帕潘立酮衍生物低劑量片劑及製備方法
2023-10-31 22:08:37 2
專利名稱：帕潘立酮衍生物低劑量片劑及製備方法
技術領域：
本發明提供一種帕潘立酮衍生物低劑量片劑，同時還提供了其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
本發明涉及的帕潘立酮衍生物包括正戊氧基帕潘立酮，異丁氧基帕潘立酮等2種帕潘立酮衍生物。與帕潘立酮(商品名Invega )相比，經過化學修飾的帕潘立酮衍生物具有良好的生物利用度(50%以上)和在體內較長的生物半衰期(6-7h)，製備其具有在體內穩定、均勻且較快釋放完畢的低劑量片劑就成為必要。本發明所述的「低劑量製劑」是根據美國FDA要求是指活性成分佔片重在1%以及下、英國藥典規定在2%及以下的製劑。目前已上市的低劑量製劑絕大多數為片劑，而製備片劑的方法主要有以下三種，溼法制粒，幹法制粒以及直接壓片。而將帕潘立酮衍生物製成低劑量片劑時，面臨的最大的挑戰就是如何解決最後成片的含量均勻度的問題，在輔料佔整體片重85%-95%的情況下，如何讓極微量的活性成分與各種輔料在整個片劑生產工藝過程中能夠呈現混合均勻的狀態即成為關鍵。考慮到幹法制粒和直接壓片的生產過程中，粉塵汙染很嚴重，相伴而來的物料損失也會導致成片後含藥量的降低，且因為帕潘立酮衍生物為治療精神疾病的藥物，容易隨著輔料粉末的飛揚對操作人員產生影響威脅其健康，因此，溼法制粒成為該藥首選的壓片方法。當應用溼法制粒壓片法於低劑量片劑製備時，其缺點表現為較多的操作步驟(混合、制粒、烘乾、壓片)，對活性成分耐熱性的要求更高，以及製備過程中伴隨而來的更多不可控因素，如藥物與輔料的相容性，烘乾時藥物在顆粒裡隨潤溼劑蒸發而造成的遷移、不均，製得的顆粒若粒徑分布範圍較大，易在製備、貯存、運輸過程中產生「反混合」、分層，造成最後成片的含量均勻度不合格。`已公開的相關專利《低劑量片劑及其製備方法》(公開號CN 1371276A)採用將輔料製備成一種中性微粒，作為可直接壓片的稀釋劑，將活性成分作為包衣層噴灑使其粘附在中性微粒上，並進行直接壓片。但其適用的活性成分載藥量僅為10mg/g或佔中性微粒重量4%，不能滿足對於更低載藥量的要求；且因為需要將活性成分溶於適宜的作為粘附包衣層的溶劑來使用的水或者其他被批准的液體，這限制了可以應用的藥物範圍；同時，因為該方法要求進行包衣過程，需要在包衣鍋或者空氣流化床中操作，操作更為繁瑣，需要藥物在噴灑包衣液和高溫吹乾的過程中保持穩定，進一步限制了可以應用的藥物。
發明內容
本發明提供一種帕潘立酮衍生物低劑量片劑，解決了低劑量片劑最後成片含量的均勻度問題，極大限度的提高藥物的生物利用度和治療效果，降低毒副作用，減輕廣大患者的痛苦，提高其生活質量。本發明還提供帕潘立酮衍生物低劑量片劑製備方法，減少藥物和輔料粉末在生產過程中的浪費和對操作人員健康的影響，適用於工業化生產。
本發明公開的帕潘立酮衍生物低劑量片劑，其特徵在於是主要由以下藥物按重量份數比製成的
帕潘立酮衍生物O. 375份-1. 5份，噴霧乾燥一水乳糖83. 5份-84. 625份，羥丙甲基纖維素15份，硬脂酸鎂I份。本發明所述的帕潘立酮衍生物低劑量片劑的製備方法，如下所述
1)混合按比例稱取帕潘立酮衍生物、羥丙甲基纖維素及噴霧乾燥一水乳糖，投入三維混合儀進行混合，混合時間15-40min至混合均勻；
2)制軟材將物料混合物用攪拌機製成軟材，每Ikg混合物制軟材加入潤溼劑350ml_400ml ；
3)制溼顆粒使用溼顆粒機制溼顆粒；
4)烘乾烘乾溼顆粒，溫度45°C，烘乾時間為30-50min；
5)壓片所得顆粒混合相應份數的潤滑劑，使用高速旋轉壓片機壓片；
所述的輕丙甲基纖維素型號包括KlOO LV CR、K4M、K15M的一種或一種以上；
所述潤溼劑為30%-90%的乙醇水溶液，優選70%乙醇水溶液。本發明所述的低劑量片，活性成分的釋放特徵為5min :20_35%，20min 35-65%,40min 50-85%, Ih: 70-90%,1. 5h :不低於 80%, 2h :不低於 80%。
用法用量口服，I片/次，I次/日，0.75mg_3mg/片。實驗結果表明本發明所述的低劑量片因其含有少量緩釋材料，整體釋藥速率平穩，接近零級速度過程，能克服普通製劑多劑量給藥後所產生的「峰谷」現象。因帕潘立酮衍生物本身於體內較長的半衰期(6h-7h)可使體內有效血藥濃度維持時間長且平穩，比格犬體內生物利用度可達60%以上，而對比Invega 僅為15% ;且由於片具有良好的含量均勻度，即使活性成分低至O. 75mg/片，也可有效的發揮其藥效，並同時大大減少不良反應和副作用。經藥物分布實驗表明，帕潘立酮衍生物在胃內滯留時間最長，其在酸性環境中易快速降解為帕潘立酮並進一步發揮作用。本發明所述的低劑量片中的帕潘立酮衍生物在2h內完全從片中釋放出，且釋放度基本不低於90%，因此可以保證絕大部分藥物能夠長時間保持在胃中經胃酸降解成帕潘立酮，從而發揮其最大藥效，使藥物在體內循環明顯延長，因為減少了服藥次數，可以提高精神病患者的順應性，同時減輕對病人刺激和不良反應的程度。本發明所述的製備低劑量片劑的方法為使用噴霧乾燥一水乳糖進行溼法制粒壓片，處方簡單，對設備要求不高，適於工業化生產；同時，本發明所述的製備低劑量片劑的方法可以推廣應用於其他半衰期長，給藥劑量小且治療窗窄的藥物。本發明所述的低劑量片的製備方法，使用了具有極好流動性的噴霧乾燥一水乳糖，大大提高了極微量(佔整體物料重量1. 5%及以下)的活性成分在混合物料和製備軟材過程中的均勻程度；並且，通過溼法制粒步驟，噴霧乾燥一水乳糖可壓性差的缺點被克服，製得的溼顆粒粒徑更均一，流動性和可壓性優秀，混合潤滑劑後可以進行直接壓片而毋需與其他輔料混合或者其他工藝處理。常規應用於溼法制粒所使用的乳糖為過篩/研磨一水乳糖，因為其不規則立方體的外觀形態，當與活性成分和其他輔料進行混合時，易發生分層、聚集以及難以再次分散等現象，因此在制軟材及之後的制粒過程中，無法達到活性成分均勻分布在混合物整體各處的狀態，導致最後壓得的片的含量均勻度不合格。
另一方面，使用噴霧乾燥一水乳糖溼法制粒製得的低劑量片硬度更大，脆碎度更小，成片表面光滑均一，若有需要，可以直接進行以水為包衣液介質的薄膜包衣，而使用過篩/研磨一水乳糖溼法制粒製得的低劑量片，硬度小，脆碎度雖在合格範圍內，但偏大，且成片表面略粗糙，在進行進行以水為包衣液介質的薄膜包衣時，易出現包衣膜成色不均，片表面磨損等問題。在最重要的考察指標——片含量均勻度方面，噴霧乾燥一水乳糖所製得的低劑量片，其含量均勻度結果均合格，大大優於使用過篩/研磨一水乳糖所製得的低劑量片(含量均勻度均不合格)，且批次重現性好，適用於從手工，到小試放大以及實際生產的各投料量級別，且對製備儀器無特殊要求。本發明所述的帕潘立酮衍生物低劑量片，當一天一次給藥時，該劑型提供治療有效的平穩血漿代謝產物帕潘立酮濃度，並在每24小時期間只出現不超過兩個血漿帕潘立酮峰濃度。本發明的有益效果利用噴霧乾燥一水乳糖作為稀釋劑和填充劑溼法制粒製備帕潘立酮衍生物低劑量片，可以使極微量(可低至佔整體物料重量O. 375%)的活性成分與其他輔料在混合和製備溼顆粒過程中均維持極好的均勻狀態，而溼法制粒過程能夠大大客服噴霧乾燥一水乳糖可壓性差的缺點，使製得的顆粒具有良好的流動性，可以應用於直接壓片，得到具有良好含量均勻度和硬度、脆碎度結果的片劑，並呈現優異的批次重複性，同時溼法制粒能夠大大降低整個生產過程中的粉塵汙染程度，減少對操作人員健康的影響。
圖1為實施例1-4與對照組帕潘立酮注射液組比格犬體內實驗血藥濃度曲線。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步詳細說明，本發明的實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。實施例1載藥量1. 5%的正戊氧基帕潘立酮片
處方正戍氧基帕潘立酮1. 5g、噴霧乾燥一水乳糖(Flowlac 100) 83. 5g、輕丙甲基纖維素(HPMC K100LV CR)15g，硬脂酸鎂lg，共成500片。按處方稱取正戊氧基帕潘立酮、Flowlac 100、HPMC K100LV CR，使用三維混合儀混合IOmin,即達到混合均勻狀態；將物料混合物轉移至小型攪拌機，轉速25rpm,噴灑潤溼劑70%乙醇35-40mL即可製備出狀態適宜的軟材；使用溼顆粒機配合1. 6mm篩網制溼顆粒，轉速90rpm，至無顆粒從篩網落下，篩網上無殘餘未過篩軟材，制粒完畢；45°C鼓風乾燥箱烘乾30min，期間不斷翻動，至物料乾燥，分散均勻，無塊狀粘連、成團現象；混合Ig硬脂酸鎂，高速壓片機壓片既得。參照片I的製備方法，完全按照實施例1進行製備，僅將作為填充劑和稀釋劑使用的噴霧乾燥一水乳糖Flowlac 100更改為研磨一水乳糖Pharmatose 200M。實施例2載藥量1. 5%的異丁氧基帕潘立酮片
處方異丁氧基帕潘立酮1. 5g、噴霧乾燥一水乳糖(SuperTab 11SD) 83. 5g、HPMCK100LV CR 15g，硬脂酸鎂lg，共成500片按處方稱取異丁氧基帕潘立酮、SuperTab 11SD、HPMC KlOOLV CR，使用三維混合儀混合lOmin，即達到混合均勻狀態；將物料混合物轉移至小型攪拌機，轉速25rpm，噴灑潤溼劑70%乙醇35-40mL即可製備出狀態適宜的軟材；使用溼顆粒機配合1. 6mm篩網制溼顆粒，轉速90rpm，至無顆粒從篩網落下，篩網上無殘餘未過篩軟材，制粒完畢，所需時間約為15min ;45°C鼓風乾燥箱烘乾30min，期間不斷翻動，至物料乾燥，分散均勻，無塊狀粘連、成團現象；混合Ig硬脂酸鎂，高速壓片機壓片既得。參照片2的製備方法，完全按照實施例2進行製備，僅將作為填充劑和稀釋劑使用的噴霧乾燥一水乳糖SuperTab IlSD更改為過篩一水乳糖Pharmatose 125M。實施例3載藥量O. 75%的異丁氧基帕潘立酮片
處方異丁氧基帕潘立酮3. 75g、噴霧乾燥一水乳糖(SuperTab 11SD) 421. 25g、輕丙甲基纖維素75g，硬脂酸鎂5g，共成1000片
按處方稱取異丁氧基帕潘立酮、SuperTab 11SD、HPMC K100LV CR，使用三維混合儀混合15min,即達到混合均勻狀態；將物料混合物轉移至小型攪拌機，轉速25rpm,噴灑潤溼劑70%乙醇約175-200mL即可製備出狀態適宜的軟材；使用溼顆粒機配合1. Omm篩網制溼顆粒，轉速90rpm，至無顆粒從篩網落下，篩網上無殘餘未過篩軟材，制粒完畢，制粒時間約為20min ;45°C鼓風乾燥箱烘乾40min，期間不斷翻動，至物料乾燥，分散均勻，無塊狀粘連、成團現象；混合5g硬脂酸鎂，高速壓片機壓片既得。參照片3的製備方法，完全按照實施例3進行製備，僅將作為填充劑和稀釋劑使用的噴霧乾燥一水乳糖SuperTab IlSD更改為過篩一水乳糖NF Lactose Monohydrate 314WG_GENERAL0實施例4載藥量O. 375%的異丁氧基帕潘立酮片
處方異丁氧基帕潘 立酮7. 5g、噴霧乾燥一水乳糖1693. 5g、輕丙甲基纖維素300g,硬脂酸鎂20g，共成10000片
按處方稱取異丁氧基帕潘立酮、SuperTab 11SD、HPMC K100LV CR，使用三維混合儀混合25min,即達到混合均勻狀態；將物料混合物轉移至小型攪拌機，轉速25rpm,噴灑潤溼劑70%乙醇約360-380mL即可製備出狀態適宜的軟材；使用溼顆粒機配合1. Omm篩網制溼顆粒，轉速90rpm，至無顆粒從篩網落下，篩網上無殘餘未過篩軟材，制粒完畢，制粒時間約50min ;45°C鼓風乾燥箱烘乾50min，期間不斷翻動，至物料乾燥，分散均勻，無塊狀粘連、成團現象；混合20g硬脂酸鎂，高速壓片機壓片既得。參照片4的製備方法，完全按照實施例4進行製備，僅將作為填充劑和稀釋劑使用的噴霧乾燥一水乳糖SuperTab IlSD更改為過篩一水乳糖Pharmatose 110M。試驗例I
為了考察本發明的含量均勻度和體外釋放效果，按照中國藥典2010年版相關要求進行硬度、脆碎度、含量均勻度及溶出度檢查。實施例中帕潘立酮衍生物的濃度均採用高效液相色譜法(HPLC)測定。實施例中帕潘立酮衍生物低劑量片的含量均勻度根據中國藥典相關要求進行檢測，簡述如下隨機選取10片片劑，精密稱量各片重量，使用500ml去離子水進行溶解。待片全部溶解後，取溶液經O. 45 μ m濾膜過濾，取濾液。實施例的溶出度的測定選用去離子水作為溶出介質。藥物釋放行為與體內相似。取製備好的藥片，精密稱量各片重量，置智能溶出儀中，使用槳法，轉速為50rpm，溶出體積為500ml，水浴溫度37±0. 5°C，於時間點為5min，20min, 40min, lh,1. 5h, 2h, 3h…取樣5ml過0. 45 μ m濾膜,取濾液，同時補回5ml已預熱的釋放介質以維持釋放體積不變。表格I片硬度、脆碎度權利要求
1.一種帕潘立酮衍生物低劑量片劑，其特徵在於是主要由以下藥物按重量份數比製成的 帕潘立酮衍生物O. 375份-1. 5份，噴霧乾燥一水乳糖83. 5份-84. 625份，羥丙甲基纖維素15份，硬脂酸鎂I份。
2.權利要求1所述的帕潘立酮衍生物低劑量片劑的製備方法，包括以下步驟 1)混合按比例稱取帕潘立酮衍生物、羥丙甲基纖維素及噴霧乾燥一水乳糖，投入三維混合儀進行混合，混合時間15-40min至混合均勻； 2)制軟材將物料混合物用攪拌機製成軟材，每Ikg混合物制軟材加入潤溼劑350ml_400ml ； 3)制溼顆粒使用溼顆粒機制溼顆粒； 4)烘乾烘乾溼顆粒，溫度45°C，烘乾時間為30-50min； 5)壓片所得顆粒混合相應份數的潤滑劑，使用高速旋轉壓片機壓片； 所述的輕丙甲基纖維素型號包括KlOO LV CR、K4M、K15M的一種或一種以上； 所述潤溼劑為30%-90%的乙醇水溶液，優選70%乙醇水溶液。
全文摘要
本發明提供一種帕潘立酮衍生物低劑量片劑及製備方法，利用噴霧乾燥一水乳糖作為稀釋劑和填充劑溼法制粒製備帕潘立酮衍生物低劑量片，可以使極微量(可低至佔整體物料重量0.375%)的活性成分與其他輔料在混合和製備溼顆粒過程中均維持極好的均勻狀態，而溼法制粒過程能夠大大客服噴霧乾燥一水乳糖可壓性差的缺點，使製得的顆粒具有良好的流動性，可以應用於直接壓片，得到具有良好含量均勻度和硬度、脆碎度結果的片劑，並呈現優異的批次重複性，同時溼法制粒能夠大大降低整個生產過程中的粉塵汙染程度，減少對操作人員健康的影響。
文檔編號A61K31/519GK103054825SQ20131002941
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月25日 優先權日2013年1月25日
發明者李又欣, 黃晚, 王晨暉, 於崆峒, 孫鳳英 申請人:長春健欣生物醫藥科技開發有限公司