核殼結構製備方法和核殼結構製備設備與流程

2024-03-30 23:40:05

本發明涉及核殼結構製備技術領域，特別涉及一種核殼結構製備方法和核殼結構製備設備。

背景技術：

核殼結構是指成膜材料將固體、液體或氣體等材料囊於其中所形成的直徑1～1000μm的微小球狀結構，其中，核殼結構內部裝載的材料稱為核材(或稱芯材)，而外部包囊的壁膜則稱為殼材(或稱為壁材)。生物磚(又稱生物墨汁)是一種應用於生物列印(如3D生物列印領域)、組織工程、再生醫學等領域的核殼結構，由於生物列印技術產生的生物組織和器官均要求具有一定的生物學功能，因此，作為生物列印材料的生物磚通常以包含細胞的膠原溶液作為核材液體，而且，由於生物組織和器官的結構均非常精細，因此，生物磚的粒徑比一般的核殼結構更小，通常需要控制在10～200μm之間，並且尺寸精度要求非常高。

現有技術中仍採用傳統的生化室實驗室手動製備工藝來製備核殼結構，其中最常用的製備方法是銳孔法。銳孔法通常將核材液體和殼材液體溶解於同一溶液中，然後通過對盛裝有核殼混合溶液的滴管或注射器等滴液裝置施加振動或電壓脈衝將核殼混合溶液滴入固化劑中，核殼混合溶液在固化劑中迅速固化從而形成核殼結構。

相應地，現有的核殼結構製備儀器，通常也是基於銳孔法來製備核殼結構的，其包括振動(或脈衝)施加裝置、滴液裝置和設置在滴液裝置下方的反應容器，反應容器中盛放有固化劑，滴液裝置則在振動(或脈衝)施加裝置的作用下將核殼混合溶液滴入反應容器中，滴入反應容器中的核殼混合溶液在固化劑的作用下固化形成核殼結構， 其中，振動(或脈衝)施加裝置通過對滴液裝置內的溶液的流動通道部位施加一定頻率和一定振幅的振蕩來使溶液射流斷裂形成預設粒徑大小的液滴。

發明人經過分析研究發現，現有的核殼結構製備方法和製備儀器存在以下幾方面的問題：

(1)難以控制核殼結構的成型形狀。基於現有技術製備核殼結構時，核殼混合溶液直接滴入固化劑中進行固化，核層的形狀及殼層的形狀均是在固化過程中依靠各自自身的化學反應來形成的，而未對核層和殼層的成型形狀加以控制，因此，核層及殼層的成型形狀難以得到有效控制，核層和殼層的成型形狀隨機性較大，核層的球形度較差，包覆於核層上的殼層的球形度也較差，以致於最終形成的核殼結構的成型效果並不理想。而且，由於核層的形狀是依靠自身化學反應形成的，這也就要求核材液體自身具有易於成型為球狀的特點，從而使得現有技術中可用核材液體的選擇範圍受到限制，一些不易成型為球狀的材料則難以利用現有技術製備形成符合要求的核殼結構，而這也就導致現有技術難以實現某些核殼結構的製備，以致於會阻礙某些特定技術領域的發展，例如，膠原需要在特定條件下才能成型，基於現有技術難以利用膠原直接製成核殼結構。。

(2)振動或脈衝分液容易影響核殼結構的性能。現有技術中通過振動法或脈衝法進行分液，由于振動或電壓脈衝會影響核材液體和殼材液體的性能，因此，通過振動法進行分液會影響核殼結構的性能，尤其對於有特殊性能要求的核殼結構，例如核材帶有具有生物活性的細胞的核殼結構，振動或脈衝分液法的不利影響更加突出。

(3)製備得到的核殼結構的粒徑較大。現有技術採用滴管或注射器進行滴加，每次滴加量較多，液滴尺寸較大，而由於核殼結構的粒徑與溶液滴加量直接相關，因此，所製備得到的核殼結構的粒徑也較大，通常在500μm以上，而正如前所述，某些技術領域要求核殼結構具有更小的粒徑尺寸，例如，生物列印技術領域要求生物磚的粒徑控制在10～200μm之間，可見，現有技術難以滿足生物列印等技術 領域對核殼結構粒徑的要求。

(4)製備得到的核殼結構的尺寸誤差較大，難以保證核殼結構的尺寸精度。現有技術中採用滴管或注射器來實現核材液體及殼材液體的吸取和滴加，一方面，由於滴管和注射器均無法精確且實時地反應其所吸取的溶液量，因此，難以保證滴管和注射器每次吸取的溶液滿足製備要求；另一方面，滴管和注射器也難以控制每次滴加量的精度，因此，現有技術難以保證核殼結構的尺寸精度，這不僅會造成每次滴加時實際滴加量與預設滴加量不同，單一核殼結構的實際粒徑與預設粒徑誤差較大，而且也會造成難以保證多次、重複分量滴定過程的精準性，既無法保證不同次滴加量的一致性，滿足某些情況下對不同核殼結構粒徑的一致性要求，也難以保證不同次滴加量按照預設差異進行變化，滿足某些情況下對粒徑的差異性要求，例如，基於現有技術就難以製得具有多層不同厚度殼層的核殼結構。

可見，現有的核殼結構製備方法和製備儀器難以滿足包括生物磚等核殼結構的製備要求，存在成型形狀不佳、粒徑較大、尺寸精度較差、效率較低等缺陷，而且還存在容易損害生物磚細胞活性的問題。

技術實現要素：

本發明所要解決的一個技術問題是：現有的核殼結構製備方法難以控制核殼結構的成型形狀。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種核殼結構製備方法和核殼結構製備設備。

根據本發明的第一方面，本發明提供了一種核殼結構製備方法，其包括以下步驟：

核材液體滴定步驟：將核材液體滴入具有作用表面的生成單元中，作用表面為疏水性表面以使核材液體在作用表面的作用下單獨成型為球狀體或在作用表面的作用下與生成單元中已成型的球狀體結合進一步成型為球狀體；和，

殼材液體滴定步驟：將殼材液體滴入生成單元中以使殼材液體包 覆於生成單元中已成型的球狀體上形成殼層並在生成單元中進一步形成球狀體。

可選地，在殼材液體滴定步驟中，殼材液體在作用表面上對生成單元中已成型的球狀體進行包覆以進一步形成球狀體。

可選地，核殼結構製備方法還包括預處理步驟，預處理步驟對核材液體和/或殼材液體進行使核材液體或殼材液體能夠與生成單元中已成型的球狀體結合的預處理。

可選地，在預處理步驟中，讓核材液體和/或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體帶有不同的電荷來使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體結合。

可選地，在預處理步驟中，還包括對核材液體或殼材液體的PH值進行調節的步驟。

可選地，在對核材液體的PH值進行調節的步驟中，將核材液體的PH值調節至6-10。

可選地，核殼結構製備方法還包括：

核材液體固化步驟：設置在核材液體滴定步驟和殼材液體滴定步驟之間，對在核材液體滴定步驟中形成的球狀體進行固化處理；

和/或，

殼材液體固化步驟：設置在殼材液體滴定步驟之後，對在殼材液體滴定步驟中形成的殼層進行固化處理。

可選地，固化處理包括滴入固化劑實現固化或者包括控制溫度實現固化。

可選地，固化處理包括控制溫度實現固化，控制溫度為20-40°，時間為5-180分鐘。

可選地，重複核材液體滴定步驟至少兩次以形成具有至少兩層核層的球狀體；和/或，重複殼材液體滴定步驟至少兩次以形成具有至少兩層殼層的球狀體。

可選地，核殼結構製備方法還包括殼液滴定量確定步驟：對殼材液體滴定步驟中殼材液體的滴加量進行確定。

可選地，核殼結構製備方法還包括餘液清除步驟：對殼材液體滴定步驟之後生成單元中殘餘的液體進行清除。

可選地，在餘液清除步驟中，首先向生成單元中滴加清洗液對生成單元中殘餘的殼材液體進行清洗，然後將清洗液和殘餘的殼材液體一起排出至生成單元之外。

可選地，殼材液體滴定步驟包括：在殼材液體包覆於生成單元中已成型的球狀體的過程中晃動生成單元使殼材液體均勻包覆於生成單元中已成型的球狀體上。

可選地，核殼結構製備方法還包括對核材液體和殼材液體進行溫度控制。

可選地，在核材液體滴定步驟中，利用壓縮空氣將核材液體分散成預設粒徑的液滴滴入生成單元中；和/或，在殼材液體滴定步驟中，利用壓縮空氣將殼材液體分散成預設粒徑的液滴滴入生成單元中。

可選地，疏水性表面為超疏水性表面。

本發明第二方面提供一種核殼結構製備設備，其包括滴液裝置和生成裝置，生成裝置包括至少一個生成單元，生成單元具有作用表面，作用表面為疏水性表面，滴液裝置用於將核材液體和/或殼材液體滴入生成單元中，作用表面使核材液體單獨成型為球狀體或者使核材液體與生成單元中已成型的球狀體結合進一步成型為球狀體，殼材液體包覆於生成單元中已成型的球狀體上形成殼層並在生成單元中進一步形成球狀體。

可選地，作用表面為平面，或者，作用表面包括下凹曲面部。

可選地，生成單元為平板，作用表面為平板的板面；或者，生成單元為頂端開口的腔室，腔室的底壁為平面或者包括下凹曲面部，作用表面為腔室的底壁。

可選地，下凹曲面部呈U型或球冠型。

可選地，生成裝置包括至少兩個生成單元，至少兩個生成單元彼此隔離地設置於生成裝置上。

可選地，核殼結構製備設備還包括晃動裝置，晃動裝置用於在核 材液體或殼材液體包覆生成單元中已成型的球狀體的過程中使生成單元產生能使核材液體或殼材液體均勻包覆於生成單元中已成型的球狀體上的晃動。

可選地，生成裝置還包括排液結構，排液結構用於排出形成核殼結構後生成單元中的剩餘液體。

可選地，生成單元為頂端開口的腔室，腔室的底壁為作用表面，其中，排液結構設置在腔室的底壁上；或者，排液結構設置在腔室的側壁上。

可選地，排液結構設置在腔室的側壁上，且核殼結構製備設備還包括傾斜控制裝置，傾斜控制裝置用於在排出形成核殼結構後生成單元中的剩餘液體時控制生成單元向著腔室的設有排液結構的側壁一側傾斜。

可選地，排液結構包括與生成單元連通的排液孔。

可選地，排液結構還包括對排液孔進行封堵的封堵件，封堵件與排液孔可拆卸地連接。

可選地，滴液裝置包括分液裝置和至少一個吸頭，吸頭能夠吸取核材液體和/或殼材液體，分液裝置包括壓縮空氣充入部和至少一個用於安裝吸頭的吸頭安裝部，壓縮空氣充入部通過吸頭安裝部向吸頭內充入壓縮空氣以將吸頭內的核材液體或殼材液體分散成預設粒徑的液滴滴入生成單元中。

可選地，吸頭的內壁至少用於滴加核材液體和/或殼材液體的滴加端的部分為疏水性表面。

可選地，滴液裝置還包括吸取量檢測部，吸取量檢測部用於檢測吸頭所吸取的核材液體或殼材液體的吸取量。

可選地，核材液體和/或殼材液體的吸取量可調節。

可選地，滴液裝置包括至少兩個吸頭，至少兩個吸頭中至少有一個用於吸取核材液體，至少兩個吸頭中至少有一個用於吸取殼材液體。

可選地，分液裝置包括至少兩個吸頭安裝部，至少兩個吸頭安裝部之間的距離可以調節。

可選地，吸頭可拆卸地安裝於吸頭安裝部上。

可選地，核殼結構製備設備還包括吸頭存放模塊，吸頭存放模塊用於存放吸頭。

可選地，核殼結構製備設備還包括位移驅動裝置，位移驅動裝置用於控制滴液裝置與生成單元的相對運動。

可選地，核殼結構製備設備還包括儲液裝置，儲液裝置至少包括第一儲液空間和第二儲液空間，第一儲液空間用於儲存核材液體，第二儲液空間用於儲存殼材液體。

可選地，儲液裝置還包括第三儲液空間，第三儲液空間用於儲存清洗液；和/或，儲液裝置還包括第四儲液空間，第四儲液空間用於儲存固化劑。

可選地，核殼結構製備設備還包括溫控模塊，溫控模塊用於控制核材液體和/或殼材液體的溫度。

可選地，溫控模塊包括第一溫控模塊，第一溫控模塊用於控制生成單元的溫度以使生成單元的溫度能夠與核材液體和/或殼材液體所需要的溫度保持一致；和/或，核殼結構製備設備還包括儲液裝置，儲液裝置至少包括第一儲液空間和第二儲液空間，第一儲液空間用於儲存核材液體，第二儲液空間用於儲存殼材液體，溫控模塊包括第二溫控模塊，第二溫控模塊用於控制儲液裝置的溫度以使儲液裝置的溫度能夠與核材液體和/或殼材液體所需要的溫度保持一致。

可選地，核殼結構製備設備還包括材料預處理裝置，材料預處理裝置用於對核材液體和/或殼材液體進行能使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體結合的預處理。

可選地，材料預處理裝置通過使核材液體和/或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體帶上相反電荷。

可選地，核殼結構製備設備為生物活性微球製備設備。

可選地，疏水性表面為超疏水性表面。

本發明的核殼結構製備方法，不同於現有技術中的銳孔法，其利用作用表面的疏水性特點對滴入生成單元中的核材液體進行成型處 理，使核材液體成型為球狀體，不僅能夠保證核層的球形度，而且也便於殼材液體更加均勻地對球狀體進行包裹，並使得殼材液體能夠對球狀體進行完整地包裹，從而保證最終製得的核殼結構具有更好的球形度，可見，相對於現有技術中直接將核殼混合溶液滴入固化劑中並依靠固化過程中自發的化學反應來成型的方式，本發明的核殼結構製備方法能夠實現對核殼結構的成型形狀的有效控制，保證核殼結構具有較好的球形度。

通過以下參照附圖對本發明的示例性實施例進行詳細描述，本發明的其它特徵及其優點將會變得清楚。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案，下面將對實施例或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發明的一些實施例，對於本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動性的前提下，還可以根據這些附圖獲得其他的附圖。

圖1a示出液滴滴入親水性表面上的成型形狀示意圖。

圖1b示出液滴滴入疏水性表面上的成型形狀示意圖。

圖2示出本發明第一實施例的核殼結構製備設備的結構示意圖。

圖3示出圖2所示實施例中作為生成裝置的孔板的俯視圖。

圖4示出底壁為U型時的盲孔的結構示意圖，並示出通過基於該盲孔滴加不同容量待反應液形成不同預設粒徑球狀體的過程的示意圖。

圖5示出底壁為平面時的盲孔的結構示意圖，並示出基於該盲孔通過滴加不同容量待反應液形成不同預設粒徑球狀體的過程的示意圖。

圖6示出具有單層核層和雙層殼層的核殼結構。

圖7示出具有雙層核層和單層殼層的核殼結構。

圖8示出具有雙層核層和雙層殼層的核殼結構。

圖中：

1、滴液裝置；11、分液裝置；12、吸頭；

2、孔板；21、盲孔；211、作用表面；

3、吸頭存放模塊；

43、XYZ運動模組；

51、第一溫控模塊；511、均熱板；52、第二溫控模塊；

6、儲液裝置；61、第一儲液空間；62、第二儲液空間；

7、底座；71、第一底板；72、第二底板；

8、支撐架；

9、控制裝置。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例中的附圖，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。以下對至少一個示例性實施例的描述實際上僅僅是說明性的，決不作為對本發明及其應用或使用的任何限制。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有開展創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。

對於相關領域普通技術人員已知的技術、方法和設備可能不作詳細討論，但在適當情況下，所述技術、方法和設備應當被視為授權說明書的一部分。

在本發明的描述中，需要理解的是，方位詞如「前、後、上、下、左、右」、「橫向、豎向、垂直、水平」和「頂、底」等所指示的方位或位置關係通常是基於附圖所示的方位或位置關係，僅是為了便於描述本發明和簡化描述，在未作相反說明的情況下，這些方位詞並不指示和暗示所指的裝置或元件必須具有特定的方位或者以特定的方位構造和操作，因此不能理解為對本發明保護範圍的限制；方位詞「內、外」是指相對於各部件本身的輪廓的內外。

在本發明的描述中，需要理解的是，使用「第一」、「第二」等 詞語來限定零部件，僅僅是為了便於對相應零部件進行區別，如沒有另行聲明，上述詞語並沒有特殊含義，因此不能理解為對本發明保護範圍的限制。

在本發明的描述中，「核殼結構」是指利用成膜材料將固體、液體或氣體包囊於其中所形成的結構，其中，用於形成核層的材料稱為核材，而用於形成外部包囊的殼層的材料稱為殼材。

如本文中所使用的，術語「生物磚」用於指通過本發明的方法構建的一種基本單元，其可用於多個領域，例如生物列印(如3D生物列印)、組織工程、再生醫學等領域。優選地，本發明的生物磚可以具有的結構和組成為：包含細胞的核層，其中，細胞能夠進行生長、增殖、分化或遷移，核層由生物可降解材料製成，並且為細胞的生命活動提供所需的物質；和，封裝核層的殼層，殼層位於外側，由生物可降解材料製成，並且為內部的核層和細胞提供力學保護，這種優選結構的生物磚可以作為生物3D列印的基礎單元。基於本發明的核殼結構製備方法所製備的核殼結構表現為生物活性微球。

在本發明的某些實施方式中，生物磚的核層包裹一種或多種細胞，諸如一個或多個細胞，例如1-106個細胞,例如1-105、1-104、1-5000、1-2000、10-900、20-800、30-700、40-600、50-500、60-400、70-300、80-200、10-100個細胞。

在某些優選的實施方式中，本發明的方法所製備的核殼結構(例如生物磚)為固體或半固體。在某些其他優選的實施方式中，本發明的方法所製備的核殼結構(例如生物磚)為凝膠態，例如，本發明的方法所製備的核殼結構(例如生物磚)的核層和/或殼層可以為凝膠態。在某些優選的實施方式中，本發明的方法所製備的核殼結構(例如生物磚)包含水凝膠。在某些優選的實施方式中，水凝膠包含海藻酸鹽、瓊脂糖、明膠、殼聚糖或其它水溶性或親水性聚合物。

本發明第一方面提供了一種核殼結構製備方法，其包括以下幾個步驟：

核材液體滴定步驟：將核材液體滴入具有作用表面211的生成單 元中，作用表面211為疏水性表面以使核材液體在作用表面211的作用下單獨成型為球狀體或在作用表面211的作用下與生成單元中已成型的球狀體結合進一步成型為球狀體；和

殼材液體滴定步驟：將殼材液體滴入生成單元中，以使殼材液體包覆於生成單元中已成型的球狀體上形成殼層並在生成單元中進一步形成球狀體殼材液體滴定步驟。

液體滴入固體表面後，經過固-液-氣三相交點處的氣-液界面的切線與固液交界線之間的夾角為接觸角，接觸角越大，則固體表面的疏水性越強，滴入該固體表面的液體也就更容易形成球體。依據接觸角的不同，可以將固體表面分為親水性表面、疏水性表面和超疏水性表面，其中，親水性表面是指接觸角小於90°的固體表面，如圖1a所示，當液體滴入親水性表面時，其無法成型為球狀，而是「趴」在固體表面上，呈扁平狀；疏水性表面是指接觸角大於90°的固體表面，超疏水性表面則是指接觸角大於150°且滾動角小於10°的固體表面，如圖1b所示，當液體滴至疏水性表面上時，其成型為球狀或橢球狀。

不同於現有技術中的銳孔法，本發明的核殼結構製備方法巧妙地利用作用表面211的疏水性特點對滴入生成單元中的核材液體進行成型處理，使核材液體成型為球狀體，不僅能夠保證核層的球形度，而且也便於殼材液體更加均勻地對球狀體進行包裹，並使得殼材液體能夠對球狀體進行完整地包裹，從而保證最終製得的核殼結構具有更好的球形度，可見，相對於現有技術中直接將核殼混合溶液滴入固化劑中並依靠固化過程中自發的化學反應來成型的方式，本發明的核殼結構製備方法能夠實現對核殼結構的成型形狀的有效控制，保證核殼結構具有較好的球形度。

本發明的球狀體不僅指球體，也包括橢球體、也可以包括接近球體或橢球體的其它類球體。基於本發明的核殼結構製備方法，可以製備具有單層核層和單層殼層的核殼結構，這種情況下，在核材液體滴定步驟中，核材液體在作用表面211的作用下單獨成型為球狀體，形 成單層核層；且在殼材液體滴定步驟中，殼材液體對單層的核層(單層的核層即為此種情況下生成單元中已成型的球狀體)進行包裹，形成單層殼層，並最終形成具有單層核層和單層殼層的核殼結構。而且，基於本發明的核殼結構製備方法，還可以製備具有多層核層的核殼結構，這類核殼結構具有至少兩層核層，這種情況下，在本發明的核材液體滴定步驟中，核材液體在作用表面211的作用下與生成單元中已成型的球狀體結合進一步成型為球狀體，此處生成單元中已成型的球狀體可以為已形成的至少一層核層；或者為已形成的具有至少一層殼層的核殼結合物。類似地，基於本發明的核殼結構製備方法，也可以製備具有多層殼層的核殼結構，這類核殼結構具有至少兩層殼層，這種情況下，殼材液體滴定步驟中，殼材液體包覆的對象(也即生成單元中已成型的球狀體)可以為已形成的具有至少一層殼層的核殼結合物。

為了得到多層核層，本發明的核殼結構製備方法，可以在殼材液體滴定步驟之前，重複核材液體滴定步驟至少兩次，這樣可以形成具有至少兩層核層的球狀體，其中各層核層可以為相同或不同的核材；類似地，為了得到多層殼層，本發明的核殼結構製備方法，可以在核材液體滴定步驟之後，重複殼材液體滴定步驟至少兩次，這樣可以形成具有至少兩層殼層的球狀體，其中各層殼層可以為相同或不同的殼材。

可見，本發明的核殼結構製備方法，不僅能夠製備具有單層核層和單層殼層的核殼結構，而且還可以製備具有多層核層和/或多層殼層的核殼結構，從而能夠滿足實際中對各類核殼結構的需求。

此外，由於基於本發明的核殼結構製備方法，核層和殼層的成型不再依賴於自身的化學反應，因此，其不僅適用於易於成型的核材液體，也適用於不易成型的核材液體，從而本發明能夠有效擴大可用核材液體的選擇範圍，使得生物磚等核殼結構的製備不再受到核材液體自身成型性能的限制，對於生物列印等技術領域的發展具有重要的意義。

在本發明中，疏水性表面優選為超疏水性表面，這樣作用表面211能夠進一步改善核材液體所形成的球狀體的球形度，並最終進一步改善所製得的核殼結構的球形度。

在本發明的殼材液體滴定步驟中，殼材液體對球狀體的包覆優選在作用表面211上進行，這樣作用表面211也能夠對殼材液體起到一定的成型作用，一方面能使殼材液體對生成單元中已成型的球狀體的包裹更加充分且均勻，另一方面也能改善所形成的殼層的球形度，從而能夠進一步改善最終製得的核殼結構的球形度。

在本發明的核材液體滴定步驟中，可以利用壓縮空氣將核材液體分散成預設粒徑的液滴滴入生成單元中；而在本發明的殼材液體滴定步驟中，也可以利用壓縮空氣將殼材液體分散成預設粒徑的液滴滴入生成單元中。採用壓縮空氣分液法，由於無須對核材液體和殼材液體施加振動，對核材液體和殼材液體的性能影響較小，因此能夠有效解決現有技術中採用振動或脈衝施加裝置進行分液所造成的損害核殼結構性能的問題，尤其對於內部含有細胞的膠原等核材液體，壓縮空氣分液方式可以顯著降低對細胞活性的損害，滿足生物列印領域對核殼結構的生物活性的要求。而且，通過採用壓縮空氣分液方式，本發明的核殼結構製備方法能夠製得粒徑更小的核殼結構，可以滿足生物列印領域對粒徑的要求，且能夠準確且實時地控制吸取的溶液量，並能夠較為精確地控制每次滴加量的精度，有效減小尺寸誤差，既能夠滿足對粒徑的一致性要求，也能夠滿足對粒徑的差異性要求。

為了使得殼材液體更容易地包覆於球狀體上，在核材液體滴定步驟之前，本發明的核殼結構製備方法還可以包括預處理步驟，該預處理步驟使核材液體或殼材液體能夠與生成單元中已成型的球狀體結合。在該預處理步驟中，可以讓核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體帶上不同的電荷來使核材液體或殼材液體能夠利用靜電吸附作用與生成單元中已成型的球狀體彼此結合。且為了進一步改善靜電吸附效果，在該預處理步驟中，還包括對核材液體或殼材液體的PH值進行調節的步驟，通過對核材液體或殼材液體的PH值進行 調節，可以使得核材液體或殼材液體中參與靜電吸附的電荷更多，靜電吸附的反應更為劇烈，核材液體或殼材液體對整個球狀體的包覆更加充分。當然，除靜電吸附方式外，該預處理步驟也可以採用其他方式來使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體彼此結合，此處的結合可以是殼材液體或核材液體的全部物質與生成單元中已成型的球狀體相結合，也可以是殼材液體或核材液體中的部分物質與生成單元中已成型的球狀體相結合。

需要說明的是，本發明殼材液體滴定步驟中殼材液體的滴加量可以通過預先計算的方式來確定，以實現對殼材液體的按需定量滴定，基於此，在本發明的核殼結構製備方法中可以設置殼液滴定量確定步驟，具體地，可以依據核層的體積、厚度和電荷量等參數進行提前預估和確定殼材液體的滴加量，以使得所滴加的殼材液體量恰好滿足使用要求。但作為一種可替代實施方式，在本發明的殼材液體滴定步驟中，也可以先向生成單元中滴入過量的殼材液體，之後再通過餘液清除步驟將殼材液體滴定步驟之後生成單元中的殘餘液體排出，這樣可以有效避免因核層的體積、厚度和電荷量等參數不易確定或者所確定的參數容易存在偏差等原因造成的所確定的殼材液體的滴加量仍不準確的問題，保證殼材液體滴加量能夠滿足使用要求。優選地，在該餘液清洗步驟中，首先向生成單元中滴加清洗液對生成單元中殘餘的殼材液體進行清洗，利用該清洗液去除殼材液體中多餘的帶電物質，以避免多餘的帶電殼材液體在球狀體表面形成非均勻結構或凸起結構，影響核殼結構的成型形狀及理化性能，然後將清洗液和殘餘的殼材液體(即未與球狀體結合的、多餘的殼材液體)一起排出至生成單元之外。

而且，為了使殼材液體更均勻地包覆於球狀體上，在本發明的殼材液體滴定步驟中，可以在殼材液體包覆於球狀體的過程中晃動生成單元，通過這種晃動來使殼材液體均勻包覆於生成單元中的球狀體上。此處的晃動可以手動施加，也可以通過晃動裝置施加。此外，由於核殼結構製備所用到的一些液體對溫度有一定的要求，例如內部含 有細胞的生物磚的核材液體要求溫度能夠保證其內部細胞的活性，因此，為了滿足核殼結構對溫度的要求，本發明的核殼結構製備方法可以在製備過程中對核材液體和/或殼材液體的溫度進行控制。

本發明的核殼結構製備方法還可以包括核材液體固化步驟和/或殼材液體固化步驟，其中，核材液體固化步驟設置在核材液體滴定步驟和殼材液體滴定步驟之間，對在核材液體滴定步驟中形成的球狀體進行固化處理；殼材液體固化步驟設置在殼材液體滴定步驟之後，對在殼材液體滴定步驟中形成的殼層進行固化處理，也即核材液體固化步驟和殼材液體固化步驟分別用於對核層和殼層進行固化處理，由於固化後的核層和殼層的液體流動性得以減弱，因此這樣能使核層和殼層更加穩定，也能夠進一步保證核層和殼層的成型效果。本發明的固化處理可以通過向生成單元中滴入固化劑來實現固化，即固化劑固化方式，但由於本發明中不再依靠滴入固化劑中的化學反應來實現成型，因此，本發明的固化處理也不再局限於固化劑固化方式，而還可以通過控制溫度來實現固化，即溫控固化方式。可見，相對於現有技術中的銳孔法，本發明的核殼結構製備方法可用的固化方式更加多樣和靈活。

根據本發明的第二方面，本發明還提供了一種核殼結構製備設備。圖2-5分別示出了本發明兩個實施例的核殼結構製備設備的結構示意圖。參照圖2-5，本發明所提供的核殼結構製備設備，包括滴液裝置1和生成裝置，其中，生成裝置包括至少一個生成單元，生成單元具有作用表面211，作用表面211為疏水性表面，滴液裝置1用於將核材液體和/或殼材液體滴入生成單元中，且作用表面211使核材液體單獨成型為球狀體或者使核材液體與生成單元中已成型的球狀體結合進一步成型為球狀體，殼材液體包覆於生成單元中已成型的球狀體上形成殼層以在生成單元中進一步形成球狀體。

本發明的核殼結構製備設備巧妙地利用了疏水性表面的特點，將生成單元的作用表面211設置為疏水性表面，使得被滴液裝置1先滴入生成單元中的核材液體能夠成型為球狀或橢球狀，形成具有良好球 形度的球狀體，便於後滴入生成單元中的殼溶液均勻且可預期地對其進行包裹，並使得殼材液體能夠對球狀體進行完整地包裹，形成具有較好球形度的核殼結構。可見，本發明的核殼結構製備設備，通過利用作用表面211的疏水性特點控制球狀體的球形度，能夠實現對核殼結構成型形狀的控制，使得核殼結構具有更好的球形度。而且，在殼材液體於作用表面211上對球狀體進行包裹的情況下，作用表面211也能對殼材液體起到一定的成型作用，從而能夠進一步改善核殼結構的球形度。

本發明的作用表面可以為平面，例如，生成單元為平板，作用表面211為該平板的板面；或者，生成單元為頂端開口的腔室(如為一燒杯)，且該腔室的底壁為平面，作用表面211為該腔室的底壁。在這種情況下，核殼結構製備設備利用作用表面211的疏水性或超疏水性特點控制核殼結構的成型形狀。

但優選地，本發明的作用表面211包括下凹曲面部，例如，生成單元為頂端開口的腔室(如為一燒杯)，且該腔室的底壁包括下凹曲面部，作用表面211為該腔室的底壁。由於下凹曲面部可以產生使核材液體和殼材液體向中心匯聚的導向作用，這樣不僅能夠使核材液體和殼材液體更容易成型為球狀或橢球狀，使核殼結構具有更好的球形度，而且，使殼材液體向中心匯聚還可以使得核材液體和/或殼材液體更快速且充分地包覆於球狀體上，提高包裹效率，並進一步改善包裹效果。可見，在這種情況下，核殼結構製備設備不僅可以利用作用表面211的疏水性特點控制核殼結構的成型形狀，而且還可以利用下凹曲面部的匯聚導向作用進一步改善核殼結構的球形度，並進一步提高核材液體和/或殼材液體對球狀體的包裹效率。更優選地，下凹曲面部呈U型或者球冠型。

本發明的生成單元可以為一個或至少兩個，但為了進一步提高製備效率，生成單元優選為至少兩個，這至少兩個生成單元彼此隔離地設置於生成裝置上，這樣核殼結構製備設備可以同時完成多個核殼結構的製備，從而能夠節約製備時間，提高製備效率。此外，各個生成 單元彼此隔離，還能夠保證各個核殼結構製備過程的獨立性，一方面，相對於同時在同一生成單元中製備多個核殼結構的情況，由於各個核殼結構的製備不再相互幹擾，因此可以保證每個核殼結構的性能不受其他核殼結構的影響；另一方面，各個核殼結構製備過程相互獨立，如圖4和圖5所示，也便於通過控制各個生成單元中滴加量的不同來實現不同粒徑核殼結構的同時製備，甚至，可以通過在各個生成單元中滴加不同的核材液體或者殼材液體來實現不同種類核殼結構的同時製備，從而使得本發明的核殼結構製備設備能夠滿足更多樣的製備需求；再一方面，由於各個生成單元彼此隔離，因此，即使晃動生成裝置，也不會造成各個生成單元的相互幹擾，從而使得可以通過在殼材液體包覆球狀體的過程中晃動生成單元來使殼材液體更加均勻地包覆於球狀體上，這種晃動可以由操作人員手動晃動，但優選地，可以在本發明的核殼結構製備設備中設置晃動裝置，通過該晃動裝置來實現所需的晃動，也即該晃動裝置用於在殼材液體包覆球狀體過程中使生成單元產生能使殼材液體均勻包覆於球狀體上的晃動，以進一步改善核殼結構的成型效果。

核殼結構製備完成後生成單元中仍有可能存在殘餘液體，例如多餘的殼材液體、清洗液或者固化劑等，當然可以利用海綿或其他類似的吸水物質將殘餘液體排出，但為了使得殘餘液體能夠被更乾淨的排出且使得對這些殘餘液體的處理更加方便，本發明優選通過設置排液結構將殘餘液體排出，作為一種實施方式，排液結構包括與生成單元連通的排液孔，更進一步地，排液結構還包括對排液孔進行封堵的封堵件，封堵件與排液孔可拆卸地連接，這樣當核殼結構製備完成後需要對剩餘液體進行處理時，只需將封堵件從排液孔上拆下使剩餘液體從排液孔流出即可，而當剩餘液體排除乾淨後重新將封堵件封堵與排液孔上，又可以保證核殼結構製備過程的順利進行，方便且易於實現。當生成單元為前述的頂端開口的腔室，且作用表面211為該腔室的底壁時，排液結構可以設置在該腔室的底壁上，或者，排液結構也可以設置在該腔室的側壁上，在這種情況下，可以設置傾斜控制裝置，該 傾斜控制裝置用於在需要排出形成核殼結構後生成單元中的剩餘液體時控制生成單元向著腔室的設有排液結構的側壁一側傾斜，這樣既能夠保證多餘溶液的方便排出，又可以避免因設置排液結構而影響核殼結構的製備，尤其可以避免排液結構影響核材液體在作用表面211上的成型效果。

為了避免現有技術中採用振動或脈衝施加裝置進行分液所造成的損害核殼結構性能的問題，本發明的滴液裝置1可以包括分液裝置11和至少一個吸頭12，吸頭12能夠吸取核材液體和/或殼材液體，分液裝置11包括壓縮空氣充入部和至少一個用於安裝吸頭12的吸頭安裝部，壓縮空氣充入部通過吸頭安裝部向吸頭12內充入壓縮空氣以將吸頭12內的核材液體或殼材液體分散成預設粒徑的液滴滴入生成單元中。該滴液裝置1的分液裝置11通過壓縮空氣將核材液體或殼材液體分散成預設粒徑的液滴，實現壓縮空氣分液方法，由於無須利用現有技術中的振動或脈衝施加裝置對核材液體和殼材液體施加振動，因此，可以有效避免因振動分液方式所造成的損害核殼結構性能的問題，尤其對於內部含有細胞的膠原等核材液體，壓縮空氣分液方式可以顯著降低對細胞活性的損害，滿足生物列印等領域對核殼結構的生物活性的要求。而且，通過採用具有壓縮空氣充入部的分液裝置11，本發明的核殼結構製備設備能夠製得粒徑更小的核殼結構，可以滿足生物列印領域對粒徑的要求，且能夠準確且實時地控制吸取的溶液量，並能夠較為精確地控制每次滴加量的精度，有效減小尺寸誤差，既能夠滿足對粒徑的一致性要求，也能夠滿足對粒徑的差異性要求。

本發明的滴液裝置1，包括至少一個吸頭12，也即滴液裝置1可以包括一個吸頭12或者至少兩個吸頭12。其中，對於滴液裝置1隻包括一個吸頭12的情況，該吸頭12既用於吸取核材液體，又用於吸取殼材液體，也即其需要先後吸取核材液體和殼材液體，在這種情況下，為了避免核材液體與殼材液體的相互幹擾，在完成核材液體滴定之後以及開始吸取殼材液體之前，需要通過清洗吸頭12等方式對 吸頭12內殘餘的核材液體進行清除，這不僅會導致製備過程較為複雜，也會導致製備效率較低。為了解決該問題，本發明的滴液裝置1優選包括至少兩個吸頭12，這至少兩個吸頭12中至少有一個用於吸取核材液體，且這至少兩個吸頭12中至少有一個用於吸取殼材液體，也即使用不同的吸頭12分別對核材液體和殼材液體進行吸取，從而能夠有效避免核材液體和殼材液體的相互幹擾，並使得在完成核材液體滴定之後以及開始吸取殼材液體之前的吸頭12清洗步驟可以省略，進而能夠有效簡化利用該核殼結構製備設備製備核殼結構的操作步驟，提高製備效率。更優選地，滴液裝置1包括多個吸頭12，其中一部分吸頭12用於吸取核材液體，同時另外一部分吸頭12用於吸取殼材液體，而且當製備過程中還需要使用清洗液等其他溶液時，還可以利用單獨的一部分吸頭12用於吸取清洗液等其他溶液，這樣既使得每種溶液都由專門的吸頭12進行吸取，避免不同溶液之間的相互幹擾，又可以減少製備過程中吸頭12的清洗頻率，提高製備效率。

為了使得吸頭12的吸取量更加精準，本發明的滴液裝置1還包括吸取量檢測部，該吸取量檢測部能夠檢測吸頭12所吸取的核材液體或殼材液體的量，這樣可以保證所吸取的溶液劑量符合製備要求，以免因吸取量過少或過多而影響核殼結構製備過程的順利進行。為了製得粒徑更小的核殼結構，本發明的吸頭12還可以採用內徑為130μm的長毛細玻璃管或鋼針等槍頭結構，基於這種槍頭結構的吸頭12，可以實現數十nl級液滴的滴加，生成粒徑更小的核殼結構，例如，採用0.1μl的微量進樣針最小能滴定0.05μl的液量(SGE，錐型)，生成粒徑大小為300um左右的核殼結構。可見，基於本發明的滴液裝置1，能夠製得粒徑更小的核殼結構，可以滿足生物列印領域對粒徑的要求，且能夠準確且實時地控制吸取的溶液量，並能夠較為精確地控制每次滴加量的精度，有效減小尺寸誤差，既能夠滿足對粒徑的一致性要求，也能夠滿足對粒徑的差異性要求。

而且，與作用表面211類似地，吸頭12的內壁至少用於滴加核材液體和/或殼材液體的滴加端的部分也可以設置為疏水性表面，也 即吸頭12的整個內壁或者僅吸頭12的滴定端的內壁可以設置為疏水性表面，通過這種設置，可以有效避免滴定時液體對吸頭12內壁的粘掛，使得滴定過程更容易實現，提高滴定效率，而且還可以防止核材液體和殼材液體在吸頭12內的不必要的殘留，進一步保證滴液裝置1的靈敏度。

此外，為了方便吸頭12的更換和清洗，在本發明中，吸頭12可拆卸地安裝於吸頭安裝部上，這樣當需要對吸頭12進行更換或清洗時，可以方便地將吸頭12取下。基於此，本發明的核殼結構製備設備還可以包括吸頭存放模塊3，吸頭存放模塊3用於存放吸頭12，由於將吸頭12統一存放於該吸頭存放模塊3上，因此能夠方便吸頭12的集中管理，並保證吸頭12的有序取放，尤其對於滴液裝置1包括多個吸頭12的情況，可以在吸頭存放模塊3上劃分不同的存放區域，以實現用於存放吸取核材液體的吸頭12、用於吸取殼材液體的吸頭12以及用於吸取清洗液或固化劑的吸頭12的分區域存放，有效避免具有不同用途的吸頭12相互混淆。

本發明的分液裝置11可以只包括一個吸頭安裝部或者包括至少兩個吸頭安裝部，其中優選地，分液裝置11包括至少兩個吸頭安裝部，這樣能夠同時對多個生成單元進行滴加，保證能夠同時製備多個核殼結構，使得製備效率得以有效提高；進一步地，這至少兩個吸頭安裝部設置為彼此之間的距離可以調節，這樣可以滿足不同生成單元之間的不同間隔要求，提高滴定效率，保證滴定效果。

為了便於吸頭12吸取相應的液體，本發明的核殼結構製備設備還可以包括儲液裝置6，且由於本發明至少需要用到核材液體和殼材液體，該儲液裝置6至少包括第一儲液空間61和第二儲液空間62，其中，第一儲液空間61用於儲存核材液體，第二儲液空間62用於儲存殼材液體，其中第一儲液空間61和第二儲液空間62的數量可以根據核殼結構的核層以及殼層的種類和數量進行增減。基於此，當需要吸取核材液體時，只需控制吸頭12移動至第一儲液空間61處進行吸取即可，而當需要吸取殼材液體時，則控制吸頭12移動至第二儲液 空間62處進行吸取，由於針對不同的溶液設有不同的儲液空間，因此可以有效避免不同溶液的混淆，使得吸頭12的吸取更加方便快捷。當然，當製備過程還需要用到固化劑和/或清洗液時，儲液裝置6還可以包括第三儲液空間和/或第四儲液空間，其中，第三儲液空間用於儲存清洗液，第四儲液空間則用於儲存固化劑。本發明的儲液裝置6可以包括多個獨立的容器，其中每一個容器成為一個獨立的儲液空間；或者，儲液裝置6也可以為一個具有多個儲液空間的整體，例如可以為一個多孔材料試劑盒，其中每個孔為一個儲液空間。

此外，本發明的核殼結構製備設備還可以包括溫控模塊，溫控模塊用於控制核材液體和/或殼材液體的溫度，例如，溫控模塊可以包括第一溫控模塊51，該第一溫控模塊51用於控制生成單元的溫度以使生成單元的溫度能夠與核材液體和/或殼材液體所需要的溫度保持一致；再例如，當核殼結構製備設備中設有前述儲液裝置6時，溫控模塊可以包括第二溫控模塊52，該第二溫控模塊52用於控制儲液裝置6的溫度以使儲液裝置6的溫度能夠與核材液體和/或殼材液體所需要的溫度保持一致。

為了使殼材液體和/或殼材液體更好地包覆於球狀體上，本發明的核殼結構製備設備還可以包括材料預處理裝置，該材料預處理裝置用於對核材液體和/或殼材液體進行能使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體結合的預處理，經過材料預處理裝置的預處理，殼材液體和/或殼材液體能夠更好地結合於生成單元中已成型的球狀體表面，對球狀體進行包覆。核材液體或殼材液體與球狀體的結合，可以通過使材液體或殼材液體與球狀體帶上相反電荷等方式來實現。基於此，作為材料預處理裝置的一種實施方式，材料預處理裝置可以通過使核材液體或殼材液體與生成單元中已成型的球狀體帶上相反電荷，這樣殼材液體和/或殼材液體能夠在相反電荷之間相互吸引力的作用下吸附於球狀體上，結構簡單，且易於實現。

在本發明中，核殼結構製備設備還可以包括位移驅動裝置，該位移驅動裝置用於控制滴液裝置1與生成單元的相對運動，這樣可以保 證滴液裝置1能夠實現對生成單元的準確滴定。

下面結合圖2-圖4所示的實施例對本發明的核殼結構製備設備和核殼結構製備方法進行進一步地說明，該實施例所示的核殼結構製備設備為生物磚(生物活性微球)製備設備。

如圖2所示，在該實施例中，生物磚製備設備包括滴液裝置1、生成裝置、吸頭存放模塊3、位移驅動裝置、儲液裝置6、底座7和連接於底座7上的支撐架8。

儲液裝置6用於儲存待反應的核材液體和殼材液體以及製備過程中需要的其他液體，例如清洗液。如圖2所示，在該實施例中，儲液裝置6為一個集成有第一儲液空間61、第二儲液空間62和第三儲液空間的材料試劑盒，其中，第一儲液空間61中儲存待反應的核材液體，第二儲液空間62中儲存待反應的殼材液體，第三儲液空間儲存清洗液。為了製備得到生物磚，核材液體和殼材液體均為具有較好的流動性具備生物相容性的液體(如溶液和凝膠等)，其中，在該實施例中，核材液體為包含細胞的膠原溶液(細胞個數可以為1～106個)，殼材液體則為聚賴氨酸和/或海藻酸鈉溶液。聚賴氨酸溶液的製備步驟可以為：聚賴氨酸(Sigma,Mn150,000～300,000)溶於PH7.2的含胺基酸和葡萄糖的培養基(DMEM高糖培養基)中，得到濃度為0.05％的聚賴氨酸溶液。海藻酸鈉溶液的製備步驟可以為：將海藻酸鈉溶於DMEM高糖培養基中，得到濃度為0.03％的海藻酸鈉溶液。該實施例中的膠原溶液、聚賴氨酸溶液和海藻酸鈉溶液均為溫敏性溶液，易於實現溫控固化，且採用溫控固化還能夠避免固化劑固化方式對細胞活性的損害，因此，該實施例採用溫控固化方式對核層和殼層進行固化，所以，儲液裝置6中無須設置用於儲存固化劑的第四儲液空間。

滴液裝置1用於吸取液體並將所吸取液體以預設粒徑滴定至生成裝置上的生成單元中。如圖2所示，在該實施例中，滴液裝置1包括分液裝置11和多個吸頭12，其中，分液裝置11包括多個用於安裝吸頭12的吸頭安裝部(圖中只示出一個)，多個吸頭安裝部之 間的距離可以調節，也即該實施例中的滴液裝置1為多通道間距可調式滴液裝置，可以同時完成對多個生成單元的滴定，且能夠滿足生成單元間不同的間距要求，滴定效率高，此外，還可以通過設定各個通道的滴定量實現同時製備多個具有不同粒徑的生物磚，能夠高效地製備不同粒徑的生物磚，更有利於滿足實際中對生物磚的差異性要求。在該實施例中，分液裝置11還包括壓縮空氣充入部，該壓縮空氣充入部通過吸頭安裝部向安裝於其上的吸頭12內充入壓縮空氣，吸頭12內的液體在壓縮空氣的作用下被分散成預設粒徑的液滴並被滴入生成單元中，由於採用壓縮空氣分液，因此相對於現有的振動分液方式，能夠顯著降低對核材液體中細胞的活性的損害，滿足生物磚的生物特性要求，尤其對於生物磚這種粒徑極小的核殼結構，這種優勢更加明顯。

如圖2所示，在該實施例中，滴液裝置1為電子式滴液裝置，其包括吸取量檢測部，該吸取量檢測部能夠實時檢測並顯示吸頭12所吸取的核材液體或殼材液體的量，以保證所吸取的溶液劑量符合製備要求，以免因吸取量過少或過多而影響核殼結構製備過程的順利進行。本實施例中，核材液體和/或殼材液體的吸取量，可根據吸取量檢測部反饋調節。可見，採用該實施例的滴液裝置1，操作更簡便，有利於實現生物磚的自動化製備，顯著提高製備效率；此外，採用該實施例的滴液裝置1，更容易實現對滴定量的控制，且可以按需對核材液體和/或殼材液體進行單次或多次定量滴定，可以按需調整核層和/或殼層的數量和厚度，從而可以實現對生物磚粒徑的控制，例如圖4所示的，可以通過向各個生成單元中滴加不同的核材液體和殼材液體劑量，來得到不同粒徑的核層或殼層；而且電子式滴液裝置相對於現有的毛細管或注射器，滴定精度更高，尺寸誤差更小，從而能夠製備得到尺寸精度更高的生物磚，也為製備具有多層不同厚度殼層的生物磚提供了基礎。

在該實施例中，吸頭12的內壁設置為超疏水性表面，以避免溶液對吸頭12內壁的粘掛，而且，吸頭12與吸頭安裝部可拆卸連接， 例如可以採用輕觸式拆卸方式，便於吸頭12的更換和清洗。

吸頭存放模塊3用於存放從吸頭安裝部上拆卸下來的吸頭12以及尚未使用的吸頭12。如圖2所示，在該實例中，吸頭存放模塊3為一託盤，該託盤上設有多個存放孔位，吸頭12存放於存放孔位中，每一個存放孔位的形狀與吸頭12的形狀相適應，且多個存放孔位呈陣列狀分布於託盤上。為了便於使用，吸頭存放模塊3上劃分有第一存放區域、第二存放區域和第三存放區域，其中，存放於第一存放區域的吸頭12專門用於吸取核材液體，存放於第二存放區域的吸頭12專門用於吸取殼材液體，存放於第三存放區域的吸頭12則專門用於吸取清洗液，這樣可以有效避免具有不同用途的吸頭12相互混淆。

生成裝置用於接收由滴液裝置1滴加的液體並為核材液體和殼材液體的交聯反應提供反應空間。如圖3所示，在該實施例中，生成裝置為一孔板2，該孔板2上設有多個(例如可以為48個、96個或384個)作為生成單元的盲孔21，每個盲孔21的底壁為每個盲孔21的作用表面211，在該實施例中，作用表面211為超疏水性表面，這樣當核材液體和殼材液體先後滴入該盲孔21中後，核材液體會在作用表面211的超疏水性特點的作用下形成球狀體，且便於殼材液體更加均勻且充分地包覆於生成單元中已成型的球狀體外周，從而保證製備得到的生物磚具有較好的球形度，實現對生物磚成型形狀的控制。由於對於生物磚而言，殼層包裹的完整性會嚴重影響核層內的細胞的存活率，若外部的殼層包裹得不充分或者不完整，細胞容易從殼層的缺口或縫隙中溢出，以致於細胞因無法得到殼層的有效保護而容易受到損傷，存活率降低，而該實施例通過設置超疏水性的作用表面211，使得殼層能夠均勻且充分地包覆於球狀體上，因此，該實施例能夠有效提高細胞的存活率，最終改善生物磚的性能。

為了更清楚地示出對作用表面211進行超疏水處理後的效果，圖4中對照示出了液滴滴入未經處理和經過處理後的盲孔21的底壁時的成型形狀，如圖4所示，左側第一個盲孔21的底壁未經超疏水處理，液體滴入盲孔21中後，液滴形狀呈扁平型；左側第二個起至右 側的幾個盲孔21均經過超疏水處理，液體滴入盲孔21中後，液滴形狀呈球形。該實施例中作用表面211的超疏水性可以通過對盲孔21的底壁進行超疏水處理得到，也可以利用超疏水性材料製作孔板21，這樣各個盲孔21以及每個盲孔21的各個部分也均具有超疏水性，該方式也能夠實現本發明的目的。其中，通過對盲孔21的底壁進行超疏水處理得到超疏水性的作用表面211的優選方式為，在超淨室內將孔板21用丙酮、無水乙醇、去離子水等浸洗或擦洗除塵，然後用浸泡或噴槍噴塗等方式將超疏水塗料(經各種全氟化處理得到的塗層或納米疏水層等滿足生物相容性的材料)塗布至盲孔21的內壁，之後置於恆溫箱內加熱並晾乾。

由圖3可知，在該實施例中，多個盲孔21彼此間隔設置，從而使得不同的生成單元彼此獨立，這一方面有利於同時對多個核殼機構進行製備，有效提高製備效率，另一方面也可以有效避免相鄰兩個盲孔21的液滴匯聚成大液滴，保證核殼結構具有較小的粒徑。而且，如圖3所示，這些盲孔21呈陣列狀排布，也即這些盲孔21沿著孔板2的長度L方向和寬度B方向彼此間隔均勻地分布，這樣設置更便於控制滴液裝置1完成對不同盲孔21的滴定。

如圖4所示，在該實施例中，每個盲孔21的底壁均呈U型，也即在該實施例中作用表面211呈U型，利用這種U型結構的中心匯聚作用，可以使得核材液體更容易成型為球狀體，使核層具有更好的球形度，而且可以使得殼材液體更快速且充分地包覆於球狀體上，進一步改善包裹效果，提高包裹效率。

在該實施例中，每個盲孔21的側壁上設有排液結構(圖中未示出)，排液結構包括排液孔和對排液孔進行封堵的封堵件，封堵件與排液孔可拆卸地連接，可以使得排液孔能夠按需啟閉，既能夠保證生物磚的正常製備，又能夠方便地將盲孔21內的殘餘液體排出；同時，生物磚製備設備還包括傾斜控制裝置，傾斜控制裝置設置在孔板2的下方，其用於在需要排出形成生物磚後盲孔21內的剩餘液體時控制孔板2向著盲孔21的設有排液孔的側壁一側傾斜，從而能夠將盲 孔21內的殘餘液體排出，且設置在盲孔21側壁上的排液結構不會影響生物磚的正常製備，尤其不會影響核材液體在盲孔21的底壁(作用表面211)上的成型效果。而且，為了防止在排出殘餘液體的過程中誤將生物磚排出，可以將排液孔的孔徑大小設置為小於核材液體所形成的球狀體的粒徑，排液孔的孔徑小於核材液體所形成的球狀體的粒徑，則其一定小於生物磚的粒徑，因此，能夠避免生物磚的誤排出。封堵件並不是必須的，在不設置封堵件的情況下，高於排液孔的液體可以隨時排出。

如圖2所示，在該實施例中，孔板2相對於底座7不可移動地安裝於底座7上的第一底板71上，儲液裝置6相對於底座7不可移動地安裝於底座7上的第二底板72上，吸頭存放模塊3相對於底座7不可移動地安裝於底座7上，滴液裝置1則通過位移驅動裝置連接於支撐架8上，位移驅動裝置包括XYZ運動模組43，XYZ運動模組43安裝於支撐架8上，滴液裝置1與XYZ運動模組43連接，XYZ運動模組43用於驅動滴液裝置1沿著X軸、Y軸和Z軸方向運動。可見，在該實施例中，孔板2、儲液裝置6和吸頭存放模塊3均不動，滴液裝置1則能夠在位移驅動裝置的驅動下作三維運動，從而滴液裝置1能夠相對於孔板2、儲液裝置6和吸頭存放模塊3產生X軸、Y軸和Z軸三個方向的相對運動，進而使得滴液裝置1能夠準確地實現對溶液的吸取和對孔板2的滴定。

由圖2可知，在該實施例中，生物磚製備設備還包括溫控模塊。溫控模塊用於控制核材液體和殼材液體的溫度。如圖2所示，在該實施例中，溫控模塊包括第一溫控模塊51和第二溫控模塊52，其中，第一溫控模塊51設置於第一安裝板71與孔板2之間，其用於控制生成單元的溫度，一方面使生成單元的溫度能夠保證核材液體中細胞的活性，另一方面當需要對核層和/或殼層進行固化時，還可以通過該第一溫控模塊51控制生成單元的溫度達到核材液體和/或殼材液體的固化溫度，實現溫控固化；第二溫控模塊52設置於儲液裝置6與第二底板72之間，其用於控制儲液裝置6的溫度，以使儲液裝置6 的溫度能夠保持待反應核材液體中的細胞的活性。可見，該實施例中的溫控模塊既能夠保證核材液體中的細胞在製備過程中保持良好的活性，最終製備得到具有生物活性的生物磚，又能夠實現溫控固化，使得核層和殼層更加穩定，並進一步保證核層和殼層的成型效果。

具體地，在該實施例中，第一溫控模塊51包括作為溫控裝置的半導體製冷片、溫度控制器和散熱裝置，其中，半導體製冷片用於在溫度控制器的控制下對孔板2進行加熱或冷卻，其設置於孔板2的底部，散熱裝置用於實現半導體製冷片與環境之間的熱傳遞，其設置在半導體製冷片的底部，更具體地，半導體製冷片具有控溫段和非控溫段，控溫端朝向孔板2設置，非控溫端朝向散熱裝置設置；而且，為了保證傳熱均勻，在該實施例中，孔板2與半導體製冷片之間還設有均熱板511，該均熱板511能夠實現半導體製冷片與孔板2之間的均勻熱傳遞。第二溫控模塊52的結構可以與第一溫控模塊51的結構相同或不同，為了使得結構更加簡單，該實施例的第二溫控模塊52的結構與第一溫控模塊51的結構相同，此處不再贅述。

而且，由圖2可知，在該實施例中，生物磚製備設備還包括控制裝置9，該控制裝置9不僅能夠通過控制位移驅動裝置來控制滴液裝置1的位移，還能夠通過控制第一溫控模塊51和第二溫控模塊52來控制孔板2和儲液裝置6的溫度與核材液體和殼材液體所需的溫度保持一致。

此外，在該實施例中，生物磚製備設備還包括材料預處理裝置(圖中未示出)和晃動裝置(圖中未示出)，其中，該材料預處理裝置連接於儲液裝置6上，具體連接於第一儲液空間61和第二儲液空間62上，用於使核材液體或殼材液體帶上與生成單元中已成型的球狀體相反的電荷，以便於核材液體或殼材液體包覆於生成單元中已成型的球狀體上，也即在該實施例中，核材液體或殼材液體通過靜電吸附方式包覆於生成單元中已成型的球狀體上；晃動裝置設置於孔板2的下方，其用於在核材液體或殼材液體包覆球狀體的過程中對孔板2施加晃動，以使核材液體或殼材液體更加均勻且充分地包覆於球狀體上， 從而製得更加完整和均勻的生物磚，進一步改善生物磚的理化性能。

基於該實施例的生物磚製備設備，製備具有單層核層和單層殼層的核殼結構的生物磚製備方法如下：

預處理步驟：利用材料預處理裝置對第一儲液空間61內的核材液體以及第二儲液空間62內的殼材液體帶上相反電荷；

核材液體滴定步驟：利用滴液裝置1吸取第一儲液空間61內的核材液體，並利用滴液裝置1將所吸取的核材液體分散成預設粒徑的液滴滴入孔板2上的盲孔21中，使滴入盲孔21中的核材液體在盲孔21的底壁(作用表面211)的作用下成型為球狀體，形成核層；

核材液體固化步驟：通過第一溫控模塊51控制孔板2的溫度至盲孔21的溫度達到核材液體的固化溫度，實現對核材液體滴定步驟中所形成的球狀體的固化處理；

殼材液體滴定步驟：利用滴液裝置1吸取第二儲液空間62內的殼材液體，並利用滴液裝置1將所吸取的殼材液體分散成預設粒徑的液滴滴入孔板2上的盲孔21中，使得滴入盲孔21中的殼材液體在作用表面211的作用下對核層進行包覆，且在該包覆過程中通過晃動裝置晃動孔板21使得殼材液體均勻地包覆於核層上並與核層發生交聯反應，形成殼層；

殼材液體固化步驟：通過第一溫控模塊51控制孔板2的溫度至盲孔21的溫度達到殼材液體的固化溫度，實現對殼材液體滴定步驟中所形成的殼層的固化處理；

餘液清除步驟：利用滴液裝置1吸取第三儲液空間內的清洗液並將清洗液滴入具有殘餘殼材液體的盲孔21中，對盲孔21中的殘餘殼材液體進行清洗，並將清洗液和殘餘的殼材液體一起排出至盲孔21之外。

經過研究發現，為了得到更好的靜電吸附效果，在上述預處理步驟中，還可以對核材液體的PH值進行調節，例如可以將核材液體的PH值調節至6-10(優選調節至7.6)，在該PH值條件下，包含細胞的膠原溶液中參與靜電結合的電荷量更多，且靜電結合的反應更為 劇烈，從而可以得到更好的靜電吸附效果；而且，在核材液體固化步驟和殼材液體固化步驟中，固化處理的溫度可以控制為20-40°(優選控制為37°)，固化時間可以設定為5-180分鐘(固化時間可以根據材料需要在該範圍內選定，優選設定為30分鐘)，在該固化處理條件下，能夠得到較好的固化後的核層和殼層，且能夠保證核層內的細胞具有較好的生物活性。

基於上述各步驟，可以製得具有單層核層和單層殼層的生物磚，而為了得到多層核層，只需在殼材液體滴定步驟之前，依次重複核材液體固化步驟之前的各步驟至少兩次，這樣可以形成至少兩層核層，此處的「在殼材液體滴定步驟之前」是指尚未實施殼材液體滴定步驟時，而「核材液體固化步驟以前的各步驟」是指包括核材液體固化步驟在內的各步驟；而為了得到多層殼層，也只需在殼材液體固化步驟之後，依次重複殼材液體滴定步驟至殼材液體固化步驟之間的各步驟至少兩次，這樣可以形成至少兩層殼層，此處的「在殼材液體固化步驟之後」是指已經實施殼材液體固化步驟之後，而「殼材液體滴定步驟至殼材液體固化步驟的各步驟」是指包括殼材液體滴定步驟和殼材液體固化步驟在內的各步驟。可見，基於該實施例的生物磚製備方法，不僅能夠製備具有單層核層和單層殼層的生物磚，而且還可以製備具有多層核層和/或多層殼層的生物磚，從而能夠滿足實際中對各類核殼結構的需求。例如，基於該生物磚製備方法可以製備包括一層核層和三層殼層的生物磚結構，一層核層為包含細胞的膠原溶液，三層殼層分別為包覆於核層外周且由內而外依次排列的聚賴氨酸層、海藻酸鈉層和聚賴氨酸層，其中，膠原溶液所帶的電荷與聚賴氨酸層所帶的電荷相反，海藻酸鈉層與聚賴氨酸層所帶的電荷相反，以保證各層之間的相互吸附。

此外，在前述各步驟中可以利用溫控模塊對所述核材液體和所述殼材液體進行溫度控制，具體地，在上述預處理步驟中，可以利用第二溫控模塊52控制儲液裝置6中的核材液體和殼材液體的溫度，以保證待反應的核材液體和殼材液體能夠保持較好的生物活性；而在核 材液體滴定步驟和殼材液體滴定步驟中，可以利用第二溫控模塊52對盲孔21中的核材液體和殼材液體進行溫度控制，以使盲孔21中的核材液體和殼材液體能夠保持較好的生物活性。

為了更清楚地示出該實施例生物磚製備設備的使用方法，以下結合上述生物磚製備方法中的各步驟將該實施例的生物磚製備設備的操作步驟具體說明如下。

在實施核材液體滴定步驟中的核材液體吸取步驟時，該實施例生物磚製備設備的操作步驟為：首先設定滴液裝置1的溶液吸取量、滴加量和分液速度等參數；然後由XYZ運動模組43驅動分液裝置11移動至吸頭存放模塊3的第一存放區域上方，將存放於第一存放區域的吸頭12安裝於分液裝置11的吸頭安裝部上；再移動滴液裝置1至儲液空間6的第一儲液空間61上方，並由XYZ運動模組43驅動吸頭12沿著Z軸向下運動至伸入第一儲液空間61內吸取核材液體，完成對核材液體的吸取。其中，在吸頭12對核材液體進行實際吸取採樣之前，還可以預先通過兩次吸液和排液對吸頭12進行潤洗，而在對核材液體進行正式吸取採樣之時，可以使吸頭12與豎直方向呈20°夾角地伸入第一儲液空間61內，且可以實時觀察滴液裝置1所顯示的核材液體的吸取信息，在吸取信息達到預設溶液吸取量後，將吸頭12從第一儲液空間61中移出。

在實施核材液體滴定步驟中的核材液體滴入步驟時，該實施例生物磚製備設備的操作步驟為：將滴液裝置1移動至孔板21的待滴定的盲孔21的上方，使得吸頭12與盲孔21對準，並將滴液裝置1設置為分液模式，然後通過向吸頭12內衝入壓縮空氣將吸頭12內的核材液體分散成預設粒徑的液滴滴入不同的盲孔21中，完成對核材液體的滴入。

在實施殼材液體滴定步驟中的殼材液體吸取步驟時，該實施例生物磚製備設備的操作步驟為：首先將滴液裝置1移離孔板21上方，進行吹液，將吸頭12內殘餘的核材液體排淨；然後重新設定溶液吸取量、滴入量和分液速度，將滴液裝置1移動至吸頭存放模塊3的第 一存放區域上方，拆下吸頭12並放置於第一存放區域的存放孔位中；再將分液裝置11移動至吸頭存放模塊3的第二存放區域上方，將存放於第二存放區域的吸頭12安裝於吸頭安裝部上；最後將滴液裝置1移動至儲液空間6的第二儲液空間62上方，並降下吸頭12至伸入第二儲液空間62內吸取殼材液體，完成對殼材液體的吸取。

在實施殼材液體滴定步驟中的殼材液體滴入步驟時，該實施例生物磚製備設備的操作步驟為：將滴液裝置1移動至孔板21的核材液體滴定步驟中所滴定的盲孔21的上方，使得吸頭12與盲孔21對準，並將滴液裝置1設置為分液模式，然後通過向吸頭12內衝入壓縮空氣將吸頭12內的殼材液體分散成預設粒徑的液滴滴入不同的盲孔21中，完成對殼材液體的滴入。

在實施餘液清除步驟時，該實施例生物磚製備設備的操作步驟為：將滴液裝置1移離孔板21上方，進行吹液，將吸頭12內殘餘的殼材液體排淨；將滴液裝置1移動至吸頭存放模塊3的第二存放區域上方，拆下吸頭12並放置於第二存放區域的存放孔位中；再將分液裝置11移動至吸頭存放模塊3的第三存放區域上方，將存放於第三存放區域的吸頭12安裝於吸頭安裝部上；之後將滴液裝置1移動至儲液空間6的第三儲液空間上方，並降下吸頭12至伸入第三儲液空間內吸取清洗液，完成對清洗液的吸取；再然後將滴液裝置1移動至殼材液體滴定步驟中所滴定的盲孔21的上方，使得吸頭12與盲孔21對準，並將滴液裝置1設置為分液模式，通過向吸頭12內衝入壓縮空氣將吸頭12內的殼材液體分散成預設粒徑的液滴滴入各盲孔21中，完成對清洗液的滴入；最後利用傾斜控制裝置使孔板2向著設有排液結構的側壁一側傾斜，並打開排液孔上的封堵件，使得清洗液與殘餘的殼材液體從排液孔排出至盲孔21之外。

需要說明的是，由於核材液體固化步驟和殼材液體固化步驟均需要一定的反應時間，因此，上述實施殼材液體滴定步驟和實施餘液清除步驟時的操作步驟可以充分利用這些反應時間來進行，而無須再佔用額外的時間，所以，採用該實施例的生物磚製備方法能夠顯著的節 約製備時間，提高製備效率。

可見，該實施例的核殼結構製備設備具有以下有益效果：

(1)利用作用表面211的超疏水性特點使核材液體成型為球狀體，並使殼材液體能夠更加均勻且充分地包覆於核層上，能夠實現對生物磚成型形狀的控制，可以有效提高生物磚的球形度；

(2)作用表面211設置在孔板2上盲孔21內，相比於單純的平面構型的超疏水板，不僅製備效率能夠顯著提高，而且藉助孔板2上各盲孔21的孔壁將相鄰兩個盲孔21內的生物磚製備過程進行隔離，能夠保證各生物磚製備過程的獨立性，且便於在生物磚的製備過程中，通過晃動孔板2來使其殼材液體更加充分且均勻地包裹，進一步提升殼材液體包裹的完整性和均勻性，有利於進一步改善生物磚的理化性能；

(3)滴液裝置1採用壓縮空氣分液方式，可以有效減小對生物磚核層內的細胞活性的損傷，保證所製得的生物磚能夠滿足生物列印領域對其生物特性的要求；

(4)通過電子式滴液裝置將核材液體和殼材液體分別精確地滴定於作用表面211上，能夠製備得到粒徑更小、尺寸精度更高的生物磚，且有利於控制核層和殼層各自的厚度，能夠實現核層和殼層尺寸的按需單獨控制和調整，不僅重複性好，而且可以實現差異化調整；

(5)通過溫控的方式實現核層和殼層的固化成形，更有利於保持生物磚內部細胞的生物活性；

(6)藉助自動化機械控制技術，能夠快速製備生物磚，製備時間短，製備效率高，有利於實現生物磚的批量製備。

作為前述第一實施例的一種變型，本發明還提供了核殼結構製備設備的第二實施例，該第二實施例與前述第一實施例的不同之處在於以下幾點：(1)位移驅動裝置還包括XY運動模組，該XY運動模組設置在孔板2的下方且用於驅動孔板2在XY平面內作二維運動，這樣在進行核材液體和殼材液體滴定時，除了可以利用XYZ運動模組43將滴液裝置1移動至孔板2上方，還可以利用該XY運動模組 調整孔板2的位置，對孔板2的位置進行微調校準，實現吸頭12與盲孔21更精確地對準定位，該XY運動模組的運動精度可以為0.02mm，這樣既能滿足生物磚的製備要求，又不至於過多的增加設計和加工成本；(2)溫控模塊不再包括第二溫控模塊52；(3)如圖5所示，盲孔21的底壁為平面，也即作用表面211為平面；(4)排液結構(圖中未示出)設於盲孔21的底壁上，且核殼結構製備設備不再包括傾斜控制裝置。該實施例的其他結構與前述第一實施例基本相同，具體可以參照前述第一實施例的說明，此處不再贅述。

以上所述僅為本發明的示例性實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。