受免疫抑制，受試者暴露於細菌感染，醫生、護士、受試者旅行到已知躲藏有導致旅行者腹瀉的細菌的偏遠地區，BD家庭史，年老的人，有肝損傷的人，處於IBS緩解的受試者，過去曾有HE發作的受試者，患有精神HE的人，患有不可控腹瀉的受試者，患有dIBS的受試者等。[0049]術語"給藥（administration)"或"給藥（administering)"包括將本文所公開的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑引入到受試者以發揮所需功能的途徑。可以使用的給藥途徑的實例包括注射（例如皮下注射、靜脈注射、腸外注射、腹腔注射、鞘內注射）、口服、吸入、陰道、直腸和透皮。該藥物製劑可通過適於每個給藥途徑的形式給藥。例如，通過注射、吸入、眼藥水、滴眼劑、藥膏、栓劑、輸液的方式可以以片劑或膠囊的形式給藥該製劑；或者局部的洗液或藥膏。注射可為單次快注或連續注射。優選口服給藥，可以以片劑或膠囊的形式或者通過栓劑給藥示例性製劑。取決於給藥途徑，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑可以塗覆或設置於在選定的材料中以免遭能夠不利地影響發揮其預定功能的能力的自然條件的影響。顆粒狀5_氨基水楊酸製劑可以單獨給藥，或者與另一種或數種本文所述的藥劑或藥學可接受的載體結合，或者兩者兼有。顆粒狀5-氨基水楊酸製劑在其他藥劑給藥前、給藥時或給藥後給藥。此外，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑可以以轉化為其活性代謝產物或更多體內活性代謝產物的前形式（proform)給藥。[0050]本文所用的"載體"包括藥學可接受的載體、賦形劑（excipient)或穩定劑，其在所使用的劑量和濃度下對暴露於上的細胞或哺乳動物是無毒的。在一些實施方式中，生理學可接受的載體是水性pH緩衝溶液。生理學可接受的載體的實例包括緩衝液如磷酸鹽、檸檬酸鹽或其他有機酸；抗氧化劑包括抗壞血酸；低分子量（少於10個殘基）的多肽；蛋白質，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，如穀氨醯胺、日冬醯胺、甘氨酸、精氨酸和賴氨酸；單糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，如EDTA;糖醇，如甘露醇或山梨醇；成鹽抗衡離子，如鈉；和/或，非離子表面活性劑，如TWEEN、聚乙二醇（PEG)。[0051]與一個或多個其它治療用劑"結合"給藥包括同時（共同）給藥和以任何順序連續給藥。[0052]如在"獲得顆粒狀5-氨基水楊酸製劑"中的術語"獲得"意在包括購買、合成或以另外方式獲取所述顆粒狀5-氨基水楊酸製劑。[0053]本文所用的術語"藥劑組合物"（或藥劑或藥物）是指當適當地對受試者給藥時能誘導所需治療效果的化合物、組合物、藥劑或藥物。它不是必然需要多於一種類型的成分。[0054]本文所用的"選擇反應……的受試者"，"反應……的受試者的選擇"等包括，例如基於BD或IBS症狀的減少確定受試者已經對治療的反應和/或按照標籤說明書給藥產品(例如，顆粒狀5-氨基水楊酸製劑）一段時間等。所述確定或選擇可以基於標籤（例如，包裝或說明書）的說明或基於受試者對於他們症狀的主觀評價或醫療服務提供者或護理人員對於受試者症狀的評價。[0055]正如本文所使用的，"月反應者"（"monthlyresponder"）是給藥本文公開的用於治療IBS受試者的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑，基於按周的下列至少一項中的減輕反應的每日問訊，在4周內的至少2周中具有積極反應：（1)腹痛，（2)排便一致性（stoolconsistency)，（3)IBS相關的腹脹，和（4)IBS症狀。在一些實施方式中，月反應者的周平均腹部疼痛評分降低和每周具有按照RomeIII標準定義的大於或等於6(每布裡斯託大便分類法）的一致性的至少排便一次的日數的減少。[0056]本文所使用的反應者（responder)"是指在治療周期中有至少兩個月具有如本文所定義的IBS症狀的月反應者的受試者。在一些實施方式中，"反應者"是在治療周期中有至少兩個月具有下列至少一項的月反應者的受試者：（1)腹痛，（2)排便一致性，（3)IBS相關腹脹，和（4)IBS症狀。在一些實施方式中，"反應者"是在治療周期中的至少兩個月具有腹痛和排便一致性的月反應者的受試者。[0057]反應者也可以定義為具有下列中的一項或多項的d-IBS受試者：中度腹脹和腹痛、便溏和/或煩惱緊迫性的受試者。例如，下列標準中的任一項可以用來鑑別可能對使用本文公開的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的治療有反應的受試者：大於或等於例如在0?10(其中0對應於沒有疼痛）的範圍內2、2.5、3或3.5的腹痛；大於例如在0?6(其中0對應於沒有腹脹）範圍內2、2.5、3或3.5的腹脹；在範圍1?7(其中1分對應於難以排出糞便）中平均排便一致性得分大於或等於3,3.5,4,4.5的便溏；或者，如大於或等於3.0，3.5,4.0或4.5日緊迫性的煩惱緊迫性。在一些實施方式中，以上標準中2或更多可以用來鑑別可能對使用本文公開的顆粒狀5-氨基水楊酸製劑的治療有反應的受試者。例如，腹痛和腹脹；腹痛和便溏；腹痛和煩惱緊迫性；腹痛、腹脹和煩惱緊迫性，等等。[0058]反應者也可以定義為：1)腹痛彡30%的改善，排便一致性〈4,和每日IBS症狀(dailyIBSsymptoms)彡1點的減小；2)腹痛彡30%的改善，和在給定的一周內與基線相t匕，便溏/水樣便次數彡50%的減小；3)在給定的一周內用最壞3日條目（entry)的平均腹痛評分從基線減小>30%;4)在給定的一周內與基線比>30%緊迫性日數的減少；5)選定的最壞基線症狀>30%的改善；或6)在給定星期的至少50%的日數中日反應者得分為〇(-點也不）或1(幾乎沒有）；或在給定的星期中的100%的日數裡所選定的最壞症狀基線得分〇(根本不）、1(幾乎沒有）或2(有些）。[0059]本文所使用的，當在4周內至少3周反應標準沒有出現時，認為受試者"復發"。另外，"復發"可以定義為排便一致性、腹痛或排便一致性和腹痛中的一個或多個的惡化。[0060]RomeIII標準是目前接受的在臨床環境中診斷IBS的且符合FDA指導原則的標準。表1列出了使用RomeIII診斷和分型IBS的標準。[0061]表1.RomeIII:IBS診斷和分型【權利要求】1.一種治療腸胃病症的方法，其包括向受試者給藥顆粒狀5-氨基水楊酸，其中所述受試者具有至少2.2mg/L的C-活性蛋白（CRP)水平。2.-種治療腸胃病症的方法，其包括向受試者給藥顆粒狀5-氨基水楊酸，其中所述受試者具有至少4mg/L的C-活性蛋白（CRP)水平。3.-種治療腸胃病症的方法，其包括向受試者給藥顆粒狀5-氨基水楊酸，其中所述受試者具有約2?約5mg/L的C-活性蛋白（CRP)水平。4.權利要求1?3中任一項的方法，其進一步包括確定所述受試者中的CRP水平。5.權利要求4的方法，其中通過高靈敏性CRP(hs-CRP)測試確定所述受試者中的CRP水平。6.權利要求1?3中任一項的方法，其進一步包括從所述受試者中獲取血液樣品，並確定所述血液樣品中的CRP水平。7.-種在受試者中治療腸胃病症的方法，其包括：(a)從所述受試者中獲取樣品；(b)確定所述樣品中的C-活性蛋白（CRP)水平；(c)若所確定的CRP水平在約2mg/L和約5mg/L之間，就向所述受試者給藥治療有效量的顆粒狀5-氨基水楊酸，其中給藥顆粒狀5-氨基水楊酸導致所述腸胃病症的治療。8.-種在受試者中治療腸胃病症的方法，其包括：(a)從所述受試者中獲取樣品；(b)確定所述樣品中的C-活性蛋白（CRP)水平；(c)若所確定的CRP水平為至少約2.2mg/L，就向所述受試者給藥治療有效量的顆粒狀5_氨基水楊酸，其中給藥顆粒狀5-氨基水楊酸導致所述腸胃病症的治療。9.一種在受試者中治療腸胃病症的方法，其包括：(a)從所述受試者中獲取樣品；(b)確定所述樣品中的C-活性蛋白（CRP)水平；(c)若所確定的CRP水平為至少約4mg/L，就向所述受試者給藥治療有效量的顆粒狀5_氨基水楊酸，其中給藥顆粒狀5-氨基水楊酸導致所述腸胃病症的治療。10.-種在受試者中改善腸胃病症症狀的方法，其包括：(a)從所述受試者中獲取樣品；(b)確定所述樣品中的C-活性蛋白（CRP)水平；(c)若所確定的CRP水平在約2mg/L和約5mg/L之間，就向所述受試者給藥治療有效量的顆粒狀5-氨基水楊酸，其中給藥顆粒狀5-氨基水楊酸導致所述腸胃病症症狀的改善。11.一種在受試者中改善腸胃病症症狀的方法，其包括：(a)從所述受試者中獲取樣品；(b)確定所述樣品中的C-活性蛋白（CRP)水平；(c)若所確定的CRP水平為至少約2.2mg/L，就向所述受試者給藥治療有效量的顆粒狀5-氨基水楊酸，其中給藥顆粒狀5-氨基水楊酸導致所述腸胃病症症狀的改善。12.-種在受試者中改善腸胃病症症狀的方法，其包括：(a)從所述受試者中獲取樣品；(b)確定所述樣品中的C-活性蛋白（CRP)水平；(c)若所確定的CRP水平為至少約4mg/L，就向所述受試者給藥治療有效量的顆粒狀5_氨基水楊酸，其中給藥顆粒狀5-氨基水楊酸導致所述腸胃病症症狀的改善。13.權利要求6?12中任一項的方法，其中所述樣品為血液樣品。14.權利要求6?12中任一項的方法，其中通過高靈敏性CRP(hs-CRP)測試確定所述CRP水平。15.權利要求1?3或6?12中任一項的方法，其中所述腸胃病症選自由以下組成的組：炎症性腸胃疾病、過敏性腸道疾病、腸胃蠕動病症、功能性腸胃病症、胃食管返流疾病(GERD)、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、憩室炎、炎症性腸病和胃輕癱。16.權利要求1?3或6?12中任一項的方法，其中每日向所述受試者給藥約0.75?3g的5-氨基水楊酸。17.權利要求1?3或6?12中任一項的方法，其中以多個375mg的單位劑量給藥所述5-氨基水楊酸。18.權利要求1?3或6?12中任一項的方法，其中所述5-氨基水楊酸以延遲和/或延長釋放型製劑的形式提供。19.權利要求1?3或6?12中任一項的方法，其中所述5-氨基水楊酸以口服製劑形式提供。20.權利要求1?3或6?12中任一項的方法，其中所述5-氨基水楊酸以固體劑量單元形式提供。21.權利要求20的方法，其中所述固體劑量單元為片劑或膠囊。22.權利要求20的方法，其中所述固體劑量單元覆蓋有pH依賴性腸溶包衣。23.權利要求22的方法，其中所述包衣在約5.5和7之間的pH下溶解。24.權利要求9?12中任一項的方法，其中給藥所述5-氨基水楊酸導致改善以下中的至少一種：腹痛、排便一致性、每日症狀和腹脹。25.權利要求15的方法，其中所述腸胃病症是腹瀉型IBS(d-IBS)。26.-種在受試者中治療腸胃病症的方法，其包括向所述受試者給藥約0.75?3g的顆粒狀5-氨基水楊酸，其中給藥所述顆粒狀5-氨基水楊酸導致所述腸胃病症的治療。27.權利要求26的方法，其中所述腸胃病症選自由以下組成的組：炎症性腸胃疾病、過敏性腸道疾病、腸胃蠕動病症、功能性腸胃病症、胃食管返流疾病（GERD)、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、憩室炎、炎症性腸病和胃輕癱。28.權利要求26的方法，其中以多個375mg的單位劑量給藥所述5-氨基水楊酸。29.權利要求26的方法，其中所述5-氨基水楊酸以延遲和/或延長釋放型製劑的形式提供。30.權利要求26的方法，其中所述5-氨基水楊酸以口服製劑形式提供。31.權利要求31的方法，其中所述5-氨基水楊酸以固體劑量單元形式提供。32.權利要求31的方法，其中所述固體劑量單元為片劑或膠囊。33.權利要求26的方法，其中所述固體劑量單元覆蓋有pH依賴性腸溶包衣。34.權利要求33的方法，其中所述包衣在約5.5?7的pH下溶解。35.權利要求26的方法，其中給藥所述5-氨基水楊酸導致改善以下中的至少一種：腹痛、排便一致性、每日症狀和腹脹。36.權利要求27的方法，其中所述腸胃病症是腹瀉型IBS(d-IBS)。37.權利要求3的方法，其進一步包括基於所述受試者中的CRP水平選擇治療受試者。【文檔編號】A01N37/36GK104394691SQ201380033349【公開日】2015年3月4日申請日期:2013年3月15日優先權日:2012年5月19日【發明者】E.博泰,W.福布斯申請人:福爾克博士藥物有限責任公司