13-(取代的硫代)乙醯氧基米爾倍黴素衍生物，它們的製備及其農業化學上的應用的製作方法
2023-06-08 00:03:41
專利名稱：13-(取代的硫代)乙醯氧基米爾倍黴素衍生物，它們的製備及其農業化學上的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及系列已知的作為米爾倍黴素化合物的新的衍生物，這些衍生物以在13位上有雜環的取代的巰基乙醯氧基為特徵。本發明也提供了為農業和園藝目的而使用這些化合物的新方法和組合物，以及製備它們的方法。
有幾類具有在16元大環內酯的基礎上結構的已知化合物是已知的，這些化合物可通過不同的微生物發酵獲得，或由這些天然發酵物的化學衍生物進行半合成而得，它們具有殺蟎、殺蟲、驅除腸內寄生蟲以及抗寄生蟲活性。米爾倍黴素和阿凡曼菌素就是這些已知化合物中的兩類，但不同的其它化合物也存在並已報導於文獻中，它們具有不同的名稱或以代碼號標之。這些不同類型大環內酯化合物的名稱通常來源於生產天然存在的這類化合物的微生物的名詞和代碼號，這些名稱已擴展包含同一類化學衍生物，其結果是，至今對這些化合物一般沒有標準系統命名法。
為免於混淆，這裡將使用標準系統命名法，即由IUPAC，有機化學部;有機化學命名委員會推薦的通用規則對這些有機化合物的衍生物進行命名，首先基於將其假設的母體化合物定義為米爾倍，以式(Ⅱ)代表
其中Ra和Rb都代表氫原子。
為免於懷疑，式(Ⅱ)也給出了所引用的這些大環內酯體系位置編號，這些位置特別與本發明和現有技術中的化合物有關。
天然生產的米爾倍黴素是一系列已知具有驅除腸內寄生蟲、殺蟎和殺蟲活性的大環內酯化合物。米爾倍黴素D公開於US-4，346，171，其中它是指「化合物B-41D」，米爾倍黴素A3和A4則公開於US-3，950，360。這些化合物可用上述式(Ⅱ)表示，在其中13位上的Ra是氫原子，25位上的Rb為甲基，乙基或異丙基，這些化合物已分別被命名為米爾倍黴素A3，米爾倍黴素A4和米爾倍黴素D。在13位有氫原子，25位上被叔丁基取代的類似的米爾倍黴素公開於US-4，173，571，在其中，它叫「13-去氧-22，23-二氫阿凡曼菌素B1m糖苷配基」。
隨後，起始的米爾倍黴素和阿凡曼菌素的眾多衍生物已被製備，其活性也進行了研究。例如，5-酯化的米爾倍黴素已公開於US-4，201，861，4，206，205，4，173，571，4，171，314，4，203，976，4，289，760，4，457，920，4，579，864和4，547，491;歐洲專利公開第8184，102，721，115，930，180，539和184，989;日本專利申請(即作公共審查)NO.57-120589和59-16894。
13-羥基-5-酮米爾倍黴素衍生物已公開於US-4，423，209。米爾倍黴素5-肟衍生物公開於US-4，547，520和歐洲專利公開NO.203，832中。
在13位具有酯鍵的米爾倍黴素和本發明特別有關，上述式(Ⅱ)化合物中13位羥基被酯化的許多化合物已公開於JP-A-61-180787，其中描述了不同羧酸的酯，如鏈烷酸。然而，這些已有技術化合物13-位的羧酸部分不含任何雜環。其它13位具有酯鍵的米爾倍黴素衍生物描述於JP-平-1-104078中，它被我們視為代表本發明化合物最接近的現有技術。在此篇文獻中，有公開的化合物，其中羧酸部分含有一個側鏈，如在其羧基的α-位上有烷基。
上述所指的各類米爾倍黴素有關的大環內酯化合物都揭示具有一種或多種活性，諸如作抗菌素，驅蟲劑，抗外寄生蟲劑，殺蟎劑或其它殺蟲劑。然而，仍然繼續需要提供有提高的活性的試劑以防治一類或多類農業和園藝害蟲。
現已發現可以通過在大環內酯環體系上選擇適宜的取代基組合，特別是在13-位上的取代基，可以改進有關米爾倍黴素衍生物的活性。尤其是，已發現在13-位上選擇某些特定的酯基，可以改進化合物的活性，這些酯基將在下面說明。通常，本發明的化合物比現有技術中的化合物趨於有更好的殺蟲活性，而許多本發明化合物具有更好的活性。
因而，本發明目的之一是提供具有更好活性的大環內酯化合物。本發明另一個目的是提供製備這些化合物的方法，本發明又一個目的是提供了農藥組合物和使用所述化合物的方法。
根據這些發明目的，本發明提供了具有式(Ⅰ)結構的化合物及其鹽
其中R1代表甲基，乙基或異丙基R2代表具有1到6個碳原子的烷基;
芳烷基，其中烷基具有1至3個碳原子，而且至少被一個具有6到10個碳原子的碳環芳基所取代，所述的芳基未取代或被至少一個選自甲基和乙基取代基所取代;
具有3至6個碳原子的環烷基;
環烷基甲基，其中環烷基部分具有3至6個碳原子;
具有6到10個環碳原子的碳環芳基，它可以是未取代的或至少被一個選自甲基，乙基，1至2個碳原子的滷代烷基，甲氧基，乙氧基，滷原子和氨基取代基所取代;
雜環基，其中含1或2個氧原子的5-或6-元脂環稠合到苯環上;
或R4-S-基團，其中R4代表含有2個氮原子的6元芳香雜環;
R3代表氫原子，甲基或乙基;
或R2和R3共同代表式-(CH2)n-基團，其中n代表整數3，4或5;以及A代表含有2或3個氮原子的6元芳香雜環，它可以未被取代或被至少一個選自具有1到4個碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基和滷原子取代基所取代。
本發明繼而提供一種驅腸蟲，殺蟎和雜蟲劑組合物，它由具有驅腸蟲，殺蟎和雜蟲活性的化合物與農業或園藝上接受的載體或稀釋劑混合而成，其中，所述的化合物選自式(Ⅰ)化合物和其鹽。
本發明還提供防治植物免受蟎、蠕蟲和昆蟲等寄生蟲之害的方法，包括將活性化合物使用於所述植物或所述植物的再生物部分(如種子)，或將活性化合物施於所述植物或所述植物的再生物部分的場所，這裡的活性化合物選自式(Ⅰ)化合物和其鹽。
在本發明的化合物中，R2可代表具有1到6個碳原子的烷基，它可以是1到6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，所戊基，叔戊基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和異己基;當然優選的是那些具有3到5個碳原子的烷基，較優選的是異丙基和1-甲基丁基，最優選的是異丙基。
當R2代表環烷基時，它含有3到6個碳原子，這樣的例子包括環丙基，環丁基，環戊基和環己基，其中，優選的是具有5到6個碳原子的環烷基，最優選的是環己基。
當R2代表環烷基甲基時，在其環烷基部分也含有3到6個碳原子，亦即它含碳原子總數為4到7個。這些基團的例子包括環丙基甲基，環丁基甲基，環戊基甲基和環己基甲基，其中在其環烷基部分含有5到6個碳原子的環烷基甲基是優選的，較優選的是環己基甲基。
當R2代表芳基時，在碳環芳香基團上含有6到10個環碳原子，它們可以是未取代的，或被至少一個選自甲基，乙基，1-2個碳原子的滷代烷基，甲氧基，乙氧基，滷原子和氨基取代基所取代。這些取代基在數量上沒有限制，除非受可取代位置數目和可能位阻的約束。然而，通常，1到5個取代基是優選的，1至3個取代基是較優選的，而1到2個則是最合適的。這些取代基的例子包括具有1到2個碳原子的烷基，它們是甲基和乙基，優選的是甲基;
具有1至2個碳原子的滷代烷基，優選的含1到5個滷原子，較優選的是含1到3個滷原子，例如氟甲基，氯甲基，溴甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基和2，2，2-三溴乙基，其中優選的是含1到2個碳原子的氟代烷基，較優選的是三氟甲基;
1到2個碳原子的烷氧基，即甲氧基和乙氧基，優選甲氧基;和滷原子，即氟、氯、溴或碘原子，優選的是溴或氟原子，較優選的是氟原子。
R2代表的芳基可含有6到10個，優選的是含6或10個環碳原子，其例包括苯基，1-萘基和2-萘基，優選的是苯基。這些芳基上取代基的數目優選的為0，1或2，最優選的是0。如果是苯基，取代基數目是1，則取代基優選的是在2-或4-位，較優選的是在2-位;另一方面，如果取代基數目是2，它們優選在2-和4-位，或在2-和6-位，較優選的是在2-和6-位。
當R2代表芳烷基時，它是具有1到3個，優選的1或2個被一或二個所取代的碳原子，優選的是一個芳基取代的碳原子的烷基，芳基的定義和例子如上。整個芳烷基優選地含有7到12個碳原子。芳烷基的芳基部分可以未取代或被至少一個，優選的是1或2個選自甲基和乙基取代基所取代。未取代基團的例子包括苄基，2-甲基苄基，苯乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基和2-(1-萘基)乙基，其中優選的是苄基。
當2代表由含1至2個氧原子(其餘環原子為碳原子)的5-或6-元脂環稠合到苯環上的雜環時，它們的例子包括1-二氫苯並吡喃-5-基，1-二氫苯並吡喃-2-基，1-二氫苯並呋喃-6-基，1-二氫苯並呋喃-2-基，1，3-苯並二氧戊環-5-基，1，4-苯並二氧六環-6-基或1，3-苯並二氧六環-6-基，其中優選的是那些由含2個氧原子的5-或6-元脂環稠合到苯環上的雜環基團。這些基團中最優選的是1，3-苯並二氫戊環-5-基，1，4-苯並二氧六環-6-基和1，3-苯並二氧六環-6-基。
當R2代表式R4-S-基團時，R4代表含2個氮原子(其餘的環原子為碳原子)的6-元芳香雜環基，其例包括3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡嗪基和3-吡嗪基，其中優選的是2-嘧啶基，4-嘧啶基和5-嘧啶基，較優選的是2-嘧啶基。
當式(Ⅰ)化合物中的A代表含2或3個氮原子(其餘環原子為碳原子)的6-元芳香雜環基時，這些基團可是未取代的或被至少一個選自含1到4個碳原子的烷基，1或2個碳原子的烷氧基和滷原子的取代基所取代。這樣的取代基的例子包括具有1到4個碳原子的烷基，它可以是直鏈烷基或是支鏈烷基，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，其中優選的是那些含1或2個碳原子的烷基，較優選的是甲基;
含1或2個碳原子的烷氧基，即為甲氧基或乙氧基，優選的是甲氧基;以及滷原子，例子，氟，氯，溴或碘原子，優選的為氟或氯原子，較優選的是氯原子。
具有6個環原子，其中2或3個是氮原子而其餘的是碳原子的未取代的芳香雜環基的例子有3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，2-(1，3，5-)三嗪基，3-(1，2，4-)三嗪基，5-(1，2，4-)三嗪基和6-(1，2，4-)三嗪基，其中優選的是那些具有2個氮原子的6-元芳香雜環基，較優選的是嘧啶基，最優選的是2-嘧啶基。
對取代基的數目無特別限制，除非受可取代位置的數目和可能的位阻的約束。然而，一般地，雜環被1到3個取代基所取代是優選的，0，1或2個取代基是較優選的，0或1個取代基則更優選，而最優選的則是無取代基。
本發明的化合物在其分子中含有幾個手性碳原子，可形成光學異構體。雖然這裡僅用單一的分子式代表，但本發明包括單一的，分離的異構體和其混合物，也包括其外消旋體。這裡採用了立體有擇成技術或者將光學活性化合物作為起始原料，即可直接製得單一異構體;另一方面，如果製得的是異構體的混合物，可用慣用的拆分技術獲得單一異構體。特別地，本發明的化合物相應於米爾倍黴素骨架的13-位的立體化學上存在著α-或β-構型。所有的這些異構體和其混合物都是本發明的一部分，優選的構型是β-構型。
優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中(A)R2代表含2到5個碳原的烷基;
芳基部分含6到10個碳原子的芳基甲基;
含5或6個碳原子的環烷基;
環烷基部分含5或6個碳原子的環烷基甲基;
未取代的或被1個或2個選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代的苯基或2-萘基;
被含1或2個氧原子的5-或6-元脂環稠合的苯環;或含2個氮原子的6-元芳香雜環基。
(B)R3代表氫原子，甲基或乙基(C)除了(A)或(B)，R2和R3可共同形成的式-(CH2)n-基團，它是三亞甲基。
(D)A代表含2或3個氮原子的6-元芳香雜環基，它可以是未取代的或被至少一個選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和滷原子等取代基取代。
尤其是，在上述的化合物中，優選的是R2如上述(A)定義，R3如上述(B)定義，或R2和R3共同定義如上述(C)，而A的定義如上述(D)的那些化合物。
較優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中(E)R1代表甲基或乙基。
(F)R2代表具有3到6個碳原子的烷基;1-甲基苄基;未取的或被1或2個選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代的苯基;8-萘基;1，3-苯並二氧戊環-5-基;或1，4-苯並二氧六環-5-基。
(G)R3代表氫原子。
(H)A代表3-噠嗪基，2-噠嗪基，4-嘧啶基，2-吡嗪基或1，3，5-三嗪-2-基，每個基團可以未取代或被1或2個選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和滷原子等取代基取代。
特別地，上述化合物中，優選的是其中R1定義如上述(E)，R2定義如上述(F)，R3定義如上述(G)，A定義如(H)的那些化合物。
本發明特別優選的那些式(Ⅰ)化合物，其中(I)R2代表異丙基或未取代的或被1個或2個選自甲基，三氟甲基，氟原子或氯原子等取代基取代的苯基，取代位於苯基的2-位和/或6-位。
(J)A代表2-嘧啶基。
特別地，上述化合物中，優選的是R1定義如上述(E)，R2定義如上述(I)，R3定義如上述(G)，A定義如上述(J)的那些化合物，以及涉及上述所有(A)到(J)的化合物，那些其中在13位碳原子上具有β-構型的化合物。
本發明最優選的化合物是(K)那些其中R2代表異丙基或苯基的化合物，尤其是那些其中R1代表如上述(E)定義，R2如上述(K)定義，R3如上述(G)定義，而A如上述(J)定義的化合物，特別是其中在13-位碳原子上具有β-構型的那些化合物。
含有一個或多個鹼性氮原子的本發明化合物(如那些其中R2代表式R4-S-基團，R4代表含2個氮原子的6-元芳香雜環基的化合物)可以形成酸加成鹽。這樣的酸加成鹽的例子包括與無機酸成的鹽，特別是氫滷酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或氫氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸;與低級烷基磺酸成的鹽;如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸;與芳磺酸成的鹽，如苯磺酸或對甲苯磺酸;與有機羧酸成的鹽，如乙酸，富馬酸，灑石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗壞血酸，乳酸，葡萄酸或檸檬酸;與胺基酸成的鹽，如穀氨酸或天冬氨酸。
本發明特定的化合物例子是那些式(Ⅰ)化合物，其中R1，R2和A定義如表1。每個化合物的序號前輟加有K，L，M或N，它標明R3的定義。因而在這些化合物中，前輟有K，則R3代表氫原子;而前輟是L的那些化合物中，R3代表甲基;前輟是M的那些化合物，其中的R3代表乙基;而前輟為N的那些化合物中的R2和R3則共同代表式-(CH2)n-，這種情況下，此基團特定的例子見R2欄中。此外，R2欄中的「光學異構體」，則表明由於R2和R3連接的碳原子而引起的相應的化合物存在著光學異構體中;對其絕對構型已確認的那些化合物，則以R或S標明，對那些光學異構體已經確定存在而其絕對構型沒有確認的異構體以「A」和「B」標明。
表1化合物R1 R2 AK-1 乙基 乙基 2-嘧啶基K-2 乙基 丙基 2-嘧啶基K-3 乙基 異丙基 2-嘧啶基K-4 乙基 丁基 2-嘧啶基K-5 乙基 仲丁基 2-嘧啶基K-6 乙基 環戊基 2-嘧啶基K-7 乙基 環己基 2-嘧啶基K-8 乙基 苯基 2-嘧啶基K-9 乙基 2-甲苯基 2-嘧啶基K-10 乙基 4-氯苯基 2-嘧啶基K-11 乙基 2-氯苯基 2-嘧啶基K-12 乙基 4-氨基苯基 2-嘧啶基K-13 乙基 2-氟苯基 2-嘧啶基K-14 乙基 2-三氟甲基苯基 2-嘧啶基K-15 乙基 2,6-二氟苯基 2-嘧啶基K-16 乙基 異丙基 4-甲基-2-嘧啶基K-17 乙基 苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-18 乙基 4-氯苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-19 乙基 2-氯苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-20 乙基 2-氟苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-21 乙基 異丙基 5-甲基-2-嘧啶基表1續化合物 R1 R2 AK-22 乙基 苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-23 乙基 2-甲苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-24 乙基 4-氯苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-25 乙基 2-氯苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-26 乙基 2-氟苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-27 乙基 異丙基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-28 乙基 苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-29 乙基 2-甲苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-30 乙基 4-氯苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-31 乙基 2-氯苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-32 乙基 2-氟苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-33 乙基 異丙基 5-氯嘧啶基K-34 乙基 苯基 5-氯嘧啶基K-35 乙基 4-氯苯基 5-氯嘧啶基K-36 乙基 2-氯苯基 5-氯嘧啶基K-37 乙基 異丙基 4-嘧啶基K-38 乙基 苯基 4-嘧啶基表1續化合物 R1 R2 AK-39 乙基 異丙基 2-吡嗪基K-40 甲基 異丙基 2-嘧啶基K-41 甲基 環戊基 2-嘧啶基K-42 甲基 苯基 2-嘧啶基K-43 異丙基 異丙基 2-嘧啶基K-44 乙基 環戊基 5-甲基-2-嘧啶基K-45 乙基 環戊基 5-氯-2-嘧啶基K-46 乙基 環戊基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-47 乙基 環戊基 4-甲基-2-嘧啶基K-48 乙基 環己基 2-嘧啶基K-49 乙基 環己基 4-甲基-2-嘧啶基K-50 乙基 2,6-二氟苯基 5-氯-2-嘧啶基K-51 乙基 2,6-二氟苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-52 乙基 2,6-二氟苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-53 乙基 2,6-二氟苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-54 乙基 環己基 5-甲基-2-嘧啶基K-55 乙基 環己基 5-氯-2-嘧啶基表1續化合物 R1 R2 AK-56 乙基 環己基 2-吡嗪基K-57 乙基 苯基 2-吡嗪基K-58 乙基 環戊基 2-吡嗪基K-59 乙基 環戊基甲基 2-嘧啶基K-60 乙基 環戊基甲基 2-嘧啶基K-61 乙基 1-甲基丁基 2-嘧啶基K-62 乙基 苯基 3-噠嗪基K-63 乙基 異丙基 3-噠嗪基K-64 乙基 1,3-苯並二環 2-嘧啶基戊-5-基K-65 乙基 2-萘基 2-嘧啶基K-66 乙基 苯基 4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基K-67 乙基 苯基(光學異構體,R) 2-嘧啶基K-68 乙基 苯基(光學異構體,S) 2-嘧啶基K-69 乙基 1,4-苯並二環 2-嘧啶基戊-6-基K-70 乙基 苯基 6-甲氧基-3-噠嗪基K-71 乙基 異丙基 6-甲氧基-3-噠嗪基K-72 乙基 苯基 6-氯-3-噠嗪基K-73 乙基 異丙基 6-氯-3-噠嗪基K-74 乙基 苯基 6-甲基-3-噠嗪基表1續化合物 R1 R2 AK-75 乙基 異丙基 6-甲基-3噠嗪基L-76 乙基 甲基 2-嘧啶基K-77 乙基 異丙基(光學 2-嘧啶基異構體,R)K-78 乙基 異丙基(光學 2-嘧啶基異構體,S)K-79 乙基 -(CH2)4- 2-嘧啶基K-80 乙基 乙基 2-嘧啶基K-81 乙基 -(CH2)3- 2-嘧啶基K-82 乙基 2-氯苯基(光 3-噠嗪基學異構體A)K-83 乙基 2-氯苯基(光 3-噠嗪基學異構體B)K-84 乙基 2-氯苯基 6-甲基-3-噠嗪基K-85 乙基 -(CH2)5- 2-嘧啶基K-86 乙基 苯基 3,6-二甲基-2-吡嗪基K-87 乙基 苯基 5-乙基-2-嘧啶基K-88 乙基 苯基 5-溴-2-嘧啶基K-89 乙基 4-甲氧基苯基 2-嘧啶基K-90 乙基 2-甲基苄基 2-嘧啶基K-91 乙基 2-甲氧基苯基 2-嘧啶基K-92 乙基 苯基 6-甲基-1,2,4-三嗪-5-基表1續化合物 R1 R2 AK-75 乙基 異丙基 6-甲基-3噠嗪基L-76 乙基 甲基 2-嘧啶基K-77 乙基 異丙基(光學 2-嘧啶基異構體,R)K-78 乙基 異丙基(光學 2-嘧啶基異構體,S)K-79 乙基 -(CH2)4- 2-嘧啶基K-80 乙基 乙基 2-嘧啶基K-81 乙基 -(CH2)3- 2-嘧啶基K-82 乙基 2-氯苯基(光 3-噠嗪基學異構體A)K-83 乙基 2-氯苯基(光 3-噠嗪基學異構體B)K-84 乙基 2-氯苯基 6-甲基-3-噠嗪基K-85 乙基 -(CH2)5- 2-嘧啶基K-86 乙基 苯基 3,6-二甲基-2-吡嗪基K-87 乙基 苯基 5-乙基-2-嘧啶基K-88 乙基 苯基 5-溴-2-嘧啶基K-89 乙基 4-甲氧基苯基 2-嘧啶基K-90 乙基 2-甲基苄基 2-嘧啶基K-91 乙基 2-甲氧基苯基 2-嘧啶基K-92 乙基 苯基 6-甲基-1,2,4-三嗪-5-基表1續化合物 R1 R2 AK-93 乙基 苯基 5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基K-94 乙基 2-嘧啶基硫代 2-嘧啶基在上面所列化合物中，下列化合物是優選的，亦即，化合物NO.
K-1，K-2，K-3，K-4，K-5，K-6，K-7，K-8，K-9，K-10，K-11，K-12，K-13，K-14，K-15，K-16，K-17，K-18，K-19，K-20，K-21，K-22，K-23，K-24，K-25，K-26，K-27，K-28，K-32，K-33，K-34，K-38，K-39，K-40，K-42，K-43，K-44，K-45，K-46，K-47，K-48，K-49，K-50，K-51，K-52，K-53，K-54，K-56，K-57，K-59，K-60，K-61，K-62，K-63，K-64，K-66，K-67，K-68，K-69，K-70，K-71，K-72，K-73，K-74，K-75，K-76，K-77，K-78，K-79，K-80，K-81，K-82，K-83，K-85，K-88，K-90，和K-93，下列化合物是較優選的化合物NO.
K-3，K-4，K-6，K-7，K-8，K-9，K-11，K-13，K-14，K-16，K-21，K-22，K-25，K-28，K-40，K-42，K-43，K-44，K-47，K-51，K-59，K-61，K-62，K-64，K-66，K-67，K-68，K-69，K-74，K-77，K-78，K-79，N-80，N-81，K-84和K-88.
更優選的個別化合物是化合物K-3 13-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4;
K-8 13-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4;
K-40 13-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4;
K-42 13-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4;
K-67 13-[(2S)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4;
K-68 13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4;
K-77.13-[(2R)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4;
K-78.13-[(2S)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4;
和其鹽。
本發明化合物可用那些已知的製備此類型化合物的各種方法製備。例如，通常，它們可以將式(Ⅵ)化合物還原
(其中R1，R3和A定義如上，R2a代表任何R2代表的基團或原子，除了將氨基取代的苯基以硝基取代的苯基替代外)，得到式(Ⅰa)化合物
(其中R1，R2a，R3和A的定義如上)，其中的R2a，代表硝基取代的苯基，還原式(Ⅰa)化合物得到其中R2代表氨基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，然後對所得的化合物任意成鹽而製得。
更詳細地，本發明化合物可以通過下述反應路線A得到說明
在上述結構式中，R1，R2a，R3和A的定義如上，X代表滷原子(如氯原子或溴原子)或磺醯氧基(如甲磺醯氧基)。
在此反應路線中作起始原料的式(Ⅲ)化合物，可通過JP-A-61-103884中描述的方法製備，亦即通過將相應的米爾倍黴素5-位的羥基轉變為氧代，然而將13-位上的亞甲基羥基化。
在此反應路線的步驟A中，式(Ⅲ)化合物可與式(Ⅳ)的羧酸或其活性衍生物反應，製備式(Ⅴ)的13-酯化合物，
(其中R2a，R3和X定義如上)。
步驟A由常規的在式(Ⅲ)化合物的13-位羥基和式(Ⅳ)化合物的羧酸之間的酯化反應組成，因而，它可用式(Ⅳ)的羧酸或其反應性衍生物通過已知的酯化方法進行。此羧酸反應性衍生物的例子包括醯基滷(如醯基氯，醯基溴和醯基碘)，酸酐，混合酸酐，活性酯(如對硝基苄酯)，反應性醯胺和其它通常用於醯化反應的化合物。
如式(Ⅳ)的羧酸本身被使用，反應優選地在脫水劑如二環己基碳二亞胺(DCC)，2-氮-1-甲基碘化吡啶鎓，對甲苯磺酸或硫酸存在下進行。
如果使用式(Ⅳ)羧酸的醯基滷，則反應優選地在鹼存在下進行。對使用的鹼的性質沒有特別的限制只有對試劑的分子的任何部分不產生副作用，優選的鹼的例子包括有機鹼，如三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮雜二環[4，3，0]壬-5-烯(DBN)以及1，8-二氮雜二環[5，4，0]+--7-烯(DBU);以及無機鹼，如碳酸氫鈉，碳酸鉀和氫氧化鈉。
使用的式(Ⅳ)羧酸的醯滷的數量無特別限制通常每當量式(Ⅲ)化合物使用1到10當量。其中所用鹼的量在2到8當量範圍。
反應通常和優選地溶劑中進行。對使用的溶劑的性質沒有特別限制只有對反應和試劑無負作用以及能溶解試劑，至少部分溶解。適宜的溶劑的例子包括烴類，可以是脂肪烴或是芳得烴，如己烷，石油醚，苯，甲苯和二甲苯;滷代烴，如氯仿，二氯甲烷和0-氯苯;醚類，如乙醚，四氫呋喃，二惡烷和乙二醇二甲醚;酯類，如乙酸甲酯和乙酸乙酯。
反應可在較寬的溫度範圍內進行，本發明不限定精確的反應溫度。通常，我們發現在0°到100℃，較優選地從20°到50℃的溫度範圍內，反應可方便地進行。所需的反應時間亦可在很寬的範圍內變化，其依賴於諸多因素，尤其是反應溫度以及所用的溶劑和試劑的性質。然而，條件是在上述優選的條件下，通常反應進行30分鐘到3小時則足夠了。
如使用其它的反應性衍生物進行反應，則通常可在文獻中已知的酯化反應的類似條件或其它條件下進行。
在反應路線A的步驟B中，式(Ⅴ)化合物13-位酯基部分的α-位上的X代表的基團或原子(如X可表氯原子，溴原子或甲磺醯氧基)在鹼存在下，通過使用式A-SH的硫醇化合物與式(Ⅴ)化合物反應，而被式A-S-基團取代。
對使用的鹼的性質無特別限制只要其對試劑分子的任何部分不產生負作用，在此步中使用鹼的優選例子包括有機叔胺，如三乙胺，三丁胺，二乙基異丙胺，吡啶，1，4-二氮雜二環[2，2，0]辛烷和1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一-7-烯(DBU);金屬氫化物，包括鹼金屬和鹼土金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鈣;鹼金屬;如鈉和鋰;烷基鹼金屬，如丁基鋰;鹼金屬醯胺，如二異丙基醯胺鋰和二(三甲基矽烷基)醯胺鋰;鹼金屬醇鹽如甲醇鈉和叔丁醇鉀;以及其它無機鹼，特別是鹼金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀以及碳酸氫鈉。
能用鹼的數量沒有特別限制通常每當量式(Ⅴ)化合物使用1到20當量，優選為1到5當量。
此反應可在寬的溫度範圍內進行;本發明不限定精確的反應溫度，它可在很寬的範圍內變化。依賴於鹼的性質，式(Ⅴ)化合物的反應活性以及所用硫醇化合物的活性。通常，我們發現反應在溫度範圍-70℃到90℃，較優選的在0°到50℃內可方便地進行。反應所需的時間也可在很寬的範圍內變化，其依賴於眾多因素，主要是所用溶劑和試劑的性質及反應溫度。然而，條件是在上述優選的反應條件下，15分鐘到24小時則足夠。
此反應通常和優選地在溶劑存在下進行。對所用的溶劑性質沒有特別限制只要其對反應或試劑無負作用，而且能溶解、至少是部分溶解反應試劑即可，適宜的溶劑例子包括烴類，它可以是脂肪烴或芳香烴，如己烷，石油醚，苯和甲苯;滷代烴，特別是滷代脂肪烴，如氯仿和二氯甲烷;醚類，如乙醚和四氫呋喃;醯胺，如二甲基甲醯胺;亞碸類，如二甲亞碸;腈類，如乙腈;任何上述兩種或多種溶劑的混合物。
在路線A步驟C中，式(Ⅵ)化合物5-位的羰基可通過將式(Ⅵ)化合物與還原劑反應進行還原為羥基，得到式(Ⅰa)化合物。
對所用的還原劑的性質無特殊限制只要能將羰基還原為羥基而不影響式(Ⅵ)化合物的其它官能團則可。這樣的還原劑的例子包括藉助於氫負離子起作用的還原劑，如硼氫化鈉或乙硼烷，優選地為硼氫化鈉。
此反應一般和優選地是在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要其對反應和其中的試劑無負作用，而且能溶解至少是部分溶解試劑則可。如使用的還原劑是硼氫化鈉，特別優選的溶劑的例子包括低級醇類，如甲醇，乙醇和丙醇。
反應可在較寬的溫度範圍內進行，本發明不限定精確的反應溫度。通常，反應在0°到50℃的溫度範圍內可方便進行。所需反應時間可在寬的範圍內變化，其依賴於眾多因素，主要是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，條件是在上述優選的條件下，通常反應在5分鐘到2小時內足夠。
在反應路線A步驟D中，其中R2b代表被氨基取代的苯基的式(Ⅰb)化合物可通過將其中R2a代表被硝基取代的苯基的式(Ⅰa)化合物中的硝基還原而得。硝基的還原可以用常用的方法進行。
此還原反應的實例之一是在氣態氫存在下，使用貴重金屬催化劑進行催化還原。在這類反應中優選的催化劑的例子包括木炭上的鈀，硫酸鋇上的鈀，氧化鉑等等。
在溶劑中進行反應是常用和優選的。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要其對反應和其中的試劑無負作用，且能溶解試劑，至少部分溶解試劑即可。適宜的溶劑的實例包括醇類，如甲醇或乙醇;醚類，如四氫呋喃或二惡烷;酯類，如乙酸乙酯。
反應可在較寬的溫度範圍內進行，本發明不要求嚴格的反應溫度。通常，反應可在10°到80℃範圍內可方便地進行。反應所需的時間可在較寬的範圍內變化，其依賴於諸多因素，將別是反應溫度以及所用的試劑和溶劑的性質。然而，在上述優選的條件下，通常反應10分鐘到5小時是足夠的。
在乙酸存在下，藉助鋅粉進行還原則是優選的還原反應的另一實例。
此反應可在寬的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對本發明不是重要的。通常，反應可在0°到室溫的溫度範圍內方便地進行。反應所需的時間也可在很寬的範圍內變化，它取決於許多因素，特別是反應的溫度以及所用試劑和溶劑的性質。然而，在上述優選的條件下，通常反應在30分鐘到12小時則足夠。
作為反應路線A顯示的可替代的以應，式(Ⅴ)化合物也可通過在下述反應路線B中總結的方法進行
在上式中，R1，R2a，R3和A的定義如上。
在此反應路線中作起始原料的式(Ⅶ)的15-羥基米爾倍黴素衍生物可用JP-A-60-158191描述的方法製備，在此作為參考。
通過在作為催化劑的一種酸存在下，將式(Ⅶ)化合物與式(Ⅳ)的羧酸反應可進行本反應路線中的步驟E。
對所用作催化劑的酸的性質，無特別限制，在此類反應中常用的任何酸都可在此使用，包括無機酸和有機酸，如，氫氯酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸，三氟甲磺酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，對硝基苯磺酸或苯磺酸，其中，優選的是硫酸，三氟甲磺酸，甲磺酸或對硝基苯磺酸。
通常使用催化量的酸，以每當量的式(Ⅶ)化合物使用1當量或更少則足夠。然而，其量可在較寬的範圍內變化，依賴於所用酸的反應性，一般使用量範圍在催化量到5當量。
此外，如果將無機化合物的粉末加到反應體系中，反應有時可被促進，因而是優選的。如需要可用的適宜的無機化合物的例子包括三氟甲磺酸銅，碘化亞銅，碘化鋅，碘化鈷和碘化鎳，其中，優選使用銅鹽，如三氟甲磺酸銅或碘化亞銅，最優選的是三氟甲磺酸銅或碘化亞銅。
反應通常和優選地於溶劑進行。對此用溶劑的性質無特別限制只要其對反應和其中的試劑無負作用且可溶解至少部分溶解試劑;甚至式(Ⅳ)羧酸本身可被用作溶劑。其它的適宜的溶劑的例子包括芳香烴，如苯，甲苯如二甲苯;滷代烴，特別是滷代脂肪烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿;酯類，如乙酸乙酯和乙酸丙酯;醚類，如乙醚，四氫呋喃，二惡烷和二甲氧基乙烷;醯胺類，如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺和六甲基磷醯三胺;亞碸，如二甲亞碸;腈類，如乙腈。
反應可在寬的溫度範圍內進行，本發明不要求精確的反溫度。通常，在-10℃到100℃，較優選地在0°到50℃範圍內可方便地進行反應。反應所需的時間亦可在很寬的範圍內變化依賴於眾多因素，特別是反應溫度以及所用試劑和溶劑的性質。然而，在上述優選的條件下，5分鐘到6小時，較優選地在10分鐘到2小時，通常足夠完成反應。
另外，式(Ⅵ)化合物可用下述反應路線C描述的方法製備
反應路線C的步驟F可在作為催化劑的一種酸存在下，以式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)的羧酸反應進行
(其中R2a，R3和A定義如上)。
對所用的作為催化劑的酸的性質沒有特別限制，任何常用於這類反應的酸可在這裡等同使用，包括無機酸和有機酸，如，氫氯酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸，三氟甲磺酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，對硝基苯磺酸或苯磺酸，其中硫酸，三氟甲磺酸，甲磺酸或對硝基苯磺酸則是優選的。
通常，只使用催化量的所用酸，因而每當量式(Ⅶ)化合物使用1當量或少於1當量則足夠。然而，此量可以作很大的變化。依賴於所用酸的反應性，通常其量的範圍在催化量到5當量之間。
向反應體系中加入無機化合物粉末，可促進反應，所以，以這種方式進行反應有時優選的。這樣的無機化合物的例子包括金屬鹽，三氟甲磺酸銅，碘化亞銅，碘化鋅，碘化鈷，或碘化鎳;硅藻土(Celite，商標);矽膠;氧化鋁等等;在這些原料中，銅鹽，如三氟甲磺酸銅和碘化亞銅，是優選的;最優選的則是三氟甲磺酸銅或碘化亞銅。
反應通常和優選地在溶劑存在下進行。對所用的溶劑的性質沒有嚴格限制，只要其對反應和其中的試劑無負作用且能溶解至少是部分溶解試劑。在某些情況下，式(Ⅷ)羧酸本身可作為此反應的溶劑。其它適宜的溶劑的例子包括芳香烴，如苯，甲苯和二甲苯;滷化烴，特別是滷代脂肪烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿;酯類，如乙酸乙酯和乙酸丙酯;醚類，如乙醚，四氫呋喃，二惡烷和二甲氧基乙烷;醯胺類，如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺和六甲基磷酸三胺;亞碸類，如二甲亞碸;以及腈類，如乙腈。
上述反應可在很寬的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對本發明不是重要的。通常，在-10°到100℃，更優選地在0°到50℃範圍內，可方便地進行反應。反應所需要的時間也可作很大的變化，依賴於很多因素，特別是反應溫度以及所用的試劑和溶劑的性質。然而，條件是在上述優選的條件下，反應進行5分鐘到6小時，優選地10分鐘到2小時則足夠。
完成反應後，所要的式(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物可用常規的方法從反應混合物中分離出來。如需要，所得的產物可用許多慣用的色譜技術，特別是柱色譜技術進一步純化。
用於作合成式(Ⅲ)或(Ⅶ)化合物起始原始的米爾倍黴素和類似的天然產物通常可用相關化合物中獲得其不同比例的混合物，它們可在分離成不同成分後進行反應或以其混合物用於上述反應，此混合物不管是天然的或是人工獲得的。因而，上述反應的每一步化合物可以是單一的化合物，也可以是混合物。所以，製得的式(Ⅰ)化合物可以是單一化合物或是化合物的混合物，如果製備的是化合物的混合物，可以如此使用或在使用前將其分離為單一化合物。
本明的化合物對寄生於果樹，蔬菜和鮮花上的家庭Tetranychidae，Eriophyidae等的紅蜘蛛的成蟲和卵具有很強的殺蟎活性。它們也對寄生於動物的家庭Ixodidae，Dermanyssidae，Sareoptidae等蟎類具有活性。進而，它們抗性的蟎是活性的，這些蟎用已知的殺蟎劑很難得於控制，近來已經引起很多麻煩。
本發明化合物也具有很強的殺蟲活性，因而可作為殺蟲劑。本發明活性化合物對害蟲有確切的預防作用而無植物毒性，所以這些化合物對農業植物決無損害。本發明化合物可以用來根除多種害蟲，包括通過吮吸或吞吃而傷害植物的害蟲，寄生於植物的害蟲，損害芷存物的害蟲，影響環境衛生原因的害蟲等等。
對本發明化合物敏感的害蟲的例子包括害蟲順序為Coleoptera，如，綠豆象(Callosobruchus Chinesis)，玉米象(Sitophilus zeamais)，赤擬谷盜(Tribolium Castaneum)，Epilachna Viqitioctomaculata，細胸金針蟲(Agriotes fuscicollis)，紅銅金龜(Anomala rufocuprea)，馬鈴薯葉甲(Leptinotarsa decemkineata)，Diabrotica種，Monochamus alternatus，Lissorhoptrus oryzophilus和Lyctus bruneus;Lcpidoptera，如，舞毒蛾(Lymantria)，dispar)，Malacosoma neustria，小菜粉蝶(Pieris rapae)，Spodoptera litura，甘藍夜蛾(Ma-mestra brassicae)，二化螟(Chilo Suppres salis)，玉米螟(Pyrausta nubilalis)，乾果斑螟(Ephestia Cautella)，棉褐帶卷蛾(Adoxophyes orana)，Carpocapsa pomonella，Agrotis fucosa，大馬胃蠅(Galleria mellonella)，Plutella mylostella以及桔芸鏽蟎(Phyllocnistis citrella);Hemiptera，如，黑尾葉蟬(Nephotettix cincticeps)，褐飛蝨(Nilaparvata lugens)，康氏粉蚧(Pseudococus comstocki)，矢尖盾蚧(Unaspis yanonensis)，桃蚜(Myzus persicae)，Aphis pomi，棉蚜(Aphis gossypii)，菜縊管蚜(Rhopalosiphum pseudobrassicas)梨冠網蝽(Stephanitis nashi)，Nazara種，Cimex lectularius，Trialeurodes vaporariorum以及Psylla種;Orthoptera，例如，Blatella germanica，Periplaneta americana，Gryllotalpa africana和Locusta migratoria migratoriodes;Isoptera，如，Deucotermes speratus和Coptotermes formosanus;以及Diptera，如金蠅(Musca domestica)，Aedes aegypti，Hylemia Platura，尖系庫蚊(Culex pipiens)，Anopheles slnensis以及Culex tritaeniorhynchus。
此外，在獸藥領域，本發明的化合物對許多動物寄生蟲(體內和體外寄生蟲)有作用，如對昆蟲和蠕蟲有效。有害的動物害蟲的例子包括Gastrophilus種，Stomoxys種，Trichodectes種，Rhodnius種，Trichodectes種，Rhodnius種，Ct enocephalides canis等等。
本發明化合物也對那些存在於對農業有重要性的動物上的線蟲有效。特別地，寄生於家畜，家禽和受寵動物如豬，綿羊，山羊，奶中，馬，狗，貓或禽類的典型的線蟲屬和對本發明化合物有效的，包括Hae monchus，Trichostrongylus，Ostertagia，Nematodirus，Cooperia，Ascaris，Bunostomum，Oesophagostomum，Chabertia，Trichuris，Storongylus，Trichonema，Dictyocaulus，Capillaria，Heterakis，Toxocara，Ascaridia，Oxyuris，Aneylostoma，Uncinaria，toxascaris和Parascaris。
某些Nematodirus，Cooperia和Oesophagostomum屬的寄生蟲種對腸有害，而某些常見的Haemonchus和Ostertagia種則寄生於胃中，屬Dictyocaulus屬的寄生蟲則在肺中可發現。屬於家庭Filariidae和Setariidae的寄生蟲則存在於內組織和內器官中，如，心臟，血管，皮下組織和淋巴管中，本發明化合物對這些寄生蟲有效。
本發明化合物也對其它寄生蟲有效，如Ancylostcma屬，Necator屬，Ascaris屬，Strongyloidaes屬，Trichinella屬，Capillaria屬，Trichuris屬和Enterobius屬。
本發明化合物亦對家庭Falariidae(在血液組織和器官中發現而不是在消化道中，它在醫學上很重要)的Wuchereria，Brugia，Onchoceca和Loa屬的寄生蟲，家庭Dracunculidae的Dracunculus屬的寄生蟲和腸道內的Strongyloides和Trichinell屬寄生蟲(它們特別寄生於外腸道)有活性。
如本發明的化合物用作動物的驅蟲劑，它們可被製成口服的液體飲料形式。此飲料可由活性化合物於適宜的無毒性溶劑或水中以及與懸浮劑如膨潤土，潤溼劑或其它賦形劑混合得到溶液，縣浮液或分散液。上述飲料中通常含有防沫劑。活性化合物通常在飲料中的含量約佔(重量比)0.01到0.5%，較優選地為0.01到0.1%。
組合物可以以乾燥固體形式口服給藥，優選地為單位劑量形式，如膠囊，片劑或丸劑，它們之中含所需量的活性化合物。這些組合物可以將活性化合物與適宜地噴霧稀釋劑，填料，粉碎機(disintergrators)和/或粘合劑如澱粉，果糖，滑石，硬脂酸鎂和植物膠均勻混合而製得。製劑的重量和含量可以作很寬地變化。依賴於處理動物的性質，感染的程度，寄生性質以及所處理動物的體重。
本發明化合物也可以作為動物飼料添加劑形式給藥，在這種情況下，它們可均勻地分散入飼料中作為敷面料(top dressing)或以壓片形式使用。活性化合物在飼料中含量優選地在0.0001到0.02%，可達到所需的驅蟲活性。
當本發明化合物溶於或分散於液體載體中時，它們可以通過對動物前胃，肌肉或氣管(traches)注射進行腸胃外給藥或皮下注射。對腸胃外給藥，活性化合物優選地與適宜的植物油如花生油或棉籽油混合。通常活性化物於製劑中的含量佔重量的0.05到50%。
本發明化合物與適宜的載體如二甲亞碸或烴類溶劑混合可進行局部給藥。這樣的製劑可通過噴霧或浸塗直接應用於動物體外。
活性化合物的劑量可以變化，依賴於處理動物的性質，寄生感染的性質和程度。然而，當劑量在每千克體重大約0.01到100mg。較優選地在0.5到50mg時，口服給藥可達到最好的結果。對相對短的時間，如1到5天，化合物可以按單一劑量或分開劑量形式給藥。
當本發明的組合物趨於用農業或園藝上時，許多形式如製劑都是可能的。如，它可被製成粉劑，粗粉劑，可溶性粉末，微顆粒，精細微顆粒，可溼粉，稀釋乳劑，乳化濃縮液，水溶性或油性懸浮液或水溶劑或油性溶劑(它們可直接噴霧或用於稀釋)，於高分子物質中的氣溶膠或膠囊。使用的載體可以是天然的或是合成的，有機的或無機的，通常使用以助於活性化合物與所處理的基質反應，以及使其易於貯存，運輸或控制活性化合物。可從文獻中已知應用於這類組合物的那些載體中選擇固體，液體和氣體載體。
上述製劑可用常規的方法製得，如通過活性組分與載體或稀釋劑(溶劑)或，任意地，表面活性劑緊密混合和/或研磨。
適宜地溶劑的例子包括芳香烴，特別是從汽油蒸餾中得到的C8到C12餾分，如二甲苯的混合物或取代的萘;苯二甲酸的酯，如苯二甲酸二丁酯或二辛酯;脂肪或脂環烴，如環己烷或石蠟;醇類，如乙醇，乙二醇，乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚;二元醇類或其醚;酮類，如環乙酮;極性溶劑，如N-甲基2-吡咯烷酮，二甲亞碸或二甲基甲醯胺;任意環氧植物油，如環氧椰子油或豆油;以及水。
用於粉劑和分散粉末中載體的例子包括天然的礦物填料，如方解石，滑石，高嶺土，蒙脫石或attapulgite。為改進組合物的物理性質，可能加進高分散的矽酸或高分散的吸收聚合物。適宜的顆粒化的吸附載體的例子包括多孔物質，如浮石，組磚(group brick)，海泡石和膨潤土;以及無孔物質，如方解石和沙子。許多有機和無機的預顆粒化的物質可被使用。其例包括白雲石和磨碎的植物殘物。
具有良好乳化，分散和潤溼性質的陽離子、陰離子和非離子化合物可作為表面活性劑習慣使用。亦可使用它們的單一試劑或其混合試劑。
組合物中也可含有一種或多種選自穩定劑，抗泡劑，粘度調節劑，粘合劑(binders)和膠結劑(adhisives)或任何這些試劑的組合，也可以含肥料(fertilizers)和其它活性物質以達到特殊效果。
殺蟲和殺蟎組合物一般含有0.01到99%，較優選是0.1到95%的活性化合物;1到99.99%的固體或液體添加劑;0到25%，較優選的從0.1到25%的表面活性劑。如果商品固體物質被買來作為濃縮組合物，它們通常由最後使用者稀釋至重量濃度為0.001到0.0001%(10到1ppm)。
上述的百分比都按重量計。
本發明的化合物可以和其它有關的活性化合物混合成製劑或和其一起使用，如，殺蟲劑，毒性飼料(poisonous feeds)，殺細菌劑，殺蟎劑，殺線早劑，殺菌劑、植物生長調節劑或除草劑。所述的殺蟲劑包括有機磷化學品，氨基甲酸酯化學品，羧酸酯化學品，氯代烴化學品以及由微生物生產的殺蟲物質。
本發明化合物也可和增效劑混合或共同使用。這樣的化學製劑和使用形式是商業上有用的。增效劑具有獨立的活性，其中本身化合物能夠促進本發明化合物的活性。
本發明進一步通過下列非限定實施例加以說明，這些實施例說明本說明一些化合物的製備及含本發明化合物的一些農用化學製劑的製備。在這些實施例中，「步驟」指與前面反應路線的步驟有關。本發明化合物也是通過前面表1中所給編號加以確定。
實施例1-(步驟A)13-(2-溴-2-苯基乙醯氧基)-5-酮基米爾倍黴素A4[(Ⅴ)R1＝乙基，R2a＝苯基，R3＝氫，X＝溴]將0.75ml(9.3mmole)吡啶加到3.5mg(6.3mmole)13-羥基-5-酮基米爾倍黴素A4溶液中，然後把2.93g(12.6mmole)2-溴-2-苯基乙醯基氯加到該混合物中。在室溫把混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。提取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸餾除去溶劑。通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯作洗脫劑，得2.41g(收率51.0%)的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.54(1H，寬的單峰);
5.72-5.90(2H，多重峰);
4.96(1H，雙重量峰，J＝10.4Hz);
3.85(1H，單峰);
3.49-3.68(2H，多重峰);
3.04(1H，三重峰，J＝8.8Hz)。
實施例2-(步驟B)13-[3-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]-5-酮基米爾倍黴素A4[(Ⅵ)R1＝乙基，R2a＝異丙基，R3＝氫，A＝5-甲基-2-嘧啶基]將7.3mg(0.087mmole)碳酸氫鈉加到33mg(0.25mmole)5-甲基嘧啶-2-硫醇的0.3ml水和0.3ml N，N-二甲基甲醯胺的混合物中，在80℃把所得混合物攪拌40分鐘。然後冷卻混合物，再加50mg(0.07mmole)13-[2-溴-3-甲基丁醯氧基]-5-酮基米爾倍黴素A4(由實施例5所述製得)，在室溫攪拌所得混合物2小時。把反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。用矽膠柱色譜純化所得殘餘物，用體積比為3∶1到1∶1範圍的己烷和乙酸乙酯混合物通過階式梯度洗脫方法，得84mg(收率79%)的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.54(1H，多重峰);
5.74-5.91(2H，多重峰);
4.974.96(共1H，各為雙重峰，J＝10.6Hz)。
4.75(2H，寬的單峰);
4.10(1H，寬的單峰);
3.86(1H，單峰);
3.50-3.68(2H，多重峰)。
實施例3-(步驟C)13-[3-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4(化合物NO.K-21)[(Ⅰa)R1＝乙基，R2＝異丙基，R3＝氫，A＝5-甲基-2-嘧啶基]將8.4mg(0.22mmole)的硼氫化鈉加到84mg(0.11mmole)的13-[3-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4(按實施例2所述製得)的4ml甲醇溶液中，室溫攪拌所得混合物30分鐘，其後，把反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色譜純化所得殘餘物，用己烷∶乙酸乙酯體積比範圍為7∶3到1∶1混合物作洗脫液，採用階式梯度洗脫法，得69mg(收率82%)標題化合物。
質譜(m/z)766(M+)，540，522，504，412核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.974.96(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.68(2H，寬單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.0Hz)。
實施例4-(步驟D)13-[2-(4-氨基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)-乙醯氧基]米爾倍黴素A4(化合物No.K-12)[(Ⅰb)∶R1＝乙基，R2b＝4-氨基苯基，R3＝氫，A＝2-嘧啶基]將18.5mg的鋅粉加到25mg(0.03mmole)13-[2-(4-氨基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)-乙醯氧基]米爾倍黴素A4(類似於實施例1到3所述的方法製備)的1ml 90%W/V乙酸水溶液中，同時冰冷卻，攪拌所得混合物10小時。其後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，濾出不溶物質，用水混合濾液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶3的己烷∶乙酸乙酯的混合物到100%己烷作洗脫劑，採用階式梯度洗脫法，通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得14mg(收率58%)的標題化合物)。
質譜(m/z)760(M+-41)，731，690，651.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.78-5.86(2H，多重峰);
5.22-5.38(4H，多重峰);
4.95 4.93(1H，各為雙峰，J＝10.0Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.2Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.4Hz)。
實施例5-(步驟E)
13-(2-溴-3-甲基丁醯氧基)-5-酮基米爾倍黴素A4[(Ⅴ)R1＝乙基，R2＝異丙基，R3＝氫，X＝溴]在室溫氬氣流中，將3滴三氟甲烷磺酸加到315mg(0.666mmole)的15-羥基-5-酮基米爾倍黴素A4和510mg(2.82mmole)2-溴-3-甲基丁酸的6.3ml二氯甲烷中，將所得混合物攪拌1小時，其後，把反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取混合物，分別用4%W/V碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌提取物，然後以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。用己烷∶乙酸乙酸體積比為7∶3的混合物作洗脫劑，通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得288mg(收率71%)的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.80-5.93(2H，多重峰);
5.32-5.49(4H，多重峰);
4.98 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.72 4.78(2H，AB-四重峰，J＝14.9Hz);
4.03 4.00(共1H，各為雙峰，J＝8.0Hz);
3.86(1H，單峰);
3.51-3.66(2H，多重峰)。
實施例6-(步驟F)13-[1-(2-嘧啶基硫代)環戊烷羧基]-5-酮基米爾倍黴素A4[(V1)R1＝乙基，R2a+R3＝-(CH2)4-，A＝2-嘧啶基]在室溫氬氣流中，將68.1mg(0.358mmole)碘化亞銅，接著是79.1μl(0.895mmole)三氟甲磺酸加到含100mg(0.179mmole)15-羥基-5-酮基米爾倍黴素A4和200mg(0.895mmole)1-(2-嘧啶基硫代)環戊烷羧酸的10ml二氯甲烷溶液中。在室溫攪拌混合物1小時。其後，反應溶液倒入水中，用乙酸乙酯提取，分別用4%W/V碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物。所得混合物以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。用己烷∶乙酸乙酯體積比為10∶1到1∶1範圍的混合物作洗脫劑。採用階式梯度洗脫法，通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，得94.5mg(收率69.1%)標題化合物。
質譜(m/z)762(M+)，538，520核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm8.60(2H，雙峰，J＝5.1Hz);
6.92(1H，三重峰，J＝1Hz);
6.54(1H，三重峰，J＝1.9Hz);
5.70-5.90(2H，多重峰);
5.26-5.46(3H，多重峰);
4.93(1H，雙峰，J＝10.6Hz);
3.83(1H，單峰)。
實施例7-(步驟E)13-[(2S)-2-甲烷碘醯氧基-2-苯基乙醯氧基]-5-酮基米爾倍黴素A4[(Ⅴ)R1＝乙基，R2a＝(S)-苯基，R3＝氫，X＝甲烷磺醯氧基在室溫氬氣流中，將三滴三氟甲烷碘酸加到含300mg(0.54mmole)15-羥基-5-酮基米爾倍黴素A4和503mg(2.18mmole)(2S)-2-甲烷磺醯氧基-2-苯基乙酸的6.0ml的二氯甲烷溶液中，室溫攪拌混合物2小時。其後，將反應溶液倒入水中，用乙酸乙酯提取，用4%W/V碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌提取物，並以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。用己烷∶乙酸乙酯體積比為7∶3到1∶1範圍混合物作洗脫劑，採用階式梯度洗脫法，通過矽膠柱色譜純化所得殘留物，得200mg(收率48%)標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.53(1H，多重峰);
5.70-5.92(3H，多重峰);
4.95(1H，雙重峰，J＝10.6Hz);
3.99(1H，單峰);
3.84(1H，單峰)。
實施例8-(步驟B)13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]-5-酮基米爾倍黴素A4[(Ⅵ)R1＝乙基，R2a＝(R)-苯基，R3＝氫，A＝2-嘧啶基]將6.6mg(0.078mmole)碳酸氫鈉加到含17.5mg(0.16mmole)嘧啶-2-硫醇的0.3ml水和0.3ml N，N-二甲基甲醯胺的混合物中，室溫攪拌混合物10分鐘，然後，將含30mg(0.039mmole)13-[(2S)-2-甲烷磺醯氧基-2-苯基乙醯氧基)-5-酮基米爾倍黴素A4(由實施例7所述製備)的0.3mlN，N-二甲基甲醯胺溶液加到反應混合物中，室溫攪拌混合物1小時。其後，把反應溶液倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑用己烷∶乙酸乙酯體積比為7∶3的混合物作洗脫劑，通過矽膠柱色譜純化所得殘留物，得13.2mg(收率43%)標題化合物核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.65(1H，多重峰);
5.71-5.90(2H，多重峰);
5.54(1H，單峰);
4.96(1H，雙峰，J＝10.6Hz);
4.04(1H，單峰);
3.85(1H，單峰)。
實施例9-(步驟C)13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]-米爾倍黴素A4(化合物NO.K-68)[(Ⅰa)R1＝乙基，R2a＝(R)-苯基，R3＝氫，A＝2-嘧啶基]將1.3mg(0.034mmole)硼氫化鈉加到含13mg(0.017mmole)13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]-5-酮基米爾倍黴素A4(由實施例8所述製備)的1ml甲醇溶液中，室溫攪拌混合物30分鐘，反應結束後，將反應溶液倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶液，用己烷∶乙酸乙酯體積比從7∶3到1∶1範圍的混合物，採用階式梯度洗脫法，通過矽膠柱色譜純化所得殘餘物，得7.2mg(收率54%)標題化合物質譜(m/z)786(M+)，658，540，522，504。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.74-5.85(2H，多重峰);
5.53(1H，單峰);
5.25-5.41(4H，多重峰);
4.96(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.08(1H，寬的單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz)。
實施例10到99用類似於上面實施例描述的下列方法，合成實施例10到99的化合物。
為了詳細說明本發明方法中的所用方法，在每個化合物號後面，說明了所用步驟和每個步驟收率(%)。星號表示所得產品不必純化用於其後反應，因此在那個步驟中不能計算收率。
實施例1013-[2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物NO.K-1步驟E(＊)-步驟B(61%)-步驟C(71%)]核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.90(2H，多重峰);
5.28-5.48(4H，多重峰);
4.95 5.00(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.06(1H，單峰);
3.97(1H，雙峰，J＝5.8Hz)。
實施例1113-[2-(2-嘧啶基硫代)戊醯基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-2步驟E(＊)-步驟B(96%)-步驟C(49%)]核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.90(2H，多重峰);
5.29-5.44(4H，多重峰);
4.94 4.99(共1H，各為雙峰，J＝10.2Hz);
4.06(1H，單峰);
3.97(1H，雙峰，J＝5.9Hz).
實施例1213-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-3步驟E(＊)-步驟B(50%)-步驟C(86%)]質譜(m/z)558(M+-194)，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.90(2H，多重峰);
5.28-5.46(4H，多重峰);
4.96 5.01(共1H，各為雙峰，J＝10.8Hz);
4.07(1H，單峰);
3.98(1H，雙峰，J＝5.9Hz.
實施例1313-[2-(2-嘧啶基硫代)己醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-4步驟E(86%)-步驟B(100%)-步驟C(81%)]質譜(m/z)766(M+)，637，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.79-5.88(2H，多重峰);
5.26-5.43(4H，多重峰);
4.98 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.4Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝6.5Hz).
實施例1413-[3-甲基-3-(2-嘧啶基硫代)戊醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-5步驟E(88%)-步驟B(49%)-步驟C(82%)]質譜(m/z)766(M+)，540，522，488.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.89(2H，多重峰);
5.26-5.46(4H，多重峰);
4.99 4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
實施例1513-[2-環戊基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-6步驟E(＊)-步驟B(63%)-步驟C(65%)]質譜(m/z)778(M+)，760，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.71-5.89(2H，多重峰);
5.23-5.48(4H，多重峰);
5.00 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.08(1H，單峰);
3.97(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實施例1613-[2-環己基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-7步驟E(＊)-步驟B(97%)-步驟C(43%)]質譜(m/z)792(M+)，734，698，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.70-5.99(2H，多重峰);
5.20-5.44(4H，多重峰);
4.92 4.99(共1H，各為雙峰，J＝10.7Hz);
4.19(1H，單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實施例1713-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-8步驟A(51%)-步驟B(70%)-步驟C(60%)]質譜(m/z)559(M+-227)，541，523.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.72-5.85(2H，多重峰);
5.24-5.45(4H，多重峰);
4.96 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.08 4.05(都是1H，各為單峰);
3.23-3.29(1H，多重峰).
實施例1813-[2-(2-甲基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-9步驟A(51%)-步驟B(49%)-步驟C(59%)]質譜(m/z)800(M+)，652，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.68-5.84(2H，多重峰);
5.23-5.48(4H，多重峰);
4.92 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.7Hz);
4.08(1H，雙峰，J＝4.8Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實施例1913-[2-(4-氯苯基)-2-2-嘧啶基硫代)己醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-10步驟E(65%)-步驟B(66%)-步驟C(81%)]質譜(m/z)820(M+)，710，674.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.82-5.77(2H，多重峰);
5.41-5.29(4H，多重峰);
4.95 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝5.9Hz);
3.75-3.45(1H，多重峰).
實施例2013-2-(2-氯苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-11步驟A(72%)-步驟B(49%)-步驟C(62%)]質譜(m/z)711(M+-109)，652，572，558.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.06-6.16(1H，多重峰);
5.71-5.48(2H，多重峰);
5.20-5.43(3H，多重峰);
4.97 4.94(共1H，各為雙峰，J＝8.5Hz);
4.28(1H，雙峰，J＝5.2Hz);
3.55(1H，多重峰);
3.25(1H，多重峰).
實施例2113-[2-(2-氟苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-13步驟A(77%)-步驟B(60%)-步驟C(68%)]質譜(m/z)804(M+)，766.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.93(1H，雙峰，J＝5.5Hz);
5.77-5.82(2H，多重峰);
5.26-5.40(3H，多重峰);
4.08 4.70(共1共各為雙峰);
4.97 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.3Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.43-3.70(1H，多重峰).
3.24-3.27(1H，多重峰);2.95-3.10(1H，多重峰).
實施例2213-[2-(2-嘧啶基硫代)-2-(2-三氟甲基苯基)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-14步驟E(＊)-步驟B(75%)-步驟C(72%)]質譜(m/z)854(M+)，744，726，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.83(2H，多重峰);
5.21-5.42(4H，多重峰);
4.89 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.2Hz);
4.08(1H，雙峰，J＝4.3Hz);
實施例2313-[2-(2，6-二氟苯基)2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-15步驟E(＊)-步驟B(94%)-步驟C(80%)]質譜(m/z)822(M+)，724，688，583.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.68-5.82(2H，多重峰);
5.27-5.46(4H，多重峰);
4.92 4.99(共1H，各為雙峰，J＝14.1Hz);
4.07(1H，單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實施例2413-[3-甲基-2-(4-甲基-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4化合物No.K-16步驟E(71%)-步驟B(38%)-步驟C(79%)質譜(m/z)766(M+)，736，706，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97(1H，雙峰，J＝10.4Hz);
4.68(2H，寬單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝5.6Hz);
4.06(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝5.6Hz).
實施例2513-[2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)-2-乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-17步驟E(72%)-步驟B(76%)-步驟C(68%)]質譜(m/z)800(M+)，782，764.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.95 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.05-4.04(共1H，各為單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
3.65-3.47(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.10-2.97(1H，多重峰).
實施例2613-[2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4化合物No.K-18步驟E(61%)-步驟B(78%)-步驟C(65%)質譜(m/z)834(M+)，540，674，628.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.81-5.77(2H，多重峰);
5.39-5.28(4H，多重峰);
4.95 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.28(1H，雙峰，J＝5.9Hz);
4.10-4.00(1H，寬峰)3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例2713-[2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-19步驟A(70%)-步驟B(55%)-步驟C(88%)]質譜(m/z)834(M+)，816，798.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.96(1H，雙峰 J＝10.3Hz);
3.95(1H，雙峰 J＝6.2Hz);
3.68-3.43(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.11-2.95(1H，多重峰).
實施例2813-[2-(2-氟苯基)-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-20步驟A(88%)-步驟B(59%)-步驟C(60%)]質譜(m/z)540(M+-278)，505，412，279.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.95(1H，雙峰，J＝10.3Hz)4.60-4.70(2H，多重峰);
4.27(1H，雙峰，J＝4.6Hz);
4.00-4.10(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.35-3.65(1H，多重峰);
3.20-3.30(1H，多重峰);2.95-3.10(1H，多重峰).
實施例2913-[2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-22步驟E(72%)-步驟B(78%)-步驟C(84%)]質譜(m/z)801(M++1)，783，765.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.94 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.09 4.05(共1H，各為單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.43(1H，多重峰);
3.29-3.21(1H，多重峰);
3.11-2.95(1H，多重峰).
實施例3013-[2-(2-甲基苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-23步驟A(＊)-步驟B(＊)-步驟C(12%)]質譜(m/z)814(M+).
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.95(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.10(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.70-3.45(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.10-2.98(1H，多重峰).
實施例3113-[2-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-24步驟E(61%)-步驟B(45%)-步驟C(69%)]質譜(m/z)834(M+)，816，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.82-5.77(2H，多重峰);
5.39-5.28(4H，多重峰);
4.94 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.2Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例3213-[2-(2-氯苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-25步驟A(70%)-步驟B(77%)-步驟C(79%)]質譜(m/z)834(M+)，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.96 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.1Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.48(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.10-2.97(1H，多重峰).
實施例3313-[2-(2-氟苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-26步驟A(88%)-步驟B(47%)-步驟C(37%)]質譜(m/z)818(M+)，800，704.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.98 4.91(共1H，各為雙峰，J＝5.8Hz);
4.65-4.70(2H，多重峰);
4.28(1H，雙峰，J＝4.5Hz);
3.90-4.10(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝5.1Hz);
3.44-3.68(1H，多重峰);3.20-3.30(1H，多重峰);2.90-3.10(1H，多重峰).
實施例3413-[2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-3-甲基丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-27步驟E(71%)-步驟B(＊)-步驟C(44%)]質譜(m/z)780(M+)，762，744，700.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.71-5.89(2H，多重峰);
5.27-5.44(4H，多重峰);
4.99 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.8Hz);
4.08(1H，寬單峰);4.03(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實施例3513-[2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-2-苯乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-28步驟E(72%)-步驟B(73%)-步驟C(85%)]質譜(m/z)814(M+)，676.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.90 4.85(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
3.95(1H，寬單峰);
3.88(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.40(1H，多重峰);
3.20-3.23(1H，多重峰);
3.00-2.90(1H，多重峰).
實施例3613-[2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-2-(2-甲基苯基)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-29步驟E(＊)-步驟B(＊)-步驟C(8%)]質譜(m/z)828(M+)，810，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.99 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.03(1H，寬單峰);
3.94(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.47(1H，多重峰);
3.28-3.22(1H，多重峰);
3.10-2.97(1H，多重峰).
實施例3713-[2-(4-氯苯基)-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-30步驟E(61%)-步驟B(60%)-步驟C(58%)]質譜(m/z)848(M+)，804，582.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.81-5.76(2H，多重峰);
5.43-5.28(4H，多重峰);
4.98 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.7Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.04(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.9Hz).
實施例3813-[2-(2-氯苯基)-2-(4，6-二甲基)-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-31步驟A(70%)-步驟B(71%)-步驟C(80%)]質譜(m/z)830(M+-18)，810.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.07(1H，寬單峰);
4.03(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.49(1H，多重峰);
3.27-3.22(1H，多重峰);3.09-2.95(1H，多重峰).
實施例3913-[2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-2-(2-氟苯基)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-32步驟A(88%)-步驟B(58%)-步驟C(77%)]質譜(m/z)706(M+-126)，670，626.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.50-4.70(2H，寬單峰);
4.28(1H，寬雙峰，J＝5.6Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.94(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.45-3.65(1H，多重峰);
3.20-3.30(1H，多重峰);2.95-3.10(1H，多重峰).
實施例4013-[2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-3-甲基丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-33步驟E(71%)-步驟B(63%)-步驟C(42%)]質譜(m/z)786(M+)，768，750，720，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.68(2H，寬單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝6.1Hz);3.95(1H，雙峰，J＝6.1Hz);
3.48-3.66(1H，多重峰);
3.26(1H，多重峰);3.02(1H，三重峰).
實施例4113-[2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-34步驟E(72%)-步驟B(79%)-步驟C(69%)]質譜(m/z)820(M+)，802，692.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.94 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.10(1H，寬單峰);
4.04(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.64-3.47(1H，多重峰);
3.20-3.12(1H，多重峰);
3.10-2.97(1H，多重峰).
實施例4213-[2-(4-氯苯基)-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-35步驟E(61%)-步驟B(52%)-步驟C(50%)]質譜(m/z)709(M+-145)，600，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.83-5.77(2H，多重峰);
5.44-5.26(4H，多重峰);
4.94 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.0Hz);
4.68(2H，單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝5.3Hz);3.95(1峰 雙峰，J＝6.6Hz).
實施例4313-[2-(2-氯苯基)-2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-36步驟E(70%)-步驟B(73%)-步驟C(64%)]質譜(m/z)854(M+)，836，710.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.96 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.60-3.47(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.10-3.00(1H，多重峰)。
實施例4413-[3-甲基-2-(4-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-37步驟E(71%)-步驟B(38%)-步驟C(62%)]質譜(m/z)752(M+)，723，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.98 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.69(2H，寬單峰);
4.28(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.48-3.68(1H，多重峰).
實施例4513-[2-苯基-2-(4-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-38步驟A(31%)-步驟B(＊)-步驟C(58%)]質譜(m/z)786(M+)，768，750，692.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.75-5.84(2H，多重峰);
5.24-5.45(4H，多重峰);
4.92 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.2Hz);
3.95 3.97(共1H，各為雙峰，J＝6.4Hz).
實施例4613-[3-甲基-2-(2-吡嗪基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-39步驟E(71%)-步驟B(46%)-步驟C(43%)]質譜(m/z)752(M+)，540，504，460.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.70-5.80(2H，多重峰);
5.25-5.45(4H，多重峰);
4.96 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.68(2H，寬單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝5.3Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.45-3.65(1H，多重峰);
3.20-3.30(1H，多重峰);
3.03(1H，三重峰，J＝9.5Hz).
實施例4713-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-40步驟E(91%)-步驟B(34%)-步驟C(76%)]質譜(m/z)739(M+1)，526，503，398.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.75-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.38(4H，多重峰);
4.98 4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.28(1H，三重峰 J＝6.5Hz);
4.06(1H，雙峰 J＝1.6Hz);
3.90(1H，雙峰 J＝6.5Hz);
實施例4813-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-42步驟E(87%)-步驟B(59%)-步驟C(90%)]質譜(m/z)773(M+1)，726，712，526.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.73-5.80(2H，多重峰);
5.24-5.41(4H，多重峰);
4.95 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.28(1H，三重峰，J-6.4Hz);
3.95 3.94(共1H，各為雙峰，J＝6.4Hz).
實施例4913-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-43步驟E(44%)-步驟B(＊)-步驟C(19%)]質譜(m/z)800(M+)，756，554，516.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.77-5.80(2H，多重峰);
5.28-5.38(4H，多重峰);
4.95 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，寬單峰);
4.06(1H，雙峰，J＝4.4Hz);
3.97(1H，雙峰，J＝6.5Hz); 3.95(雙峰，J＝6.0Hz)，共1H.
實施例5013-[2-環戊基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-44步驟E(68%)-步驟B(71%)-步驟C(75%)]質譜(m/z)792(M+)，756，630，540，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.84(2H，多重峰);
5.28-5.40(4H，多重峰);
4.97 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實施例5113-[2-5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-環戊基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-45步驟E(68%)-步驟B(67%)-步驟C(64%)]質譜(m/z)772(M+-40)，730，681，631，520，502.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.80-5.85(2H，多重峰);
5.33-5.40(4H，多重峰);
4.97 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.69(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例5213-[2-環戊基-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-46步驟E(68%)-步驟B(50%)-步驟C(40%)]質譜(m/z)782(M+-24)，752，552，516.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.40(4H，多重峰);
4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.3Hz);
4.58(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例5313-[2-環戊基-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-47步驟E(68%)-步驟B(47%)-步驟C(74%)]質譜(m/z)792(M+)，756，724，504，486.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.78-5.83(2H，多重峰);
5.30-5.40(4H，多重峰);
4.96-4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.69(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙重峰，J＝6.2Hz).
實施例5413-[2-環己基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-48步驟E(86%)-步驟B(37%)-步驟C(36%)]質譜(m/z)820(M+)，504，413，315.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.66(1H，單峰);
5.78-5.83(2H，多重峰);
5.29-5.39(4H，多重峰);
4.97 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.30(1H，雙峰，J＝6.0Hz)，3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實施例5513-[2-環己基-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-49步驟E(86%)-步驟B(29%)-步驟C(21%)]質譜(m/z)806(M+)，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm8.29(1H，雙峰，J＝5.3Hz).
6.80(1H，雙峰，J＝5.1Hz).
5.79-5.84(2H，多重峰);
5.28-5.39(4H，多重峰);
4.96(共1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(共1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.96(共1H，雙峰，J＝6.0Hz);
實施例5613-[2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-(2，6-二氟苯基)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-50步驟E(40%)-步驟B(40%)-步驟C(16%)]質譜(m/z)724(M+-132)，540，504，279.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.73-5.79(2H，多重峰);
5.26-5.39(4H，多重峰);
4.98-4.93(共1H，各為雙峰，J＝11.0Hz);
4.28(1H，多重峰);
4.07(1H，單峰);
3.95(1H，雙重峰，J＝6.2Hz).
實施例5713-[2-(2，6-二氟苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)-乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-51步驟E(＊)-步驟B(25%)-步驟C(25%)]質譜(m/z)605(M+-231)，540，412，301.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.73-5.78(2H，多重峰);
5.27-5.38(4H，多重峰);
4.93 4.98(共1H，各為雙峰，J＝12.4Hz);
4.25-4.31(1H，多重峰);
4.07(1H，單峰);
3.95(1H，雙重峰，J＝6.2Hz).
實施例5813-[2-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)-乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-52步驟E(37%)-步驟B(74%)-步驟C(24%)]質譜(m/z)724(M+-112)，522，307，279.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.74-5.78(2H，多重峰);
5.29-5.38(4H，多重峰);
4.94 4.98(共1H，各為雙峰，J＝11.4Hz);
4.56(1H，單峰);
3.95(1H，雙重峰，J＝6.02Hz).
實施例5913-[2-(2，6-二氟苯基)-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-53步驟E(43%)-步驟B(44%)-步驟C(19%)]質譜(m/z)540(M+-310)，522，311，293.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.75-5.79(2H，多重峰);
5.29-5.45(4H，多重峰);
4.94 5.00(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.66(1H，單峰);
3.95(1H，雙重峰，J＝6.3Hz).
實施例6013-[2-環己基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-54步驟E(86%)-步驟B(37%)-步驟C(47%)]質譜(m/z)806(M+)，540，504，440.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm8.30(2H，單峰);
5.77-5.88(2H，多重峰);
5.32-5.40(4H，多重峰);
4.96 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.30(1H，雙重峰，J＝6.0Hz).
3.96(1H，雙重峰，J＝6.0Hz).
實施例6113-[2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-環己基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-55步驟E(86%)-步驟B(50%)-步驟C(32%)]質譜(m/z)826(M+)，540，504，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm8.41(2H，單峰);
5.80-5.85(2H，多重峰);
5.35-5.39(4H，多重峰);
4.97(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.30(1H，雙峰，J＝6.4Hz)，3.97(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
實施例6213-[2-環己基-2-(2-吡嗪基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-56步驟E(86%)-步驟B(50%)-步驟C(16%)]質譜(m/z)792(M+)，756，504.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm
5.76-5.87(2H，多重峰);
5.29-5.39(4H，多重峰);
4.95(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
3.95(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
實施例6313-[2-苯基-2-(2-吡嗪基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-57步驟E(68%)-步驟B(89%)-步驟C(96%)]質譜(m/z)786(M+)，540，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.81(2H，多重峰);
5.30-5.38(4H，多重峰);
4.94 4.29(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.67(1H，單峰).
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例6413-[2-苯基-2-(2-吡嗪基基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-58步驟E(68%)-步驟B(68%)-步驟C(84%)]核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.79-5.84(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.96 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.3Hz).
3.96(1H，雙峰，J＝6.3Hz).
實施例6513-[3-環戊基-2-(2-嘧啶基硫代)丙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-59步驟E(＊)-步驟B(55%)-步驟C(58%)]質譜(m/z)792(M+)，758，541，504，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.78-5.83(2H，多重峰);
5.28-5.42(4H，多重峰);
4.94 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.27(1H，多重峰);
4.07(1H，雙峰，J＝1.26Hz)，3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例6613-[3-環己基-2-(2-嘧啶基硫代)丙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-60步驟E(＊)-步驟(＊)-步驟C(47%)]質譜(m/z)806(M+)，678，540，522，460，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.79-5.98(2H，多重峰);
5.29-5.44(4H，多重峰);
4.94(雙峰，J＝10.6Hz) 4.98(雙峰，J＝10.5Hz)，共1H;
4.06(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例6713-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)己醯基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-61步驟E(58%)-步驟B(58%)-步驟C(84%)]質譜(m/z)780(M+)，540，412，279，223.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.84(2H，多重峰);
5.28-5.43(4H，多重峰);
4.97 4.99(共1H，各為雙峰，J＝10.3Hz);
4.26-4.33(1H，多重峰);
4.05-4.08(1H，寬峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實施例6813-[2-苯基-2-(3-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-62步驟E(72%)-步驟B(66%)-步驟C(51%)]質譜(m/z)786(M+)，672，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.83(2H，多重峰);
5.28-5.38(4H，多重峰);
4.95 4.87(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.09(1H，單峰);
3.95 3.94(1H，雙峰，J＝6.04Hz).
實施例6913-[3-甲基-2-(2-吡嗪基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-563 步驟E(＊)-步驟B(518)-步驟C(52%)]質譜(m/z)752(M+)，706，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.76-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.89 4.87(共1H，各為雙峰，J＝6.85Hz);
4.09(1H，單峰).
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實施例7013-[2-(1，3-苯並二氧戊環-5-基)-2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-64步驟E(＊)-步驟C(7%)]質譜(m/z)830(M+)，652，592，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.74-5.83(2H，多重峰);
5.28-5.41(4H，多重峰);
4.94 4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.08(1H，寬單峰).
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例7113-[2-(2-萘基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-65步驟E(＊)-步驟B(60%)-步驟C(83%)]質譜(m/z)836(M+)，800，540，412，279.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.98 5.00(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.25-4.23(4H，多重峰);
4.04 4.05(共1H，各為單峰);
3.94 3.96(共1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例7213-[2-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-66步驟E(68%)-步驟B(＊)-步驟C(27%)]質譜(m/z)847(M+)，811，753，676，638，596，540，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.76-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.95 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，三重峰，J＝7.1Hz).
實施例7313-[(2S)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-67步驟E(50%)-步驟B(70%)-步驟B(61%)]質譜(m/z)786(M+)，658，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.92(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.28(1H，雙峰，J＝6.3Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.3Hz).
實施例7413-[2-(1，4-苯並二氧六環-6-基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-69步驟E(34%)-步驟C(41%)質譜(m/z)844(M+)，810，606，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.73-5.82(2H，多重峰);
5.25-5.42(4H，多重峰);
4.93 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.07(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例7513-[2-(6-甲氧基-3-噠嗪基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-70步驟E(72%)-步驟B(+)-步驟B(22%)]
質譜(m/z)782(M+)，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.77-5.89(2H，多重峰);
5.28-5.38(4H，多重峰);
4.93 4.89(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
3.95 3.94(共1H，各為雙峰，J＝6.4Hz).
實施例7613-[2-(6-甲氧基)-3-噠嗪基硫代)-3-甲基丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-71步驟E(58%)-步驟B(+)-步驟C(2%)]質譜(m/z)782(M+)，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.76-5.83(2H，多重峰);
5.34-5.39(4H，多重峰);
4.97 4.94(1H，雙峰，J＝5.2Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.2Hz).
3.96(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
實施例7713-[2-(6-氯-3-噠嗪基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-72步驟E(86%)-步驟B(54%)-步驟B(57%)]質譜(m/z)540(M+-280)，522，504.
質譜(m/z)820(M+-63)，706，672，640.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.76-5.79(2H，多重峰);
5.28-5.38(4H，多重峰);
4.92 4.89(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.07(1H，單峰);
3.95 3.94(共1H，各為雙峰，J＝6.5Hz);
實施例7813-[2-(6-氧-3-噠嗪基硫代)-3-甲基丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-73步驟E(58%)-步驟B(＊)-步驟C(24%)]質譜(m/z)786(M+)，540，522，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.76-5.87(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.96 4.93(共1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，三重峰，J＝6.4Hz).
實施例7913-[2-(6-甲基-3-噠嗪基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-74步驟E(86%)-步驟B(＊)-步驟C(28%)]質譜(m/z)768(M+-32)，666，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.75-5.79(2H，多重峰);
5.28-5.39(4H，多重峰);
4.94 4.88(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.27(1H，三重峰，J＝6.5Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.95 3.94(共1H，各為雙峰，J＝6.5Hz).
實施例8013-[3-甲基-2-(6-甲基-3-噠嗪基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-75步驟E(58%)-步驟B(＊)-步驟C(2%)]質譜(m/z)766(M+)，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.78-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.98(雙峰，J＝10.3Hz) 4.90(雙峰，J＝9.3Hz)，共1H;
4.06(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz)實施例8113-[2-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.L-76步驟E(72%)-步驟B(11%)-步驟C(36%)]質譜(m/z)739(M+)，739，626，540.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.94(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.02(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實施例8213-[(2R)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.L-76步驟E(66%)-步驟B(11%)-步驟C(36%)]質譜(m/z)752(M+)，640，558，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.99(1H，雙重峰，J＝10.5Hz);
4.40(1H，雙峰，J＝6.4Hz);
4.29(1H，三重峰，J＝6.0Hz);
4.06(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實施例8313-[(2S)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-78步驟E(52%)-步驟B(50%)-步驟C(91%)]質譜(m/z)752(M+)，716，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.96(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.43(1H，雙峰，J＝6.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.8Hz);
4.03(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝5.8Hz);
實施例8413-[1-(2-嘧啶基硫代)環戊烷羰氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.N-79步驟F(69%)-步驟C(51%)]質譜(m/z)656(M+-110)，638，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.95 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.03(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實施例8513-[2-乙基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.M-80步驟E(49%)-步驟(53%)]質譜(m/z)656(M+-110)，638，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.95 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.03(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz)
實施例8613-[1-(2-嘧啶基硫代)環丁烷羧氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.N-81步驟F(24%)-步驟(45%)]質譜(m/z)751(M+)，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.94(1H，雙峰，J＝10.7Hz);
4.28(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.04(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實施例8713-[2-(2-氯苯基)-2-(3-噠嗪基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-82步驟E(72%)-步驟B(＊)-步驟C(4%)]質譜(m/z)766(M+-44)，726，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.76-5.79(2H，多重峰);
5.26-5.39(4H，多重峰);
4.89(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.27(1H，寬單峰);
3.94(1H，雙峰，J＝6.04Hz).
實施例8813-[2-(2-氧苯基)-2-(3-噠嗪基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4質譜(m/z)770(M+-50)，724，706，540.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.72-5.80(2H，多重峰);
5.30-5.38(4H，多重峰);
4.98(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.28(1H，寬單峰);
4.01(1H，單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.5Hz).
實施例8913-[2-(2-氯苯基)-2-(6-甲基-3-噠嗪基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-84步驟E(72%)-步驟B(＊)-步驟C(6%)]質譜(m/z)796(M+-38)，755，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.71-5.80(2H，多重峰);
5.25-5.38(4H，多重峰);
4.97 4.90(共1H，各為雙峰，J＝10.5);
4.28(1H，寬單峰);
4.07(1H，寬單峰);
3.95 3.94(1H，各為單峰，J＝6.4Hz).
實施例90
13-[1-嘧啶基硫代)環己烷羰氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-85步驟F(7%)-步驟C(50%)]質譜(m/z)778(M+)，666，540，522，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.73-5.87(2H，多重峰);
5.22-5.41(？？H，多重峰);
4.94(1H，雙峰，J＝10.7);
3.95(1H，雙峰，J＝6.3Hz).
實施例9113-[2-(3，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-3-苯基-乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-86步驟E(57%)-步驟B(100%)-步驟C(67%)]質譜(m/z)814(M+)，779，676，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.74-5.79(2H，多重峰);
5.24-5.37(4H，多重峰);
4.90 4.99(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.09(1H，單峰);
3.92 3.93(共1H，各為雙峰，J＝6.1Hz).
實施例9213-[2-(5-乙基-2-嘧啶基硫代)-2-苯基-乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-87步驟E(68%)-步驟B(51%)-步驟C(57%)]
質譜(m/z)774(M+-40)，692，646，564，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.76-5.80(2H，多重峰);
5.20-5.44(4H，多重峰);
4.98 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.68(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝7.0Hz);
3.97(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
實施例9313-[2-(5-溴-2-嘧啶基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-88步驟E(35%)-步驟B(69%)-步驟C(45%)]質譜(m/z)864(M+)，736，615，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.80(2H，多重峰);
5.23-5.38(4H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.08(1H，雙峰，J＝7.0Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝5.9Hz).
實施例9413-[2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯基氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-89步驟F(＊)-步驟C(13.5%)]質譜(m/z)816(M+)，706，652，576，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.71-5.90(2H，多重峰);
5.21-5.48(4H，多重峰);
4.94 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，寬單峰).
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
實施例9513-[3-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-90步驟F(＊)-步驟C(9.0%)]質譜(m/z)814(M+)，776，686，563，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.68-5.45(2H，多重峰);
5.16-5.45(4H，多重峰);
4.28(1H，多重峰);
4.04(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實施例9613-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-91步驟F(＊)-步驟C(11.0%)]質譜(m/z)816(M+)，786，540，522，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm
5.69-5.84(2H，多重峰);
5.19-5.43(4H，各為雙峰);
4.94 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.28(1H，寬單峰);
4.06(1H，單峰);
3.95(1H，J＝6.2Hz).
實施例9713-[2-(6-甲基-1，2，4-三嗪-5-基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-92步驟F(70%)-步驟C(60%)]質譜(m/z)801(M+)，676，540.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.95 4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.95 3.96(共1H，各為雙峰，J＝6.0Hz).
實施例9813-[2-(5-甲基-1，2，4-三嗪-6-基硫代)-2-苯基乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-93步驟(＊)-步驟C(50%)]質譜(m/z)801(M+)，676，617，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.96 4.87(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.95 3.96(共1H，各為雙峰，J＝6.0Hz).
實施例9913-[2，2-雙(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4[化合物No.K-94步驟E(38%)-步驟B(41%)-步驟C(43%)]質譜(m/z)598(M+-222)，540，522。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.73-5.82(2H，多重峰);
5.27-5.39(4H，多重峰);
4.98(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.26-4.33(1H，多重峰);
4.05(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz)。
當本發明化合物要在農業或園藝上應用時，各種形式和製劑是可能的，這些在下列實施例中列舉。在這些例子中，全部百分數是按重量計算的。本發明化合物是用上述表1中所給的編號來確定。
實施例100可溼粉將含有10%化合物NO.K-10，2.5%十二烷基磺酸鈉，2.5%木質素磺酸鈉(sodium lignin sulfonate)和85%硅藻土的混合物進行充分混合，磨碎製成可溼粉。
實施例101乳化濃縮液將化合物NO.K-3，10% Sorpol SM100(一種乳化劑的商品名稱，Toho化學公司生產)和85%二甲苯的混合物進行充分混合製成乳化濃縮液。
實施例102顆粒將含有3%化合物NO.K-17，1%白炭，5%木質素磺酸鈉和91%粘土的混合物充分混合和磨碎，把水加到所得混合物中，把該混合物捏和，粒化和乾燥製得顆粒。
實施例103乳化濃縮液將含有5%化合物NO.K-6，45%環己銅，11%聚氧乙烯壬基苯基醚，4%十二烷基苯磺酸鈣和35%甲基萘的混合物均勻溶解製成乳化濃縮液。
實施例104乳化濃縮液將含有5%的化合物NO.K-8，10%Sorpol SM100(一種乳化劑的商品名稱，Toho化學公司制)和85%二甲苯的混合物充分混合製成乳化濃縮液。
實施例105可溼粉含有10%化合物NO.K-22，5%木質素磺酸鈉，3%十二烷基硫酸鉀，5%高度分散的矽酸和77%高嶺土的混合物充分混合，磨碎製成可溼粉。
實施例106乳化濃縮液將含有5%化合物NO.K-13，3%辛基酚聚乙二醇醚(octylphenol polyethylene glycol ether)(4到5mole環氧乙烷)，3%的十二烷基苯磺酸鈉，4%的調味油聚乙二醇醚(caster oil polyglycol ether)，(36mole環氧乙烷)，35%環己酮和50%二甲苯的混合物進行均相溶介製成乳化濃縮液。
實施例107粉劑將含有5%化合物NO.K-31和91%滑石的混合物充分混合，磨碎製成粉劑。
實施例108乳化濃縮液將含有1%化合物NO.K-3，20% Paracol KPS(乳化劑，NIPPONNYUKAZAI CO.LTD)和79%二甲苯的混合物進行充分混合，製得乳化濃縮液。
本發明化合物的活性是進一步通過下列生物實驗加以說明，在下列表2，3和4中，用於比較目的作對照的全部化合物(C1)，(C2)，(C3)揭示在日本專利公開申請NO.平1-104078中，並有如下所示的分子式。化合物(C4)，(C5和(C6)全部包括在日本專利公開申請平1-104078中，此處並沒有加以具體說明。這些化合物最近被我們所合成，並有如下所示的分子式。
實驗1對plutella mylostella的殺蟲活性按實施例108所述的方法製備的乳化濃縮液，含1%這種活性成分，用水稀釋使最終濃度達到1ppm。將菜葉浸入所得的混合液中10秒鐘，然後空氣乾燥，之後，把每個葉片置於直徑為8cm的聚乙烯杯中。把十隻長了三天的plutella mylostella幼蟲放入每個杯中，然後再用蓋蓋上，把杯置於溫度保持為25℃的恆溫器中三天，其後，測定死亡率(包括痛苦的病症)。每個試驗進行平行重複，所得結果列於表2中，其中，本發明化合物用前面表Ⅰ中指定這些化合物的編號來確定。
表2化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-3 95 K-50 100K-4 100 K-51 100K-6 100 K-52 100K-7 100 K-53 100K-8 95 K-54 90K-9 100 K-56 100K-10 100 K-57 100K-11 100 K-59 100K-12 100 K-60 95K-13 100 K-61 95K-14 100 K-62 100K-15 100 K-64 100K-16 90 K-65 100K-17 100 K-66 100K-18 100 K-67 100K-19 100 K-68 100K-20 100 K-69 100K-21 100 K-70 100K-22 100 K-74 95K-23 100 K-77 100K-24 100 K-78 95K-25 100 N-79 95K-26 100 M-80 95
表2(續)化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-28 90 N-81 95K-29 100 K-84 100K-30 100 K-86 100K-31 100 K-87 100K-32 100 K-88 95K-34 100 K-89 100K-35 95 K-90 95K-36 100 K-91 100K-38 100 K-92 100K-39 100 K-93 100K-40 100 K-94 95K-42 100 對照物(C1) 50K-43 95 對照物(C2) 20K-44 100 對照物(C3) 0K-45 100 對照物(C4) 50K-46 100 對照物(C5) 30K-47 100 對照物(C6) 10K-48 90K-49 100
實驗2對斜紋夜蛾(spodoptera litura)的殺蟲活性按實施例108製備的乳化濃縮液，其中含1%活性成分，用水稀釋到最終濃度為10ppm。將5g的人造飼料(Insecta L)浸入每個所得混合物中20秒，飼料空氣乾燥，然後置入直徑為8cm的聚乙烯杯中，十隻長了三天的斜紋夜蛾幼蟲放入每個杯中，然後加蓋，杯子在保持25℃的恆溫器中放置三天，然後測定死亡率(包括痛苦的症狀)。每個試驗進行平行重複，所得結果列於表3中。
表3化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-1 100 K-64 90K-2 100 K-66 100K-3 100 K-67 100K-4 100 K-68 100K-5 90 K-69 100K-6 100 K-70 100K-7 100 K-71 100K-8 100 K-72 100K-9 95 K-73 100K-11 100 K-74 100K-13 100 K-75 95K-14 100 L-76 100K-16 95 K-77 100K-21 100 K-78 100K-22 100 N-79 100K-25 100 M-80 100K-27 90 N-81 100K-28 100 K-82 100K-33 90 K-83 100K-40 100 K-84 100K-42 100 N-85 100
表3(續)化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-43 100 N-88 80K-44 85 K-90 85K-47 95 K-93 100K-51 95 對照物1 55K-59 95 對照物2 10K-60 80 對照物3 10K-61 100 對照物4 60K-62 100 對照物5 20K-63 100 對照物6 5試驗3對茶小卷(葉)蛾(Adoxophyes orana)的殺蟲活性按實施例108所述的方法製得乳化濃縮液，其中，含1%的活性成分，用水稀釋到最終濃度到10ppm。把5g人工飼料(Insecta L)浸入每個所得的混合物中20秒鐘，飼料空氣乾燥，然後置入直徑為8cm的聚乙烯杯中，把十隻長了四天的茶小卷(葉)蛾幼蟲放入每個杯中，然後加蓋，杯子置於保持25℃的恆溫器中5天，然後測定死亡率(包括痛苦的病症)。每個試驗進行平行重複，所得結果列於表4中。
表4化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-1 100 K-49 100K-2 100 K-50 100K-3 100 K-51 100K-4 100 K-52 100K-5 100 K-53 100K-6 100 K-54 100K-7 100 K-55 100K-8 100 K-56 100K-9 100 K-57 100K-10 100 K-58 100K-11 100 K-59 100K-12 100 K-61 100K-13 100 K-62 100K-14 95 K-63 100K-15 100 K-64 95K-16 100 K-66 100K-17 100 K-67 100K-18 95 K-68 95K-19 95 K-69 95K-20 100 K-71 100K-21 100 K-72 95K-22 100 K-73 95
表4(續)化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-23 95 K-74 100K-24 100 K-75 100K-25 90 L-76 100K-26 100 K-77 100K-27 100 K-78 100K-28 100 K-79 100K-32 100 M-80 100K-33 100 N-81 100K-34 100 K-82 100K-37 100 K-83 100K-38 100 K-84 100K-39 100 N-85 100K-40 100 K-88 95K-42 100K-43 100 對照物1 60K-44 100 對照物2 10K-45 100 對照物3 0K-46 100 對照物4 60K-47 100 對照物5 10K-48 95 對照物6 20
權利要求
1.一種製備具有式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法
[其中R1代表甲基，乙基或異丙基；R2代表具有1到6個碳原子的烷基；芳烷基，其中烷基具有1至3個碳原子，被至少一個具有6到10個碳原子的碳環芳基取代，所述的芳基未被取代或被至少一個甲基和/或乙基取代；具有3至6個碳原子的環烷基；環烷基部分具有3到6個碳原子的環烷基甲基；具有6到10個環碳原子的碳環芳基，它可以未取代或被至少一個選自甲基，乙基，具有1或2個碳原子的滷代烷烴，甲氧基，乙氧基，滷原子和氨基等取代。具有1或2個氧原子5-或6-元脂環，而且稠合到苯環的雜環基；或式R4-S-基團，其中R4代表含2個氮原子的6元雜環；R3代表氫原子，甲基或乙基；或R2與R3一起共同代表式-(CH2)n-基團，其中n代表整數3，4或5；和A代表含有2或3個氦原子的6元芳香雜環，它可以未取代或被至少一個選自具有1至4個碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基和滷原子等取代基取代]；此方法由下列步驟組成還原式(Ⅵ)化合物
(其中R1，R3和A定義如上，R2a代表R2代表任何的基團或原子，除了以硝基取代的苯基代替氨基取代的苯基)，得到式(Ⅰa)化合物
(其中R1，R2a，R3和A定義同上)，以及當R2n代表硝基取代的苯基時，還原式(Ⅰa)化合物得到其中R2代表氨基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，以及任意地將所得的化合物成鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製得式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表具有2至5個碳原子的烷基;芳基部分具有6至10個碳原子的芳基甲基;具有5至6個碳原子的環烷基;其中環烷基部分具有5到6個碳原子的環烷基甲基;苯基或2-萘基，它可以未取代或被1或2個選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代;被含有1或2個氧原子5-或6-元脂環基稠合的苯環;或含有2個氦原子的6-元芳香雜環基。
3.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中的R3代表氫原子，甲基或乙基。
4.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備其中R9和R3共同代表三亞甲基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
5.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A代表含有2或3個碳原子，未取代的或被至少一個選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和滷原子等取代基取代的6-元芳香雜環。
6.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表含2到5個碳原子的烷基;芳基部分含6到10個碳原子的芳甲基;具有5或6個碳原子的環烷基;環烷基部分具有5或6個碳原子的環烷基甲基;苯基或2-萘基，它未被取代或被一個或二個選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代;被含有1或2個氧原子的5-或6-元脂環基稠合的苯環;或含有2個氦原子的6-元芳香雜環基;R3代表氫原子，甲基或乙基;R2和R3一起代表三亞甲基;以及A代表含2或3個氮原子6-元芳香雜環基，它可以未取代或被至少一個選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和滷原子等取代基取代。
7.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備其中R1代表甲基或乙基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
8.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表含3到5個碳原子的烷基;1-苯基苄基;未取代的或被1或2個選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代的苯基;2-萘基;1，3-苯並二戊烷-5-基;或1，4-苯並二氧六環-6-基。
9.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備其中R3代表氫原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
10.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A代表3-噠嗪基，2-噠嗪基，4-嘧啶基，2-吡嗪基或1，3，5-三嗪-2-基，上述每個基團可以未被取代或被1或2個選自甲甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和滷原子等取代基取代。
11.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表甲基或乙基;R2代表具有3到5個碳原子的烷基;1-甲基苄基;未取代的或被1或2個選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代的苯基;2-萘基;1，3-苯並二戊烷-5-基;或1，4-苯並二氧六環-6-基;R3代表氫原子;以及A代表3-噠嗪基，2-噠嗪基，4-嘧啶基，2-吡嗪基或1，3，5-三嗪-2-基，每個基團可以未被取代或被1或2個選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和滷原子等取代基取代。
12.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表異丙基或被1或2個選自甲基，三氟甲基，氟原子和氯原子等取代基在其2-位和/或6-位進行取代的苯基。
13.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備其中A代表2-嘧啶基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
14.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表甲基或乙基;R2代表異丙基或被1或2個選自甲基，三氟甲基，氟原子和氯原子等取代基在其2-位或6-位進行取代的苯基;R3代表氫原子;以及A代表2-嘧啶基。
15.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑或反應條件製備其中R2代表異丙基或苯基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
16.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑或反應條件製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表甲基或乙基;R2代表異丙基或苯基;R3代表氫原子;以及A代表2-嘧啶基。
17.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件製備下面式(Ⅰ)化合物和其鹽13-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4;13-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4;13-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A3;13-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A3;13-[(2S)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4;13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙醯氧基]米爾倍黴素A4;13-[(2R)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4;13-[(2S)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁醯氧基]米爾倍黴素A4。
18.一種製備殺腸蟲，殺蟎和殺蟲組合物的方法，包括將殺腸蟲，殺蟎和殺蟲化合物與農業或園藝上可接受的載體或稀釋劑混合，這裡所述的化合物為權利要求1至17任一權利要求定義的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
全文摘要
式(I)化合物和其鹽，其中R
文檔編號C07D493/22GK1074445SQ92115349
公開日1993年7月21日 申請日期1992年12月18日 優先權日1991年12月18日
發明者矢內利明, 水貝宗治, 竹柴英雄, 飛淳三, 佐藤一雄, 橫井進二, 新美信哉, 齊藤彰夫 申請人:三共株式會社