含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯及其聚合物的製備方法

2023-12-01 03:02:41 1

專利名稱：含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯及其聚合物的製備方法
技術領域：
本發明屬於生物醫用高分子材料領域，涉及含有肉桂醯氧基的環狀脂 肪族碳酸酯及其聚合物的製備方法。
技術背景脂肪族聚碳酸酯是一類重要的生物可降/吸收高分子。它具有良好的生 物相容性和物理機械性能，可以滿足不同的需要。另一方面，聚碳酸酯降 解後生成二氧化碳和中性的二元醇，可避免聚乳酸、聚乙醇酸等在降解過 程產生的羧酸類物質所引起的不良效應。因此，生物可降解聚碳酸酯在藥 物控制釋放、體內植入材料、組織工程等方面得到了越來越廣泛的應用。 開環聚合是重要的高分子合成方法之一。常見的合成生物可降解高分子， 如聚酯，聚胺基酸，聚碳酸酯，聚磷酸酯， 一般都通過幵環聚合來製備。 脂肪族聚碳酸酯開環聚合所用的單體一般是五員環或六員環碳酸酯，由於 五員環碳酸酯幵環聚合時，或多或少總發生脫二氧化碳的現象，因此，開環聚合合成聚碳酸酯時一般用六員環碳酸酯，如2,2-二甲基三亞甲基碳酸 酯。它不但能均聚得到較高分子量的聚合物，而且可以與其他環狀單體如 丙交酯共聚，獲得新的生物可降解或可吸收高分子材料。六員環碳酸酯的 另一個優點，是在它的三亞甲基上很容易引入可反應的官能團，迸而使聚 碳酸酯或它的共聚物官能化。在這一方面，已經公開了多個專利(如中國 專利200510107434.2:帶側羧基的脂肪族碳酸酯聚合物及其合成方法與用途；中國專利200510119031.X:環狀脂肪族碳酸酯和其聚合物及合成方法 與用途；中國專利01114284.7: 5-苄氧基-三亞甲基碳酸酯及其製備方法)。 用這些可反應的羥基、羧基，可以將聚合物與藥物或其他生物活性物質通 過共價鍵結合起來，形成高分子藥物體系，或者經過進一步改性，改善聚 合物的親水性、生物相容性和生物降解等性能，以滿足不同的需要。但到 目前為止，所引入的官能團僅限於一般的化學反應基團，尚未見到引入光 敏基團的文獻和專利報導。最近，智能高分子材料的研究尤為活躍。通過分子設計和有機合成的 方法賦予高分子材料以生物體所特有的高級功能，如自修復與自增殖能力、 認識與鑑別能力、刺激響應與環境應變能力等。其中，在智能藥物釋放體 系方面，除了引入聚乙二醇(PEG)作為親水嵌段，通過兩親性嵌段共聚物 自組裝形成聚合物膠束，利用高分子微粒的EPR效應和PEG的低免疫原性 實現藥物的位置可控釋放或持續釋放(中國專利200410011176.3:可生物 降解聚合物的紫杉醇前藥及其合成方法；中國專利200610016559.9:兩親 性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥及其製備方法中國專利200610131690.X: 兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥及其合成方法；中國專利 200610131693.3: —種生物降解高分子-多西紫杉醇鍵合藥及其製備方法)， 以及連接具有靶向功能的分子如抗體和多糖，使聚合物及其膠束、膠囊具 有細胞靶向功能外，構築對外來刺激信號有響應能力的藥物釋放載體，從 而利用外來信號控制藥物釋放，是實現藥物輸送體系智能化的重要途徑， 包括pH響應體系、溫度響應體系、化學或生物物質響應體系、光響應體系、 磁場響應體系等。其中，光響應體系有以下成功的實例(1)在高分子材料中引入發色基團(如偶氮苯基團)，在光照作用下，發色基團發生光致異構化反應，使大分子鏈的構象發生變化，在宏觀上表現為光致形變(HamsK.D., Cuypers R. Scheibe P.,van Oosten C. L., Bastiaansen C. W.M., Lub J., Broer D丄J. Mater. Chem., 2005, 15, 5043-5048)。 (2) Lendlein A禾卩Langer R報導了一種新的光致形狀記憶高分子(LendleinA.,JiangH.Y.,LungerO., Langer R. nature, 2005, 434, 879-882)，它同時具有永久交聯和可逆交聯的雙 交聯結構。經加工成型的器件在室溫下經外力作用而變形，經紫外光照射 後，光可逆交聯點發生光致交聯反應，將形變固定住，但經過另外-種較 短波長的紫外光照射，光致交聯點斷裂，因而形狀回復。(3) A.HyderAH等 合成了側鏈含有肉桂醯氧基的聚合物，並研究了它的交聯機理(A. Hyder Ali & K. S. V. Srinivasan Polym. Int. 1997， 43, 310E6)。利用這種獨特的光致可逆 交聯反應實現光致形狀記憶效應，得到光致形狀記憶高分子，可望在醫學 上得到重要應用。其中的光敏基團及其化學反應如下formula see original document page 10但上述光敏基團都接在非生物降解的高分子主鏈上，因而難以在體內使用。而要將光敏基團接在聚乳酸等生物降解高分子上，是不容易的，因 為聚乳酸分子鏈上沒有可反應的基團。至今尚未見到帶光敏基團的聚乳酸 及其共聚物的文獻和專利報導。 發明內容本發明將上述的光敏基團弓I入六元環的脂肪族碳酸酯，從而賦予脂肪族 聚碳酸酯及其共聚物以光響應功能和智能，開闢這些生物可降解高分子材 料的新的生物和醫學應用。本發明的目的之一是提供含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯，其為2_甲基_2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯(以下簡稱單體A)或2-乙基-2-肉 桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯(以下簡稱單體)。它們的結構式分別為本發明的目的之二是提供單體A和單體B的製備方法。 單體A的製備方法的步驟和條件是(1) 將2,2-二羥甲基丙醇與是其1 2倍摩爾量的丙酮反應，室溫攪拌 24~48小時，得到2,2-二甲基-5-甲基-5-羥甲基-1,3-二氧六環；(2) 得到的2,2-二甲基-5-甲基-5-羥甲基-1,3-二氧六環與肉桂醯氯反應， 用三乙胺為催化劑，三者投料的摩爾比為h 1~1.5: 1 1.5，四氫呋喃作溶 劑，0。C的條件下反應10 24h，得到2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂醯氧甲基-1,3-二氧六環；(3) 將2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂醯氧甲基-l,3-二氧六環溶解在甲醇中， 質量分數為10 20%，用濃鹽酸水解，所用濃鹽酸的摩爾數為2,2-二甲基 -5-甲基-5-肉桂醯氧甲基-1,3-二氧六環摩爾數的0.5 2倍，室溫攪拌2 8 h， 得到2-甲基-2-肉桂醯氧甲基-1,3-丙二醇；(4) 將2-甲基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二醇與是其1 3倍摩爾量的氯甲 酸乙酯反應，用三乙胺為催化劑，四氫呋喃作溶劑，0。C的條件下反應2 10 h，得到單體A。單體B的製備方法的步驟和條件是(1) 將2,2-二羥甲基丁醇與是其1~2倍摩爾量的丙酮反應，室溫攪拌 24~48小時，得到2,2-二甲基-5-乙基-5-羥甲基-1,3-二氧六環；(2) 將2,2-二甲基-5-乙基-5-羥甲基-l,3-二氧六環與肉桂醯氯反應，用三 乙胺為催化劑，三者的摩爾比為l: 1~1.5: 1 1.5，四氫呋喃作溶劑，0。C的條件下反應10 24h，得到2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂醯氧甲基-U-二氧六環；(3) 將2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂醯氧甲基-1,3-二氧六環溶解在甲醇中 質量分數為10~20%，用濃鹽酸水解，所用濃鹽酸的摩爾數為2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂醯氧甲基-1,3-二氧六環摩爾數的0.5~2倍，室溫攪拌2 8h，得 到2-乙基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二醇；(4) 將2-乙基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二醇與是其1 3倍摩爾量的氯甲 酸乙酯反應，用三乙胺為催化劑，四氫呋喃作溶劑，0'C的條件下反應2 10 h，得到單體B。以上反應的方程式表示在附圖1中。合成的碳酸酯單體A和單體B的結構通過質子核磁共振譜OH NMR) 證實。(參看附圖2)本發明的目的之三是用上述製備的含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸 酯單體，通過開環聚合得到均聚物，或該單體與脂肪族環酯單體的共聚物。其製備的步驟和條件如下在無水無氧的條件下，向含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯中或該單體與脂肪族環酯單體的混合物中加入單體總質量0.5 0.01%的乙基鋅或 辛酸亞錫引發劑，在100 180。C和攪拌的條件下，聚合12 72h，產物用體 積比0~100 : ]OO-O的乙醚和甲醇混合物沉降，過濾，洗滌，真空乾燥， 得到含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯的聚合物或帶肉桂醯氧基的環狀 脂肪族碳酸酯與脂肪族環酯的共聚物。上述脂肪族環酯單體為丙交酯、乙交酯和s-己內酯之一種、兩種或三種， 並且它們的摩爾比不限；帶肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯與脂肪族環酯 單體的摩爾比為1:99至99:1。本發明的目的之四是用上述製備的含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸 酯單體通過開環聚合得到它與聚乙二醇的嵌段共聚物，或該單體和脂肪族 環酯單體的無規共聚物與聚乙二醇的嵌段共聚物。釆用上述的"製備含有 肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯單體的均聚物，或該單體與脂肪族環酯單體的共聚物"的步驟和條件，其不同點為在單體或單體混和物中添加聚乙二醇；其中聚乙二醇是單端羥基的聚乙二醇或雙端羥基的聚乙二醇，其數均分子量在400 5000範圍；聚乙二 醇和環狀脂肪族碳酸酯單體的質量比為10:90 90:10。所述的所有聚合反應採用的溶劑為甲苯、1,4-二氧六環或四氫呋喃。 所有的步驟完成後，得到含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯單體與 聚乙二醇的嵌段共聚物，或該單體和脂肪族環酯單體的無規共聚物與聚乙 二醇的嵌段共聚物。本發明的目的之五是將上述的肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯的均聚 物，或該單體與脂肪族環酯單體的共聚物，或含有肉桂醯氧基的環狀脂肪 族碳酸酯單體與聚乙二醇的嵌段共聚物，或該單體和脂肪族環酯單體的無 規共聚物與聚乙二醇的嵌段共聚物的雙鍵經紫外光照射交聯，得到光敏感 的可生物降解的生物醫用材料。照射交聯在溶液或薄膜狀態下進行。(1) 溶液輻照交聯把本發明得到的含有肉桂醯氧基的均聚物或共聚物 配製成濃度為0.1 10g/l的溶液，所用有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、氯仿、 二氯甲垸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或它們的混合物，用波長260 400nm的紫外燈照射，照射時間為0.1 10小時，然後除去溶劑，獲得 交聯的聚合物。(2) 薄膜輻照交聯把本發明得到的含有肉桂醯氧基的均聚物或共聚物 配製成在丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基 亞碸或它們的混合物中的濃度為0.1 10g/l的溶液，澆鑄成薄膜，厚度 10 200微米，用波長260 400nm的紫外燈照射，照射時間為0.1 10小時， 獲得交聯的聚合物薄膜。附圖4為經過不同時間的紫外光照射後測得的共聚物紫外吸收峰的變 化。這是與苯環共軛的雙鍵轉化為單鍵的反映。相應地，樣品的溶解性隨 輻照時間的延長而降低。最後，本發明提供將上述交聯聚合物解交聯的方法，即使用較短波長 的紫外光輻照。分別在溶液(懸濁液)或薄膜狀態下實現(1) 溶液(懸濁液)法將上述得到的經紫外光照射交聯的可生物降解 的聚合物溶解或懸浮在有機溶劑丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或它們的混合物中，使其濃度為0.1 10g/1，用波長200 260nm的紫外光照射，照射時間為0.1~10h，得到解交聯的聚合物 溶液。可根據需要進行進一步的加工。(2) 薄膜法將上述的交聯聚合物薄膜用波長200 260nm的紫外光照 射，照射時間為0.1 10h，得到解交聯的聚合物薄膜。附圖5為交聯聚合物薄膜用波長200~260nm的紫外光照射1小時的後 共聚物紫外吸收峰的變化。和附圖4的變化趨勢相反，紫外吸收峰的強度 隨輻照時間增加，並且吸收峰強度隨輻照時間變化比附圖4變化快，說明 原來肉桂醯基的共軛體系恢復，並且薄膜狀態比溶液中更快。相應地，聚 合物的溶解性也隨輻照而增加。採用本發明所達到的有益效果本發明所製備的2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯是首次合成的攜帶肉桂醯氧基的六員環碳酸 酯單體。通過它進行開環聚合可合成生物可降解/吸收脂肪族聚碳酸酯。該 聚合物毒性很低，有良好的生物相容性、物理機械性能。帶有肉桂醯氧側 基，可發生光致可逆交聯反應，所以此類聚合物可成作為光敏感的生物醫 用材料，用於外科手術、藥物控制釋放和組織工程等領域。本發明所得的2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與其它單體，如丙交酯、乙交酯、己內酯等共聚 得到聚碳酸酯共聚物，進一步拓展聚碳酯的種類和應用。本發明所得的2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂 醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與聚乙二醇共聚得到兩親性的嵌段共聚物，在水 中可自組裝形成膠束，用於製備光致核交聯的可生物降解的納米膠束系統 作為藥物載體材料。本發明所得的2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂 醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和脂肪族環酯與聚乙二醇共聚，得到親水段為聚 乙二醇、疏水段為碳酸酯與脂肪族聚酯無規共聚物的兩親性嵌段共聚物。 該嵌段共聚物在水中可自組裝形成膠束。通過改變碳酸酯與脂肪族聚酯的 比例，可調節聚合物的降解性能，物理機械性能，親/疏水平衡，調節功能 基團的分布比例，進一步得到理想核交聯的納米膠束。因此本發明所製備的2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和2-乙基 -2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯及其聚合物在藥物控制釋放、體內植入材 料、組織工程以及基因治療等領域有重要的應用前景。


附圖1為單體A和單體B的合成路線。當R = CH3,得到2-甲基-2-肉 桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯(單體A);當R = CH2CH3,得到2-乙基-2-肉桂 醯氧甲基三亞甲基碳酸酯(單體B)。附圖2為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯的核磁譜圖及其歸屬 (實施例1);附圖3為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與丙交酯共聚物的核磁譜圖(實施例4)。附圖4為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與丙交酯共聚物溶液 (其中碳酸酯含量為20%) UV輻照a>260nm)過程中UV-vis吸收光譜 的變化(實施例IO)。附圖5為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與丙交酯共聚物交聯 薄膜(其中碳酸酯含量為20%) UV輻照a<260nm)過程中UV-vis吸收 光譜的變化(實施例12)。
具體實施方式
以下結合具體實例對本發明的技術方案作進一步說明。實施例1:2_甲基_2_肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯的製備把200g 2,2-二羥甲基丙醇溶解在2 L丙酮中，然後加入0.2 g對甲苯磺 酸，將上述混合物室溫攪拌2 d，然後加入5g無水碳酸鉀，攪拌lh過濾， 濾液濃縮，蒸去丙酮，得到256 g2,2-二甲基-5-甲基-5-羥甲基-l,3-二氧六環； 取20 g 2,2-二甲基-5-甲基-5-羥甲基-1,3-二氧六環和肉桂醯氯溶解在250 ml 四氫呋喃中，在冰水浴條件下緩慢滴加30ml三乙胺，0。C反應2小時，然 後室溫攪拌反應12小時，過濾掉生成的沉澱，濾液濃縮至無溶劑，然後加 入甲醇100 ml和濃鹽酸15 ml,室溫攪拌5 h後，加入飽和的碳酸鈉水溶液 150ml，再用乙酸乙酯萃取三次，每次用50ml乙酸乙酯，收集有機層，用 無水硫酸鎂乾燥，過濾掉硫酸鎂後，得到2-甲基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二 醇；取12g2-甲基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二醇和12ml氯甲酸乙酯溶解在300ml四氫呋喃中，充分溶解後用冰水冷卻，然後緩慢加入17.5 ml三乙胺， 室溫反應2h。過濾掉沉澱，濾液濃縮至無溶劑後，再用四氫呋喃和乙醚重 結晶，得到2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯。其^NMR譜圖見附 圖2。2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯的製備把67 g2,2-二羥甲基丁醇溶解在400 ml丙酮中，然後加入.0.5 g對甲苯 磺酸，將上述混合物室溫攪拌20 h，然後加入lg無水碳酸鉀，攪拌lh過 濾，濾液濃縮，蒸去丙酮，得到68 g2,2-二甲基-5-乙基-5-羥甲基-l,3-二氧 六環；取21g2,2-二甲基-5-乙基-5-羥甲基-l,3-二氧六環和15g肉桂醯氯溶解 在300 ml四氫呋喃中，在冰水浴條件下緩慢滴加30ml三乙胺，0。C反應2 小時，然後室溫攪拌反應12小時，過濾掉生成的沉澱，濾液濃縮至無溶劑， 然後加入甲醇100ml和濃鹽酸12ml，室溫攪拌5h後，加入飽和的碳酸鈉 水溶液150ml，再用乙酸乙酯萃取三次，每次用50ml乙酸乙酯，收集有機 層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾掉硫酸鎂後，得到2-乙基-2-肉桂醯氧甲基-1,3-丙二醇；取27 g2-乙基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二醇和20ml氯甲酸乙酯溶 解在300ml四氫呋喃中，充分溶解後用冰水冷卻，然後緩慢加入29ml三 乙胺，室溫反應4h。過濾掉沉澱，濾液濃縮至無溶劑後，再用四氫呋喃和 乙醚重結晶，得到2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯。實施例3:碳酸酯均聚物的製備在無水無氧的條件下，將lmol2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯加入到聚合反應瓶中，再加入單體總量的1/200的乙基鋅作為引發劑，在ll(TC下反應15h，產物用三氯甲垸溶解，甲醇沉降，過濾，洗滌，35。C下 真空乾燥至恆重，即得到碳酸酯均聚物。使用2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯為單體，反應過程和條件 同上，得到該單體的均聚物。實施例4:碳酸酯與丙交酯的共聚物的製備在無水無氧的條件下，將0.1mol碳酸酯單體2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三 亞甲基碳酸酯和0.9 mol丙交酯單體加入到聚合反應瓶中，再加入單體總量 的1/500的乙基鋅作為引發劑，在IO(TC下反應12h，產物用三氯甲烷溶解， 甲醇沉降，過濾，洗滌，35t:下真空乾燥至恆重，即得到碳酸酯與丙交酯 的共聚物。共聚物的核磁譜圖如附圖3所示。2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與丙交酯的共聚合，反應過程 和條件同上。實施例5:碳酸酯與s-己內酯的共聚物的製備在無水無氧的條件下，將O.lmol碳酸酯單體2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三 亞甲基碳酸酯和0.5mols-己內酯單體加入到聚合反應瓶中，再加入單體總量 的1/800的乙基鋅作為引發劑，在120。C下反應18h，產物用三氯甲烷溶解， 甲醇沉降，過濾，洗滌，35。C下真空乾燥至恆重，即得到碳酸酯與s-己內酯 的共聚物。2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與s-己內酯的共聚物的合成，反應過程和條件同上。 實施例6:碳酸酯與丙交酯、乙交酯的共聚物的製備在無水無氧的條件下，將O.lmol碳酸酯單體2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三 亞甲基碳酸酯和0.2mol丙交酯、0.2mol乙交酯單體加入到聚合反應瓶中， 再加入單體總量的1/1000的乙基鋅作為引發劑，在130。C下反應20h，產物 用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，過濾，洗滌，35。C下真空乾燥至恆重，即得 到碳酸酯與丙交酯、乙交酯的共聚物。2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與丙交酯、乙交酯的共聚物的 合成，反應過程和條件同上。2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與聚乙二醇嵌段共聚物的製備 將2g新得到的碳酸酯單體2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和 2g分子量為2000的聚乙二醇(PEG)加入到用高純氬氣換氣三次的帶有分 水器、回流冷凝管和磁攪拌子的乾燥安瓶中，加入與碳酸酯單體、聚乙二 醇的質量比為1:1的無水甲苯溶劑共沸除水，然後蒸掉一半的甲苯，加入約 0.2ml摩爾濃度為2xl0_3mol/l的辛酸亞錫甲苯溶液。ll(TC下攪拌反應12h， 然後將產物溶於適量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色產物，在4(TC下真 空乾燥，即得到碳酸酯與聚乙二醇嵌段共聚物。實施例8:2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與聚乙二醇嵌段共聚物的製備 將1.5g新得到的碳酸酯單體2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和2g分子量為2000的聚乙二醇(PEG)加入到用高純氬氣換氣三次的帶有分 水器、回流冷凝管和磁攪拌子的乾燥安瓶中，加入與碳酸酯單體、聚乙二 醇的質量比為1:1的無水甲苯溶劑共沸除水，然後蒸掉一半的甲苯，加入約 0.15ml摩爾濃度為2xl(T3mol/l的辛酸亞錫甲苯溶液。ll(TC下攪拌反應12h， 然後將產物溶於適量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色產物，在4(TC下真 空乾燥，即得到碳酸酯與聚乙二醇嵌段共聚物。 實施例9:碳酸酯和丙交酯與聚乙二醇嵌段共聚物的製備向lg用乙酸乙酯重結晶三次的丙交酯(LA)單體、2g新得到的碳酸酯單 體2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯混合物中加入2g分子量為2000 的聚乙二醇(PEG)，然後加入到用高純氬氣換氣三次的帶有分水器、回流 冷凝管和磁攪拌子的乾燥安瓶中，加入與碳酸酯、丙交酯、聚乙二醇的質 量比為1:1的無水甲苯溶劑共沸除水，然後蒸掉一半的甲苯，加入約0.2ml 摩爾濃度為2xl(^mol/l的辛酸亞錫甲苯溶液。140。C下攪拌反應10h，然後 將產物溶於適量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色產物，在4(TC下真空幹 燥，即得到碳酸酯和丙交酯與聚乙二醇嵌段共聚物。2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和丙交酯與聚乙二醇嵌段共聚 物的製備反應過程和條件與本實施例中2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳 酸酯和丙交酯與聚乙二醇嵌段共聚物的製備相同，但將2-甲基-2-肉桂醯氧 甲基三亞甲基碳酸酯換成2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯。實施例10:碳酸酯與丙交酯共聚物溶液紫外輻射交聯本發明的到的2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與丙交酯的共聚物0.1g溶解在氯仿中，配製成0.1g/ml的溶液，用波長260 400nm的紫外 燈照射，照射時間為3小時。測定紫外光照射後共聚物紫外吸收峰的變化， 結果見附圖4。 實施例碳酸酯與丙交酯共聚物薄膜紫外輻射交聯。本發明得到的2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯與丙交酯的共聚 物O.lg溶解在氯仿中，然後塗成均勻的薄膜，用波長260~400nm的紫外燈 照射，照射時間為l小時。用同樣的方法和條件，進行2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和 丙交酯共聚物的紫外輻射交聯。實施例12:碳酸酯與丙交酯共聚物薄膜紫外輻射解交聯把實施例11中經紫外輻射交聯的聚合物薄膜用波長200 260nm的紫外 燈照射，照射時間為l小時。然後溶解在氯仿中，配製成0.1g/ml的溶液， 測定紫外光照射後共聚物紫外吸收峰的變化，結果見附圖5。
權利要求
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2.如權利要求1所述的2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體 的製備方法，其步驟和條件如下(1)將2，2-二羥甲基丙醇與其1~2倍摩爾量的丙酮反應，室溫攪拌 24 48小時，得到2,2-二甲基-5-甲基-5-羥甲基-1，3-二氧六環；(2) 得到的2，2-二甲基-5-甲基-5-羥甲基-1,3-二氧六環與肉桂醯氯反應， 用三乙胺為催化劑，三者投料的摩爾比為l: 1 1.5: 1 1.5，四氫呋喃作溶 劑，0。C的條件下反應10-24 h，得到2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂醯氧甲基-1,3-二氧六環；(3) 將2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂醯氧甲基-l,3-二氧六環溶解在甲醇中， 質量分數為10 20%，用濃鹽酸水解，所用濃鹽酸的摩爾數為2,2-二甲基-5-甲基-5-肉桂醯氧甲基-1,3-二氧六環摩爾數的0.5~2倍，室溫攪拌2 8h，得 到2-甲基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二醇；(4) 將2-甲基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二醇與是其1 3倍摩爾量的氯甲酸乙酯反應，用三乙胺為催化劑，四氫呋喃作溶劑，0'C的條件下反應2 10h，得到2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體。
3. 如權利要求1所述2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體的制 備方法，其步驟和條件是.-(1) 將2,2-二羥甲基丁醇與是其1 2倍摩爾量的丙酮反應，室溫攪拌 24 48小時，得到2,2-二甲基-5-乙基-5-羥甲基-1,3-二氧六環；(2) 將2,2-二甲基-5-乙基-5-羥甲基-l,3-二氧六環與肉桂醯氯反應，用三 乙胺為催化劑，三者的摩爾比為l: 1 1.5: 1~1.5，四氫呋喃作溶劑，0。C的 條件下反應10 24h，得到2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂醯氧甲基-l,3-二氧六環；(3) 將2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂醯氧甲基-1,3-二氧六環溶解在甲醇中， 質量分數為10 20%，用濃鹽酸水解，所用濃鹽酸的摩爾數為2,2-二甲基-5-乙基-5-肉桂醯氧甲基-1,3-二氧六環摩爾數的0.5~2倍，室溫攪拌2 8h，得 到2-乙基-2-肉桂醯氧甲基-1,3-丙二醇；(4) 將2-乙基-2-肉桂醯氧甲基-l,3-丙二醇與是其1 3倍摩爾量的氯甲 酸乙酯反應，用三乙胺為催化劑，四氫呋喃作溶劑，0。C的條件下反應2 10 h，得到2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體。
4. 權利要求1所述的含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯的均聚物， 其特徵在於，其為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體或2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體的均聚物。
5. 含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯與脂肪族環酯單體的共聚物， 其特徵在於，所述的環狀脂肪族碳酸酯單體為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞 甲基碳酸酯單體或2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體，所述的脂肪族環酯單體為丙交酯、乙交酯和S-己內酯之一種、兩種或三種，所述的環狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環酯單體的摩爾比為1:99至99:1。
6. 含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯與聚乙二醇的嵌段共聚物，其 特徵在於，其中聚乙二醇是單端羥基的聚乙二醇或雙端羥基的聚乙二醇， 其數均分子量為400 5000;聚乙二醇和環狀脂肪族碳酸酯單體的質量比為 10:90 ~ 90:10。
7. 含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯、脂肪族環酯單體與聚乙二醇 的嵌段共聚物，其特徵在於，所述的脂肪族環酯單體為丙交酯、乙交酯和 s-己內酯之一種、兩種或三種，所述的含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯 為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體或2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三 亞甲基碳酸酯單體，環狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環酯單體的摩爾比為 1:99至99:1;聚乙二醇是單端羥基的聚乙二醇或雙端羥基的聚乙二醇，其 數均分子量為400 5000;聚乙二醇和其它聚合單體的總質量比為10:90 90:10。
8. 如權利要求4所述含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯的均聚物的製備方法，其特徵在於，其聚合反應步驟和條件是在無水無氧的條件下，向2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體或2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三 亞甲基碳酸酯單體中，加入單體總質量0.5~0.01%的乙基鋅或辛酸亞錫引發 劑，在100 18(fC和攪拌的條件下，聚合12 72h，產物用體積比為0 100 : 100 0的乙醚和甲醇混合物沉降，過濾，洗滌，真空乾燥，得到帶側肉桂醯氧甲基團環狀脂肪族碳酸酯均聚物。
9. 權利要求5所述含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯與脂肪族環單體的共聚物的製備方法，其特徵在於，步驟和條件如下在無水無氧的 條件下，向環狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環酯單體的混合物中，加入單體總質量0.5 0.01%的乙基鋅或辛酸亞錫引發劑，在100 180°C和攪拌的條 件下，聚合12 72h，產物用體積比為0 100 : 100 0的乙醚和甲醇混合物 沉降，過濾，洗滌，真空乾燥，得到含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯 與脂肪族環酯單體的共聚物；環狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環酯單體的 摩爾比為1:99至99:1;三種脂肪族環酯之間的摩爾比例不限；所述的含有 肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯 單體或2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體，所述的脂肪族環酯單 體為丙交酯、乙交酯和s-己內酯之一種、兩種或三種。
10.如權利要求6所述的含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯與聚乙 二醇的嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於，在無水無氧的條件下，向含 有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯單體的質量分數為20 50%的甲苯溶液 中加入聚乙二醇；其中聚乙二醇是單端羥基的聚乙二醇或雙端羥基的聚乙 二醇，其數均分子量為400~5000;聚乙二醇和環狀脂肪族碳酸酯單體的質 量比為10:90 90:10。向反應瓶中加入單體總質量0.5 0.01%的乙基鋅或辛 酸亞錫引發劑；在100 180。C和攪拌的條件下，聚合12 72h，產物用體積 比0~100 : 100~0的乙醚和甲醇混合物沉降，過濾，洗滌，真空乾燥，得 到環狀脂肪族碳酸酯單體與聚乙二醇的嵌段共聚物；所述的含有肉桂醯氧 基的環狀脂肪族碳酸酯為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體或2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯。
11.如權利要求7所述的環狀脂肪族碳酸酯單體、脂肪族環酯單體與聚乙二醇的嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於，步驟和條件如下在無 水無氧的條件下，向環狀脂肪族碳酸酯單體質量分數為20~50%的甲苯溶液 中加入聚乙二醇，其中聚乙二醇是單端羥基的聚乙二醇或雙端羥基的聚乙二醇，其數均分子量為400~5000;聚乙二醇和環狀脂肪族碳酸酯單體的質 量比為10:90 ~ 90:10;加入單體總質量0.5~0.01%的乙基鋅或辛酸亞錫引發 劑；在100 180。C和攪拌的條件下，聚合12 72h，產物用體積比0 100 : 100 0的乙醚和甲醇混合物沉降，過濾，洗滌，真空乾燥，得到環狀脂肪族碳酸酯單體、脂肪族環酯單體與聚乙二醇的嵌段共聚物；環狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環酯單體的摩爾比為1:99至99:1;三種脂肪族環酯之間的 摩爾比例不限；所述的環狀脂肪族碳酸酯單體為2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三 亞甲基碳酸酯單體或2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯單體，所述的 脂肪族環酯單體為丙交酯、乙交酯和s-己內酯之一種、兩種或三種。
12. 如權利要求4所述的環狀脂肪族碳酸酯單體的均聚物，或權利要 求5所述環狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環酯單體的共聚物，或權利要求6 所述的環狀脂肪族碳酸酯單體與聚乙二醇的嵌段共聚物，或權利要求7所 述的環狀脂肪族碳酸酯單體、脂肪族環酯單體與聚乙二醇的嵌段共聚物的 交聯方法，其特徵在於，其步驟和條件如下將所合成的聚合物溶解在有 機溶劑丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞 碸或它們的混合物中，使其濃度為0.1 10g/l，用波長260 400nm的紫外光 照射，照射時間為0.1 10h，然後除去溶劑，獲得交聯的聚合物。
13. 如權利要求4所述的環狀脂肪族碳酸酯單體的均聚物，或權利要 求5所述環狀脂肪族碳酸酯單體與脂肪族環酯單體的共聚物，或權利要求6所述的環狀脂肪族碳酸酯單體與聚乙二醇的嵌段共聚物，或權利要求7所 述的環狀脂肪族碳酸酯單體、脂肪族環酯單體與聚乙二醇的嵌段共聚物的 交聯方法，其特徵在於，其步驟和條件如下將所合成的聚合物溶解在有 機溶劑丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲垸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或它們的混合物中，使其濃度為0.1 10g/l，澆鑄成薄膜，厚度10-200 微米，用波長260 400nm的紫外光照射，照射時間為0.1 10h，獲得交聯的 聚合物薄膜。
14. 如權利要求12所述的交聯聚合物的解交聯方法，其特徵在於，其 步驟和條件如下將交聯聚合物配製成濃度為0.1 10g/l的溶液或懸濁液， 所用有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、 二甲基亞碸或它們的混合物，用波長200 260nm的紫外燈照射，照射時間 為0.1 10小時，再除去溶劑，獲得解交聯聚合物。
15. 如權利要求13所述的交聯聚合物薄膜的解交聯方法，其特徵在於， 其步驟和條件如下將交聯聚合物薄膜用波長200~260nm的紫外光照射， 照射時間為(U 10h，獲得解交聯的聚合物薄膜。
全文摘要
本發明涉及含有肉桂醯氧基的環狀脂肪族碳酸酯及其聚合物的製備方法，屬於生物醫用高分子材料領域。從2，2-二羥甲基丙醇和2，2-二羥甲基丁醇出發，合成脂肪族環狀碳酸酯2-甲基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯和2-乙基-2-肉桂醯氧甲基三亞甲基碳酸酯，進而合成它們的均聚物，它們與脂肪族環酯的共聚物，與聚乙二醇的嵌段共聚物，以及它們與脂肪族環酯的無規共聚物與聚乙二醇的嵌段共聚物。這些聚合物帶有肉桂醯氧側基，可發生光致可逆交聯反應，加上聚合物本身的生物降解性和生物相容性，此類聚合物可作為光敏感的生物醫用材料，用於外科手術、藥物控制釋放和組織工程等領域。
文檔編號C07D319/00GK101239966SQ20071005579
公開日2008年8月13日 申請日期2007年6月21日 優先權日2007年6月21日
發明者莊秀麗, 景遐斌, 胡秀麗, 莫國軍, 謝志剛, 陳學思, 黃宇彬 申請人:中國科學院長春應用化學研究所