一種眼用凝膠製劑及其製備方法
2023-11-01 03:14:02
專利名稱：一種眼用凝膠製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，確切地說涉及一種眼用凝膠製劑及其製備方法。
背景技術：
近視是一種危害人類、尤其是青少年最常見的眼科疾病，而且呈現逐年增長的趨勢。隨著社會步伐的加快，人們生活越來越緊張，用眼時間也越來越長，尤其是現在信息化的發展，長期使用電腦的人成倍增長，包括司機、航空人員、學生等都容易因為工作和學習的原因，發生眼乾、澀、視疲勞等不適症狀。如果有一個療效確切、無副作用的防治近視和視疲勞的藥物，必將產生良好的社會效益和廣闊的市場前景。
珍珠層粉系珍珠貝的貝殼即珍珠母的近內層。屬珍珠母的組成部分。也是珍珠母中最有療效的部分，性味鹹、寒，歸肝、心二經，功能平肝潛陽，定驚明目。現代研究表明珍珠層粉中含有蛋白質，經水解可分解為多肽和多種胺基酸，如天冬氨酸、絲氨酸、穀氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸，它還含有銅、鐵等多種微量元素。其化學成分與珍珠分解液幾乎相似。
冰片性味辛、苦、微寒，歸肝、心、脾經，功能芳香開竅，清熱止痛，具有去翳明目作用。冰片在眼科藥物中，還有促進其它藥物穿透角膜屏障的作用。
鋅參與視網膜的傳導和代謝，在保持視網膜色素上皮的正常組織形態，維持正常視覺功能方面起著重要的作用。鋅還參與視黃醇的代謝。
以上藥物作用在本發明的相關專利——「一種防治近視的滴眼液」，專利授權號CN1047523C中有一定的描述。該發明上市產品為滴眼液(商品名冰珍清目滴眼液)，用於防治近視和視疲勞。本發明是區別於此滴眼液的眼用凝膠製劑。
與本發明相關的珍珠清目滴眼液，經臨床試驗和上市使用表明可改善兔眼球結膜微循環狀態、組織其微循環障礙的形成；對兒童、青少年假性近視的總有效率達64％，證明具有提高視力、消除視力不能持久、眼脹和頭痛的作用。全部受試者未發現結膜、角膜、前房、虹膜有異常變化。
但該上市滴眼液存在一定的刺激性、藥物在眼內滯留時間短、點眼的次數和頻率較高，通過本發明可達到解決滴眼液中存在的相關問題。
本發明中的增稠劑可增加藥物粘度，延長藥物作用時間，促進藥物吸收，同時可起到類似人工淚液的功效，緩解眼乾、澀、視疲勞等不適症狀。較普通滴眼液，眼用凝膠製劑具有刺激性小、相溶性好、維持藥物有效濃度時間長、療效更加持久、用藥次數較少的特點。
發明內容
本發明的目的是提供一種含有珍珠層粉水解液、冰片、微量元素鋅的眼用凝膠製劑及其製備方法。它是一種無色的流動或半流動的凝膠狀態的眼用凝膠製劑。
較普通滴眼液，眼用凝膠製劑優點在於具有刺激性小、相溶性好、維持藥物有效濃度時間長、療效更加持久的特點。
本發明的眼用凝膠製劑，以珍珠層粉水解液、冰片、微量元素鋅為基礎成分，輔以增溶劑、增稠劑、防腐劑、等滲調節劑、pH調節劑、滅菌注射用水而形成的眼用凝膠製劑。
製劑中含有的珍珠層粉水解液，也就是用於水解的珍珠層粉重量與眼用凝膠製劑成品的體積的比值為0.01～15g/ml。
製劑中含有葡萄糖酸鋅，其含量為0.01～100mg/ml，也就是每毫升成品的眼用凝膠製劑中含有葡萄糖酸鋅為0.01～100mg。
製劑中含有冰片，其含量為0.01～100mg/ml，也就是每毫升成品的眼用凝膠製劑中含有冰片為0.01～100mg。
製劑中所述的增稠劑為卡波姆(carbopol)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、甲基纖維素、玻璃酸鈉、海藻酸鈉中的一種或一種以上的混合物，其用量為成品總量的0.1～40％，按重量百分計。
製劑中含有卡波姆(carbopol)，其含量為成品總量的0.1～15％，按重量百分計。
製劑中含有聚乙烯醇，其含量為成品總量的0.1～40％，按重量百分計。
製劑中所述的增溶劑為吐溫80、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基-β-環糊精中的一種或一種以上的混合物，其用量為成品總量的0.001～3％，按重量百分計。
製劑中所述的pH調節劑選自鹽酸或/和氫氧化鈉、三乙醇胺、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、硼酸、硼砂、冰醋酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸，其用量為將pH調節到4.5～9.0的用量。
眼用凝膠製劑的製備方法為將珍珠層粉加珍珠層粉水解後，濾液濃縮至適量，加入防腐劑備用；加入葡萄糖酸鋅溶解後，再加入pH調節劑、等滲調節劑；另取注射用水溶解增稠劑，攪拌下升溫溶解，得溶液；將上述2種溶液混勻，煮沸過濾；另取適量注射用水，加入冰片、增溶劑，攪拌均勻，加入至前述濾液中，並補加防腐劑後，靜置；加入pH調節劑調節pH為4.5～9.0，補水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得眼用凝膠製劑。
本發明經眼刺激性試驗表明本發明經單次和多次點眼，對兔眼組織均無刺激性。本發明不同於一般的睫狀肌麻痺劑，不會引起瞳孔擴大，對兒童、青少年學習上課不受影響，容易被他們接受使用。
本發明能增加目系營養，補充微量元素，能夠對抗眼軸延長，顯著提高眼中與視力有關的酶的活性，改善眼部微循環，提高其耐受疲勞的能力，促使其功能恢復。本發明的眼用凝膠製劑具有改善眼球營養、代謝、使眼球發育正常，起到防治近視的作用；又能起到補充淚液的作用，改善因淚液分泌不足而導致的不適症狀；同時具有凝膠劑刺激性小、相溶性好、維持藥物有效濃度時間長、療效更加持久、用藥次數較少的特點。
具體實施例方式
下面的實例將對本發明作進一步闡述，但並不限制本發明內容。
實施例1珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g卡波姆941 10g吐溫80 2g苯扎氯銨1g硼砂3g丙三醇 15g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的苯扎氯銨，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解卡波姆941，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解後，再加入硼砂、丙三醇，攪拌溶解後，將其加入溶液B中，並煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、吐溫80，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，並補加苯扎氯銨後，靜置；測pH，必要時加入氫氧化鈉或稀鹽酸為4.5～9.0，補水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得。
實施例2珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g卡波姆940 15g吐溫80 2g苯扎溴銨1g三乙醇胺18g葡萄糖 36g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的苯扎溴銨，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解卡波姆940，加入三乙醇胺，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解後，加入丙三醇，攪拌溶解後，將其加入溶液B中，並煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、吐溫80，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，並補加苯扎氯銨後，靜置；測pH，必要時加入氫氧化鈉或稀鹽酸為4.5～9.0，補水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得。
實施例3珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g聚乙烯醇20g吐溫80 2g苯扎溴銨1g枸櫞酸鈉3g氯化鈉 6.6g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的苯扎溴銨，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解聚乙烯醇，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解後，再加入枸櫞酸鈉、氯化鈉，攪拌溶解後，將其加入溶液B中，並煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、吐溫80，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，並補加苯扎溴銨後，靜置；測pH，必要時加入氫氧化鈉或稀鹽酸調節pH為4.5～9.0，補水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得。
實施例4珍珠層粉320g萄萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g羥丙基甲基纖維素15g吐溫80 2g苯氧乙醇3ml硼砂3g丙二醇 12g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至適量，加入1.5ml苯氧乙醇，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解羥丙基甲基纖維素，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解後，再加入硼砂、氯化鈉，攪拌溶解後，將其加入溶液B中，並煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、吐溫80，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，並補加苯氧乙醇後，靜置；測pH，必要時加入氫氧化鈉或稀鹽酸調節pH為4.5～9.0，補水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得。
實施例5珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g聚乙烯醇10g泊洛沙姆188 2g苯扎溴銨1g酒石酸鈉3g氯化鈉 6.0g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的苯扎溴銨，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解聚乙烯醇，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解後，再加入酒石酸鈉、氯化鈉，攪拌溶解後，將其加入溶液B中，並煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、泊洛沙姆188，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入C溶液，並補加苯扎氯銨後，靜置；測pH，必要時加入氫氧化鈉或稀鹽酸調節pH為4.5～9.0，補水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得。
實施例6珍珠層粉320g葡萄糖酸鋅 4.6g冰片0.6g海藻酸鈉4g聚乙二醇400 2g尼泊金乙酯 1g磷酸氫二鈉 12g磷酸二氫鈉 2g丙三醇 15g注射用水加至1000ml將珍珠層粉加注射用水，攪勻，煮沸，持續攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至適量，加入處方量50％的尼泊金乙酯，溶解均勻得溶液A，放冷備用；另取注射用水溶解海藻酸鈉，攪拌下升溫溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸鋅溶解後，再加入磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、丙三醇，攪拌溶解後，將其加入溶液B中，並煮沸過濾，得溶液C；另取適量注射用水，加入冰片、聚乙二醇400，攪拌均勻，溶解得溶液D，備用；將D溶液加入A溶液，並補加尼泊金乙酯後，靜置；測pH，必要時加入氫氧化鈉或稀鹽酸pH為4.5～9.0，補水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得。
眼用凝膠製劑和滴眼液對比試驗一、穩定性比較。
試驗樣品本發明實施例1眼用凝膠製劑規格10ml試製本發明實施例2眼用凝膠製劑規格10ml試製本發明實施例3眼用凝膠製劑規格10ml試製上市的冰珍清目滴眼液 規格10ml批號050803生產廠家 武漢天天明藥業有限公司檢測指標依據中國藥典2005版要求測定滴眼液和眼用凝膠劑的總氮量、葡萄糖酸鋅的含量，同時對滴眼液和眼用凝膠製劑的關鍵指標(外觀、pH、可見異物)進行檢測。
試驗方法一將試驗樣品放入恆溫留樣觀察箱，60℃存放，分別於第5，10天取出樣品，按照中國藥典2005版要求進行處理和檢測相關項目。
60℃加熱10天本發明的實施例產品和上市產品的穩定性比較
試驗方法二將試驗樣品放入光照培養箱，4500lx存放，分別於第5，10天取出樣品，按照中國藥典2005版要求進行處理和檢測相關項目。
4500lx光照10天本發明的實施例產品和上市產品的穩定性比較
結論本發明的實施例產品與上市產品同樣進行60℃加熱10天和4500lx光照10天的試驗中，外觀、含量、pH、有關物質和澄明度均合格。但本發明的實施例產品與上市產品的穩定性關鍵指標——總氮量的測定表明，本發明的實施例產品優於上市滴眼液。
二、刺激性試驗試驗樣品
本發明實施例1眼用凝膠製劑規格10ml試製本發明實施例3眼用凝膠製劑規格10ml試製上市的冰珍清目滴眼液 規格10ml批號050803試驗目的以上市產品冰珍清目滴眼液為對照，觀察動物眼睛接觸試驗樣品後對結膜、角膜和虹膜的刺激反應情況。
試驗方法一單次滴眼刺激性取健康白色家兔8隻，分為2組，左眼分別用本發明實施例1和本發明實施例3；右眼均採用上市產品對照。於滴眼前和滴眼後2h、6h、24h、48h、72h和7天用螢光素染色，裂隙燈觀察對結膜、角膜和虹膜的刺激反應。
試驗方法二多次滴眼刺激性取健康白色家兔8隻，分為2組，左眼分別用本發明實施例1和本發明實施例3；右眼均採用上市產品對照。每日滴眼5次，連續14天，於滴眼前和滴眼後2、4、6、8、10、12、14天用螢光素染色，裂隙燈觀察對結膜、角膜和虹膜的刺激反應。
測試標準1.眼組織對滴眼液刺激反應程度的評價標準
2.眼刺激性評價標準
分值結果1.單次給藥試驗結果
1.多次給藥試驗結果
結論對檢測結果以分值計，經統計後，本發明實施例1和實施例3、上市產品經單次給藥後，均無刺激性，說明本發明實施例1和實施例3刺激性均小於上市的滴眼液。但本發明實施例1的分值優於本發明實施例3、本發明實施例3分值優於上市產品。
多次給藥後，本發明實施例1、本發明實施例3和上市處方刺激性均符合要求，但本發明實施例1、本發明實施例3經多次給藥後的刺激性都明顯小於上市產品給藥後的刺激性，且試驗過程中可觀察到本發明實施例1和實施例3在眼內滯留時間明顯長於上市的滴眼液。
權利要求
1.一種眼用凝膠製劑，以珍珠層粉水解液、冰片、微量元素鋅為基礎成分，輔以增溶劑、增稠劑、防腐劑、等滲調節劑、pH調節劑、滅菌注射用水而形成的眼用凝膠製劑。
2.根據權利要求1所述的眼用凝膠製劑，其特徵在於製劑中含有的珍珠層粉水解液，也就是用於水解的珍珠層粉重量與眼用凝膠製劑成品的體積的比值為0.01～15g/ml。
3.根據權利要求1所述的眼用凝膠製劑，其特徵在於製劑中含有葡萄糖酸鋅，其含量為0.01～100mg/ml，也就是每毫升眼用凝膠製劑成品中含有葡萄糖酸鋅為0.01～100mg。
4.根據權利要求1所述的眼用凝膠製劑，其特徵在於製劑中含有冰片，其含量為0.01～100mg/ml，也就是每毫升眼用凝膠製劑成品中含有冰片為0.01～100mg。
5.根據權利要求1所述的眼用凝膠製劑，其特徵在於製劑中所述的增稠劑為卡波姆(carbopol)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、甲基纖維素、玻璃酸鈉、海藻酸鈉中的一種或一種以上的混合物，其用量為成品總量的0.1～40％，按重量百分計。
6.根據權利要求1或5所述的眼用凝膠製劑，其特徵在於製劑中含有卡波姆(carbopol)，其含量為成品總量的0.1～15％，按重量百分計。
7.根據權利要求1或5所述的眼用凝膠製劑，其特徵在於製劑中含有聚乙烯醇，其含量為成品總量的0.1～40％，按重量百分計。
8.根據權利要求1所述的眼用凝膠製劑，其特徵在於製劑中所述的增溶劑為吐溫80、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基-β-環糊精中的一種或一種以上的混合物，其用量為成品總量的0.001～3％，按重量百分計。
9.眼用凝膠製劑的製備方法為將珍珠層粉加珍珠層粉水解後，濾液濃縮至適量，加入防腐劑備用；加入葡萄糖酸鋅溶解後，再加入pH調節劑、等滲調節劑；另取注射用水溶解增稠劑，攪拌下升溫溶解，得溶液；將上述2種溶液混勻，煮沸過濾；另取適量注射用水，加入冰片、增溶劑，攪拌均勻，加入至前述濾液中，並補加防腐劑後，靜置；加入pH調節劑調節pH為4.5～9.0，補水至近全量；溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得眼用凝膠製劑。
全文摘要
本發明涉及眼用凝膠製劑及製備方法，眼用凝膠製劑以珍珠層粉水解液、冰片、微量元素鋅為基礎成分，輔以增溶劑、增稠劑、防腐劑、等滲調節劑、pH調節劑、滅菌注射用水而形成的眼用凝膠製劑。將珍珠層粉水解後，加入防腐劑、葡萄糖酸鋅、pH調節劑、等滲調節劑溶解後，加入已溶解冰片、增溶劑的溶液中，攪拌均勻，加入增稠劑溶液混勻後靜置，再用pH調節劑調節pH為4.5－9.0，補水至近全量；通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加水至總量製得。該眼用凝膠製劑具有改善眼球營養、代謝、使眼球發育正常，起到既防治近視，又補充淚液的作用，改善因淚液分泌不足而導致的不適症狀；還具有刺激性小、相溶性好、維持藥物有效濃度時間長、療效持久的特點。
文檔編號A61K31/185GK1879602SQ20061001903
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月11日 優先權日2006年5月11日
發明者耿海明, 楊波, 周建明, 穆惠芳, 方春梅 申請人:武漢遠大製藥集團有限公司