延遲性化療引起的噁心和嘔吐的屈大麻酚治療的製作方法

2023-12-01 02:12:41 4

專利名稱：：延遲性化療引起的噁心和嘔吐的屈大麻酚治療的製作方法
技術領域：
：本發明涉及包含5-9-四氫大麻酚("5-9-THC"或"THC")的藥物組合物用於治療延遲性化療引起的噁心和嘔吐的用途。
背景技術：
：癌症的診斷和對化療的需要對於大多數患者來說是摧殘生命的事件。此外，經診斷患有癌症的患者的主要/壓力是化療本身，包括延遲性化療引起的噁心和嘔吐("CINV，，)。CINV(定義為在化療後超過24小時發生並且持續長達1周的噁心和嘔吐)是很常見的，至少50%的患者在進行中度化療後經歷延遲性CINV。目前，使用止吐藥治療CINV。使用止吐藥進行治療的主要目的是對CINV的總反應和預防。獲得對CINV的總反應或預防是非常重要的，因為當患者因為嚴重的不良副反應("AE")而拒絕接受化療時，由CINV導致的下降的生存質量("QoL")可影響治療結果。在腦中，內源性神經遞質多巴胺和血清素("5-HT3")響應催吐刺激物而被釋放出來並介導噁心和嘔吐。已顯示使用5-HT3受體拮抗劑奧坦西隆的標準止吐療法對於減輕延遲性CINV是有效的。然而，許多患者對奧坦西隆不起反應。因此，存在對可單獨地或作為CINV的組合療法的部分提供緩解的替代藥物的需要。發明概述在一個實施方案中，本發明提供了包含5-9-THC的藥物組合物和給需要5-9-THC治療的患者施用該組合物的方法。在另一個實施方案中，本發明提供了包含5-9-THC的藥物組合物和在對患者施用化療之前施用該組合物以預防或減緩延遲性CINV發展的方法。在另一個實施方案中，本發明提供了包含5-9-THC的藥物組合物和在施用化療法之前和之後施用該組合物以預防或減緩延遲性CINV發展的方法。在另一個實施方案中，本發明提供了包含5-9-THC和奧坦西隆的減緩延遲性CINV發展的方法附圖概述圖1是描述在整個臨床試驗中對患者的處理的流程圖。圖2是描述在積極療法期間患者的總反應的條形圖。圖3是描述在積極療法期間不存在噁心的條形圖。圖4是描述在積極療法期間平均噁心強度的條形圖。圖5是描述在積極療法期間嘔吐/乾嘔的平均發作的條形圖。圖6是描述在第2和第5天之間從所有治療組觀察到的總反應的條形圖。圖7是描述在第2和第5天之間從所有治療組觀察到的噁心不存在的條形圖。圖8是描述在第2和第5天之間從所有治療組觀察到的初級和次級功效結果的表。圖9是描述在第l天從所有治療組觀察到的探索性功效結果的表。發明詳述儘管本發明能夠以各種形式體現，下面描述了幾個實施方案，但要理解本公開內容被認為是本發明的範例，且不希望將本發明限定於例舉的特定實施方案。標題的提供只是為了方便而不被解釋為以任何方式限定本發明。在任何標題下例舉的實施例可與任何其他標題下例舉的實施方案組合。除非明確地指出，本申請中指定的不同範圍內的數值的用途表示為近似值，正如在所述範圍內的最小值和最大值之前都冠以單詞"大約"。這樣，高於和低於所述範圍的少量變化可用於獲得基本上與範圍內的值相同的結果。如此處所用的，術語"大約"和"大致"當表示數值時對於藥學科學或與所述範圍或元素相關的領域內的技術人員來說具有其平常和普通的意思。從嚴格的數字範圍擴展的量依賴於許多因素。例如，要考慮的因素中的一些可包括所述元素的危機程度和/或給定的量的變化對所述主題的表現的影響以及本領域技術人員已知的其他考慮。因此，作為一般事件，"大約"或"大致"擴展了數值。例如，在一些情況下，依賴於相關技術學，"大約"或"大致"可以是平均值土5%、或±10%、或±20%、或±30%。同樣地，希望範圍的公開內容為包括所述最大值和最小值之間的每一個值的連續範圍。要理解可通過此處提供的任何數字或數據形成的任何範圍、比值和比值的範圍代表本發明的進一步的實施方案。這包括可形成的包括或不包括有限的上界和/或下界的範圍。因此，本領域技術人員將認識到這些比值、範圍和值可明確地從此處提供的數據推導出來。如此處所用的，術語"預防"對於藥學或醫學科學領域的技術人員來說具有其平常和普通的意思。此外，"預防"表示停止或阻止化療的副作用，例如噁心或嘔吐發生。如此處所用的，術語"減少，，對於藥學或醫學科學領域的技術人員來說具有其平常和普通的意思。此外，"減少，，是指減少或降低化療副作用例如噁心或嘔吐的發生的次數、持續時間或強度。如此處所用的，術語"治療"和"醫治"對於藥學或醫學科學領域的技術人員來說具有其平常和普通的意思。此外，"治療"和"醫治"是指預防或減輕CINV。如此處所用的，術語"噁心"對於藥學或醫學科學領域的技術人員來說具有其平常和普通的意思。此外，"噁心"是指通常伴隨對食物厭惡的腹部或胃部中的不舒適的感覺。如此處所用的，術語"嘔吐"或"吐出"對於藥學或醫學科學領域的技術人員來說具有其平常和普通的意思。此外，"嘔吐"或"吐出"是指胃內容物由於呼吸肌和腹肌的協同的、非自主的痙攣而通過嘴有力或強烈地噴出。如此處所用的，術語"乾嘔"對於藥學或醫學科學領域的技術人員來說具有其平常和普通的意思。"乾嘔"也指由隔膜、胸肌和腹肌的短暫痙攣性收縮組成的對嘔吐的實際嘗試。最後，"乾嘔"可包括"乾嘔吐，，。如此處所用的，術語"5-9-THC"或"THC"理解為表示天然和人工合成的5-9-四氫大麻酚(例如，屈大麻酚)，且其包括5-9-THC的所有鹽、異構體、對映體、前藥。天然大麻素化合物可從幾種來源獲得，通常從大麻獲得。天然大麻素可用作治療多種疾病的治療劑。大麻中的主要活性大麻素(5-9-THC)已因為其精神活性特性受到極大的關注，但該化合物也展示止痛劑、鎮痙劑、抗驚厥劑、抗震顫劑、抗緊張劑、消炎藥、止吐劑和食慾刺激劑的性質。內源性大麻素系統是參與催吐反應的重要途徑。已顯示大麻素類通過作用於中樞CBI受體，通過阻止內源性化合物例如多巴胺和血清素的促嘔吐效應來阻止化療引起的嘔吐。5-9-THC的合成形式(屈大麻酚)已被發展用於醫學目的並且在商品名稱MARIN0L⑧下以口服製劑的形式在美國和其他地方進行銷售。自1985年以來，MARINOL⑧在美國已被批准用於在癌症化療後治療噁心和嘔吐。在癌症化療之後用於治療噁心和嘔吐的MARINOL的有效劑量範圍在大約2.5mg/天至大約40mg/天。THC和其他大麻素類結合內源性大麻素類系統中的受體，所述系統是參與調節噁心、嘔吐、食慾和其他生理過程的獨特的生物學途徑。這些受體的濃縮物存在於許多腦區域，包括大腦皮層、下丘腦、小腦和腦幹，在所述區域中發現了嘔吐中心(位於延髓的孤束核中)。在一個實施方案中，本發明提供了在患者接受化療之前給需要其的患者施用藥物有效量的屈大麻酚。在另一個實施方案中，本發明提供了在患者接受化療之前和之後給需要其的患者施用藥物有效量的屈大麻酚。在另一個實施方案中，本發明提供了在患者接受化療之前和之後給需要其的患者施用藥物有效量的屈大麻酚和奧坦西隆。在一個實施方案中，本發明的組合物以可口服遞送的劑量單位的形式存在。此處的術語"口服施用"或"可口服遞送的"包括治療劑或其組合物至受試者的任何遞送形式，其中將治療劑或組合物置於受試者的口中，無論治療劑或組合物是否被吞咽。因此"口服施用"包括口腔和舌下以及食管施用。本發明的組合物可配製為固體、液體或半固體劑型。在一些實施方案中，此類組合物以分開的劑量單位和單元劑量的形式存在。此處的術語"劑量"、"劑量單位"和/或"單元劑量"是指包含適合用於提供治療效應的單次施用的量的治療劑的藥物組合物的部分。可將這樣的單元劑量以每天一次至少量多次(例如，l至大約4次)或以引起治療反應所需要的次數施用給患者。可選擇特定的劑型調節任何想要的施用頻率以獲得特定的日劑量。通常一個劑量單位或劑量單位的少量多次(例如，多至大約4次)提供了足以導致想要的反應或效應的量的活性藥物。備選地，本發明的組合物也可經配製用於直腸、局部、透皮或胃腸外(例如，皮下、肌內、靜脈內和皮內或輸注)遞送。在一個實施方案中，本發明的組合物可配製為貼劑、凝膠劑、洗劑、軟膏劑、乳骨劑或噴霧劑。在另一個實施方案中，單一劑量單位，無論是固體還是液體，都包含治療和/或預防有效量的屈大麻酚和/或奧坦西隆。此處使用的術語"治療有效量"或"治療和/或預防有效量，，是指足以引起所需的或想要的治療和/或預防反應的化合物或藥物的量，如特定治療背景可能需要的量。要理解對於患者治療和/或預防有效量的藥物依賴於，除其他以外，患者的體重。此處的可對其施用治療劑或其組合物的"患者"包括任何性別和任何年齡的人受試者，也包括任何非人動物，特別是馴養動物或伴侶動物，例如貓、狗或馬。在多種實施方案中，本發明的組合物以固體劑型或劑量單位的形式存在。合適的固體劑型的非限定性實例包括片劑(例如，混懸型片劑、口嚼混懸型片劑、快速分散片劑、口嚼片、泡騰片劑、雙層片劑等)、小膠嚢、膠嚢劑(例如，軟或硬明膠膠嚢)、粉劑(例如，包裝的粉劑、可分配粉劑或泡騰劑粉)、錠劑、嚢劑、扁嚢劑、藥徵、小丸、顆粒劑、微粒劑、包被的微粒劑、粉霧劑製劑或合理地適合口服施用的任何其他固體劑型。在另一個實施方案中，本發明的組合物可以液體劑型或劑量單位的形式存在。合適的液體劑型的非限定性實例包括溶液、懸浮劑、酏劑、糖漿劑、液體氣溶膠劑等。在另一個實施方案中，本發明的組合物可以計量吸入劑例如共同未決的美國申請號11/361，463(其在此引用作為參考)中概述的計量吸入劑的形式存在。特別地，本發明可以包含大約O.5%5-9-THC、大約10%乙醇(無水乙醇)和大約89.5。/。的拋射劑HFA-134a(1，1，1，2四氟乙烷)的計量吸入劑的形式存在。在另一個實施方案中，本發明可以包含大約2.0%5-9-THC、大約10%乙醇(無水乙醇)和大約88.0%的拋射劑HFA-lMa(1，1，1，2四氟乙烷)的計量吸入劑的形式存在。在一個實施方案中，根據本發明的方法，患者接受的5-9-THC的劑量可以是例如每天大約1至大約50mg、大約2mg至大約20mg或大約2mg至10mg。例如，根據本發明的方法，患者可接受每天大約O.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、formulaseeoriginaldocumentpage1012.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45.0、46.0、47.0、48.0、49.0或50.0mg的奧坦西隆。可每天一次或少量多次(例如大約每天l、2、3、4、5或6次)施用此處描述的劑量。在本發明的一個實施方案中，在患者接受化療之前大約72小時至大約l小時，所述患者接受藥物有效量的5-9-THC。在另一個實施方案中，在患者接受化療之前大約48小時至大約1小時，所述患者接受藥物有效量的5-9-THC。在另一個實施方案中，在患者接受化療之前大約24小時，所述患接受藥物有效量的5-9-THC。在本發明的一個實施方案中，患者在接受化療之後的第二天接受藥物有效量的5-9-THC。在另一個實施方案中，患者在接受化療之後每天接受藥物有效量的5-9-THC，進行長達3天。在另一個實施方案中，患者在接受化療之後每天接受藥物有效量的5-9-THC,進行長達5天。在另一個實施方案中，患者在接受化療之後每天接受藥物有效量的5-9-THC,進行長達7天。另一個實施方案中，患者在接受化療之後每天接受藥物有效量的5-9-THC,進行長達30天。本發明的組合物任選地包含一種或多種額外的藥物可接受的賦形劑。此處的術語"賦形劑"是指其本身不是治療劑，用作遞送治療劑至受試者或加入藥物組合物中以提高其操作或貯藏性或允許或有助於組合物的單位劑量形成的載體或媒介物的任何物質。示例性賦形劑包括抗氧化劑、表面活性劑、粘合劑、pH和滲透壓調節劑、防腐劑、增稠劑、著色劑、緩沖劑、抑菌劑、穩定劑和穿透促進劑。一般說來，給定的賦形劑(如果存在)將以按重量計算大約0.001%至95%、大約O.01%至大約80%、大約O.02%至大約25%或大約0.3%至大約10%的量存在。用於本發明的示例性抗氧化劑包括，但不限於，二叔丁對甲酚、丁羥茴香醚、偏亞硫酸氫鉀等。如果想要，一種或多種抗氧化劑通常以按重量計算大約O.01%至大約2.5%，例如大約O.01%、大約O.05%、大約O.1%、大約O.5%、大約1%、大約l.5%、大約l.75%、大約2%、大約2.25%或大約2.5%的量存在於組合物中。在各種實施方案中，本發明的組合物包含防腐劑。合適的防腐劑包括，但不限於，苯扎氯銨、對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱酸乙酯、對羥基苯曱酸丙酯或對羥基苯曱酸丁酯、苯甲醇、苯乙醇、苯乙銨或其混合物。一般地，任選的防腐劑以按重量計算大約O.01%至0.5%或大約O.01%至大約2.5%的量存在。在一個實施方案中，本發明的組合物任選地包含緩沖劑。緩衝劑包含減少pH變化的試劑。用於本發明的各種實施方案的緩衝劑的示例性種類包括，IA族金屬的鹽，例如IA族金屬的碳酸氫鹽、IA族金屬的碳酸鹽，鹼金屬或鹼土金屬緩沖劑，鋁緩沖劑、4丐緩沖劑、鈉緩沖劑或鎂緩衝劑。合適的緩衝劑包括任何前述金屬的碳酸鹽、磷酸鹽類、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽，例如磷酸鈉或鉀、檸檬酸鈉或鉀、硼酸鈉或鉀、醋酸鈉或鉀、碳酸氫鈉或鉀和碳酸鈉和鉀。合適的緩沖劑的非限定性實例包括氫氧化鋁、氫氧化鎂、甘氨酸二羥鋁、醋酸鈣、碳酸氫釣、硼酸鉤、碳酸鈣、檸檬酸釣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、氫氧化釣、乳酸4丐、鄰苯二曱酸4丐、磷酸鉤、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氬二鈉、琥珀酸鈉、無水氬氧化鋁凝膠、醋酸鎂、鋁酸鎂、硼酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鎂、乳酸鎂、偏矽酸4美4呂(magnesiummetasilicatealuminate)、氧4b鎮、^卩苯二甲酸鎂、磷酸鎂、矽酸鎂、琥珀酸鎂、酒石酸鎂、醋酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、硼酸鉀、檸檬酸鉀、聚偏磷酸鉀、鄰苯二曱酸鉀、磷酸氫二鉀、多聚磷酸鉀、焦磷酸鉀、丁二酸鉀、酒石酸鉀、醋酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、葡萄糖酸鈉、磷酸氫二鈉、氬氧化鈉、乳酸鈉、鄰苯二甲酸鈉、磷酸鈉、多磷酸鈉、焦磷酸鈉、二碳酸三鈉、琥珀酸鈉、酒石酸鈉、三聚磷酸鈉、合成的水滑石、焦磷酸四鉀、焦磷酸四鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈉和氨基丁三醇(trometarnol)。(部分基於TheMerckIndex,Merck&Co.Rahway，NJ.(2001)中提供的目錄)。此外，上述緩沖劑的任何兩種或更多種的組合物或混合物可用於此處描述的藥物組合物。如果想要，一種或多種緩沖劑可以按重量計算大約O.01%至大約5%或大約0.01%至大約3°/。的量存在於本發明的組合物中。前述賦形劑可具有本領域內已知的多種作用。例如，一些調味劑可用作增甜劑和增香劑。因此，上面的賦形劑的分類不被解釋為以任何方式進行的限定。根據下面所示的實施例，本發明的這些和許多其他方面對於本領域技術人員來說是十分顯然的。此處提供的實施例是舉例說明性的且不被解釋為以任何方式限定本發明。實施例進行隨機、雙盲、安慰劑對照的、具有平行組的研究，所述研究用於評價在接受中度至高度致吐化療的患者中單獨的口服屈大麻酚、與奧坦西隆一起的屈大麻酚、單獨的奧坦西隆以及安慰劑的止吐效果和耐受性。所有患者在化療前靜脈內接受地塞米松20rag和奧坦西隆16mg。在第1天，接受屈大麻酚、奧坦西隆或屈大麻酚+奧坦西隆的患者也在化療前和化療後接受屈大麻酚2.5mg(組合的積極療法組)；安慰劑組不接受屈大麻酚。在第2天，施用安慰劑或IOmg屈大麻酚、16mg奧坦西隆或屈大麻酚+奧坦西隆的固定劑量。在第3-5天，患者接受安慰劑、10-20mg屈大麻酚、8-16mg奧坦西隆或屈大麻酚+奧坦西隆的可變劑量。在使用最大劑量的藥療法之後允許使用救援止吐劑。主要效果變量是對研究藥療法的總反應("TR")(TR-在100-mm直觀類比標度上噁心強度〈5mm、無嘔吐/乾嘔、無救援止吐劑)。次要效果參數包括噁心狀態和強度，以及嘔吐/乾嘔的發生。在第2-5天將積極療法相互比較和與安慰劑比較，如果PW.05(未調整的)則確定為統計學意義上的顯著性。因此進行探索性分析以檢查第l天的組合的積極療法的效果對安慰劑的效果。使用費雪精確檢驗(Fisher'sExactTest)評價TR和噁心的存在/不存在。通過體格檢查和不良事件評估耐受性。將64位患者隨機化並就效果分析61位患者。TR、噁心狀態和強度以及嘔吐/乾嘔的發作的總功效結果顯示於下面列出的表l中。在第2-5天，屈大麻酚組與奧坦西隆組的TR相當。相對安慰劑，所有治療組中無噁心的患者的百分比顯著更大。相對安慰劑，噁心強度被所有治療顯著減輕。在積極療法之間無顯著差異。所有療法都具有良好的耐受性。在第1天，在組合的積極療法組(n-50)中，相對於安慰劑(n=13)，分別觀察到TR(79。/。對40。/。;P=0.024)、平均噁心強度(8mm對31mm;P-O.029)和不存在噁心(79%對38%;P=0.013)的顯著改善。表l:總體功效結果(第2-5天)測量奧坦西隆組屈;^/奧坦西安慰劑組(n=17)(n=14),(n=17)(n=13)中位日劑量mg201617.5-20屈;^,012-16奧坦西隆y。(頻率/n)54(7/13)58卞(7/12)47(7/15)20(2/10)不存在噁心》y"頻率/n)711"(10/14)64十(9/14)531"(9/17)15(2/13)平均噁心強度^Mm(n)10.11"(14)24.0十(14)14.3十(17)48.4(13)平均嘔吐/乾嘔*發作/天0.2(13)1.3(12)0.7(15)1.3(10)(n)*Cochran-Mantel-Haenszelp方差分衝斤；tp《0.05，對安慰劑。臨床治療時出現的不良事件("AE")的發生率在積極療法組之間相似(71%-88%);安慰劑處理的患者中的AE率為50y。。腹瀉和疲勞是最常見的AE(11W。對於延遲性CINV,屈大麻酚的止吐效果與奧坦西隆相當。屈大麻酚+奧坦西隆的結果與單獨的任一試劑相似。屈大麻酚具有良好的耐受性。才法,悉者遞^"標^對於參加試驗的患者需要籤署書面志願書。18歲或以上的患者必需具有不牽涉骨髓的惡性腫瘤且正經歷化療(包括中度至高度致吐方案，12奧沙利鉑給藥劑量(atdoses)、或阿黴素(60mg/m2)和環磷醯胺(600mg/m2)和紫杉烷類的組合)以治療乳腺癌。患者可接受除了腹部輻射以外的伴隨輻射療法，或從之前的化療法改變成單獨的新的中度或高度致吐藥物或與其他藥物一起的致吐藥物。如果她們在基線(第l天)具有陰性妊娠試驗並且在試驗期間不準備懷孕則所述婦女有資格加入試驗。此外，患者必須在化療後具有估計的至少6周的預期壽命。患者在化療之前的7天中沒有接受止吐療法並且要求在篩選時具有0至2的東部腫瘤協作組("ECOG")身體狀況評如果患者已具有預期的噁心和/或嘔吐的歷史則要將他們排除。排除患有腦、脊髓或神經系統的原發性惡性腫瘤、轉移至這些位置的轉移灶或涉及骨髓的白血病或淋巴瘤的患者。如果患者具有腦手術、中度至嚴重腦損傷或可能影響中樞神經系統("CNS")功能的其他神經病症的歷史，則患者不適合參加試驗。不允許在基線前的30天內使用大麻和在基線前7天內使用止吐劑，包括苯海拉明。排除具有可能干擾研究參與的病症的患者，包括具有精神障礙的歷史或當前診斷，具有藥物濫用症狀的跡象，以不穩定的劑量服用阿片製劑或苯二氮革類2周或具有不穩定醫療狀況的患者。,悉者的^理由隨機分入試驗的服用至少l個研究藥物的膠嚢的患者組成的意圖性治療("ITT")群體具有基線(第l天)效果評價和具有至少l個基線後效果評價(任何類型的)。所有效果分析都基於ITT群體。這是隨機、雙盲、安慰對照的、平行組、進行5天的研究，該研究用於評價在接受中度至高度致吐化療的患者中單獨的口服屈大麻酚(在商品名稱Marinol⑧下銷售的)和與奧坦西隆(在商品名稱Zofran下銷售的)一起的屈大麻酚對單獨的奧坦西隆的止吐效果和安全性。研究者獲得科研審查委員會(InstitutionalReviewBoard)的書面批准，並且根據赫爾辛基宣言進行研究。接受隨訪的所有患者被認為已完成研究，無論其是否服用研究藥物。當進入該研究的患者被隨機分入4個治療組中的l個且時使他們在第l天經歷使用中度至高度致吐劑的癌症化療，所述4個處理組是單獨的屈大麻酚(屈大麻酚組)、單獨的奧坦西隆(奧坦西隆組)、具有屈大麻酚和奧坦西隆的組合療法(屈大麻酚/奧坦西隆組)或安慰劑(安慰劑組)。研究期間的劑量給藥顯示於表l中。所有患者接受標準的地塞米松(20mg)和奧坦西隆(16mg)的化療前方案。3個積極療法組中的患者還在化療前和化療後接受2.5mg屈大麻酚。安慰劑患者在第l天化療前和化療後接受相當的安慰劑。以任何劑量給藥間隔在第1至8天內將標籤公開的止吐劑(甲氧氯普胺IOmg、丙氯拉溱5mg和丙氯拉嚷25-rag栓劑)的試劑盒作為救援藥物提供給研究參加者以治療在使用最大劑量的研究藥物後不能忍受的噁心和嘔吐和/或乾嘔。患者記錄了救援藥物的使用狀況和返還未使用的試劑盒的部分。每天早上，患者記錄前一天中嘔吐和/或乾嘔發生的次數。此外，患者記錄每天噁心的存在或不存在以及其持續時間。歡果估JV;t乂主要效果測量為在施用中度至高度致吐化療劑後對治療的總反應的發生率。總反應定義為無嘔吐和/或乾嘔、在100-mm直觀類比標度上(VAS標度O-100mm;0mm=無噁心；100mm=頑固性噁心)噁心強度<5mm和不使用救援藥物。次要效果分析包括服用救援藥物的患者。然而，只對在使用任何救援藥物之前收集的數據進行分析。次要效果評估是完全反應、噁心的存在或不存在、嘔吐和/或乾嘔的發生、通過VAS、ECOG(健康)和QoL測量的噁心和嘔吐的持續時間和/或噁心強度。對於嘔吐/乾嘔的完全反應定義為無嘔吐/乾嘔、在VAS上OOmm的噁心強度和不使用緊急治療。根據每日患者電話報告每天早上完成的前一天的日記記載條目估量噁心的存在或不存在、嘔吐和/或乾嘔的發生以及噁心和嘔吐和/或乾嘔的持續時間。鼓勵患者通過交互式語音應答系統使用標準的VAS評估噁心的強度。在篩選時和再次在第6天、第7天或第8天(或較早結束)由臨床醫師進行EC0G(健康)評估。EC0G評估的可能範圍在0至4之間，其中O是無限制的正常活動度，4是非常難受，幾乎不能起床。在第l天(化療後)和再次在第6、第7或第8天(或提前退出)進行McCorkle症狀困擾量表(QoL評估)評價。所述McCorkle症狀困擾量表由在1至5的標度範圍內評分的13個項目組成。更低的值表示更低的不良應激(更高的QoL)。總評分為來自13個問題的評分的和。總評分的可能範圍為13至65。安全^為、浙為評估積極療法的安全性，進行體格檢查、使用節律帶(rhythmstrip)的12-導聯心電圖、臨床實驗室分析和生命體徵測量。也評估AE和伴隨的藥療法。使用雙側檢驗進行治療組之間的差異的統計檢驗，顯著水平為0.050。除非另外指定，使用3人3版本8.2計算機軟體包進行所有結果的計算。對於效果數據，基線定義為第l天。終點定義為第5天獲得的值。在終點的計算中，來自過早中斷隨訪的值用於最接近一次觀察的結轉。如果失去在中斷隨訪上的值，那麼使用最近可獲得的基線後觀察。對於主要的效果參數，使用對數回歸模型進行初步分析並進行通過混合中心(pooledcenter)分層的Cochran-Mantel-Haenszel("CMH")檢驗以作為支持性分析。以處理和混合的中心作為固定因子，使用二元方差分析("ANOVA")就所有成對比較對連續次要效應參數進行分析。對於非正常分布的數據，對數據進行分級，對分級的評分進行ANOVA。使用通過混合的中心層化的CMH檢驗就所有配對比較分析分類次要效果參數。對於次要效果參數不進行多重比較的調整。對於次要效果參數沒有檢測到相互作用。對研究藥物的順應性定義為服用提供的所有劑量的藥物並在整個試驗中進行測量。本研究原先設計包括總共464患者來檢測屈大麻酚和奧坦西隆之間的差異，具有80%效果；然而，因為招募的困難未獲得預期的患者人數。該困難根源於因為與高度致吐化療的痛苦和目前的積極療法的商購可獲得性，患者不願意被潛在地隨機化至安慰劑處置組。因為減少的患者數目，未對嘔吐和/或乾嘔的發生次數、嘔吐和/或乾嘔的持續時間和噁心持續時間進行統計學分析。賴為、浙因此進行探索性分析以檢查屈大麻酚在化療當天(第l天)的效果。52位患者在化療前和化療後接受屈大麻酚；14位患者在化療前和化療後接受安慰劑。混合3個積極療法組中的所有患者並將他們與接受安慰劑的這些患者比較。使用Fisher精確檢驗評價分類參數(總反應、完全反應和噁心的存在/不存在)。基於Wilcoxon秩和檢驗計算VAS噁心強度評分的P值。潛果圖l顯示整個試驗中患者的處理。在被隨機化的64位患者中，61位患者(95%)包括在ITT群體中且51位(80%)完成所述試驗。未被包括在ITT群體中的3位患者中，有l位未進行化療，2位未進行基線後效果評估。被招募的患者的原發性癌症的診斷顯示於下面的表2中。最常見的診斷為乳腺癌(26/64患者，41%)和非小細胞肺癌(14/64患者，22%)。tableseeoriginaldocumentpage19患者人口統計學顯示於下面的表3中。大部分患者年齡在45至65歲之間。在組之間未注意到統計學意義上的顯著差異。第3天至第5天的積極藥物療法的最終中位劑量如下對於屈大麻酚組，20mg/天；對於奧坦西隆組，16mg/天；和對於屈大麻酚/奧坦西隆組，l7.5-20mg/天屈大麻酚和12-16mg/天奧坦西隆。表3:患者的人口統計學tableseeoriginaldocumentpage20未在l個單獨的屈大麻酚和l個單獨的奧坦西隆患者中獲得加權放^治療期期間的總反應(主要效果變量)顯示於圖2中。在第2至第5天3個治療組對安慰劑組的組的日間比較在統計學意義上無顯著性。終點(第2-5天LOCF)處的總反應率的比較顯示只有奧坦西隆組中的患者比安慰劑組中的患者具有顯著更大的總反應(58%對20%;P=0.040)。(參見圖6，8)。圖3顯示在所有治療組中，積極療法顯著增加在終點(第2至5天L0CF)處無噁心的患者的數目。(參見圖7)。此外，(圖4)在終點(第2至5天L0CF)在組之間未觀察到VAS上的噁心強度的顯著差異。在組間就嘔吐和/或乾嘔發生的平均次數未觀察到顯著差異(圖5)。積極療法導致在一些組中在第4天和第5天將嘔吐發生的次數減少至0。積極療法在所有組中在第4天和第5天將嘔吐/乾嘔的持續時間減少至0小時(下面的表4);比較各組之間的噁心持續時間(下面的表5)。表4:嘔吐/乾嘔的持續時間tableseeoriginaldocumentpage21tableseeoriginaldocumentpage22ITT-意向性治療；IVRS-交互式語音應答系統。完全反應者率顯示於表6中。奧坦西隆組中58%的患者和屈大麻酚/奧坦西隆組中60%的患者在第2至5天(LOCF)在終點處對安慰劑組(20%)具有顯著更高(分別為P-O.04和P-0.045)的完全反應者率。表6:完全反應tableseeoriginaldocumentpage23*P<0.05對安慰、劑組CAT"且合的積極療法；D-屈大麻酚；DO-屈大麻酚+奧坦西隆；LOCF-最接近一次觀察的結轉；O-奧坦西隆；P-安慰劑。根據ECOG評估(健康)，在基線在所有的治療組中41%至69%的患者被鑑定為正常(無噁心)。在用屈大麻酚治療後在ECOG中發生從1至0(改善)的轉變。然而，屈大麻酚組中更大比例的患者具有為l的基線值，表明他們不是非常噁心。在屈大麻酚組對安慰劑組(P-O.036，有利於安慰劑組)和屈大麻酚組對屈大麻酚/奧坦西隆紐(P-0.028，有利於屈大麻酚/奧坦西隆組)中，ECOG中的相對於基線的改變具有統計學意義上的顯著性。只在屈大麻酚組中觀察到McCorkle症狀困擾量表(QoL)中相對基線的改善(相對於基線的平均改變為-2.0±4.2)。就相對基線的改變來說組之間的唯一顯著差異是屈大麻酚組對屈大麻酚/奧坦西隆(屈大麻酚/奧坦西隆組的相對基線的平均改變為+3.6±6.5;P=0.033，有利於屈大麻酚組)。在所有組中使用救援止吐藥屈大麻酚4/17(24%)，奧坦西隆5/16(31%),屈大麻酚/奧坦西隆2/17(12%)，和安慰劑6/14(43%)。在第1天和第2天對於所有組，救援藥物的使用非常低。除了在第5天，組之間沒有較大差異，在第5天，相對奧坦西隆(4/16，25%)組中需要救援藥物的患者人數，屈大麻酚(2/17，12%)只有其一半的人數需要救援藥物。在所有組中在療程內對研究藥物的順應性降低。在總共5天的給藥期中，總共29位受試者(45%)採納所有的研究藥物的全方案劑量。在終點，(第1至5天L0CF)，在屈大麻酚組(59%)和奧坦西隆組(50%)中研究藥物的完全順應性比屈大麻酚/奧坦西隆組(35%)和安慰劑組(36%)中的更高。沒有顯示非順應性的理由。岸J天在笫l天，顯示的結果是服用至少l個劑量的屈大麻酚的組合的積極療法組(屈大麻酚組、奧坦西隆組和組合的屈大麻酚/奧坦西隆組中的患者；n-50)對安慰劑組(n-13)的結果。如圖2中所示，析因分析顯示與安慰劑組相比，組合的積極療法組中具有顯著更高的總反應(79%對40%;P=0.024)。(參見圖9)。在第l天在完全反應者率中沒有觀察到組之間的差異(表6)。圖3顯示在第1天，與接受安慰劑的患者相比，顯著更多的接受積極療法的患者不具有噁心(79%對38%;P=0.013)。此外，(圖4)，在第1天與安慰劑(11=12)相比，在組合的積極療法組(11=46)中具有顯著更低的VAS上的噁心評分的平均強度(7.65%對30.67%;P=0.029)。《全#如下面表7中所示，在積極療法組之間治療時出現的AE的發生率相似(71%-88%);安慰劑組中的AE率為50。/。。在奧坦西隆組中看到的最高的AE率。在屈大麻酚/奧坦西隆組中觀察到最高的CNS相關性眩暈和疲勞事件率。表7:治療時出現的不良事件(安全群體)的概述治療組D0DOP總體錄，n(W(n=17)(n=16)(n=17)(n=14)(n=64)具有至少1個TEAE的患者14(82)14(88)12(71)7(50)47(73)具有至少1個SAE的患者2(12)1(6)1(6)2(14)6(9)具有至少1個嚴重TEAE的患者2(12)1(6)2(12)3(21)8(13)因為TEAD而永久性中斷研究藥物的患者1(6)2(13)3(18)06(9)*具有至少一個導致劑量減少的TEAE的患者002(12)02(3)發生在2個或更多個患者中的不良^H牛腹瀉4(24)1(6)1(6)1(7)7(11)虛弱2(12)1(6)01(7)4(6)疲勞2(12)1(6)3(18)1(7)7(11)胸痛1(6)2(13)003(5)便秘1(6)2(13)1(6)04(6)眩暈1(6)1(6)4(24)06(9)頭痛03(19)2(12)05(8)高jMt症02(13)002(3)失眠02(13)002(3)D-屈大麻酚；DO-屈大麻酚+奧坦西隆；O-奧坦西隆；P-安慰劑；SAE-嚴重的不良事件；TEAE-治療時發生的不良事件。*包括2個具有導致停藥的不良事件的患者(10161和10130)(各自來自D0組和0組)，其停藥的最初原因宣稱為"研究的正常結束(NormalEndofStudy)，，。#論本研究證明，就延遲性CINV的治療而言，單獨的屈大麻酚的效果與奧坦西隆相當。該發現非常重要，因為對於許多患者，標準的止吐療法不減輕症狀，因此備選的治療法是必要的。因為嘔吐是由CNS中的神經遞質介導的，因此接受使用大麻素類的療法的患者預期可能具有與使用THC化合物的其他試驗中報導的一致的感覺CNSAE。在本研究中，在屈大麻酚/奧坦西隆組中存在最高CNS相關性眩暈和疲勞事件發生率。屈大麻酚組中CNS相關性事件發生率非常低。這些以前的研究中報導的CNS相關性AE可能已進行了劑量相關性考慮，即使用的THC的劑量比本研究中的高50。/。(分別為，每天30-45mg對中位劑量20mg/天)。CINV特別是對於使用標準的止吐劑難以治療的CINV的良好耐受性和有效治療可通過提高的對化療的順應性來提高治療效果。在本試驗中，屈大麻酚組中順應性最高，儘管沒有進行正式的統計學分析。在第l天，與安慰劑組相比，在組合的積極療法組中顯示了顯著更大的對總反應、不存在噁心和噁心的強度的效果。所述數據表明在化療前和化療後加入屈大麻酚可提供比化療前提供的單獨的標準方案更多的益處。然而，因為本研究不是專門設計用於評價組合療法對急性CINV的效應的，因此需要進一步的研究來驗證第l天的發現。在第l天治療反應的顯著提高對於使用屈大麻酚的效果的總評估可以是非常重要的，因為據認為可通過急性CINV的有效控制來提高延遲性CINV的預防。急性CINV可以比延遲性CINV更嚴重；然而，延遲性病狀可導致脫水和/或代謝病症的住院治療，所述病症對患者的QoL具有更大的影響。在本研究中，發現與其他治療方案中的患者相比，在接受屈大麻酚的患者中QoL得到最大的改善。因為由於招募緩慢的原因而過早地結束研究，檢測統計學意義上顯著的治療組差異的研究的效力減少；然而，結果是有臨床意義的。與奧坦西隆療法(64%)、組合療法(53%)和安慰劑(25%)相比，使用屈大麻酚的療法導致不存在噁心的最高比例(71%)。數據表明在化療之前和之後向標準止吐方案中加入屈大麻酚可提供比標準的奧坦西隆方案更多的益處。潛論屈大麻酚療法(平均劑量，20mg/天)以與奧坦西隆療法(平均劑量，16mg/天)相似的效果減輕延遲性CINV。就總反應、噁心的持續時間和嘔吐/乾嘔的持續時間來說，屈大麻酚，奧坦西隆和組合療法具有相似的效果。然而，任一單獨的藥物通常優於組合療法或安慰劑。屈大麻酚具有很好的耐受性並產生極少量CNS相關性AE。在化療之前和之後向標準止吐方案中加入屈大麻酚2.5mg可為許多患者提供比化療之前進行的標準的單獨方案更多的益處。儘管就特定的實施方案和實施例對本發明進行了描述，但應當認識到，利用本發明的概念的其他實施方案可能並不背離本發明的範圍。由權利要求部分和落在背後的原理的真實的精神和範圍內的任何和所有改變、變化或等同物界定本發明。權利要求1.治療延遲性化療引起的噁心和嘔吐的方法，包括在患者接受化療之前給需要的患者施用藥物有效量的屈大麻酚。2.權利要求l的方法，其中在化療前大約24小時至大約48小時之間施用屈大麻酚。3.權利要求l的方法，其中屈大麻酚的藥物有效量是大約2.5mg/天至大約40mg/天。4.權利要求l的方法，其中也在化療之後給患者施用屈大麻酚。5.權利要求4的方法，其中在化療後至少每天給患者施用屈大麻酚一次，進行長達大約5天。6.權利要求5的方法，其中屈大麻酚的藥物有效量在化療後的第3天和第5天之間發生改變。7.權利要求6的方法，其中屈大麻酚的藥物有效量增加。8.權利要求l的方法，其中以選自計量吸入劑、膠嚢、片劑或鼻腔噴霧劑的劑型給患者施用屈大麻酚。9.權利要求l的方法，其中通過透皮給藥系統給患者施用屈大麻酚。10.權利要求9的方法，其中所述透皮給藥系統是貼劑。11.治療延遲性化療引起的噁心和嘔吐的方法，包括在患者接受化療之前和之後給需要的患者施用藥物有效量的屈大麻酚。12.權利要求ll的方法，其中在化療之前大約24小時至大約48小時之間施用屈大麻酚。13.權利要求ll的方法，其中屈大麻酚的藥物有效量是大約2.5mg/天至大約40mg/天。14.權利要求ll的方法，其中在化療後至少每天給患者施用屈大麻酚一次，進行長達大約5天。15.權利要求14的方法，其中屈大麻酚的藥物有效量在化療後第3天和第5天之間發生變化。16.權利要求15的方法，其中屈大麻酚的藥物有效量增加。17.權利要求ll的方法，其中以選自計量吸入劑、膠嚢、片劑或鼻腔噴霧劑的劑型給患者施用屈大麻酚。18.權利要求ll的方法，其中通過透皮給藥系統給患者施用屈大麻酚。19.權利要求18的方法，其中所述透皮給藥系統是貼劑。20.治療延遲性化療引起的噁心和嘔吐的方法，包括在患者接受化療之前和之後給需要的患者施用藥物有效量的屈大麻酚和奧坦西隆。全文摘要在各種實施方案中，本發明提供了包含δ-9-四氫大麻酚的藥物組合物和在實施化療之前施用該組合物以預防或減輕延遲性化療引起的噁心和嘔吐的發展。文檔編號A01N25/00GK101175403SQ200680016449公開日2008年5月7日申請日期2006年5月15日優先權日2005年5月13日發明者K·羅斯申請人:尤尼麥德製藥公司